JP2012508010A - 中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルを介して細胞間融合を調節するための組成物および方法 - Google Patents
中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルを介して細胞間融合を調節するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012508010A JP2012508010A JP2011535566A JP2011535566A JP2012508010A JP 2012508010 A JP2012508010 A JP 2012508010A JP 2011535566 A JP2011535566 A JP 2011535566A JP 2011535566 A JP2011535566 A JP 2011535566A JP 2012508010 A JP2012508010 A JP 2012508010A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- diphenylmethyl
- channel
- chlorophenyl
- small molecule
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 N*C(c1ccccc1)(c(cc1)ccc1N)c(cc1)ccc1N Chemical compound N*C(c1ccccc1)(c(cc1)ccc1N)c(cc1)ccc1N 0.000 description 1
- DDKMUIDBVKGUSA-UHFFFAOYSA-N NC(c1ccccc1)(c(cc1)ccc1N)c(cc1)ccc1N Chemical compound NC(c1ccccc1)(c(cc1)ccc1N)c(cc1)ccc1N DDKMUIDBVKGUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
細胞融合は、様々な発生およびホメオスタシスプロセスにとって不可欠である基本的な生物学的事象である。オルガネラ輸送中の細胞内の膜融合についてはよく理解されているが、精子−卵母細胞間融合、筋芽細胞−筋芽細胞間融合およびマクロファージ−マクロファージ間融合を媒介する細胞間融合についてはあまり知られていない。Vignery (2000) Int. J. Exp. Pathol. 81:291-304を参照されたい。
本発明は、広くは、中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネル(SK4チャネル、またはIKチャネル、またはKCNN4チャネル、またはKCa3.1チャネル、またはIKCa1チャネル)の発現、活性、または機能を調節する剤を使用することにより、細胞間融合を調節するための組成物および方法に関する。本発明の組成物は、有効量のSK4チャネル調節剤(インヒビターまたはアクチベーター)を単独で、または他の治療剤と組み合わせて含む。1つの態様では、本発明の方法は、細胞を融合させる能力を有する細胞、または活発に融合している細胞に有効量のSK4チャネルインヒビターを提供することを含む。場合により、前記方法は、SK4チャネルインヒビターと共に治療剤を同時提供することを含む。また、細胞間融合を阻害することができるSK4チャネルインヒビターを同定する方法も含む。
1.中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルを発現する細胞の細胞融合を調節するための方法であって、前記細胞と、有効量のSK4チャネルインヒビターまたはアクチベーターとを接触させる工程を含み、細胞融合が調節される方法。
2.細胞融合が阻害される、態様1記載の方法。
3.細胞が血球系細胞である、態様1記載の方法。
4.細胞が、マクロファージ、樹状細胞およびB細胞からなる群より選択される、態様1記載の方法。
5.細胞がマクロファージである、態様1記載の方法。
6.細胞融合が同型または異型融合である、態様1記載の方法。
7.SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、態様1記載の方法。
8.阻害性核酸が、配列番号2記載の配列を含むSK4チャネルの発現を標的にする、態様7の方法。
9.モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔(ポア)領域または低分子結合ドメインを認識する、態様7記載の方法。
10.低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−テトラゾールからなる群より選択される、態様7記載の方法。
11.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、態様7記載の方法。
12.低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、態様7記載の方法。
13.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hピラゾールである、態様7記載の方法。
14.細胞内におけるSK4チャネルの発現または活性をアッセイする工程をさらに含む、態様7記載の方法。
15.方法がインビボにおける方法であり、そしてSK4チャネルインヒビターの有効量が、異常な細胞融合が生じているか、または異常な細胞融合が生じていると思われる被験体に提供される治療上有効な量である、態様1記載の方法。
16.治療上有効な量の抗炎症剤、抗骨喪失剤、免疫抑制剤または化学療法剤を被験体に同時提供する工程をさらに含む、態様15記載の方法。
17.破骨細胞の分化および機能を調節するための方法であって、破骨細胞または破骨細胞前駆体と、有効量の中間コンダクタンスカリウム活性化カリウム(SK4)チャネルインヒビターまたはアクチベーターとを接触させる工程を含む方法。
18.破骨細胞形成が阻害される、態様17記載の方法。
19.SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、態様17記載の方法。
20.モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、態様19記載の方法。
21.低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hテトラゾールからなる群より選択される、態様19記載の方法。
22.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、態様19記載の方法。
23.低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、態様19記載の方法。
24.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hピラゾールである、態様19記載の方法。
25.方法がインビボにおける方法であり、有効量のSK4チャネルインヒビターが、異常な破骨細胞の分化または機能が生じているか、または異常な破骨細胞の分化または機能が生じていると思われる被験体に提供される治療上有効な量である、態様17記載の方法。
26.治療上有効な量の抗炎症剤、抗骨喪失剤、免疫抑制剤または化学療法剤を被験体に同時投与することをさらに含む、態様25記載の方法。
27.骨喪失が生じやすいか、または骨喪失が生じている被験体の骨喪失を予防または治療するための方法であって、治療上有効な量の中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルインヒビターを前記被験体に投与して、破骨細胞の形成を阻害する工程を含み、被験体の骨喪失が予防または治療される方法。
28.SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、態様27記載の方法。
29.モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、態様28記載の方法。
30.低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hテトラゾールからなる群より選択される、態様28記載の方法。
31.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、態様28記載の方法。
32.低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、態様28記載の方法。
33.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hピラゾールである、態様28記載の方法。
34.治療上有効な量の抗炎症剤、抗骨喪失剤、免疫抑制剤または化学療法剤を被験体に同時投与する工程をさらに含む、態様27記載の方法。
35.炎症性または自己免疫疾患に罹患しやすいか、または炎症性または自己免疫疾患に罹患している被験体の、巨細胞形成を特徴とする炎症性または自己免疫疾患を予防または治療するための方法であって、治療上有効な量の中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルインヒビターを前記被験体に投与して、巨細胞の形成を阻害する工程を含み、前記被験体の炎症性または自己免疫疾患が予防または治療される方法。
36.SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、態様35記載の方法。
37.モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、態様36記載の方法。
38.低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hテトラゾールからなる群より選択される、態様36記載の方法。
39.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、態様36記載の方法。
40.低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、態様36記載の方法。
41.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hピラゾールである、態様36記載の方法。
42.治療上有効な量の抗炎症剤、抗骨喪失剤、免疫抑制剤または化学療法剤を前記被験体に同時投与する工程をさらに含む、態様35記載の方法。
43.被験体内に位置する部位に移植物または移植片を有する被験体の移植物または移植片拒絶反応を予防するための方法であって、治療上有効な量の中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(K)チャネルインヒビターを前記被験体に投与して、前記部位または前記部位近傍における巨細胞の形成を阻害する工程を含み、前記被験体の移植物または移植片拒絶反応が予防される方法。
44.SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、態様43記載の方法。
45.モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、態様44記載の方法。
46.低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−テトラゾールからなる群より選択される、態様44記載の方法。
47.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、態様44記載の方法。
48.低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、態様44記載の方法。
49.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hピラゾールである、態様44記載の方法。
50.治療上有効な量の抗炎症剤、または免疫抑制剤を前記被験体に同時投与する工程をさらに含む、態様43記載の方法。
51.移植片が細胞、器官または組織の移植片である、態様43記載の方法。
52.癌に罹患している被験体の癌転移を予防する方法であって、治療上有効な量の中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルインヒビターを前記被験体に投与して、転移癌細胞の形成を阻害する工程を含み、被験体の癌転移が予防される方法。
53.SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、態様52記載の方法。
54.モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、態様53記載の方法。
55.低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−テトラゾールからなる群より選択される、態様53記載の方法。
56.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、態様53記載の方法。
57.低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、態様53記載の方法。
58.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾールである、態様53記載の方法。
59.治療上有効な量の抗炎症剤、抗骨喪失剤、免疫抑制剤または化学療法剤を被験体に同時投与することをさらに含む、態様52記載の方法。
60.細胞間融合を阻害する中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルインヒビターを同定する方法であって:
細胞集団とSK4チャネルインヒビターの候補とを接触させる工程;および
前記候補剤が細胞集団内の細胞間融合を阻害するかどうかを判定する工程;
を含む方法。
61.細胞集団がマクロファージを含み、SK4チャネルインヒビターがマクロファージの細胞間融合を阻害する、態様60記載の方法。
62.細胞集団が少なくとも2種類の細胞型を含み、そのうちの1種がマクロファージである、態様60記載の方法。
63.有効量の中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルインヒビター;および
抗炎症剤、抗骨喪失剤、免疫抑制剤および化学療法剤からなる群より選択される治療剤
を含む組成物。
64.SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、態様63記載の組成物。
65.モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、態様64記載の組成物。
66.低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−テトラゾールからなる群より選択される、態様64記載の組成物。
67.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、態様64記載の組成物。
68.低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、態様64記載の組成物。
69.低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾールである、態様64記載の組成物。
70.薬学的に許容しうる担体をさらに含む、態様63の組成物。
71.細胞間融合を活性化する中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルアクチベーターを同定する方法であって:
細胞集団とSK4チャネルアクチベーターの候補とを接触させる工程;および
前記候補剤が細胞集団内の細胞間融合を活性化するかどうかを判定する工程;
を含む方法。
72.細胞集団がマクロファージを含み、SK4チャネルアクチベーターがマクロファージの細胞間融合を活性化する、態様71記載の方法。
73.細胞集団が少なくとも2種類の細胞型を含み、そのうちの1種がマクロファージである、態様71記載の方法。
本発明は、細胞間融合中、特にマクロファージが関与する同型および異型融合中の中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4またはKCNN4またはIK)チャネル発現の増加の確認に関する。本発明は、細胞間融合を調節するためのSK4インヒビターまたはアクチベーターの使用を含む。すなわち、SK4チャネルの発現、活性または機能の調節を介して細胞間融合を調節するための組成物および方法を提供する。このように、それぞれ細胞間融合を減少させる(すなわち、阻害する)か、または増加させるために、SK4チャネルの発現、活性または機能を、低下させる(すなわち、阻害する)か、または上昇させることができる。マクロファージが関与する細胞間融合の調節が特に対象となる。
任意の特定の理論に縛られることを意図するものではないが、SK4チャネルインヒビターは、破骨細胞、巨細胞または転移癌細胞などの、活発に融合している細胞および/または新たに融合した多核細胞のSK4チャネル発現、SK4チャネル活性、あるいは、上流または下流のSK4チャネルエフェクターを調節する。そのため、SK4チャネルインヒビターを用いて細胞間融合を阻害するのための、より詳しくは、破骨細胞、巨細胞および転移癌細胞の形成につながる同型および異型融合を含むマクロファージ細胞融合を阻害するための組成物と方法について記載する。
[式中、X、Y、およびZは、同じであっても異なってもよく、CH2、O、S、NR1、N=CH、CH=N、およびR2−C=C−R3から、独立に選択してよく;
Rは、H、ハロゲン、トリハロアルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、チオ、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ウレイド、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、N−(R4)(R5)、ならびに炭素数1〜20の飽和または不飽和、キラルまたはアキラル、環式または非環式、直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基であってよく、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、オキソアルキル、シアノおよびN(R4)(R5)基で置換されており;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシルおよびアロイルであってよく、場合によりヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、トリハロアルキル、ニトロ、チオ、アルキルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニル基で置換されており;
R2およびR3は、Hであってよく、または結合して飽和もしくは不飽和の炭素環もしくは複素環を形成してよく、場合により一つ以上のR基で置換されており;
R4およびR5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアシルであってよく、あるいは、R4およびR5は、結合して環を形成してよく、ここで炭素は場合によりO、SまたはN−R6−から選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルであってよく;nは1〜5であってよく;mは、1または2であってもよいが、但しmが1でありうる場合、QはOH、CN、カルボキシアルキル,N−(R7)(R8)(式中、R7およびR8は、H、低級アルキル(1−4C)、シクロアルキル、アリール、アシル、アミドであってもよいか、またはR7およびR8が結合して飽和もしくは不飽和の複素環を形成してよく、そして場合によりN、OおよびSなどの3個以下の追加のヘテロ原子で置換されている);あるいは−NH−複素環であってよく、ここで複素環は、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジンおよびプリンであってよく;mが2でありうる場合、Qは、フェニルなどの直鎖もしくは分岐鎖、キラルもしくはアキラル、環式もしくは非環式、飽和もしくは不飽和炭化水素基として2〜10個の炭素のスペーサーになりえる]の構造式を有してもよい。
を含んでよい。
[式中、R1、R2、R3およびR4は、独立して以下から選択してもよい:アダマンチル、水素、炭素数1〜8(1と8を含める)のアルキル、炭素数5〜8(5と8を含める)のシクロアルキル、フェニル、アルキルが炭素数1〜3(1と3を含める)であってよいフェナルキル、およびモノ−またはジ−置換フェニルまたはフェナルキルのフェニル部分、ここで前記置換基は、同じであっても異なってもよく、そして、炭素数1〜3(1と3を含める)のアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、および炭素数1〜3(1と3を含める)のアルコキシ、ハロ、およびトリフルオロメチル;水素および炭素数1〜8(1と8を含める)のアルキル、炭素数5〜8(5と8を含める)のシクロアルキルからなる群より選択してもよく、それらが結合している窒素原子と一緒にメチレン、あるいは水素と結合している窒素、または炭素数1〜3(1と3を含める)のアルキル、酸素;または硫黄を含む飽和複素環を形成してもよい。複素環がメチレンを含むとき、複素環は4〜6つの炭素原子を有することができる。複素環が酸素または硫黄を含むとき、複素環は、ピペラジノ、N−アルキルピペラジノ、モルホリノ、または、チオモルホリノ、およびそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩であってもよい]を含んでよい。
[式中、環系Zは、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換の5員複素環であってもよい。記号Aは、−NHS(0)2−、−S(0)2NH−、−C(R3R4)S(0)n−、または−S(0)nC(R3R4)−を表し、ここでR3およびR4は、独立して、水素、置換または非置換の低級アルキル、OR5および−CF3から選択される。記号R5は、水素、置換または非置換の低級アルキルまたはCF3を表わす。整数nは、0〜2から選択される。記号R1は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換の(C5−C7)炭素環、あるいは置換または非置換の(C5−C7)複素環を表す];
[式中、環系Zは置換または非置換のアリール基、ならびに置換および非置換5員複素環から選択できる。記号R1は、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換の(C5−C7)炭素環、あるいは置換または非置換の(C5−C7)複素環を表す。記号R2は、COOR6、置換または非置換の2−フラン、置換または非置換の2−チアゾール、あるいは
を表す。
記号R6は、置換または非置換のC1−C4アルキル基、例えばメチル、エチル、およびCF3を表す。Xは−N=N−、−N=C(R7)−、−C(R7R8)−C(R7R8)−または−C(R7)=C(R8)−を表し、ここでR7およびR8は、独立して、水素、置換および非置換の低級アルキル、または−CF3を表す。記号Yは、0、NR9またはSを表し、ここでR9は、H、低級アルキル、またはCF3である];
[式中、m、nおよびpは、独立して、0および1から選択してよく、そして、m、nおよびpの少なくとも1つは1であり;m、nおよびpがすべて1である場合、環1および環2におけるフルオロ置換基は、独立して、アセトアミド置換基に対してオルト、アセトアミド置換基に対してメタ、およびアセトアミド置換基に対してパラから選択される位に位置し、そして環3における置換基は、アセトアミド置換基に対してオルト、およびアセトアミド置換基に対してパラから選択される位に存在してよく、pが0であり、mが1であり、そしてnが1である場合、環1におけるフルオロ置換基は、アセトアミド置換基に対してパラであり、環2における置換基は、アセトアミド置換基に対してオルト、およびアセトアミド置換基に対してパラから選択される位に位置する];
[式中、環系Zは、置換または非置換のアリール、5〜7員の非置換炭素環、4〜8員の置換または非置換の炭素環、4〜8員の置換または非置換の複素環、4〜8員の置換または非置換のヘテロアリールから選択してよく;Xは、−NHS(0)2−、−S(0)2NR3−、およびNHC=NR3の群より選択される要素であってよく(式中、R3は、H、及び置換または非置換の(C1−C4)アルキルから選択してもよい);
、任意のその鏡像体、任意の鏡像異性体混合物、またはその薬学的に許容しうる付加塩[式中、Aは、CHまたはNであってよく;Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシまたはCF3であってよく;Yは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは以下の式:
(式中、R1、R2およびR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2またはCF3であってよく;Iは、0、1、2、3、4または6であってよく;そして、m、nおよびoは、互いに独立して、0、1または2であってよい。)で表される基を表す]を含む。
[式中、m、nおよびpは、独立して、0および1から選択してよく、そして、m、nおよびpの少なくとも1つは1であり;m、nおよびpがすべて1である場合、環1および環2におけるフルオロ置換基は、独立して、アセトアミド置換基に対してオルト、アセトアミド置換基に対してメタ、およびアセトアミド置換基に対してパラから選択される位に位置してよく、そして環3における置換基は、アセトアミド置換基に対してオルトおよびアセトアミド置換基に対してパラから選択される位に存在してよく、pが0であり、mが1であり、そしてnが1である場合、環1におけるフルオロ置換基は、アセトアミド置換基に対してパラであってよく、環2における置換基は、アセトアミド置換基に対してオルト、およびアセトアミド置換基に対してパラから選択される位に位置してもよい]、
いくつかの例では、特に、融合した細胞(破骨細胞)を増加させることが有用であり得る状況においては、SK4チャネル活性または機能がSK4チャネルアクチベーターにより刺激されて、細胞融合を促進する場合がある。そのような状況は、骨密度の異常に増加している患者、慢性感染症の患者、または大理石骨病の患者を含む。骨化石症およびアルバース−シェンバーグ病とも知られる大理石骨病は、骨が硬化し、そして密度が高くなるまれな遺伝病である。大理石骨病の患者の骨は、正常よりも脆い傾向がある。
SK4チャネル活性または機能のアクチベーターの例は、1−エチル−2−ベンズイミダゾリノンを含むが、これらに限定されない。
組成物が薬学的組成物であるとき、前記組成物は、また、薬学的に許容しうる担体を含んでよい。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容しうる担体」は、生物学的に、生理学的に、または他の点で不所望ではない物質を意味する、すなわち、前記物質は、任意の不所望の生物学的または生理的作用を引き起こさず、またはそれが含有されている組成物の如何なる成分とも有害な方法で相互作用することなく、調合物または組成物で被験体に投与することができる。
いくつかの態様では、本発明の方法は、マクロファージ細胞と、有効量のSK4チャネルインヒビターまたはアクチベーターとを接触させ、それにより、それぞれマクロファージ細胞融合を減少または増加させることを含む。上述のように、SK4チャネルインヒビターまたはアクチベーターは、SK4チャネルの発現、活性または機能を有効に低下させるか、または向上させる限りにおいて、SK4チャネル発現(すなわち翻訳または転写)、SK4チャネル活性(すなわちコンダクタンス)、あるいは上流または下流のSK4チャネルエフェクター(すなわちプロモーター、アクチベーター、インデューサー、サプレッサー、リプレッサー、キナーゼなど)に影響を与えるものであってよい。
ゲノムワイドなcDNAマイクロアレイを用いて、融合機構に属する遺伝子を同定し、破骨細胞および巨細胞中で、マクロファージの融合開始時にのみであったが、KCNN4/SK4が高発現していることを同定した。
動物および細胞。既に記載されているように、交配した129J/C57BL6を遺伝的背景に持つsk4−/−マウスを作成し、飼育し、遺伝子型を同定した (Begenisich et al. (2004) J. Biol. Chem. 279(46):47681-47687)。この動物を、12時間の光サイクルの標準的なケージに収容し、げっ歯類用の餌(Harlan Teklad #2018)および水に自由にアクセスさせた。マウスは、8週齢で安楽死させた。動的組織形態計測分析のために、屠殺の8日前及び1日前に、マウスにカルセイン(5mg/kg/日)を2回i.p注射した。
インビトロマクロファージ融合アッセイ。
新たに単離されたラット肺胞マクロファージは、複数の別個の細胞のように見えた(図1A)。融合条件下(すなわち、M−CSFおよびRANKLの存在下)で3日間培養した後、マクロファージは多核細胞へ融合した(図1B)。有利なことに、このアッセイではほとんどドナーに差異が生じず、RANKL刺激の効果が全く示されなかった。
ラットの肺胞マクロファージの融合におけるSK4チャネルメッセージは、0時間処理マクロファージと比較した場合、1時間後には変化がなかったが、24時間後には著しく増加し(図2)、最高5日間増加した状態が保たれた。
これらの結果は、上記マクロファージ融合アッセイにおいてヒトマクロファージ/PBMCを使用することができ、融合しているマクロファージ/PBMCにおいてSK4チャネルの発現がアップレギュレーションされたことを示す。
結果は、SK4−/−ノックアウトマウスおよび薬理学的阻害を用いることにより、破骨細胞形成中のSK4チャネル(SK4)の役割を実証する。
これらの結果は、マウスにおけるSK4チャネルの欠損または薬理学的阻害が、関節リウマチにおける骨の再吸収を妨げたことを示す。
この実施例は、実施例4においてマウス細胞について示したものに類似の方法で、SK4チャネルインヒビターがヒト細胞の融合を妨げることを実証する。
これらの結果は、SK4欠損(SK4−/−)マウスが局所LPS頭蓋冠注射に応答して、インビボにおいて破骨細胞形成を減少させることを実証する。
Claims (70)
- 中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルを発現する細胞の細胞融合を調節するための方法であって、前記細胞と、有効量のSK4チャネルインヒビターまたはアクチベーターとを接触させる工程を含み、細胞融合が調節される方法。
- 細胞融合が阻害される、請求項1記載の方法。
- 細胞が血球系細胞である、請求項1記載の方法。
- 細胞が、マクロファージ、樹状細胞およびB細胞からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 細胞がマクロファージである、請求項1記載の方法。
- 細胞融合が同型または異型融合である、請求項1記載の方法。
- SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 阻害性核酸が、配列番号2記載の配列を含むSK4チャネルの発現を標的にする、請求項7の方法。
- モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、請求項7記載の方法。
- 低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−テトラゾールからなる群より選択される、請求項7記載の方法。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、請求項7記載の方法。
- 低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、請求項7記載の方法。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hピラゾールである、請求項7記載の方法。
- 細胞内におけるSK4チャネルの発現または活性をアッセイする工程をさらに含む、請求項7記載の方法。
- 方法がインビボにおける方法であり、そして有効量のSK4チャネルインヒビターが、異常な細胞融合が生じているか、または異常な細胞融合が生じていると思われる被験体に提供される治療上有効な量である、請求項1記載の方法。
- 治療上有効な量の抗炎症剤、抗骨喪失剤、免疫抑制剤または化学療法剤を被験体に同時提供する工程をさらに含む、請求項15記載の方法。
- 破骨細胞の分化および機能を調節するための方法であって、破骨細胞または破骨細胞前駆体と、有効量の中間コンダクタンスカリウム活性化カリウム(SK4)チャネルインヒビターまたはアクチベーターとを接触させる工程を含む方法。
- 破骨細胞形成が阻害される、請求項17記載の方法。
- SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
- モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、請求項19記載の方法。
- 低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−テトラゾールからなる群より選択される、請求項19記載の方法。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、請求項19記載の方法。
- 低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、請求項19記載の方法。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hピラゾールである、請求項19記載の方法。
- 方法がインビボにおける方法であり、そして有効量のSK4チャネルインヒビターが、異常な破骨細胞の分化または機能が生じているか、または異常な破骨細胞の分化または機能が生じていると思われる被験体に提供される治療上有効な量である、請求項17記載の方法。
- 治療上有効な量の抗炎症剤、抗骨喪失剤、免疫抑制剤または化学療法剤を被験体に同時投与する工程をさらに含む、請求項25記載の方法。
- 骨喪失が生じやすいか、または骨喪失が生じている被験体の骨喪失を予防または治療するための方法であって、治療上有効な量の中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルインヒビターを前記被験体に投与して、破骨細胞の形成を阻害し、被験体の骨喪失が予防または治療される方法。
- SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、請求項27記載の方法。
- モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、請求項28記載の方法。
- 低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−テトラゾールからなる群より選択される、請求項28記載の方法。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、請求項28記載の方法。
- 低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、請求項28記載の方法。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hピラゾールである、請求項28記載の方法。
- 治療上有効な量の抗炎症剤、抗骨喪失剤、免疫抑制剤または化学療法剤を被験体に同時投与する工程をさらに含む、請求項27記載の方法。
- 炎症性または自己免疫疾患に罹患しやすいか、または炎症性または自己免疫疾患に罹患している被験体の、巨細胞形成を特徴とする炎症性または自己免疫疾患を予防または治療するための方法であって、治療上有効な量の中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルインヒビターを前記被験体に投与して、巨細胞の形成を阻害する工程を含み、前記被験体の炎症性または自己免疫疾患が予防または治療される方法。
- SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、請求項35記載の方法。
- モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、請求項36記載の方法。
- 低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−テトラゾールからなる群より選択される、請求項36記載の方法。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、請求項36記載の方法。
- 低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、請求項36記載の方法。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hピラゾールである、請求項36記載の方法。
- 治療上有効な量の抗炎症剤、抗骨喪失剤、免疫抑制剤または化学療法剤を被験体に同時投与する工程をさらに含む、請求項35記載の方法。
- 被験体内に位置する部位に移植物または移植片を有する被験体の移植物または移植片拒絶反応を予防するための方法であって、治療上有効な量の中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(K)チャネルインヒビターを前記被験体に投与して、前記部位または前記部位近傍における巨細胞の形成を阻害する工程を含み、前記被験体の移植物または移植片拒絶反応が予防される方法。
- SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、請求項43記載の方法。
- モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、請求項44記載の方法。
- 低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−テトラゾールからなる群より選択される、請求項44記載の方法。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、請求項44記載の方法。
- 低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、請求項44記載の方法。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hピラゾールである、請求項44記載の方法。
- 治療上有効な量の抗炎症剤、または免疫抑制剤を被験体に同時投与することをさらに含む、請求項43記載の方法。
- 移植片が細胞、器官または組織移植片である、請求項43記載の方法。
- 癌に罹患している被験体の癌転移を予防する方法であって、治療上有効な量の中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルインヒビターを前記被験体に投与して、転移癌細胞の形成を阻害する工程を含み、前記被験体の癌転移が予防される方法。
- SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、請求項52記載の方法。
- モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、請求項53記載の方法。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)
ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−テトラゾールからなる群より選択される、請求項53記載の方法。 - 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、請求項53記載の方法。
- 低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、請求項53記載の方法。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1Hピラゾールである、請求項53記載の方法。
- 治療上有効な量の抗炎症剤、抗骨喪失剤、免疫抑制剤または化学療法剤を被験体に同時投与する工程をさらに含む、請求項52記載の方法。
- 細胞間融合を阻害する中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルインヒビターを同定する方法であって:
細胞集団とSK4チャネルインヒビターの候補とを接触させる工程;および
前記候補剤が細胞集団内の細胞間融合を阻害するかどうかを判定する工程;
を含む方法。 - 細胞集団がマクロファージを含み、SK4チャネルインヒビターがマクロファージの細胞間融合を阻害する、請求項60記載の方法。
- 細胞集団が少なくとも2種類の細胞型を含み、そのうちの1種がマクロファージである、請求項60記載の方法。
- 有効量の中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(SK4)チャネルインヒビター;および
抗炎症剤、抗骨喪失剤、免疫抑制剤および化学療法剤からなる群より選択される治療剤
を含む組成物。 - SK4チャネルインヒビターが、阻害性核酸、モノクローナル抗体および低分子インヒビターからなる群より選択される、請求項63記載の組成物。
- モノクローナル抗体が、SK4チャネルの孔領域または低分子結合ドメインを認識する、請求項64記載の組成物。
- 低分子インヒビターが、1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール;2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミド;1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(4−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;1−[(2−フルオロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾール;および1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−テトラゾールからなる群より選択される、請求項64記載の組成物。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)−ジフェニルメチル]−1H−イミダゾールである、請求項64記載の組成物。
- 低分子インヒビターが2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルアセトアミドである、請求項64記載の組成物。
- 低分子インヒビターが1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−ピラゾールである、請求項64記載の組成物。
- 薬学的に許容しうる担体をさらに含む、請求項63の組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19882308P | 2008-11-10 | 2008-11-10 | |
US61/198,823 | 2008-11-10 | ||
US27831709P | 2009-10-05 | 2009-10-05 | |
US61/278,317 | 2009-10-05 | ||
PCT/US2009/006050 WO2010053584A2 (en) | 2008-11-10 | 2009-11-10 | Compositions and methods for modulating cell-cell fusion via intermediate-conductance calcium-activated potassium channels |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012508010A true JP2012508010A (ja) | 2012-04-05 |
JP2012508010A5 JP2012508010A5 (ja) | 2012-12-27 |
JP5783903B2 JP5783903B2 (ja) | 2015-09-24 |
Family
ID=41480201
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011535566A Active JP5783903B2 (ja) | 2008-11-10 | 2009-11-10 | 中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルを介して細胞間融合を調節するための組成物および方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9428568B2 (ja) |
EP (1) | EP2358750B1 (ja) |
JP (1) | JP5783903B2 (ja) |
KR (1) | KR20110096541A (ja) |
CN (1) | CN102272152B (ja) |
AU (1) | AU2009311585A1 (ja) |
CA (1) | CA2742610A1 (ja) |
IL (1) | IL212543A0 (ja) |
MX (1) | MX2011004946A (ja) |
WO (1) | WO2010053584A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014196644A1 (ja) * | 2013-06-06 | 2014-12-11 | アステラス製薬株式会社 | ベンゾチオフェン化合物 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016134353A1 (en) * | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Children's Medical Center Corporation | Methods for treating malaria using potassium channel inhibitors |
WO2017066784A1 (en) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Oregon Health & Science University | Methods involving macrophage tumor cell fusion hybrids |
KR102047502B1 (ko) * | 2016-06-20 | 2019-11-22 | 셀라이온바이오메드 주식회사 | 포타슘 채널 단백질을 이용한 암 진단용 조성물 |
CN106498066A (zh) * | 2016-11-10 | 2017-03-15 | 张代民 | 一种检测人巨噬细胞钙激活钾通道核酸的荧光定量pcr引物、探针及试剂盒 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001520524A (ja) * | 1997-07-15 | 2001-10-30 | ゼネカ リミテッド | 方 法 |
WO2008089022A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cd200 and its receptor, cd200r, modulate bone mass via the differentiation of osteoclasts |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6288122B1 (en) | 1999-02-23 | 2001-09-11 | Icagen, Inc. | Gardos channel antagonists |
WO2003004010A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Poseidon Pharmaceuticals A/S | Carbonylamino derivatives useful for obtaining immune regulation |
ATE400551T1 (de) | 2002-01-04 | 2008-07-15 | Neurosearch As | Kaliumkanal-modulatoren |
WO2003074038A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-12 | Icagen, Inc. | Methods for treating diseases related to intraocular pressure |
WO2007009462A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Region Hovedstaden V/Glostrup Hospital | Treatment of migraine and headaches |
CN101437403A (zh) | 2005-12-20 | 2009-05-20 | Icagen公司 | 使用三芳基甲烷化合物的治疗方法 |
US20090186810A1 (en) * | 2006-03-27 | 2009-07-23 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Potassium channel modulators and platelet procoagulant activity |
ES2358564T3 (es) | 2007-08-24 | 2011-05-11 | Neurosearch A/S | Derivados de carbonilamino útiles para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal. |
-
2009
- 2009-11-10 CN CN200980154131.2A patent/CN102272152B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-10 MX MX2011004946A patent/MX2011004946A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-10 CA CA2742610A patent/CA2742610A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-10 US US13/128,290 patent/US9428568B2/en active Active
- 2009-11-10 EP EP09752532.3A patent/EP2358750B1/en active Active
- 2009-11-10 AU AU2009311585A patent/AU2009311585A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-10 KR KR1020117012866A patent/KR20110096541A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-11-10 WO PCT/US2009/006050 patent/WO2010053584A2/en active Application Filing
- 2009-11-10 JP JP2011535566A patent/JP5783903B2/ja active Active
-
2011
- 2011-04-28 IL IL212543A patent/IL212543A0/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001520524A (ja) * | 1997-07-15 | 2001-10-30 | ゼネカ リミテッド | 方 法 |
WO2008089022A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cd200 and its receptor, cd200r, modulate bone mass via the differentiation of osteoclasts |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014017631; Current Medicinal Chemistry Vol.14, No.13, 2007, p.1437-1457 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014196644A1 (ja) * | 2013-06-06 | 2014-12-11 | アステラス製薬株式会社 | ベンゾチオフェン化合物 |
US8981119B2 (en) | 2013-06-06 | 2015-03-17 | Astellas Pharma Inc. | Benzothiophene compound |
US9399038B2 (en) | 2013-06-06 | 2016-07-26 | Astellas Pharma Inc. | Benzothiophene compound |
JPWO2014196644A1 (ja) * | 2013-06-06 | 2017-02-23 | アステラス製薬株式会社 | ベンゾチオフェン化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102272152B (zh) | 2014-05-28 |
IL212543A0 (en) | 2011-06-30 |
WO2010053584A3 (en) | 2010-09-02 |
CN102272152A (zh) | 2011-12-07 |
US20110300152A1 (en) | 2011-12-08 |
EP2358750B1 (en) | 2017-01-11 |
AU2009311585A1 (en) | 2010-05-14 |
KR20110096541A (ko) | 2011-08-30 |
CA2742610A1 (en) | 2010-05-14 |
WO2010053584A2 (en) | 2010-05-14 |
US9428568B2 (en) | 2016-08-30 |
JP5783903B2 (ja) | 2015-09-24 |
EP2358750A2 (en) | 2011-08-24 |
MX2011004946A (es) | 2011-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6440759B2 (ja) | 破骨細胞関連蛋白質Siglec−15を標的とした抗体 | |
JP7189870B2 (ja) | Vista及びpd-1経路の二重阻害剤 | |
US11497734B2 (en) | Dual inhibitors of TIM-3 and PD-1 pathways | |
BR112020026386A2 (pt) | Composições e métodos para modulação de fenótipos inflamatórios com monócitos e macrófagos e usos de imunoterapia dos mesmos | |
CN111386128A (zh) | 用于免疫调节的联合疗法 | |
JP5783903B2 (ja) | 中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルを介して細胞間融合を調節するための組成物および方法 | |
JP7417804B2 (ja) | 1,2,4-オキサジアゾール化合物を用いてtigitおよびpd-1のシグナル伝達経路をモジュレートする方法 | |
US8440185B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of immunologic disorders | |
CN111655289A (zh) | 组合治疗剂 | |
CN103403030A (zh) | 治疗和诊断疾病的方法 | |
KR20200088398A (ko) | 인간 면역 반응을 조정하기 위한 이미다조피리미딘의 용도 | |
US20230086099A1 (en) | Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis | |
US12005045B2 (en) | Method of modulating TIGIT and PD-1 signalling pathways using 1,2,4-oxadiazole compounds | |
KR20210013214A (ko) | 유기 화합물 | |
NZ753204B2 (en) | Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways | |
WO2015188126A1 (en) | Compositions and methods for treating tumors and immune based inflammatory diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121106 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140430 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140731 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150402 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20150604 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150623 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150721 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5783903 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |