JP2012507576A - シクロウンデカデプシペプチド化合物および医薬としてのその化合物の使用 - Google Patents
シクロウンデカデプシペプチド化合物および医薬としてのその化合物の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012507576A JP2012507576A JP2011535177A JP2011535177A JP2012507576A JP 2012507576 A JP2012507576 A JP 2012507576A JP 2011535177 A JP2011535177 A JP 2011535177A JP 2011535177 A JP2011535177 A JP 2011535177A JP 2012507576 A JP2012507576 A JP 2012507576A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- meleu
- leu
- meval
- meala
- mebmt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 127
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 28
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- -1 MeMet Chemical compound 0.000 claims description 18
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 14
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 claims description 10
- 101000834113 Moorella thermoacetica 5-methyltetrahydrofolate:corrinoid/iron-sulfur protein co-methyltransferase Proteins 0.000 claims description 10
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N N-methyl-L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 9
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 5
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 claims description 4
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 150000004046 2-(N-anilino)pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims description 2
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 claims 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 67
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 39
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 32
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 30
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 21
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 14
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 12
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 12
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 12
- OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N Alisporivir Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(CC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N 0.000 description 11
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 108010058359 alisporivir Proteins 0.000 description 8
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 8
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 102000001479 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 6
- 108010093662 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 6
- 108091006611 SLC10A1 Proteins 0.000 description 6
- 102100021988 Sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000006841 macrolactonization reaction Methods 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 3
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-M taurocholate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-M 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- YXJFAOXATCRIKU-VIFPVBQESA-N (2s)-4-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C YXJFAOXATCRIKU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[2-(2-tert-butylanilino)-2-oxoacetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)COC=1C(=C(F)C=C(F)C=1F)F)C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)(C)C SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N (R)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010037165 Hepatitis C virus NS3-4A serine protease Proteins 0.000 description 2
- 101000956263 Homo sapiens Uncharacterized protein C19orf48 Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010089503 Organic Anion Transporters Proteins 0.000 description 2
- 102000007990 Organic Anion Transporters Human genes 0.000 description 2
- ZRWPUFFVAOMMNM-UHFFFAOYSA-N Patulin Chemical compound OC1OCC=C2OC(=O)C=C12 ZRWPUFFVAOMMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 2
- 101800001838 Serine protease/helicase NS3 Proteins 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100038573 Uncharacterized protein C19orf48 Human genes 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- JBPUGFODGPKTDW-SFHVURJKSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] n-[[3-[[3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]carbamoylamino]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C=2OC=NC=2)C(OC)=CC=1NC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1CNC(=O)O[C@H]1CCOC1 JBPUGFODGPKTDW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 108010080374 albuferon Proteins 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 2
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229950000234 emricasan Drugs 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M mycophenolate sodium Chemical compound [Na+].OC1=C(C\C=C(/C)CCC([O-])=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 2
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 2
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 2
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 2
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- GDFAOVXKHJXLEI-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C)C(O)=O GDFAOVXKHJXLEI-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RNEACARJKXYVND-KQGZCTBQSA-N (2r)-2-[[(5z)-5-[(5-ethylfuran-2-yl)methylidene]-4-oxo-1,3-thiazol-2-yl]amino]-2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound O1C(CC)=CC=C1\C=C/1C(=O)N=C(N[C@@H](C(O)=O)C=2C=CC(F)=CC=2)S\1 RNEACARJKXYVND-KQGZCTBQSA-N 0.000 description 1
- VLHQXRIIQSTJCQ-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C VLHQXRIIQSTJCQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical class OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XPUAXAVJMJDPDH-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C XPUAXAVJMJDPDH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SCJLWMXOOYZBTH-BTVQFETGSA-N (2s,3s,4s,5r,6s)-6-[3-[2-[[3-[3-[(2s,3r,4s,5s,6s)-6-carboxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-3-oxopropyl]-5-[(z)-(3-ethenyl-4-methyl-5-oxopyrrol-2-ylidene)methyl]-4-methyl-1h-pyrrol-2-yl]methyl]-5-[(z)-(4-ethenyl-3-methyl-5-oxopyrrol-2-ylidene)methyl]-4-meth Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(=O)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(=O)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)N1 SCJLWMXOOYZBTH-BTVQFETGSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010030583 (melle-4)cyclosporin Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKNDAQYHASLID-QXYWQCSFSA-N 17beta-estradiol 17-glucosiduronic acid Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MTKNDAQYHASLID-QXYWQCSFSA-N 0.000 description 1
- CEHJYEXLKQVWOT-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamide Chemical class NC(=O)C1=C(O)C=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1O CEHJYEXLKQVWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRUONUESYTIDA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-6-(methanesulfonamido)-n-methyl-5-propan-2-yloxy-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound O1C2=CC(NS(C)(=O)=O)=C(OC(C)C)C=C2C(C(=O)NC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VBRUONUESYTIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 5-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 229940096888 Beta tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121672 Glycosylation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N Golotimod Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 101710200424 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 241001481166 Nautilus Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 241000700639 Parapoxvirus Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 108091006172 SLC21 Proteins 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032846 Solute carrier organic anion transporter family member 1A2 Human genes 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- HTJGLYIJVSDQAE-VWNXEWBOSA-N [(1s,6s,7s,8r,8ar)-1,7,8-trihydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-6-yl] butanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC(=O)CCC)CN2CC[C@H](O)[C@@H]21 HTJGLYIJVSDQAE-VWNXEWBOSA-N 0.000 description 1
- ZWELIJXAKMASLK-UGKPPGOTSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)SC2=CN=C(N)N=C21 ZWELIJXAKMASLK-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- SJZAPSHKTOTRBQ-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2[N+](=C(N(C)C)N(C)C)N=NC2=N1 SJZAPSHKTOTRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N calcium;methanolate Chemical compound [Ca+2].[O-]C.[O-]C AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229950003414 celgosivir Drugs 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N ciluprevir Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N2[C@H](C(N[C@@]3(C[C@H]3\C=C/CCCCC1)C(O)=O)=O)C[C@H](C2)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1N=C(NC(C)C)SC=1)OC)C(=O)OC1CCCC1 PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940055354 copegus Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical group 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical class C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-M estrone 3-sulfate(1-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010049353 golotimod Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 108700008776 hepatitis C virus NS-5 Proteins 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 102000011749 human hepatitis C immune globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010062138 human hepatitis C immune globulin Proteins 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical class C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 229940090438 infergen Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 1
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 108010045648 interferon omega 1 Proteins 0.000 description 1
- 108700027921 interferon tau Proteins 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005710 macrocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- RPJPZDVUUKWPGT-FOIHOXPVSA-N nim811 Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O RPJPZDVUUKWPGT-FOIHOXPVSA-N 0.000 description 1
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SCOAVUHOIJMIBW-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C(C=CC(C3=O)=O)=C3C=CC2=C1 SCOAVUHOIJMIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 229940053146 rebetol Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N simeprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCN(C)C(=O)[C@H]1[C@H](C(N2)=O)C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)NS(=O)(=O)C1CC1 JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010003524 sodium-bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 1
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005382 thermal cycling Methods 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【選択図】なし
Description
AXX1はMeBmt、4−フルオロ−MeBmt、ジヒドロ−MeBmt、8−ヒドロキシ−MeBmt;O−アセチル−MeBmtであり;
AXX2はAbu、Val、Thr、Thr(OMe)、Thr(OAc)、Thr(OCOCH2CH2CH2OH)、Nva、5−ヒドロキシ−Nvaであり;
AXX3はD−MeAla、D−3−フルオロ−MeAla、D−MeSer、D−MeSer(OAc)、D−MeSer(O−CH2CH2OH)、D−MeSer(OCH2CH2NEt2)、D−MeAsp(OMe)であり;
AXX4はMeIle、MeMet、MeMet(Ox)(ここで、Oxはメチオニンの硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンであることを意味する)、MeVal、MeThr、MeThr(OAc)、MeThr(OtBu)、MeThr(OMe)、MeAla、MeIle、MeThr、EtVal、EtIle、EtPhe、EtTyr、EtThr(OAc)、MeThr(OAc)、MeTyr、MeTyr(OAc)、MeTyr(OMe)、MePheであり;
AXX5はLeu、Val、Ile、Alaであり;
AXX6はMeAla、Sar、MeLeuであり;かつ
AXX7はGly、Alaである)
によって満たされるということが見出された。
AXX1はMeBmt、4−フルオロ−MeBmt、ジヒドロ−MeBmt、8−ヒドロキシ−MeBmt、O−アセチル−MeBmtであり;
AXX2はAbu、Val、Thr、Thr(OMe)、Thr(OAc)、Thr(OCOCH2CH2CH2OH)、Nva、5−ヒドロキシ−Nvaであり;
AXX3はD−MeAla、D−3−フルオロ−MeAla、D−MeSer、D−MeSer(OAc)、D−MeSer(O−CH2CH2OH)、D−MeSer(O−CH2CH2NEt2)、D−MeAsp(OMe)であり;
AXX4はMeIle、MeMet、MeVal、MeThr、MeThr(OAc)、MeAla、EtVal、EtIle、EtPhe、EtTyr、EtThr(OAc)、MeThr(OAc)、MeTyr、MeTyr(OAc)、MeTyr(OMe)、MePhe、MeMet(Ox)であり、式中、メチオニンの硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンであり;
AXX5はLeu、Val、Ileであり;
AXX6はMeAla、Sar、MeLeuであり;かつ
AXX7はGly、Alaである。
AXX1はMeBmt、ジヒドロ−MeBmt、8−ヒドロキシ−MeBmtであり;
AXX2はAbu、Val、Thr、Thr(OMe)、Thr(OAc)、Thr(OCOCH2CH2CH2OH)、5−ヒドロキシ−Nvaであり;
AXX3はD−MeAla、D−3−フルオロ−MeAla、D−MeSer、D−MeSer(OAc)、D−MeAsp(OMe)であり;
AXX4はMeIle、MeMet、MeMet(Ox)(ここで、Oxはメチオニンの硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンであることを意味する)、MeVal、EtVal、EtIle、MeTyr、MeTyr(OAc)、MeTyr(OMe)、MeThr、MeThr(OtBu)、MeThr(OAc)、MeThr(OMe)、MePheであり;
AXX5はLeu、Val、Ile、Alaであり;
AXX6はMeAla、Sar、MeLeuであり;かつ
AXX7はGly、Alaである、
式(I)によって定義される。
AXX1はMeBmt、8−ヒドロキシ−MeBmtであり;
AXX2はAbu、Val、Thr、Thr(OMe)、Thr(OAc)、Thr(OCOCH2CH2CH2OH)、5−ヒドロキシ−Nvaであり;
AXX3はD−MeAla、D−3−フルオロ−MeAla、D−MeSer、D−MeSer(OAc)、D−MeAsp(OMe)であり;
AXX4はMeIle、MeMet、MeMet(Ox)(ここで、Oxは−SOMe、−SO2Meである)、MeVal、EtVal、EtIle、MeTyrであり;かつ
AXX5はLeu、Val、Ileであり;
AXX6はMeAla、Sar、MeLeuであり;かつ
AXX7はGly、Alaである、
と定義される。
AXX1はMeBmtであり;
AXX2はAbu、Val、Thrであり;
AXX3はD−MeAlaであり;
AXX4はMeIle、MeVal、EtValであり;
AXX5はLeu、Val、Ileであり;
AXX6はMeAla、MeLeu、Sarであり;かつ
AXX7はGly、Alaである、
と定義される。
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ia)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ib)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Ile−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ic)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Id)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Val−MeAla−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ie)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (If)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Ile−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ig)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ih)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeIle−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ii)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Val−Sar−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ik)
を与える。
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Val−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeThr(OtBu)−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−Sar−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Thr−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Ile−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeIle−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeIle−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Val−MeAla−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Leu−MeAla−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeThr−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Thr(OMe)−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeTyr−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Leu−Sar−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Thr−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Val−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Ala−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Ile−MeAla−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Val−Sar−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)。
シクロ−(MeBmt−Thr(OMe)−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−((8−ヒドロキシ)MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−(5−OH)Nva−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Thr(OR)(R=−COCH3、−COCH2CH2CH2−OH)−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Val−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeSer−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeSer−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeSer(OAc)−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAsp(OMe)−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Val−D−(3−フルオロ)MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−(3−フルオロ)MeAla−MeIle−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeMet−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeMet(Ox)(Ox=−SOMe、−SO2Me)−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MePhe−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeTyr(OR)(R=Ac、Me)−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeThr(OR)(R=Me、Ac)−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−(3−フルオロ)MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−EtIle−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−(ジヒドロ)MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−((8−ヒドロキシ)MeBmt−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
シクロ−((8−ヒドロキシ)MeBmt−Val−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)
によって同定される。
H−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−AXX1−OH (Ax)
であってもよく、断片(Bx)は以下のとおり:
H−AXX2−AXX3−AXX4−AXX5−AXX6−AXX7−OR、(Rはアルキル基である) (Bx)
であってもよく、次いでAxおよびBxはウンデカデプシペプチドAx−Bx、H−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−AXX1−AXX2−AXX3−AXX4−AXX5−AXX6−AXX7−OR(R=アルキル、H)へとカップリングされ、
最終工程はマクロラクトン化である。
シクロウンデカデプシペプチド(Ia):シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ia)の調製
1. 天然のシクロウンデカデプシペプチド、シクロ−(MeBmt−Thr−Sar−MeLeu−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)から出発する断片(Aa)の調製(米国特許第5,116,816号明細書、実施例2、または国際公開第02/092033号パンフレット)、実施例4、工程4−1を参照):
H−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−OH(Aa)
シクロ−(MeBmt−Thr(O−(N−イミダゾリル)カルボニル)−Sar−MeLeu−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)(1A)の調製
15mLの無水CH2Cl2中のシクロ−(MeBmt−Thr−Sar−MeLeu−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)(米国特許第5,116,816号明細書、実施例2、または国際公開第02/092033号パンフレット、実施例4、工程4−1)(3.00g、2.40mmol、1.0当量)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.17g、7.21mmol、3.0当量)の溶液を室温で2.5時間撹拌した。反応の進行を分析用UPLCによってモニターした。81.1%反応率を得た。さらなる量の1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.39g、2.40mmol、1.0当量)を、この反応混合物に加えた。さらに16時間撹拌した後、98.8%反応率を得た。この溶液を減圧下でエバポレーションした。残渣をAcOEt(45mL)に溶解し、10% クエン酸(45mL)およびブライン(45mL)で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションし、2つの化合物(1A)および(2A)の混合物を白色粉末として得た。
UPLC−ESI−MS(m/z):(1A):1342.75[M+H]+([C68H117N12O15]+;計算値1342.73)、(2A):1274.77[M+H]+([C65H113N10O15]+;計算値1274.65)。
乾燥DMSO(15mL)中の、上記の反応で得た化合物(1A)(3.41g、2.40mmol)の溶液を撹拌し、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間加熱した。反応の進行を分析用UPLCによってモニターした。完全反応率を得た.その後、この溶液をAcOEt(45mL)に溶解し、HCl 1M(30mL)および23.2% NaCl水溶液(15mL)、次いで11.6% NaCl水溶液(45mL)で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションし、シクロウンデカデプシペプチド、シクロ−(MeBmt−Thr(O,N−カルボニル)−Sar−MeLeu−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)(2A)を白色粉末として得た。
UPLC−ESI−MS(m/z):1274.65[M+H]+([C65H113N10O15]+;計算値1274.65。
0℃に冷却した30mLのMeOH(乾燥)中の、上記の反応で得たシクロデプシペプチド(1.00g、0.78mmol)の溶液に、Ca(OMe)2(0.24g、2.35mmol)をアルゴン下で一度に加えた。0℃で5時間、次いで室温で1時間後、UPLCによる反応の進行のコントロールから、98.6%反応率が示された。この溶液を0℃で冷却し、次いで10%クエン酸の水溶液で中和した。メタノールをエバポレーションした。この水性混合物をAcOEt/NaCl 23.2%(1:1 v/v)の混合物100mLの中へと注ぎ込んだ。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーによって分離し、ペンタペプチド−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−OMe(3Aを得た。
UPLC−ESI−MS(m/z):669.16[M+H]+([C35H65N4O8]+;計算値669.48)。
THF(8.6mL)および水(1.1mL)中の、上記の反応で得たペンタペプチド(3A)(1.15g、1.72mmol、1.0当量)の溶液を氷水浴の中で0℃に冷却し、次いで20秒以内に2M LiOH(1.72mL、3.44mmol、2.0当量)を加えた。次いで冷却浴を取り除き、この混合物(pH=12〜13)を室温で約3時間撹拌した。UPLCによる反応の進行のコントロールから、完全反応率が示される。その後、この溶液を0℃に冷却し、10% クエン酸で中和した。テトラヒドロフランを減圧下でエバポレーションした。残渣をAcOEt(50mL)に溶解し、10% クエン酸(3mL)および23.2% NaCl水溶液(50mL)(pH 3)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションし、断片(Aa)H−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−OH(4)を白色粉末として得た。
UPLC−ESI−MS(m/z)655.21[M+H]+([C34H63N4O8]+;計算値655.46)。
H−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−Thr−Sar−MeLeu−Leu−MeLeu−Ala−OMeの調製
0℃に冷却した乾燥MeOH(90mL)中の天然のシクロ−(MeBmt−Thr−Sar−MeLeu−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)(米国特許第5,116,816号明細書、実施例2、または国際公開第02/092033号パンフレット、実施例4、工程4−1のいずれかから得られる)(3.0g、2.40mmol)の溶液に、アルゴン下でMeONa(0.519g、9.6mmol、4.0当量)を加えた。0℃で1時間、次いで室温で2時間後、HPLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この溶液を0℃で冷却し、次いで10% クエン酸の水溶液で中和した(pH 5〜6)。メタノールをエバポレーションした。この水性混合物を150mLの酢酸エチルの中へと注ぎ込んだ。有機層をH2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。真空中での溶媒のエバポレーションおよびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋なH−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−Thr−Sar−MeLeu−Leu−MeLeu−Ala−OMeを得た。
53mLの無水CH2Cl2中の、上記の反応で得たウンデカペプチド(2.96g、2.31mmol、1.0当量)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.50g、9.25mmol、4.0当量)の溶液を室温で22時間撹拌した。反応の進行を分析用HPLCおよびTLCによってモニターした。この溶液を減圧下でエバポレーションした。残渣を150mLの酢酸エチルに溶解し、10% クエン酸(30mL)、H2O(30mL)およびブライン(30mL)で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、H−D−Hiv(O−(N−イミダゾリル)カルボニル)−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−Thr(O−(N−イミダゾリル)カルボニル)−Sar−MeLeu−Leu−MeLeu−Ala−OMe(1B)を白色粉末として得た。
乾燥DMSO(40mL)中の、上記の反応で得たウンデカペプチド(3.26g、2.22mmol)の溶液を撹拌し、アルゴン雰囲気下、100℃で3.5時間加熱した。反応の進行をTLCおよび分析用HPLCによってモニターした。その後、この溶液を、AcOEt(200mL)に溶解し、10% クエン酸水溶液(2回、30mL)、H2O(1×30mL)および飽和NaCl水溶液(1×30mL)で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒のエバポレーション後の残渣を高真空の中で乾燥し、ウンデカペプチドH−D−Hiv(O−(N−イミダゾリル)カルボニル)−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−Thr(O,N−カルボニル)−Sar−MeLeu−Leu−MeLeu−Ala−OMe(2B)を白色粉末として得た。
0℃に冷却した100mLのMeOH(乾燥)中の、上記の反応で得たウンデカペプチド(2B)(3.05g、2.17mmol)の溶液に、MeOK(0.456g、6.53mmol)をアルゴン下で一度に加えた。0℃で1時間、次いで室温で1時間後、HPLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この溶液を0℃で冷却し、次いで10% クエン酸の水溶液で中和した。メタノールをエバポレーションした。この水性混合物をAcOEt/H2O(1:1 v/v)の混合物100mLの中へと注ぎ込んだ。有機層をH2O(1×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。粗製混合物を分取HPLCによって分離し、ペンタペプチドH−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−OMe(3B)を得た。
THF(18.8mL)中の、上記の反応で得たペンタペプチド(1.265g、1.88mmol、1.0当量)の溶液を氷水浴の中で0℃に冷却し、次いで0.2M LiOH(18.8mL、3.66mmol、2.0当量)を20分間にわたって滴下した。次いで冷却浴を取り除き、この混合物(pH=12〜13)を室温で約2.5時間撹拌した(TLCコントロール)。その後、この溶液を0℃に冷却し、0.1M HCl(pH 2〜3)で中和した。テトラヒドロフランを減圧下でエバポレーションした。残渣をAcOEt(100mL)に溶解し、10% クエン酸(1×20mL)、H2O(1×20mL)およびブライン(1×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。粗製混合物をCCによって分離し、ペンタペプチド(ナトリウム塩)H−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−ONaを白色粉末として得た。
HR−MALDI−MS:677.46[M+Na]+([C34H62N4NaO8]+;計算値677.4465)。
H−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−OMe(Ba)
2.1. Boc−MeLeu−Gly−OMeの調製
0℃に冷却した乾燥DCM(240mL)中の市販のH−Gly−OMe・HCl(4.0g、31.8mmol、1.0当量)の溶液に、アルゴン下でDIPEA(32.88mL、189.0mmol、6.0当量)を加えた。その後、15分後に、HATU(15.72g、41.34mmol、1.3当量)およびBoc−MeLeu−OH(7.8g、31.8mmol、1.0当量)を一度に加えた。0℃で15分間、次いで室温で22.45時間後、TLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この反応液を10% NaHCO3(40mL)の添加によってクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物をDCM(400mL)で希釈し、10% クエン酸(1×80mL)、H2O(1×80mL)およびブライン(1×80mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。この粗製混合物を分離し、エステルBoc−MeLeu−Gly−OMeを白色の油状フォーム状物として得た。
UPLC−ESI−MS(m/z)339.0234[M+Na]+([C15H28N2NaO5]+;計算値339.1896)。
TFA/DCM(30mL、2:3 v/v)中の、上記の反応で得たジペプチド(9.9g、31.29mmol、1.0当量)の溶液を0℃に45分間、室温で2時間保ち、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を高真空下で乾燥した(20分間)。その後、DCM(60mL)を加え、過剰のTFAを中和するために、この混合物を0℃でDIPEA(2.0mL)を用いてpH 7〜8まで粉砕した。エバポレーションおよび乾燥後、ジペプチドH−MeLeu−Gly−OMeの粗製アミン塩を、さらに精製することなく次のカップリング工程に使用した。
UPLC−ESI−MS(m/z)217.0546[M+H]+([C10H21N2O3]+;計算値217.1552)。
0℃に冷却した乾燥DCM(160mL)中の、上記の反応で得たジペプチド(3.38g、15.63mmol、1.0当量)の溶液に、アルゴン下でDIPEA(8.08mL、46.89mmol、3.0当量)を加えた。その後、10分後、HATU(7.72g、20.14mmol、1.3当量)およびBoc−Leu−OH(3.98g、17.19mmol、1.1当量)を一度に加えた。0℃で15分間、次いで室温で15.45時間後、TLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この反応液を10% NaHCO3(36mL)の添加によってクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物をDCM(240mL)で希釈し、10% クエン酸(1×60mL)、H2O(1×60mL)およびブライン(1×60mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。粗製混合物をCCによって分離し、エステルBoc−Leu−MeLeu−Gly−OMeを黄色油状物として得た。
UPLC−ESI−MS(m/z)430.0120[M+H]+([C21H40N3O6]+;計算値430.2917)。
TFA/DCM(12mL、1:1 v/v)中の、上記の反応で得たトリペプチド(3.0g、6.98mmol、1.0当量)の溶液を0℃で1時間および室温で2時間保ち、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を高真空下で乾燥した(15分間)。その後、DCM(20mL)を加え、過剰のTFAを中和するために、この混合物を0℃でDIPEAを用いてpH 7〜8まで粉砕した。エバポレーションおよび乾燥後、H−Leu−MeLeu−Gly−OMeの粗製アミン塩をさらに精製することなく次のカップリング工程に使用した。
UPLC−ESI−MS(m/z)330.0227[M+H]+([C16H32N3O4]+;計算値330.2393);352.0016[M+Na]+([C16H31N3NaO4]+;計算値352.4248);659.1626[2M+H]+([C32H63N6O8]+;計算値659.1626)。
0℃に冷却した乾燥DCM(105mL)中の、上記の反応で得たトリペプチド(2.3g、6.98mmol、1.0当量)の溶液に、アルゴン下でDIPEA(3.61mL、20.34mmol、3.0当量)を加えた。その後、10分後、HATU(3.45g、9.07mmol、1.3当量)およびBoc−MeVal−OH(1.78g、7.68mmol、1.1当量)を一度に加えた。0℃で15分間、次いで室温で15.45時間後、TLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この反応液を10% NaHCO3(25mL)の添加によってクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物をDCM(150mL)で希釈し、10% クエン酸(1×50mL)、H2O(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。この粗製混合物を分離し、エステルBoc−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−OMeを黄色油状物として得た。
UPLC−ESI−MS(m/z)543.0484[M+H]+([C27H51N4O7]+;計算値543.3758);565.0467[M+Na]+([C27H50N4NaO7]+;計算値565.3577)。
TFA/DCM(12mL、1:1 v/v)中の、上記の反応で得たテトラペプチド(3.56g、6.56mmol、1.0当量)の溶液を0℃で1時間および室温で2時間保ち、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を高真空下で乾燥した(約15分間)。その後、DCM(45mL)を加え、過剰のTFAを中和するために、この混合物を0℃でDIPEAを用いてpH 7〜8まで粉砕した。エバポレーションおよび乾燥後、テトラペプチドH−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−OMeの粗製アミン塩を、さらに精製することなく次のカップリング工程に使用した。
UPLC−ESI−MS(m/z)443.0694[M+H]+([C22H43N4O5]+;計算値443.3233);465.0063[M+Na]+([C22H42N4NaO5]+;計算値465.3053)。
0℃に冷却した乾燥DCM(110mL)中の、上記の反応で得たテトラペプチド(2.90g、6.56mmol、1.0当量)の溶液に、アルゴン下でDIPEA(3.39mL、19.68mmol、3.0当量)を加えた。その後、10分後、HATU(3.24g、8.53mmol、1.3当量)およびBoc−D−MeAla−OH(1.46g、7.21mmol、1.1当量)を一度に加えた。0℃で15分間、次いで室温で17.45時間後、TLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この反応液を10% NaHCO3(25mL)の添加によってクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物をDCM(150mL)で希釈し、10% クエン酸(1×50mL)、H2O(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。この粗製混合物をCCによって分離し、エステルBoc−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−OMeを黄色がかったフォーム状物として得た。
UPLC−ESI−MS(m/z)628.56[M+H]+([C31H58N5O8]+;計算値628.4285);650.53[M+Na]+([C31H57N5NaO8]+;計算値650.4105)。
TFA/DCM(6mL、1:1 v/v)中の、上記の反応で得たペンタペプチド(1.6g、2.55mmol、1.0当量)の溶液を0℃で1時間および室温で2時間保ち、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を高真空下で乾燥した(約15分間)。その後、DCM(20mL)を加え、過剰のTFAを中和するために、この混合物を0℃でDIPEAを用いてpH 7〜8まで粉砕した。エバポレーションおよび乾燥後、ペンタペプチドH−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−OMeの粗製アミン塩を、さらに精製することなく次のカップリング工程に使用した。
UPLC−ESI−MS(m/z)528.49[M+H]+([C26H50N5O6]+;計算値528.3761)。
0℃に冷却した乾燥DCM(60mL)中の、上記の反応で得たペンタペプチド(1.33g、2.52mmol、1.0当量)の溶液に、アルゴン下でDIPEA(1.30mL、7.56mmol、3.0当量)を加えた。その後、10分後、HATU(1.25g、3.28mmol、1.3当量)およびBoc−Abu−OH(0.56g、2.77mmol、1.1当量)を一度に加えた。0℃で15分間、次いで室温で一晩の後、TLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この反応液を10% NaHCO3(15mL)の添加によってクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、10% クエン酸(1×40mL)、H2O(1×40mL)およびブライン(1×40mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。この粗製混合物をCCによって分離し、エステルBoc−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−OMeを黄色がかったフォーム状物として得た。
UPLC−ESI−MS(m/z)713.1513[M+H]+([C35H65N6O9]+;計算値713.4813);735.1010[M+Na]+([C35H64N6NaO9]+;計算値735.4632)。
TFA/DCM(6mL、1:1 v/v)中の、上記の反応で得たヘキサペプチド(0.82g、1.15mmol、1.0当量)の溶液を0℃で1時間および室温で1時間保ち、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を高真空下で乾燥した(約15分間)。その後、DCM(25mL)を加え、過剰のTFAを中和するために、この混合物を0℃でDIPEAを用いてpH 7〜8まで粉砕した。エバポレーションおよび乾燥後、ヘキサペプチドH−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−OMeの粗製アミン塩を、さらに精製することなく次のカップリング工程に使用した。
UPLC−ESI−MS(m/z)613.1925[M+H]+([C30H57N6O7]+;計算値613.4289)。
3.1. D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−OMeの調製
0℃に冷却した乾燥DCM(33mL)中の、上記の反応で得たヘキサペプチドH−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−OMe(0.7g、1.14mmol、1.0当量)の溶液に、アルゴン下でDIPEA(0.59mL、3.42mmol、3.0当量)を加えた。その後、10分後、HATU(0.56g、1.48mmol、1.3当量)およびペンタペプチドD−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−OH(0.75g、1.14mmol、1.0当量)を一度に加えた。0℃で15分間、次いで室温で16.45時間後、TLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この反応液を10% NaHCO3(10mL)の添加によってクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物をDCM(130mL)で希釈し、10% クエン酸(1×35mL)、H2O(1×35mL)およびブライン(1×35mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。この粗生成物をCCによって精製し、ウンデカペプチドD−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−OMeを白色フォーム状物として得た。
UPLC−ESI−MS(m/z)625.6903[M/2+H]+([C32H59N5O7]+;計算値625.4415);1249.7793[M+H]+([C64H117N10O14]+;計算値1249.8751)。
THF(10.4mL)中の、上記の反応で得たウンデカデプシペプチド(1.30g、1.04mmol、1.0当量)の溶液を氷水浴の中で0℃に冷却し、次いで0.2M LiOH(10.4mL、2.08mmol、2.0当量)を10分間にわたって滴下した。冷却浴を使用したままにし、この混合物(pH=12〜13)を0℃で約20分間および室温で30分間撹拌した(TLCコントロール)。その後、この溶液を0℃に冷却し、10% クエン酸水溶液(pH 3〜4)で中和した。この溶液を減圧下でエバポレーションした。残渣をAcOEt(140mL)に溶解し、H2O(1×30mL)およびブライン(1×30mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。この粗生成物をCCによって精製し、ウンデカペプチドD−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−OHを白色粉末として得た。
UPLC−ESI−MS(m/z)1235.7690[M+H]+([C63H115N10O14]+;計算値1235.8594)。
DCM(128mL)中のDMAP(0.507g、4.144mmol、4.0当量)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)(1.078g、2.071mmol、2.0当量)の溶液に、DCM(20mL)中の、上記の反応で得たウンデカデプシペプチド酸(1.28g、1.036mmol、1.0当量)の溶液を2時間にわたって滴下した。酸の添加が完結した後、この混合物を一晩(22時間)撹拌し、次いでこの混合物を分液漏斗に移した。全反応時間=24時間。この溶液を0.1M HCl(20mL)で洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をCCによって精製し、これによりシクロウンデカデプシペプチド、シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ia)を白色固体として得た。その後、得た化合物を分取HPLCによって再精製し、シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal)を白色粉末として得た。純度99.38%(80℃、30分)。
UPLC(40℃、ACQUITY UPLC(登録商標) BEH C18 1.7μm、214nm、50→95%、7分)tR=2.923分。
UPLC
化合物(Ic)、(If)、(Ig)、(Ii)および(Ik)は、実施例1aと同様の反応経路に従って調製することができる。
シクロウンデカデプシペプチド(Ib)の調製:
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ib)
2. 断片(Bb)の調製:
H−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMe (Bb)
2.1. Boc−MeLeu−Ala−OMeの調製
0℃に冷却した乾燥DCM(130mL)中の市販のH−Ala−OMe・HCl(2.00g、14.32mmol、1.0当量)の溶液に、アルゴン下でDIPEA(14.68mL、86.0mmol、6.0当量)を加えた。その後、15分後、HATU(6.52g、17.18mmol、1.2当量)およびBoc−MeLeu−OH(3.512g、14.32mmol、1.0当量)を一度に加えた。0℃で15分間、次いで室温で48時間後(RT=2日と15分間)、TLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この反応液を10% NaHCO3(20mL)の添加によってクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、10% クエン酸(1×40mL)、H2O(1×40mL)およびブライン(1×40mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。粗製混合物をCCによって分離し、エステルBoc−MeLeu−Ala−OMeを淡黄色がかった油状物として得た。試料(30mg)を半分取RP−HPLCによって再精製し、このペプチドを凍結乾燥し、エステルBoc−MeLeu−Ala−OMeを白色粉末として得た。
TFA/DCM(10mL、2:3 v/v)中の、上記の反応で得たジペプチド(1.70g、5.14mmol、1.0当量)の溶液を0℃で1.5時間保ち、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を高真空下で乾燥した(20分間)。その後、DCM(10mL)を加え、過剰のTFAを中和するために、この混合物を0℃でDIPEAを用いてpH 7〜8まで粉砕した。その後、反応混合物をDCM(60mL)で希釈し、H2O(1×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄した。有機相を濾過し、乾燥し(Na2SO4)、エバポレーションし、高真空下で乾燥した。H−MeLeu−Ala−OMeの粗製アミン塩を、さらに精製することなく次のカップリング工程のために使用した。
0℃に冷却した乾燥DCM(108mL)中の、上記の反応で得たジペプチド(7)(2.17g、9.42mmol、1.0当量)の溶液に、アルゴン下でDIPEA(6.45mL、37.68mmol、4.0当量)を加えた。その後、10分後、HATU(4.65g、12.25mmol、1.3当量)およびBoc−Leu−OH(2.39g、10.36mmol、1.1当量)を一度に加えた。0℃で15分間、次いで室温で15時間後(15時間と15分間)、TLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この反応液を10% NaHCO3(10mL)の添加によってクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、10% クエン酸(1×20mL)、H2O(1×20mL)およびブライン(1×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。粗製混合物をCCによって分離し、トリペプチドBoc−Leu−MeLeu−Ala−OMeを黄色油状物として得た。この試料を半分取RP−HPLCによって再精製し、このペプチドを凍結乾燥し、トリペプチドBoc−Leu−MeLeu−Ala−OMeを白色粉末として得た。
TFA/DCM(10mL、2:3 v/v)中の、上記の反応で得たトリペプチド(2.00g、4.50mmol、1.0当量)の溶液を0℃で2時間保ち、溶媒を減圧下で除去した。生成物を高真空下で乾燥し(20分間)、粗製物質を得た。その後、DCM(20mL)を加え、過剰のTFAを中和するために、この混合物を0℃でDIPEAを用いてpH 7〜8(リトマス紙)まで粉砕した。エバポレーションおよび乾燥後、粗製アミンH−Leu−MeLeu−Ala−OMeをさらに精製することなく次のカップリング工程に使用した。この試料(25mg)を半分取RP−HPLCによって再精製し、生成物を凍結乾燥し、トリペプチドH−Leu−MeLeu−Ala−OMeを固体として得た。
Boc−D−MeAla−Val−OMeから出発し、BuLiおよびフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムを使用して、次いで文献[Jean Francois. Guichou、PhD学位論文、題名「De nouveaux analogues de Cyclosporine A comme agent anti−VIH−1」、Faculte des Sciences、Universite de Lausanne(ローザンヌ大学、理学部)、2001年、121−122頁]に従ったメチルエステルの加水分解によってBoc−D−MeAla−EtVal−OHを得た。
−8℃に冷却した乾燥DCM(8mL)中のトリペプチドH−Leu−MeLeu−Ala−OMe(0.096g、0.291mmol、1.0当量)の溶液にアルゴン下でDIPEA(0.15mL、0.87mmol、3.0当量)を加えた。その後、10分後、HATU(0.13g、0.35mmol、1.2当量)およびジペプチドBoc−D−MeAla−EtVal−OH(0.1g、0.29mmol、1.0当量)を一度に加えた。−8℃で10分間、次いで室温で40分後、HPLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この反応液を10% NaHCO3(1mL)の添加によってクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、10% クエン酸(1×5mL)、H2O(1×5mL)およびブライン(1×5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。この粗製混合物をCCによって分離し、ペンタペプチドBoc−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMeを油状物として得た。この試料を半分取RP−HPLCによって再精製し、生成物を凍結乾燥し、ペンタペプチドBoc−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMeを白色粉末として得た。
TFA/DCM(4.0mL、2:3 v/v)中の、上記の反応で得たペンタペプチド(0.45g、0.69mmol、1.0当量)の溶液を0℃で1.5時間保ち、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥した(0.5時間)。その後、DCM(10mL)を加え、過剰のTFAを中和するために、この混合物を0℃でDIPEAを用いてpH 7〜8(リトマス紙)まで粉砕した。エバポレーションおよび乾燥後、ペンタペプチドH−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMeの粗製アミン塩を、さらに精製することなく次のカップリング工程に使用した。試料(30mg)を半分取RP−HPLCによって精製し、このペプチドを凍結乾燥し、ペンタペプチドH−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMeの遊離アミンを白色粉末として得た。
0℃に冷却した乾燥DCM(10mL)中の、上記の反応で得た粗製ペンタペプチド(0.2g、0.36mmol、1.0当量)の溶液に、アルゴン下でDIPEA(0.18mL、1.08mmol、3.0当量)を加えた。その後、5分後、HATU(0.19g、0.5mmol、1.4当量)およびBoc−Abu−OH(0.088g、0.42mmol、1.1当量)を一度に加えた。0℃で15分間、次いで室温で1.15時間後(RT=1.5時間)、TLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この反応液を10% NaHCO3(2mL)の添加によってクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、10% クエン酸(1×10mL)、H2O(1×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。粗製混合物をCCによって分離し、ヘキサペプチドBoc−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMeを黄色油状物として得た。試料(30mg)を半分取RP−HPLCによって再精製し、生成物を凍結乾燥し、ヘキサペプチドBoc−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMeを白色粉末として得た。
TFA/DCM(3.0mL、2:3 v/v)中の、上記の反応で得たヘキサペプチド(0.187g、0.25mmol、1.0当量)の溶液を0℃で1.5時間保ち、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を高真空下で乾燥した(0.5時間)。その後、DCM(3mL)を加え、TFAを除去するために、この混合物を0℃でDIPEAを用いてpH 7〜8(リトマス紙)まで粉砕した。エバポレーションおよび乾燥後、粗製アミンH−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMeをさらに精製することなく次のカップリング工程に使用した。粗生成物の試料(23mg)を半分取RP−HPLCによって再精製し、このペプチドを凍結乾燥し、断片(Ba)H−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMeを白色粉末として得た。
UPLC−ESI−MS(m/z)641.259[M+H]+([C32H61N6O7]+;計算値641.4602)。
3.1. H−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMeの調製
0℃に冷却した乾燥DCM(10mL)中の、上記の反応で得たヘキサペプチドH−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMe(0.16g、0.25mmol、1.0当量)の溶液に、アルゴン下でDIPEA(0.214mL、1.26mmol、5.0当量)を加えた。その後、5分後、HATU(0.12g、0.31mmol、1.25当量)および上記で得たペンタデプシペプチドH−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−OH(4)(0.16g、0.25mmol、1.0当量)を一度に加えた。0℃で15分間、次いで室温で1.15時間後(RT=1.5時間)、TLCによる反応の進行のコントロールから、完結が示される。この反応液を10% NaHCO3(3mL)の添加によってクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、10% クエン酸(1×8mL)、H2O(1×8mL)およびブライン(1×8mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。粗製混合物をCCによって分離し、ウンデカペプチドH−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMeを白色フォーム状物として得た。分析用試料(18mg)を半分取RP−HPLCによって再精製し、生成物を凍結乾燥し、ウンデカペプチドH−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OMeを白色粉末として得た。
THF(2.5mL)中の、上記の反応で得たウンデカペプチドメチルエステル(0.27g、0.21mmol、1.0当量)の溶液を氷水浴の中で0℃に冷却し、次いで0.2M LiOH(2.11mL、0.42mmol、2.0当量)を10分間にわたって滴下した。次いで冷却浴を取り除き、この混合物(pH=12〜13;リトマス紙)を室温で1時間20分の間撹拌した(TLCコントロール)。その後、この溶液を0℃に冷却し、1.0M HClを用いてpH 3〜4まで酸性にした。この溶液を減圧下でエバポレーションした。残渣をAcOEt(40mL)に溶解し、10% クエン酸(1×8mL)、H2O(1×8mL)およびブライン(1×8mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションした。この粗製混合物をCCによって分離し、酸H−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OHを白色粉末として得た。この試料(40mg)を半分取RP−HPLCによって再精製し、生成物を凍結乾燥し、ウンデカペプチドH−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal−MeBmt−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−OHを白色粉末として得た。
DCM(12mL)中のDMAP(0.048g、0.39mmol、4.0当量)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)(0.102g、0.196mmol、2.0当量)の溶液に、DCM(4mL)中の、上記の反応で得たウンデカペプチド(0.124g、0.098mmol、1.0当量)の溶液を1.5時間にわたって滴下した。酸の添加が完結した後にこの混合物を撹拌し(RT=24時間)、次いで分液漏斗に移した。この溶液を1M HCl(2mL)で洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、これによりシクロウンデカデプシペプチド、シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ia)を白色固体として得た。試料(77mg)を半分取RP−HPLCによって精製し、生成物を凍結乾燥し、シクロウンデカデプシペプチド、シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ib)を白色粉末として得た。
UPLC−ESI−MS(m/z)1245.787[M+H]+([C65H117N10O13]+;計算値1245.8802)、623.465[M/2+H]+(計算値623.444)。
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ih)の調製
(Ih)の調製は、実施例2に記載した化合物の調製と同様にして行った。
UPLC−ESI−MS(m/z)1259.888[M+H]+([C66H119N10O13]+;計算値1259.8958);1260.788[M+2H]2+([C66H120N10O13]2+;計算値1260.9037)。
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Id)の調製
断片(Ba)の調製について実施例1に記載した反応条件と同様の反応条件を適用することにより、断片H−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−OMe(Bd)を調製した。次いで、実施例1に記載した反応条件と同様の反応条件を適用することにより、断片(Aa)へのカップリングおよびマクロラクトン化を行い、シクロウンデカデプシペプチド、シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Id)を得た。
UPLC−ESI−MS(m/z)1261.888[M+H]+([C66H117N10O14]+;計算値1261.8751)。
HCVレプリコン系における阻害効果
本発明のシクロウンデカデプシペプチド化合物が抗HCV活性を有するかどうかを判定するために、HCVレプリコン系におけるこれらの化合物の阻害効果を比較する実験を行った。
非免疫抑制活性
本発明のシクロウンデカデプシペプチド化合物が非免疫抑制活性を有するかを判定するために、コンカナバリン−Aによって誘導されるT細胞増殖の用量依存的阻害を比較する実験を行った(表2を参照)。
肝トランスポーター相互作用
本発明のシクロウンデカデプシペプチド化合物が肝トランスポーターと相互作用するかどうかを判定するために、多剤耐性関連タンパク質2(MRP2)、有機アニオン輸送ポリペプチド1B1(OATP1B1)、胆汁酸排泄ポンプ(BSEP)およびナトリウム・タウロコール酸共輸送体ポリペプチド(NTCP)に対する濃度依存的阻害を比較する実験を行った。これらのトランスポーターは、胆汁酸塩またはビリルビンなどの内因性化合物の肝胆循環(hepatobiliary circulation)に関与する(総説として、C.Pauli−Magnusら、J.Hepatology、2005、43:342−357を参照)。それらのうちのいくつかは、生体異物の排泄にも寄与する。
Abu L−α−アミノ−n−酪酸
Ac アセチル
AcOEt 酢酸エチル
AcOH 酢酸
Ala L−アラニン
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
BSEP 胆汁酸排泄ポンプ
t−Bu tert−ブチル
Ca(MeO)2 カルシウムメトキシド
CC カラムクロマトグラフィー
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
Eq 当量
ESI−MS エレクトロスプレーイオン化質量分析
EtVal N−エチル−L−バリン
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HATU N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル−メチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩 N−オキシド
D−Hiv D−ヒドロキシイソ吉草酸
g グラム
HCOOH ギ酸
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HR−MALDI−MS 高分解能MALDI−TOF質量分析
HR−Q−TOF−MS 高分解能Q−TOF質量分析
Im2CO N,N−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)
Kg キログラム
KOMe カリウムメトキシド
L リットル
MALDI マトリクス支援レーザー脱離/イオン化
MALDI−TOF 飛行時間型質量分析
Me メチル
D−MeAla N−メチル−D−アラニン
MeBmt N−メチル−(4R)−4−[(E)−2−ブテニル]−4,4−ジメチル−L−トレオニン
MeLeu N−メチル−L−ロイシン
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MeVal N−メチル−L−バリン
mg ミリグラム
mL ミリリットル
MRP2 多剤耐性関連タンパク質2
MS 質量分析
MtBE メチル−tert−ブチル−エーテル
NMR 核磁気共鳴
NTCP ナトリウム・タウロコール酸共輸送体ポリペプチド
OATP1B1 有機アニオン輸送ポリペプチド1B1
PyBOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリス(ピロリジノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
RP 逆相
RP−HPLC 逆相HPLC
RT 反応時間
Thr L−トレオニン
TFA トリフルオロ酢酸
tR 保持時間
THF テトラヒドロフラン
Tj ジャケットの温度
TLC 薄層クロマトグラフィー
Tr 反応器の中の温度
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
Vol. ボリューム(1gの主原料が1ボリュームを意味する)
Claims (14)
- 式(I)のシクロウンデカデプシペプチド化合物
AXX1はMeBmt、4−フルオロ−MeBmt、ジヒドロ−MeBmt、8−ヒドロキシ−MeBmt;O−アセチル−MeBmtであり;
AXX2はAbu、Val、Thr、Thr(OMe)、Thr(OAc)、Thr(OCOCH2CH2CH2OH)、Nva、5−ヒドロキシ−Nvaであり;
AXX3はD−MeAla、D−3−フルオロ−MeAla、D−MeSer、D−MeSer(OAc)、D−MeSer(OCH2CH2OH)、D−MeSer(OCH2CH2NEt2)、D−MeAsp(OMe)であり;
AXX4はMeIle、MeMet、MeVal、MeThr、MeThr(OAc)、MeAla、EtVal、EtIle、EtPhe、EtTyr、EtThr(OAc)、MeThr(OAc)、MeTyr、MeTyr(OAc)、MeTyr(OMe)、MePhe、MeMet(Ox)(この場合、メチオニンの硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンである)であり;
AXX5はLeu、Val、Ileであり;
AXX6はMeAla、Sar、MeLeuであり;かつ
AXX7はGly、Alaである)。 - 式(I)において、
AXX1はMeBmt、8−ヒドロキシ−MeBmtであり;
AXX2はAbu、Val、Thr、Thr(OMe)、Thr(OAc)、Thr(OCOCH2CH2CH2OH)、5−ヒドロキシ−Nvaであり;
AXX3はD−MeAla、D−3−フルオロ−MeAla、D−MeSer、D−MeSer(OAc)、D−MeAsp(OMe)であり;
AXX4はMeIle、MeMet、MeMet(Ox)(ここで、Oxは−SOMe、−SO2Meである)、MeVal、EtVal、EtIle、MeTyrであり;
AXX5はLeu、Val、Ileであり;
AXX6はMeAla、Sar、MeLeuであり;かつ
AXX7はGly、Alaである、請求項1に記載の化合物。 - AXX1はMeBmtであり;
AXX2はAbu、Val、Thrであり;
AXX3はD−MeAlaであり;
AXX4はMeIle、MeVal、EtValであり;
AXX5はLeu、Val、Ileであり;
AXX6はMeAla、MeLeu、Sarであり;かつ
AXX7はGly、Alaである、請求項1または請求項2に記載の化合物。 - 以下の式:
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ia)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ib)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Ile−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ic)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Id)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Val−MeAla−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ie)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (If)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeVal−Ile−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ig)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−EtVal−Leu−MeLeu−Ala−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ih)
シクロ−(MeBmt−Abu−D−MeAla−MeIle−Leu−MeLeu−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ii)
シクロ−(MeBmt−Val−D−MeAla−MeVal−Val−Sar−Gly−D−Hiv−MeLeu−Leu−MeVal) (Ik)
を有する、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物。 - C型肝炎感染もしくはHCVに誘導される障害を予防または処置するための医薬組成物であって、1以上の薬学的に許容できる希釈剤または担体と一緒に、請求項1から請求項4のずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 少なくともa)請求項1から請求項4のずれか1項に記載の化合物および請求項5に記載の医薬組成物からなる第1の薬剤と、b)HCV複製に対して作用する特性を有する第2の薬剤とを含む、医薬的組み合わせ。
- C型肝炎感染またはHCVに誘導される障害の予防または処置において使用するための、請求項6に記載の医薬的組み合わせ。
- 医薬としての、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物。
- 抗ウイルス薬としての、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物。
- C型肝炎感染またはHCVに誘導される障害の処置または予防における医薬の製造における、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 必要とする対象においてC型肝炎感染もしくはHCVに誘導される障害を予防または処置するための方法であって、前記対象に、治療上有効量の請求項1から請求項4のずれか1項に記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 必要とする患者においてHCV複製を阻害する方法であって、前記対象に、治療上有効量の請求項1から請求項4のずれか1項に記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 治療上有効量の請求項1から請求項4のずれか1項に記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物、および少なくともHCV複製に対して作用する特性を有する薬剤から選択される第2の薬剤の、相伴うかまたは逐次的な同時投与を含む、請求項11または請求項12に記載の方法。
- 抗HCV特性を有する前記薬剤は、インターフェロン、例えばインターフェロン−α−2aもしくはインターフェロン−α−2b;または水溶性のポリマーもしくはヒトアルブミンに接合されたインターフェロン;抗ウイルス薬、例えばリバビリン、ラミブジン、NV08もしくはNM283;NS3−4Aセリンプロテアーゼ、ヘリカーゼもしくはRNAポリメラーゼなどのHCVコード化因子の阻害剤;抗線維化剤、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体;免疫調節剤、例えばミコフェノール酸;または、S1P受容体作動薬、例えばFTY720もしくは任意にリン酸化されているその類似体からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IB2008002982 | 2008-11-06 | ||
IBPCT/IB2008/002982 | 2008-11-06 | ||
PCT/IB2009/007361 WO2010052559A1 (en) | 2008-11-06 | 2009-11-06 | Cycloundecadepsipeptide compounds and use of said compounds as a medicament |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012507576A true JP2012507576A (ja) | 2012-03-29 |
JP5758806B2 JP5758806B2 (ja) | 2015-08-05 |
Family
ID=40795063
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011535177A Expired - Fee Related JP5758806B2 (ja) | 2008-11-06 | 2009-11-06 | シクロウンデカデプシペプチド化合物および医薬としてのその化合物の使用 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8501683B2 (ja) |
EP (1) | EP2355837A1 (ja) |
JP (1) | JP5758806B2 (ja) |
KR (1) | KR20110093858A (ja) |
CN (1) | CN102202679B (ja) |
AU (1) | AU2009312535B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0920502A2 (ja) |
CA (1) | CA2741829A1 (ja) |
CO (1) | CO6361943A2 (ja) |
CR (1) | CR20110284A (ja) |
EA (1) | EA020896B1 (ja) |
EC (1) | ECSP11011101A (ja) |
HK (1) | HK1167592A1 (ja) |
IL (1) | IL212672A (ja) |
MA (1) | MA32841B1 (ja) |
MX (1) | MX2011004881A (ja) |
NZ (1) | NZ593204A (ja) |
TN (1) | TN2011000204A1 (ja) |
UA (1) | UA102414C2 (ja) |
WO (1) | WO2010052559A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201103752B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015516423A (ja) * | 2012-05-07 | 2015-06-11 | ノバルティス アーゲー | アリスポリビルによる薬物動態の調節 |
JP2015532277A (ja) * | 2012-09-29 | 2015-11-09 | ノバルティス アーゲー | 環状ペプチドおよび医薬としてのその使用 |
JP2016504314A (ja) * | 2012-12-13 | 2016-02-12 | ペリオシー・リミテッド | 歯周病の治療における新規な医薬製剤及びその使用 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3337B1 (ar) | 2010-12-13 | 2019-03-13 | Debiopharm Sa | تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير |
WO2012145427A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives |
AR090964A1 (es) | 2012-05-09 | 2014-12-17 | Novartis Ag | Proceso para la elaboracion de undecapeptidos ciclicos |
GB201217560D0 (en) * | 2012-10-02 | 2012-11-14 | Mitopharm Ltd | Novel cyclic depsipeptide compounds and their uses |
CN117624307A (zh) | 2017-05-12 | 2024-03-01 | 中外制药株式会社 | 用于制备环状有机化合物的方法 |
RU2716706C1 (ru) * | 2019-12-04 | 2020-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Способ получения полимерсодержащей композиции силибина |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002092033A1 (en) * | 2001-05-17 | 2002-11-21 | Lg Household & Health Care Ltd. | The use of nonimmunosuppressive [$g(g)-hydroxy-n-methyl-l-leucine4] cyclosporin derivatives for treating hair loss |
JP2007504260A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Hcv障害の処置のための修飾シクロスポリンの使用 |
JP2008514690A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-08 | デビオファーム ソシエテ アノニム | C型肝炎感染の治療のための[d−meala]3−[etval]4−シクロスポリンの使用、及び当該[d−meala]3−[etval]4−シクロスポリンを含む医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE110784T1 (de) * | 1987-06-19 | 1994-09-15 | Sandoz Ag | Zyklische peptolide. |
-
2009
- 2009-11-06 JP JP2011535177A patent/JP5758806B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-06 US US12/998,588 patent/US8501683B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-06 MX MX2011004881A patent/MX2011004881A/es active IP Right Grant
- 2009-11-06 KR KR1020117012942A patent/KR20110093858A/ko active IP Right Grant
- 2009-11-06 EP EP09764029A patent/EP2355837A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-06 CA CA2741829A patent/CA2741829A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-06 NZ NZ593204A patent/NZ593204A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-11-06 EA EA201170605A patent/EA020896B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-11-06 BR BRPI0920502A patent/BRPI0920502A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-11-06 WO PCT/IB2009/007361 patent/WO2010052559A1/en active Application Filing
- 2009-11-06 AU AU2009312535A patent/AU2009312535B2/en not_active Ceased
- 2009-11-06 CN CN200980144254.8A patent/CN102202679B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-06 UA UAA201106610A patent/UA102414C2/ru unknown
-
2011
- 2011-04-22 TN TN2011000204A patent/TN2011000204A1/fr unknown
- 2011-05-04 IL IL212672A patent/IL212672A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-23 ZA ZA2011/03752A patent/ZA201103752B/en unknown
- 2011-05-26 CR CR20110284A patent/CR20110284A/es unknown
- 2011-05-31 MA MA33902A patent/MA32841B1/fr unknown
- 2011-06-01 CO CO11067785A patent/CO6361943A2/es active IP Right Grant
- 2011-06-03 EC EC2011011101A patent/ECSP11011101A/es unknown
-
2012
- 2012-03-27 HK HK12103043.7A patent/HK1167592A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002092033A1 (en) * | 2001-05-17 | 2002-11-21 | Lg Household & Health Care Ltd. | The use of nonimmunosuppressive [$g(g)-hydroxy-n-methyl-l-leucine4] cyclosporin derivatives for treating hair loss |
JP2007504260A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Hcv障害の処置のための修飾シクロスポリンの使用 |
JP2008514690A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-08 | デビオファーム ソシエテ アノニム | C型肝炎感染の治療のための[d−meala]3−[etval]4−シクロスポリンの使用、及び当該[d−meala]3−[etval]4−シクロスポリンを含む医薬組成物 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015516423A (ja) * | 2012-05-07 | 2015-06-11 | ノバルティス アーゲー | アリスポリビルによる薬物動態の調節 |
JP2015532277A (ja) * | 2012-09-29 | 2015-11-09 | ノバルティス アーゲー | 環状ペプチドおよび医薬としてのその使用 |
JP2016504314A (ja) * | 2012-12-13 | 2016-02-12 | ペリオシー・リミテッド | 歯周病の治療における新規な医薬製剤及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010052559A1 (en) | 2010-05-14 |
US8501683B2 (en) | 2013-08-06 |
MA32841B1 (fr) | 2011-11-01 |
ZA201103752B (en) | 2012-03-28 |
CO6361943A2 (es) | 2012-01-20 |
JP5758806B2 (ja) | 2015-08-05 |
EA201170605A1 (ru) | 2011-12-30 |
IL212672A (en) | 2016-10-31 |
TN2011000204A1 (en) | 2012-12-17 |
WO2010052559A8 (en) | 2011-06-09 |
NZ593204A (en) | 2013-02-22 |
EA020896B1 (ru) | 2015-02-27 |
CR20110284A (es) | 2011-09-19 |
EP2355837A1 (en) | 2011-08-17 |
AU2009312535A1 (en) | 2011-06-23 |
KR20110093858A (ko) | 2011-08-18 |
CN102202679A (zh) | 2011-09-28 |
BRPI0920502A2 (pt) | 2015-12-22 |
HK1167592A1 (en) | 2012-12-07 |
UA102414C2 (ru) | 2013-07-10 |
US20110212057A1 (en) | 2011-09-01 |
MX2011004881A (es) | 2011-08-12 |
ECSP11011101A (es) | 2011-10-31 |
CN102202679B (zh) | 2014-05-07 |
AU2009312535B2 (en) | 2015-03-26 |
IL212672A0 (en) | 2011-07-31 |
CA2741829A1 (en) | 2010-05-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5758806B2 (ja) | シクロウンデカデプシペプチド化合物および医薬としてのその化合物の使用 | |
US9603895B2 (en) | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection | |
US8623814B2 (en) | Antiviral agents | |
KR101116968B1 (ko) | Hcv 질환의 치료를 위한 개질된 시클로스포린의 용도 | |
AU2005322242B2 (en) | Compositions for HCV treatment | |
JP4920797B2 (ja) | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤としてのマクロ環式キノキサリン化合物 | |
RU2427372C2 (ru) | Применение санглиферина для лечения вируса гепатита с | |
WO2016073480A1 (en) | Novel cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection | |
TW201117822A (en) | Cycloundecadepsipeptide compounds and use of said compounds as a medicament | |
SA109300709B1 (ar) | مركبات سيكلو أنديكا دبسى ببتيد واستخداماها كدواء |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121101 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140415 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140715 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140723 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140731 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140807 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141014 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150424 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150526 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150604 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5758806 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |