JP2012506256A - 体重管理のための遺伝子マーカーおよびその使用方法 - Google Patents
体重管理のための遺伝子マーカーおよびその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本出願は、主要な代謝遺伝子における被験体の代謝遺伝子型に基づいた、被験体のために個別化された体重減少プログラムの確立を可能にする方法および試験に関する。特定の食事および活動レベルに対する被験体の反応性の可能性に基づいて適切な治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択するために用いることができる被験体の代謝遺伝子型を決定するためのキットおよび方法を開示する。そのような個別化された体重減少プログラムは、遺伝情報を考慮に入れない伝統的な体重減少プログラムと比べて明らかな利点(例えば、体重減少および体重維持に関するより良好な結果を生ずる)を有する。
Description
関連出願への相互参照
本出願は、2009年5月15日出願の米国特許出願第12/466,602号および2008年10月22日出願の米国仮特許出願第61/107,458号の利益を主張し、これらの内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
本出願は、2009年5月15日出願の米国特許出願第12/466,602号および2008年10月22日出願の米国仮特許出願第61/107,458号の利益を主張し、これらの内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
本出願は、被験体の代謝遺伝子型を決定する方法ならびに被験体の代謝プロファイルおよび不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに基づいて適切な治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法に関する。
世界保健機関(WHO)により1998年に公表された報告によれば、肥満は、世界的にまん延の割合に達し、世界の約17億人が過体重であり、そのうちの3億人が肥満である。米国では、約1億2700万人が過体重であり、6900万人が肥満である。肥満患者は、糖尿病、心疾患、高血圧および高血中コレステロールを含む1つまたは複数の重篤な病状を発現するリスクが高い。肥満の罹患率は、過去25年間に2倍以上増加し、今や20歳以上の米国の成人の31%に達する。より高率の肥満がアフリカ系アメリカ人およびラテンアメリカ系アメリカ人、特に女性に認められる(30%〜50%)。
過去数十年に全世界で認められた肥満の罹患率の増加は、身体活動のレベルの漸進的な低下と豊富な非常に口当たりの良い食物を特徴とする環境の変化の中で起こった。WHOの報告は、これらの変化を、肥満の発生を促進する現代の生活様式の2つの主な修正できる特性であると特定した。しかし、人々が同じ環境にさらされているという事実があるにもかかわらず、すべての人が肥満になるとは限らないことから、体重管理上の問題の発生に被験体の遺伝的プロファイルが役割を果たしていることが示唆される。すなわち、遺伝的性質が、好ましくない環境にさらされた場合の被験体の肥満になりやすさ、ならびに彼/彼女が食事および運動に対して反応することができる仕方を決定する。
したがって、遺伝情報を考慮に入れない同様なプログラムと比べて体重減少および体重維持の結果を改善するために、肥満への個人の遺伝的感受性を考慮する個人向け体重減少プログラムを確立するための手段が必要である。被験体の代謝遺伝子型を食事および/または運動に対する反応に関連づける手段が必要である。
遺伝子型のスクリーニング
遺伝性疾患をスクリーニングする伝統的な方法は、異常な遺伝子産物(例えば、鎌状赤血球貧血)または異常な表現型(例えば、精神遅滞)に依存していた。これらの方法は、後期発症の遺伝性疾患および例えば、血管疾患などの容易に同定できない表現型については有用性が限られている。単純かつ安価な遺伝的スクリーニング方法の開発により、疾患が多遺伝子起源のものである場合でさえ、疾患を発現する傾向を示す多型を同定することが現在可能である。多因子疾患の遺伝的基礎の理解が高まったことにより、分子生物学的方法によりスクリーニングすることができる疾患の数は増加し続けている。
遺伝性疾患をスクリーニングする伝統的な方法は、異常な遺伝子産物(例えば、鎌状赤血球貧血)または異常な表現型(例えば、精神遅滞)に依存していた。これらの方法は、後期発症の遺伝性疾患および例えば、血管疾患などの容易に同定できない表現型については有用性が限られている。単純かつ安価な遺伝的スクリーニング方法の開発により、疾患が多遺伝子起源のものである場合でさえ、疾患を発現する傾向を示す多型を同定することが現在可能である。多因子疾患の遺伝的基礎の理解が高まったことにより、分子生物学的方法によりスクリーニングすることができる疾患の数は増加し続けている。
遺伝学的スクリーニング(遺伝子型決定または分子スクリーニングとも呼ばれる)は、患者が疾患状態を引き起こす、または疾患状態を引き起こす突然変異に「連鎖」する突然変異(対立遺伝子または多型)を有するかどうかを決定するための試験と概して定義することができる。連鎖は、ゲノムにおいてともに近いDNA配列が一緒に遺伝する傾向を持つ現象を意味する。2つの配列は、共遺伝のある種の選択的利点のために連鎖する可能性がある。しかし、より一般的には、2つの多型の間の領域内で減数分裂組換え事象が起こることは比較的まれであるため、2つの多型配列は共遺伝する。共遺伝多型対立遺伝子は、所与のヒト集団において、両方が一緒に存在するか、または集団の特定のメンバーにおいて全く存在しない傾向があるため、互いに連鎖不平衡状態にあると言われる。実際、所与の染色体領域における複数の多型が互いに連鎖不平衡状態にある場合、それらは、準安定遺伝子「ハプロタイプ」を定義する。これに対して、2つの多型遺伝子座の間で起こる組換え事象は、それらが異なる相同染色体上に分離した状態になる原因となる。2つの物理的に連関した多型の間で減数分裂組換えが十分に頻繁に起こる場合、2つの多型は、独立に分離すると思われ、連鎖平衡状態にあると言われる。
2つのマーカーの間の減数分裂組換えの頻度は、染色体上のそれらの間の物理的な距離に一般的に比例するが、「ホットスポット」の発生ならびに染色体組換えの抑制は、2つのマーカーの間の物理的および組換え距離の間の不一致をもたらしうる。したがって、特定の染色体領域において、広い染色体ドメインにわたる複数の多型遺伝子座は、互いに連鎖不平衡状態にありえ、それにより、広範囲遺伝子「ハプロタイプ」を定義する。さらに、病原性突然変異がこのハプロタイプ内に認められるか、またはそれに連鎖している場合、該ハプロタイプの1つまたは複数の多型対立遺伝子を、疾患を発現する可能性の診断または予後指標として用いることができる。疾患突然変異が近接過去に生じ、そのため組換え事象により平衡が達成されるのに十分な時間が経過していなかった場合、他の点では害のない多型と病原多型とのこの連関が起こる。したがって、病原性突然変異変化に及ぶまたは関連づけられるヒトハプロタイプを特定することは、被験体がその病原性突然変異を遺伝により受け継いでいた可能性を予測する手段としての役割を果たす。重要なことに、そのような予測または診断手順は、実際の疾患を引き起こす病変を同定し、分離することを必要とせずに用いることができる。疾患過程に関与する分子的欠陥の正確な測定は、特に、炎症性疾患のような多因子疾患の場合には、困難であり、骨が折れるものでありうるため、これは重要である。
実際、肥満と遺伝子多型との間の統計的相関は、該多型が疾患を直接引き起こすことを必ずしも示していない。むしろ相関性のある多型は、最近のヒト進化履歴において起こり、そのため介在染色体セグメントにおける組換え事象により平衡が達成されるのに十分な時間が経過していない、障害の原因となる突然変異に関連づけられる(すなわち、それと連鎖不平衡にある)害のない対立遺伝子変異体でありうる。したがって、特定の疾患についての診断および予後アッセイの目的のために、多型が疾患の病因に直接関与しているかどうかを考慮せずに、当該疾患に関連する多型対立遺伝子の検出を用いることができる。さらに、所与の害のない多型遺伝子座が明らかな疾患原因多型遺伝子座と連鎖不平衡にある場合、害のない多型遺伝子座と連鎖不平衡にある他の多型遺伝子座も疾患原因多型遺伝子座と連鎖不平衡にある可能性がある。したがって、これらの他の多型遺伝子座も、疾患原因多型遺伝子座を遺伝により受け継いでいたという可能性の予測または診断に用いられる。実際、広範囲ヒトハプロタイプ(一組の連鎖多型マーカーの対立遺伝子の共遺伝の一般的パターンを言う)は、特定の疾患または状態と対応するヒトハプロタイプとの関連が引き出されたならば、診断目的の標的とすることができる。したがって、被験体が特定の疾患または状態を発現する可能性の判断は、原因となる遺伝的変異を確定または特徴付けることを必ずしも伴うことなしに、1つまたは複数の疾患関連多型対立遺伝子(あるいは1つまたは複数の疾患関連ハプロタイプ)を特徴付けることによって下すことができる。
公知の方法に関連する短所および問題の本明細書における記述は、本文書で述べる実施形態の範囲をそれらの排除に限定するものでは全くない。
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明は、被験体の代謝遺伝子型を決定し、被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択するための方法およびキットを提供する。いくつかの実施形態によれば、被験体の遺伝子型を決定し、被験体が反応する可能性がある1つまたは複数の一連の栄養および運動カテゴリーに被験体を分類し、被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を被験体に伝達する方法を提供する。このようにして、被験体の代謝遺伝子型に基づいて個別化された体重減少プログラムを選択することができる。そのような個別化された体重減少プログラムは、遺伝情報を考慮に入れない伝統的な体重減少プログラムと比べて明らかな利点(例えば、体重減少および体重維持に関するより良好な結果をもたらす)を有する。
本発明は、β−アドレナリン受容体2および3(ADRB2およびADRB3)、ペルオキシソーム増殖アクチベーター受容体γ(PPARG)、メラノコルチン受容体4(MCR4)、脂肪酸結合タンパク質2(FABP2)ならびにインターロイキン1(IL−1)経路遺伝子に基づいて体重減少および体重管理に対する被験体の起こりうる反応を予測することを可能にする遺伝的素因試験を提供する。本発明はまた、これらの遺伝子座における遺伝子多型の解析に基づいて被験体が体重増加または体重減少に対して抵抗性であるかどうかを決定するためのキットを提供する。この情報は、肥満および過体重被験体などの被験体をスクリーニングし、体重を減らすまたは体重を減らすことへの抵抗性を示す被験体の遺伝的傾向に基づいて被験体を分類するのに用いることができる。次に生活様式、食事、薬物および可能な外科的介入における適切な処置を実施することができる。そのような遺伝学的アプローチは、体重管理の分野の専門家が患者の体重管理に関する適切な助言により対象患者を改善する助けとなるであろう。
いくつかの実施形態によれば、IL1RN rs315952;IL1RN rs380092;IL1RN rs4251961;IL−1RN rs419598;IL−1RN 9005;IL1B rs1143633(+3877);IL1B +6054;IL1B rs4848306(−3737);IL1B rs1143623(−1468);IL−1B rs1143634(+3954);IL1B 16944(−511);IL1A rs17561;ADRB2 rs1042713;ADRB2 rs1042714;ADRB3 rs4994;MCR−4 rs2229616;MCR−4 rs12970134;MCR−4 rs477181;MCR−4 rs502933;MCR−4 4450508;PPARG rs1801282およびFABP2 rs1799883から選択される任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、任意の4つ、またはすべての多型遺伝子座またはリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定するために低カロリーまたはカロリー制限食に対する被験体の反応を予測する方法であって、遺伝子座に関する被験体の遺伝子型が、低カロリー食または流動食に対する被験体の起こりうる反応に関する情報を提供し、被験体の不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にする、上記方法を提供する。
本発明のいくつかの実施形態によれば、低カロリー食は、女性用の1200〜1500kcalおよび男性用の1500〜1800kcalの食事を含み、流動食は、女性用の1000kcalおよび男性用の1200kcalの食事を含む。
いくつかの実施形態によれば、IL1RN rs315952;IL1RN rs380092;IL1RN rs4251961;IL−1RN rs419598;IL−1RN 9005;IL1B rs1143633(+3877);IL1B +6054;IL1B rs4848306(−3737);IL1B rs1143623(−1468);IL−1B rs1143634(+3954);IL1B 16944(−511);IL1A rs17561;ADRB2 rs1042713;ADRB2 rs1042714;ADRB3 rs4994;MCR−4 rs2229616;MCR−4 rs12970134;MCR−4 rs477181;MCR−4 rs502933;MCR−4 4450508;PPARG rs1801282およびFABP2 rs1799883から選択される任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、任意の4つ、またはすべての多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、遺伝子座に関する被験体の遺伝子型が、低カロリー食または流動食に対する被験体の起こりうる反応に関する情報を提供し、被験体の不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にする、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、1つまたは複数の次の対立遺伝子:ADRB2(rs1042713;G)、ADRB3(rs4994;T)、IL1A(rs17561;+4845;T)、IL1B遺伝子上のrs4848306(−3737;C)、rs1143623(−1468;C)およびrs16944(−511;T)ならびにIL1RN(rs315952;C)遺伝子座の被験体のDNAにおける同定に基づいて過体重または肥満被験体における治療/手術/食事または生活様式を選択する方法であって、任意の1つ、任意の2つまたは3つすべての遺伝子型の存在が、カロリー制限食または低カロリー流動食を処方された場合に被験体が体重減少に対する抵抗性を示す素因があることを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、1つまたは複数の次の対立遺伝子:ADRB2rs1(042713;G)、ADRB3(rs4994;T)、IL1A(rs17561;+4845;T)、IL1B遺伝子上のrs4848306(−3737;C)、rs1143623(−1468;C)およびrs16944(−511;T)ならびにIL1RN(rs315952;C)遺伝子座の被験体のDNAにおける同定に基づいて過体重または肥満被験体における治療/手術/食事または生活様式を選択する方法であって、任意の1つ、任意の2つまたは3つすべての遺伝子型の存在が、カロリー制限食または低カロリー流動食を処方された場合に被験体が体重減少に対する抵抗性を示す素因があることを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、次のIL1RN rs315952;IL1RN rs380092;IL1RN rs4251961;IL−1RN rs419598;IL−1RN 9005;IL1B rs1143633(+3877);IL1B+6054;IL1B rs4848306(−3737);IL1B rs1143623(−1468);IL−1B rs1143634(+3954);IL1B 16944(−511);IL1A rs17561;ADRB2 rs1042713;ADRB2 rs1042714;ADRB3 rs4994;MCR−4 rs2229616;MCR−4 rs12970134;MCR−4 rs477181;MCR−4 rs502933;MCR−4 4450508;PPARG rs1801282およびFABP2 rs1799883の任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、任意の4つ、またはすべての多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定し、被験体の遺伝子型を栄養反応性カテゴリーおよび/または運動反応性カテゴリーに分類することによって、被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、次のマーカー:IL−1A +4845(T)、IL−1B +6054(G)、IL−1B +3877(G)、IL−1B +3954(T)、IL−1B −511(C)、IL−1B −3737(C)、IL−1B −511(T)、IL−1B −1468(C)、IL−1B +3954(C)、IL−1B −1468(C)、IL−1RN +2018(T)、IL−1RN 9005(G)、IL−1RN 315952(C)の組合せを含むハプロタイプのキャリヤーである被験体のカロリー制限食または低カロリー流動食への被験体の反応を予測する方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、次のIL−1遺伝子クラスターハプロタイプマーカー:IL−1A +4845(T)、IL−1B +6054(G)、IL−1B +3877(G)、IL−1B +3954(T)、IL−1B −511(C)、IL−1B −3737(C)、IL−1B −511(T)、IL−1B −1468(C)、IL−1B +3954(C)、IL−1B −1468(C)、IL−1RN +2018(T)、IL−1RN 9005(G)、IL−1RN 315952(C)の任意の組合せを含む、1つまたは複数の対立遺伝子パターンの被験体のDNAにおける同定に基づいて被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子パターンの存在が、食事および/または運動に対する被験体の反応の予測となり、食事および/または運動に対する被験体の予測される反応に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択することによる、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、次のIL−1遺伝子クラスターハプロタイプマーカー:IL−1A+4845(T)、IL−1B +6054(G)、IL−1B +3877(G)、IL−1B +3954(T)、IL−1B −511(C)、IL−1B −3737(C)、IL−1B −511(T)、IL−1B −1468(C)、IL−1B +3954(C)、IL−1B −1468(C)、IL−1RN +2018(T)、IL−1RN 9005(G)、IL−1RN 315952(C)の任意の組合せを含む、1つまたは複数の対立遺伝子パターンの被験体のDNAにおける同定に基づいて被験体の代謝遺伝子型を同定する方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、次のIL−1遺伝子クラスターハプロタイプマーカー:IL−1A+4845(T)、IL−1B +6054(G)、IL−1B +3877(G)、IL−1B +3954(T)、IL−1B −511(C)、IL−1B −3737(C)、IL−1B −511(T)、IL−1B −1468(C)、IL−1B +3954(C)、IL−1B −1468(C)、IL−1RN +2018(T)、IL−1RN 9005(G)、IL−1RN 315952(C)の任意の組合せを含む、1つまたは複数の対立遺伝子パターンを被験体のDNAにおいて同定することによって被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、遺伝子座に関する被験体の遺伝子型が、カロリー制限食(低カロリー食または流動食)に対する被験体の起こりうる反応に関する情報を提供し、被験体の不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にする、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL1B遺伝子上のそれぞれ(rs4848306(−3737)/rs1143623(−1468)/rs16944(−511))遺伝子座におけるハプロタイプパターンCCT(3SNP)または(rs4848306(−3737)/rs1143623(−1468)/rs16944(−511)/rs1143634(+3954))遺伝子座におけるCCTC(4SNP)およびIL1RN遺伝子上のそれぞれrs315952/rs9005またはrs419598(+2018)/rs315952/rs9005遺伝子座におけるCG(2SNP)またはTCG(3SNP)を持つ過体重または肥満被験体における治療/手術/食事または生活様式を選択する方法であって、任意の1つ、任意の2つまたは4つすべてのハプロタイプの存在が、カロリー制限食または低カロリー流動食を処方された場合に被験体が体重減少に対する抵抗性を示す素因があることを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL1RN rs315952;IL1RN rs380092;IL1RN rs4251961;IL−1RN rs419598;IL−1RN 9005;IL1B +3877;IL1B +6054;IL1B rs4848306(−3737);IL1B rs1143623(−1468);IL−1B rs1143634(+3954);IL1B 16944(−511);IL1A rs17561;ADRB2 rs1042713;ADRB2 rs1042714;ADRB3 rs4994;MCR−4 rs2229616;MCR−4 rs 12970134;MCR−4 rs477181;MCR−4 rs502933;MCR−4 4450508;PPARG rs1801282およびFABP2 rs1799883から選択される任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、任意の4つ、またはすべての多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、1つまたは複数の対立遺伝子の存在が、被験体が男性では約40mg/dL以下、女性では約50mg/dL以下のより低いレベルのHDL、または約100mg/dL以上のより高いレベルのLDL、または約150mg/dL以上のより高いレベルのトリグリセリド、またはそれらの任意の組合せを有するという、異常な体脂肪含量を有することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、より低いレベルのHDLは、20〜60mg/dLまたは50〜59mg/dLまたは40〜49mg/dLまたは30〜39mg/dLまたは<30mg/dLであり、より高いレベルのLDLは、100〜>190mg/dLまたは100〜129mg/dLまたは130〜159mg/dLまたは160〜190mg/dLまたは>190mg/dLであり、より高いレベルのトリグリセリドは、150〜>500mg/dLまたは150〜199mg/dLまたは200〜500mg/dLまたは>500mg/dLである。
いくつかの実施形態によれば、1つまたは複数の次の遺伝子:IL1A、IL1B、IL1RN、ADRB2およびADRB3遺伝子上のそれぞれADRB2(rs1042713)、IL1B(rs4848306(−3737);rs1143623(−1468);rs1143634(+3954)およびrs16944(−511)ならびにMCR4(rs12970134、rs2229616、rs477181およびrs502933)遺伝子座上の被験体のDNAにおける対立遺伝子の同定に基づいて異常な血中脂質プロファイルを有する素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。IL1経路、ADRB2およびMCR4遺伝子は、脂肪代謝に影響を及ぼし、体重減少に対して抵抗性であるこれらの対立遺伝子を有する被験体は、より高い血中脂肪含量を有する。
いくつかの実施形態によれば、被験体のDNAにおける1つまたは複数の次の対立遺伝子:ADRB2、IL1BおよびMCR4遺伝子上のそれぞれADRB2(rs1042713;A/*)、IL1B(rs1143623;−1468;G/G)および(rs16944;−511;C)ならびにMCR4(rs12970134;G)または(rs2229616;A)または(rs477181;G/*)または(rs502933;C/*)遺伝子座の同定に基づいてより低いレベルのHDLを有する素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、被験体のDNAにおける1つまたは複数の次の対立遺伝子:IL1B、MCR4およびIL1RN遺伝子におけるそれぞれIL1B(rs1143623;−1468;C/C)または(rs1143634;+3954;C)およびMCR4(rs12970134;G/G)または(rs2229616;G/*)およびIL1RN(rs9005;A)または(rs419598;+2018;C/C)の同定に基づいてより高いレベルのトリグリセリドを有する素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、被験体のDNAにおける1つまたは複数の次の対立遺伝子:ADRB2およびPPARG遺伝子におけるそれぞれADRB2(rs1042713;A/A)およびPPARG(rs1801282;G/*)の同定に基づいてより高いレベルのLDLを有する素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、(rs12970134/rs477181/rs502933;GGC)および(rs12970134/rs477181/rs502933/rs2229616 SNP;GTAG)からなるMCR4遺伝子ならびにADRB2遺伝子(rs1042713/rs1042714;AC)における被験体のハプロタイプパターンの同定に基づいて比較的より多くの体脂肪を失う素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。IL−1経路、ADRB2およびMCR4遺伝子は、脂肪代謝に影響を及ぼし、体重減少に対する抵抗性を示す素因がある被験体は、より高い体脂肪含量を有する。
いくつかの実施形態によれば、(rs12970134/rs477181/rs502933;GGC)およびADRB2遺伝子(rs1042713/rs1042714;AC)における被験体のハプロタイプパターンの同定に基づいてより低いレベルのHDLを有する素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、MCR4遺伝子上の(rs12970134/rs477181/rs502933/rs2229616 SNP;GTAG)における被験体のハプロタイプパターンの同定に基づいてより高いレベルのトリグリセリドを有する素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL1RN rs315952;IL1RN rs380092;IL1RN rs4251961;IL−1RN rs419598;IL−1RN 9005;IL1B rs1143633(+3877);IL1B +6054;IL1B rs4848306(−3737);IL1B rs1143623(−1468);IL−1B rs1143634(+3954);IL1B 16944(−511);IL1A rs17561;ADRB2 rs1042713;ADRB2 rs1042714;ADRB3 rs4994;MCR−4 rs2229616;MCR−4 rs12970134;MCR−4 rs477181;MCR−4 rs502933;MCR−4 4450508;PPARG rs1801282およびFABP2 rs1799883に関する被験体の遺伝子型を決定する手段を含むキットを提供する。該キットは、試料採取手段も含んでいてよい。該キットは、陽性もしくは陰性の対照試料または標準および/または結果を評価するためのアルゴリズム装置ならびに付加的な試薬および成分も含んでいてよい。
いくつかの実施形態によれば、次のマーカー:IL−1A +4845(T)、IL−1B +6054(G)、IL−1B +3877(G)、IL−1B +3954(T)、IL−1B −511(C)、IL−1B −3737(C)、IL−1B −511(T)、IL−1B −1468(C)、IL−1B +3954(C)、IL−1B −1468(C)、IL−1RN +2018(T)、IL−1RN 9005(G)、IL−1RN 315952(C)の任意の組合せを含むIL−1遺伝子クラスターハプロタイプに照らして対立遺伝子パターンを検出する手段を含むキットを提供する。該キットは、試料採取手段も含んでいてよい。該キットは、陽性もしくは陰性の対照試料または標準および/または結果を評価するためのアルゴリズム装置ならびに付加的な試薬および成分も含んでいてよい。
いくつかの実施形態によれば、本発明のキットは、IL1RN rs315952;IL1RN rs380092;IL1RN rs4251961;IL−1RN rs419598;IL−1RN 9005;IL1B rs1143633(+3877);IL1B +6054;IL1B rs4848306(−3737);IL1B rs1143623(−1468);IL−1B rs1143634(+3954);IL1B 16944(−511);IL1A rs17561;ADRB2 rs1042713;ADRB2 rs1042714;ADRB3 rs4994;MCR−4 rs2229616;MCR−4 rs12970134;MCR−4 rs477181;MCR−4 rs502933;MCR−4 4450508;PPARG rs1801282およびFABP2 rs1799883に関する被験体の遺伝子型に基づいて食事および運動に関する推奨を行うために用いるDNA試験の形であってよい。被験体の遺伝子型によって提供される情報は、医療従事者が肥満の予防および治療を改善する個人向け食事および運動介入を開発する助けとなりうる。
いくつかの実施形態によれば、本発明のキットは、次のマーカー:IL−1A +4845(T)、IL−1B +6054(G)、IL−1B +3877(G)、IL−1B +3954(T)、IL−1B −511(C)、IL−1B −3737(C)、IL−1B −511(T)、IL−1B −1468(C)、IL−1B +3954(C)、IL−1B −1468(C)、IL−1RN +2018(T)、IL−1RN 9005(G)、IL−1RN 315952(C)の任意の組合せを含むIL−1遺伝子クラスターハプロタイプに関する被験体の食事および運動に関する推奨を行うために用いるDNA試験の形であってよい。被験体の遺伝子型によって提供される情報は、医療従事者が肥満の予防および治療を改善する個人向け食事および運動介入を開発する助けとなりうる。
いくつかの実施形態によれば、本発明のキットは、IL1RN rs315952;IL1RN rs380092;IL1RN rs4251961;IL−1RN rs419598;IL−1RN 9005;IL1B rs1143633(+3877);IL1B +6054;IL1B rs4848306(−3737);IL1B rs1143623(−1468);IL−1B rs1143634(+3954);IL1B 16944(−511);IL1A rs 17561;ADRB2 rs1042713;ADRB2 rs1042714;ADRB3 rs4994;MCR−4 rs2229616;MCR−4 rs 12970134;MCR−4 rs477181;MCR−4 rs502933;MCR−4 4450508;PPARG rs1801282およびFABP2 rs1799883からなる群からのリスク対立遺伝子における遺伝子型に関して、被験体のHDL、LDLおよびトリグリセリド(TG)レベルに関する情報を提供するために用いるDNA試験の形であってよい。
いくつかの実施形態によれば、IL1A、IL1B、IL1RN、ADRB2およびADRB3遺伝子上のそれぞれIL1A(rs17561;+4845;T)、IL1B SNP、rs4848306(−3737;C)、rs1143623(−1468;C)、rs1143634(+3954;C);およびrs16944(−511;T)、IL1RN(rs315952;C)、ADRB2(rs1042713;G/*)ならびにADRB3(rs4994;T)遺伝子座における被験体の遺伝子型の同定に基づいて体重管理療法の臨床試験のための患者を選択する方法であって、対立遺伝子が、低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対する被験体の抵抗性の予測となる、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL1B遺伝子上の(rs4848306(−3737)/rs1143623(−1468)/rs16944(−511)/rs1143634(+3954);CCTC)遺伝子座およびIL1RN遺伝子上の(rs315952/rs9005;CG)または(rs419598(+2018)/rs315952/rs9005;TCG)遺伝子座における被験体のハプロタイプパターンの同定に基づいて体重管理療法の臨床試験のための患者を選択する方法であって、ハプロタイプが、低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対する被験体の抵抗性の予測となる、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL1A(rs17561;+4845;T)、IL1B SNP、rs4848306(−3737;C)、rs1143623(−1468;C)、rs1143633(+3877;G);およびrs16944(−511;T)、IL1RN(rs315952;C)、ADRB2(rs1042713;G/*)ならびにADRB3(rs4994;T)遺伝子座における被験体の遺伝子型の同定に基づいて肥満手術のレスポンダーを選択する方法であって、1つまたは複数の対立遺伝子のキャリヤーが、被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性を示す素因をつくる、上記方法を提供する。減量手術としても公知である、肥満手術は、栄養物の摂取および/または吸収を減少させるために胃腸管を修正することによって肥満を治療するために実施される様々な外科的処置を意味する。この用語は、吸引脱脂術や腹壁形成術などの体脂肪の外科的除去のための処置を含まない。肥満手術前にカロリー制限食で体重を減らすと予測される被験体は、手術後に体重減少を維持する可能性がより高い(Stillら、Arch Surg.、2007年、142巻(10号)、994〜998頁)。
いくつかの実施形態によれば、IL1B遺伝子上の(rs4848306(−3737)/rs1143623(−1468)/rs16944(−511)/rs1143634(+3954);CCTC)遺伝子座およびIL1RN遺伝子上の(rs315952/rs9005;CG)または(rs419598(+2018)/rs315952/rs9005;TCG)遺伝子座における被験体のハプロタイプパターンの同定に基づいて肥満手術のレスポンダーを選択する方法を提供する。肥満手術前にカロリー制限食で体重を減らすと予測されるこれらの対立遺伝子を有する被験体は、手術後に体重減少を維持する可能性がより高い(Stillら、Arch Surg.、2007年、142巻(10号)、994〜998頁)。
特に定義しない限り、本明細書で用いているすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で述べるものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることはできるが、適切な方法および材料を下で述べる。本明細書で言及したすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。不一致の場合、定義を含む本明細書が支配するものとする。さらに、材料、方法および実施例は、例示にすぎず、限定されないものとする。
本発明の他の実施形態および利点を以下の詳細な説明および特許請求の範囲に示す。
本発明は、体重減少に対する抵抗に関連する遺伝子型の発見に基づいている。したがって、本発明は、体重減少に導く食事療法に対する反応の欠如の高いリスクを有する被験体を同定する遺伝的素因試験を提供する。本発明はまた、異常脂質血症のリスクの増大に関連する遺伝子型の発見に基づいている。異常脂質血症は、本発明におけると同様に、アテローム動脈硬化症の発現に寄与する血漿コレステロール、トリグリセリド(TG)もしくは両方の上昇または低い高密度リポタンパク質(HDL)レベルと定義される。したがって、本発明は、より高いレベルのLDLおよびトリグリセリドまたはより低いレベルのHDLを示す素因がある被験体を同定するための遺伝子診断試験を提供する。異常脂質血症を有する被験体は、男性で約40mg/dL以下、女性で約50mg/dL以下のより低いレベルのHDL、または約100mg/dL以上のより高いレベルのLDL、または約150mg/dL以上のより高いレベルのトリグリセリド、またはすべてを有する。
いくつかの実施形態によれば、より低いレベルのHDLは、20〜60mg/dLまたは50〜59mg/dLまたは40〜49mg/dLまたは30〜39mg/dLまたは<30mg/dLであり、より高いレベルのLDLは、100〜>190mg/dLまたは100〜129mg/dLまたは130〜159mg/dLまたは160〜190mg/dLまたは>190mg/dLであり、より高いレベルのトリグリセリドは、150〜>500mg/dLまたは150〜199mg/dLまたは200〜500mg/dLまたは>500mg/dLである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、被験体における体重減少に対する抵抗性の存在、不存在または素因は、体重減少に関連する遺伝子型に対する抵抗性を被験体において検出することによって決定される。該遺伝子型の存在は、被験体が体重減少に対する抵抗性を有するか、または抵抗性を示す素因があることを示す。
本発明のいくつかの実施形態によれば、低カロリー食(例えば、女性用1200〜1500kcalおよび男性用1500〜1800kcal)に登録されてから約4ヶ月後に体重の約3%または>3%(総体重基準)を減らした被験体は、第1段階で低カロリー食に反応して体重を減らしたとみなし、群Aと分類した(図3)。第2段階(最初の4ヶ月後、さらに約4ヶ月)において、第1段階で<3%の体重を減らしたすべての被験体に1000kcal(女性)および1200kcal(男性)の流動食を推奨した。流動食を摂取したならば、初期に総体重の5%または>5%を減らした被験体は、群B(初期レスポンダー)と分類し、同じ量の体重を減らしたが、それが後期であった被験体は、群C(後期レスポンダー)と分類した。いずれの段階(IまたはII)にも反応しなかった被験体は、群D(非レスポンダー)と分類した(図3)。
いくつかの実施形態によれば、群Bの初期レスポンダーは、20〜30日、または31〜40日、または41〜50日、51〜60日、または61〜70日、または71〜80日、または81〜90日、または91〜100日、または101〜110日、または111〜120日に流動食に反応した。いくつかの好ましい実施形態によれば、群Bの初期レスポンダーは、20〜120日、または20〜60日、または30〜60日、または30〜120日、または60〜120日に反応した。
いくつかの実施形態によれば、群Cの後期レスポンダーは、120〜130日、または131〜140日、または141〜150日、または151〜160日、または161〜170日、または171〜180日、または181〜190日、または191〜200日、または201〜210日、または211〜220日、または221〜230日、または231〜240日、または241〜250日、または251〜260日、または261〜270日、または271〜280日、または281〜290日、または291〜300日、または301〜310日、または311〜320日、または321〜330日、または331〜340日、または341〜350日、または351〜360日、または361〜370日に流動食に反応した。いくつかの好ましい実施形態によれば、群Cの後期レスポンダーは、121〜190日、または121〜360日、または121〜370日、または121〜180日、または121〜220日、または121〜160日、または160〜200日、または160〜180日、または160〜220日、または180〜220日、または180〜370日に反応した。
いくつかの実施形態によれば、体重がたとえBMIが18.5〜24.9であるいわゆる「正常」範囲に入っていても、体重を過度に意識している可能性がある、十代の若者または正常体重成人などの一般集団の被験体をスクリーニングする方法を提供する。本発明によれば、体重不足の被験体は、<18.5のBMIを有し、過体重の被験体は、25〜29.9の範囲にあり、肥満被験体は、30〜39.9のBMIを有し、>40.0のBMIは、極度に肥満とみなされる。これらの被験体における代謝遺伝子型の同定は、25のBMIを有する被験体が低カロリー食のみによって22のBMIに達することの困難さについて議論する手段を医療従事者に提供する可能性がある。
いくつかの実施形態によれば、体重不足の被験体が<18.5のBMIを有し、過体重の被験体が25〜29.9の範囲にあり、肥満被験体が30〜39.9のBMIを有し、>40.0のBMIが極度に肥満とみなされる、体重管理の臨床試験のための被験体をスクリーニングするための方法およびキットを提供する。これらの被験体における代謝遺伝子型の同定は、25のBMIを有する被験体が低カロリー食のみによって22のBMIに達することの困難さについて議論する手段を医療従事者に提供する可能性がある。
いくつかの実施形態によれば、試験した遺伝子座に該遺伝子型が存在しないことは、被験体が体重減少に対する抵抗性を有さないか、または抵抗性の素因がないことを示す。体重減少に対する抵抗性の症状は、体重減少に対する抵抗性に関連する遺伝子型の存在を検出し、食事、運動、治療学を含む生活様式の変更、または肥満の重大な合併症、特にメタボリック症候群および脂肪肝/非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療するために現在用いられている他の医学的介入に関する推奨により肥満患者の医学的管理を導くことによって軽減される。
本発明のキットおよび方法は、特定の代謝遺伝子の対立遺伝子のパターンと特定の食事および運動療法に対する被験体の反応性との間に関連性があるという所見に少なくとも一部は依拠している。すなわち、代謝遺伝子の対立遺伝子のパターンと体重管理に関連する臨床的転帰および表現型との間に関連性がある。特定の遺伝子は、体重に影響を及ぼす様々な経路に影響を及ぼし、また肥満のリスクの上昇に、および遺伝子型により体重管理介入に対する被験体の反応を識別するそれらの能力について関連づけられた。本発明の目的のために、そのような遺伝子型は、「代謝遺伝子」または「体重管理遺伝子」と呼ぶものとする。これらの遺伝子は、IL−1RN、IL−1A、IL−1B、ADRB2、ADRB3、PPARGおよびMCR4を含むが、これらに限定されない。
本発明は、1つまたは複数(例えば、2つ、3つ、4つ等)の代謝遺伝子について被験体の遺伝子型を決定することを含む、被験体の「代謝遺伝型」を決定するための体重管理試験を提供する。そのような代謝遺伝子型決定の結果は、体重減少のための運動または内科的または外科的介入を伴うまたは伴わない、食事における主要栄養素の相対的量およびカロリー制限に対する被験体の反応性を予測するのに用いることができる。被験体の遺伝子型の同定は、被験体を治療または栄養または生活様式の改変、あるいはそれらの組合せと組み合わせ、それにより、体重減少を達成し、かつ/または持続させる戦略を考案することに用いることができる。したがって、いくつかの実施形態によれば、多型遺伝型決定の結果(単一多型または組合せについての)は、1)体重管理介入/転帰に対する遺伝的影響ならびに2)体重減少のための運動を伴うまたは伴わない食事における主要栄養素およびエネルギー制限に対する反応性を判断するのに用いることができる。
ひとまとめにすると、1つまたは複数の代謝遺伝子についての被験体の遺伝子型の決定は、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択するためのすぐに使用可能な情報をもたらす解釈を可能にする。被験体の代謝遺伝子型は、1つまたは複数の代謝遺伝子に関する被験体の遺伝子多型パターンを検出するようにデザインされた体重管理試験から決定される。関連する遺伝子多型および遺伝子型パターン結果を確認することにより、該試験は、生じうる体重管理結果のリスクを評価し、被験体の個人的遺伝子構造に適合する栄養および生活様式介入の選択に関する指針を被験体に提供することができる。
被験体の単一多型代謝遺伝子型および/または複合代謝遺伝子型結果は、食事および/または運動介入による「より低い反応性」または「より高い反応性」結果を構成するものを含む、体重管理リスクとそれらとの関係、2)それらの関連する臨床または健康関連バイオマーカー結果、3)体重管理のための介入の選択とそれらとの関係、ならびに4)各遺伝子型の存在率に従って分類することができる。
これらの遺伝子変異の組合せは、1)被験体がそれらの食事における特定の主要栄養素にどのように反応するのか、2)運動により体重を維持または減少する被験体の能力に最終的に影響を及ぼすエネルギー代謝のそれらの異なる傾向に影響を及ぼす。代謝遺伝子型の決定は、健康な被験体が、まだ明らかにされていなかった不都合な体重管理上の問題の遺伝的リスクを特定する助けとなる。遺伝子関連リスクを早期に知ることは、最適な体重および体組成を管理するために栄養および生活様式の選択に関する被験体の焦点にどのように優先順位を付けるのが最善であるかの方向づけとなることに加えて、将来の健康を維持するために個別化された健康に関する意思決定(栄養、生活様式)を下す助けとなりうる。
被験体の代謝遺伝子型から学ぶ情報は、不都合な体重管理上の問題の被験体の遺伝的リスクおよび特定の食事(すなわち、主要栄養素の割合を管理した食事およびカロリー制限)に対する反応を予測するのに用いることができる。被験体の遺伝子型は、リスクを評価するのに用いることができ、適切な治療養生法/食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にする。一般的に、1つまたは複数の代謝遺伝子の被験体の対立遺伝子パターンは、体重減少管理プログラムにおける運動を伴うまたは伴わない食事における主要栄養素およびエネルギー制限に対する被験体の予測される反応性を分類するのに用いることができる。したがって、被験体の予測される反応に基づいて被験体についての個別化された体重管理プログラムを選択することができる。例えば、体重管理プログラムは、被験体の代謝遺伝子型を、特定の主要栄養素および運動の程度に対する反応性に関する当該被験体の素因に基づいて一連の栄養カテゴリーのうちの1つおよび一連の運動カテゴリーのうちの1つに分類することができる。栄養カテゴリー、運動カテゴリーまたはそれらの組合せは、被験体の遺伝的パターンに基づいて被験体向けに選択することができる。
本発明の方法は、体重がたとえBMIが18.5〜24.9であるいわゆる「正常」範囲に入っていても、体重を過度に意識している可能性がある、十代の若者などの一般集団の被験体をスクリーニングするのにも用いることができる。本発明によれば、体重不足の被験体は、<18.5のBMIを有し、過体重の被験体は、25〜29.9の範囲にあり、肥満被験体は、30以上のBMIを有する。これらの被験体における代謝遺伝子型の同定は、25のBMIを有する被験体が低カロリー食のみによって22のBMIに達することの困難さについて議論する手段を医療従事者に提供する可能性がある。
いくつかの実施形態によれば、IL1RN、rs315952遺伝子座;IL1RN、rs380092遺伝子座;IL1RN、rs4251961遺伝子座;IL1B rs1143633(+3877)遺伝子座;IL1B +6054遺伝子座;IL1B rs4848306(−3737)遺伝子座;IL1B、rs1143623(−1468)遺伝子座;IL1B、16944(−511)遺伝子座;IL1A、rs17561遺伝子座;ADRB2、rs1042713遺伝子座;ADRB3 rs4994遺伝子座;MCR4 rs12970134遺伝子座;MCR4 rs477181遺伝子座;およびMCR4 rs502933遺伝子座から選択される任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、任意の4つ、またはすべての多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定することによって低カロリー食またはカロリー制限食に対する被験体の反応を予測する方法であって、前記遺伝子座に関する被験体の遺伝子型が、低カロリー食または流動食に対する被験体の起こりうる反応に関する情報を提供し、被験体の不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にする、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、治療または栄養または生活様式の改変、あるいはそれらの組合せと被験体を対応付け、それにより、体重減少を達成し、かつ/または持続させる戦略を考案するための被験体の遺伝子型を同定する方法を提供する。
したがって、いくつかの実施形態によれば、IL1RN、rs315952遺伝子座;IL1RN、rs380092遺伝子座;IL1RN、rs4251961遺伝子座;IL1B rs1143633(+3877)遺伝子座;IL1B +6054遺伝子座;IL1B rs4848306(−3737)遺伝子座;IL1B、rs1143623(−1468)遺伝子座;IL1B、16944(−511)遺伝子座;IL1A、rs17561遺伝子座;ADRB2、rs1042713遺伝子座;ADRB3 rs4994遺伝子座;MCR4 rs12970134遺伝子座;MCR4 rs477181遺伝子座;およびMCR4 rs502933遺伝子座の1つまたは複数(すなわち、2つ、3つ、4つまたはそれ以上)に関する被験体の遺伝子型を同定することによって被験体の代謝遺伝子型を同定する方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、次のマーカー:IL−1A +4845(T)、IL−1B +6054(G)、IL−1B +3877(G)、IL−1B +3954(T)、IL−1B −511(C)、IL−1B −3737(C)、IL−1B −511(T)、IL−1B −1468(C)、IL−1B +3954(C)、IL−1B −1468(C)、IL−1RN +2018(T)、IL−1RN 9005(G)、IL−1RN 315952(C)を含むIL−1遺伝子クラスターハプロタイプに関する被験体の遺伝子型を同定することによって被験体の代謝遺伝子型を同定する方法であって、該ハプロタイプが、低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対する被験体の反応の予測となる、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1RN rs315952;IL−1RN rs380092;IL−1RN rs4251961;IL−1B rs1143633(+3877);IL−1B +6054;IL−1B rs4848306(−3737);IL−1B rs1143623(−1468);IL−1B rs1143634(+3954);IL1B rs16944(−511);IL1A rs17561から選択される任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、任意の4つ、またはすべての多型遺伝子座またはリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、前記遺伝子座に関する被験体の遺伝子型が、低カロリー食または流動食に対する被験体の起こりうる反応に関する情報を提供し、被験体の不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にし、低カロリー食が女性用の1200〜1500kcalおよび男性用の1500〜1800kcalの食事を含み、流動食が女性用の1000kcalおよび男性用の1200kcalの食事を含む、上記方法を提供する。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ADRB2 rs1042713遺伝子座、IL−1A rs17581遺伝子座、ADRB3 rs9449遺伝子座、IL−1B rs4848306(−3737)遺伝子座、IL−1B rs1143623(−1468)遺伝子座およびIL−1B rs16944(−511)およびIL−1RN rs315952遺伝子座遺伝子型のキャリヤーは、カロリー制限下の体重減少に対する抵抗性に関連していた(図3)。Geisinger試験において中等度のカロリー制限に制限された被験体(群A)を流動食(1000〜1200kcal)を摂取した被験体(群BC)と比較した場合(表7)、IL−1B rs4848306(−3737)遺伝子座のC対立遺伝子、IL−1B rs16944(−511)のT対立遺伝子およびrs1143623(−1468)遺伝子座のC対立遺伝子は、体重減少に対する抵抗性に関連していたことが認められた。IL−1RN SNP rs315952のC対立遺伝子、ADRB2 SNP rs1042713のG/*対立遺伝子およびIL−1A SNP rs17561(+4845)のT対立遺伝子は、体重減少抵抗性群(群D)と比較してカロリー制限の比較群(群ABC)において体重減少に対する抵抗性に関連していた。ADRB3(rs4994)におけるT対立遺伝子、IL−1B SNP rs1143623におけるG対立遺伝子およびIL−1RN SNP rs315952におけるC対立遺伝子は、カロリー制限下での体重減少に対する抵抗性を示した(BCおよびD群比較、図3)。ADRB3 SNP rs4994における対立遺伝子C、IL−1B SNP rs1143623における対立遺伝子CおよびIL−1RN SNP rs315952における対立遺伝子Tを有する被験体は、カロリー制限下での体重減少に対する反応を示した。低カロリー食レスポンダー対抵抗性群比較(本発明のGeisinger試験におけるA対D群比較)において、ADRB2 SNP rs1042713(G/*)およびIL1A SNP rs17561(+4845;T)対立遺伝子は、カロリー制限下での体重減少に対する抵抗性を示した(p=0.04)。ADRB2 SNP rs1042713(A/A)(p=0.048)およびIL−1A SNP rs17561(+4845;G)(p=0.039)対立遺伝子は、カロリー制限下での体重減少に対する反応を示した。カロリー制限は、図3に示すカテゴリーを意味する。
いくつかの実施形態によれば、次のマーカー:IL−1A +4845(T)、IL−1B +6054(G)、IL−1B +3877(G)、IL−1B +3954(T)、IL−1B −511(C)、IL−1B −3737(C)、IL−1B −511(T)、IL−1B −1468(C)、IL−1B +3954(C)、IL−1B −1468(C)、IL−1RN +2018(T)、IL−1RN 9005(G)、IL−1RN 315952(C)を含むIL−1遺伝子クラスターハプロタイプを被験体のDNAにおいて同定することによって被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、IL−1遺伝子クラスターハプロタイプの存在が、低カロリー食または流動食に対する被験体の起こりうる反応に関する情報を提供し、被験体の不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にする、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL1RN、rs315952(T)SNPを有する被験体は、被験体が低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因をつくる。IL1RN、rs315952(T/T)遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。いくつかの実施形態によれば、IL1RN、rs315952(T*)遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。
いくつかの実施形態によれば、IL1RN、rs380092(A)SNPを有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。いくつかの実施形態によれば、IL1RN、rs380092(A/A)遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。いくつかの実施形態によれば、IL1RN、rs380092(A*)遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。
いくつかの実施形態によれば、IL1RN、rs4251961(C)SNPを有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。いくつかの実施形態によれば、IL1RN、rs4251961(C/C)遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。いくつかの実施形態によれば、IL1RN、rs4251961(C*)遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。
いくつかの実施形態によれば、IL1B +3877 rs1143633(G)SNPを有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。IL1B +3877 (G/G)遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。IL1B +3877 (G*)遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。
いくつかの実施形態によれば、IL1B +6054(G)SNPを有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。いくつかの実施形態によれば、IL1B +6054(G/G)遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。IL1B +6054(G*)遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。
いくつかの実施形態によれば、次の対立遺伝子:IL−1A +4845(T);IL−1A +4845(G);IL−1B +6054(G);IL−1B +3877(G);IL−1B +3954(T);IL−1B −511(C);IL−1B −3737(C);IL−1B −1468(G);IL−1B −1468(C)の任意の組合せを含むIL−1遺伝子クラスターハプロタイプを有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。
いくつかの実施形態によれば、被験体が(i)IL−1Bのrs4848306(−3737;C);(ii)IL−1Bのrs1143623(−1468;C);(iii)IL−1Bのrs16944(−511;T);(iv)ADRB2のrs1042713(G);(v)IL−1Aのrs17561(+4845;T);(vi)IL−1RNのrs315952(C);および(vii)ADRB3のrs4994(T)の任意の1つまたは複数の対立遺伝子を含む遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、リスク対立遺伝子の存在が、被験体が低カロリー食に反応した体重低下に対して抵抗性であることを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、被験体が(i)IL−1Bのrs4848306(−3737;T);(ii)IL−1Bのrs1143623(−1468;G);(iii)IL−1Bのrs16944(−511;C);(iv)IL−1B +6054(G);(v)IL−1B +3877(G);(vi)ADRB2のrs1042713(A/A);(vii)IL−1Aのrs17561(+4845;G);(viii)IL−1RNのrs315952(T);(ix)IL−1RN(A)のrs380092;(x)IL−1RN(C)のrs4251961;および(xi)ADRB3のrs4994(C)の任意の1つまたは複数のリスク対立遺伝子を含む遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、リスク対立遺伝子の存在が、被験体が体重減少を達成するための低カロリー食に反応することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、任意の1つまたは複数の次のハプロタイプパターン:(i)IL−1RNのrs315952(C)/rs9005(G);(ii)IL−1RNのrs419598(T)/rs315952(C)/rs9005(G);(iii)IL−1Bのrs16944(T)/rs1143623(C)/rs4848306(C);および(iv)IL−1Bのrs1143634(C)/rs16944(T)/rs1143623(C)/rs4848306(C)を被験体のDNAにおいて検出することによって被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、任意の1つ、任意の2つ、任意の3つまたは4つすべてのハプロタイプパターンの存在が、被験体が低カロリー食に反応した体重低下に対して抵抗性であることを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、治療養生法/食事養生法は、栄養補給食品を投与することを含む。
いくつかの実施形態によれば、上の方法は、治療養生法/食事養生法または生活様式の変更による起こりうる利益に関して被験体を分類する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態によれば、上述の方法の低炭水化物食は、炭水化物からの総カロリーの約50パーセント未満を供給する。
いくつかの実施形態によれば、上述の方法のカロリー制限食は、総カロリーを被験体の体重管理レベルの95%未満に制限する。
いくつかの実施形態によれば、IL−RNハプロタイプrs315952/rs9005(315952、C)/(9005、G);IL−1RNハプロタイプrs419598/rs315952/rs9005(+2018、T)/(315952、C)/(9005、G);IL−1Bハプロタイプrs16944/rs1143623/rs4848306(−511、T)/(−1468、C)/(−3737、C)またはIL−1Bハプロタイプrs1143634/rs16944/rs1143623/rs4848306(+3954、C)/(−511、T)/(−1468、C)/(−3737、C)の任意の1つまたは複数のIL−1遺伝子クラスターハプロタイプを被験体のDNAにおいて同定することによってカロリー制限食または低カロリー流動食に対する被験体の反応を予測する方法であって、任意の1つ、任意の2つ、任意の3つまたは4つすべてのハプロタイプの存在が被験体の遺伝子型を、カロリー制限食または低カロリー流動食を処方された場合に被験体が体重減少に対して抵抗性を示す素因をつくるものと分類する、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−RNハプロタイプrs315952/rs9005(315952、C)/(9005、G);IL−1RNハプロタイプrs419598/rs315952/rs9005(+2018、T)/(315952、C)/(9005、G);IL−1Bハプロタイプrs16944/rs1143623/rs4848306(−511、T)/(−1468、C)/(−3737、C)またはIL−1Bハプロタイプrs1143634/rs16944/rs1143623/rs4848306(+3954、C)/(−511、T)/(−1468、C)/(−3737、C)の任意の1つまたは複数のIL−1遺伝子クラスターハプロタイプを被験体のDNAにおいて同定することによって被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、任意の1つ、任意の2つ、任意の3つまたは4つすべてのハプロタイプパターンの存在が被験体の遺伝子型を、カロリー制限食または低カロリー流動食を処方された場合に被験体が体重減少に対して抵抗性を示す素因をつくるものと分類する、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、次のマーカー:IL−RNハプロタイプrs315952/rs9005(315952、C)/(9005、G);IL−1RNハプロタイプrs419598/rs315952/rs9005(+2018、T)/(315952、C)/(9005、G);IL−1Bハプロタイプrs16944/rs143623/rs4848306(−511、T)/(−1468、C)/(−3737、C)またはIL−1Bハプロタイプrs1143634/rs16944/rs1143623/rs4848306(+3954、C)/(−511、T)/(−1468、C)/(−3737、C)を含むIL−1遺伝子クラスターハプロタイプに従う対立遺伝子パターンを検出し(対立遺伝子パターンの存在が、食事および/または運動に対する被験体の反応の予測となる)、低カロリー食または低カロリー流動食、定期的運動またはすべてに対する被験体の予測される反応に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択することによって被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、次のマーカー:IL−RNハプロタイプrs315952/rs9005(315952、C)/(9005、G);IL−1RNハプロタイプrs419598/rs315952/rs9005(+2018、T)/(315952、C)/(9005、G);IL−1Bハプロタイプrs16944/rs1143623/rs4848306(−511、T)/(−1468、C)/(−3737、C)またはIL−1Bハプロタイプrs1143634/rs16944/rs1143623/rs4848306(+3954、C)/(−511、T)/(−1468、C)/(−3737、C)を含むIL−1遺伝子クラスターハプロタイプに従う対立遺伝子パターンを検出する工程を含む、被験体の代謝遺伝子型を同定する方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、ADRB2(rs1042713;A/*);IL−1B(rs1143623;−1468;G/G);IL−1B(rs16944;−511;C);MCR4(rs12970134;G);MCR4(rs2229616;A);MCR4(rs477181;G/*)およびMCR4(rs502933;C/*)からなる群から選択される任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、任意の4つまたはすべての多型遺伝子座またはリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって、より低いレベルのHDLとそれらの関連性を得るために被験体の遺伝子における多型を決定する方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、ADRB2(rs1042713;A/*);IL−1B(rs1143623;−1468;G/G);IL−1B(rs16944;−511;C);MCR4(rs12970134;G);MCR4(rs2229616;A);MCR4(rs477181;G/*)およびMCR4(rs502933;C/*)からなる群から選択される任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、または任意の4つ、またはすべての多型遺伝子座またはリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、任意の1つ、任意の2つ、任意の3つまたは任意の4つの遺伝子座の存在が、前記被験体がより低いレベルのHDLを有する素因があり、約<60mg/dL(例えば、20〜60mg/dLまたは50〜59mg/dLまたは40〜49mg/dLまたは30〜39mg/dLまたは<30mg/dL)であるより低いレベルのHDLを有することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1B(rs1143623;−1468;C/C);IL−1B(rs1143634;+3954;C);MCR4(rs12970134;G/G);MCR4(rs2229616;G/*);IL−1RN(rs9005;A);IL−1RN(rs419598;+2018;C/C)からなる群から選択される任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、または任意の4つ、またはすべての多型遺伝子座またはリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって、より高いレベルのトリグリセリドとそれらとの関連性を得るために被験体の遺伝子における多型を決定する方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1B(rs1143623;−1468;C/C);IL−1B(rs1143634;+3954;C);MCR4(rs12970134;G/G);MCR4(rs2229616;G/*);IL−1RN(rs9005;A);IL−1RN(rs419598;+2018;C/C)から選択される任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、または任意の4つ、またはすべての多型遺伝子座またはリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、または任意の4つの遺伝子型の存在が、被験体がより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があり、被験体が約>150mg/dLのトリグリセリド(例えば、約150〜>500mg/dLまたは150〜199mg/dLまたは200〜500mg/dLまたは>500mg/dL)を有することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、ADRB2(rs1042713;A/A)遺伝子座およびPPARG(rs1801282;G/*)遺伝子座から選択される任意の1つ、または任意の2つの多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定することによって、より高いレベルのLDLとそれらとの関連性を得るために被験体の遺伝子における多型を決定する方法であって、1つまたは2つの対立遺伝子の存在が、被験体がより高いレベルのLDLを有する素因があり、被験体が約>100mg/dLのLDL(例えば、約100〜>190mg/dLまたは100〜129mg/dLまたは130〜159mg/dLまたは160〜190mg/dLまたは>190mg/dL)を有することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、ADRB2(rs1042713;A/A)遺伝子座およびPPARG(rs1801282;G/*)遺伝子座から選択される任意の1つ、または任意の2つの多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、1つまたは2つの対立遺伝子の存在が、被験体がより高いレベルのLDLを有する素因があることを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、rs12970134(G)/rs477181(G)/rs502933(C)(GGC)およびrs12970134(G)/rs477181(T)/rs502933(A)/rs2229616(G)を含むMCR4遺伝子ハプロタイプからのハプロタイプパターン;ならびにADRB2遺伝子、rs1042713(A)/rs1042714(C)におけるハプロタイプパターンに関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、1つまたは複数のハプロタイプの存在が、被験体が異常な体脂肪含量を有し、被験体がより低いレベルのHDLまたはより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があることを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、MCR4遺伝子、rs12970134(G)/rs477181(G)/rs502933(C)(GGC)におけるハプロタイプパターンまたはADRB2遺伝子、rs1042713(A)/rs1042714(C)におけるハプロタイプパターンに関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、1つまたは複数のハプロタイプの存在が、被験体が異常な体脂肪含量を有する素因があり、被験体がより低いレベルのHDLを有する素因があることを示す、上記の方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、MCR4遺伝子、rs12970134(G)/rs477181(T)/rs502933(A)/rs2229616(G)におけるハプロタイプパターンに関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、ハプロタイプの存在が、被験体が異常な体脂肪含量を有する素因があり、被験体がより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があることを示す、上記の方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、ADRB2遺伝子、rs1042713(A)/rs1042714(C)におけるハプロタイプパターンに関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、ハプロタイプの存在が、被験体が異常な体脂肪含量を有する素因があり、被験体がより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があることを示す、上記の方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、(i)IL1RNのrs315952;(ii)IL1RNのrs380092;(iii)IL1RNのrs4251961;(iv)IL1Bのrs16944(−511);(v)IL1Bのrs4848306(−3737);(vi)IL1Bのrs1143623(−1468);(vii)IL−1Bのrs1143634(+3954);(viii)IL−1Aのrs17561(+4845);(ix)ADRB2のrs1042713;(x)ADRB3のrs4994;(xi)MCR4のrs12970134;(xii)rs477181;(xiii)MCR4Fのrs502933;および(xiv)PPARGのrs1801282から選択される1つまたは複数の対立遺伝子を被験体のDNAにおいて検出することによって被験体が体重減少を達成することに抵抗性を示すかどうかを決定するためのキットであって、1つまたは複数の対立遺伝子の存在が、低カロリー食に対する被験体の反応を示す、上記キットを提供する。キットは、陽性もしくは陰性の対照試料または標準および/または結果を評価するためのアルゴリズム装置ならびに付加的な試薬および成分も含んでいてよい。前記被験体の遺伝子型により提供される情報は、医療従事者が肥満の予防および治療を改善する個人向けの食事および運動介入を開発する助けとなりうる。
いくつかの実施形態によれば、被験体が(i)IL−1Bのrs4848306(−3737;C);(ii)IL−1Bのrs1143623(−1468;C);(iii)IL−1Bのrs16944(−511;T);(iv)ADRB2のrs1042713(G);(v)IL−1Aのrs17561(+4845;T);(vi)IL−1RNのrs315952(C);および(vii)ADRB3のrs4994(T)から選択される対立遺伝子を含む遺伝子型を有するかどうかを決定することによって被験体が低カロリー食に対して反応するかどうかを決定するためのキットであって、任意の1つまたは複数の対立遺伝子の存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、被験体が(i)IL−1Bのrs4848306(−3737;T);(ii)IL−1Bのrs1143623(−1468;G);(iii)IL−1Bのrs16944(−511;C);(iv)ADRB2のrs1042713(A/A);(v)IL−1Aのrs17561(+4845;G);(vi)IL−1RNのrs315952(T);および(vii)ADRB3のrs4994(C)から選択される前記リスク対立遺伝子を含む遺伝子型を有するかどうかを決定することによって被験体が低カロリー食に対して反応するかどうかを決定するためのキットであって、任意の1つまたは複数の対立遺伝子の存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に対して反応して体重減少を達成することを示す、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、(i)IL−1RNのrs315952(C)/rs9005(G);(ii)IL−1RNのrs419598(T)/rs315952(C)/rs9005(G);(iii)IL−1Bのrs16944(T)/rs1143623(C)/rs4848306(C);および(iv)IL−1Bのrs1143634(C)/rs16944(T)/rs1143623(C)/rs4848306(C)から選択されるハプロタイプパターンを被験体のDNAにおいて検出することによって被験体が低カロリー食に反応するかどうかを決定するためのキットであって、任意の1つ、任意の2つ、任意の3つまたは4つすべてのハプロタイプパターンの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL1RN、rs315952;IL1RN、rs380092;IL1RN、rs4251961;IL1B rs1143633(+3877);ILI1B +6054;IL1B rs4848306(−3737);IL1B、rs1143623(−1468);IL−1B rs1143634(+3954;C);IL1B、16944(−511);IL1A、rs17561;ADRB2、rs1042713;ADRB3 rs4994;MCR4 rs12970134;MCR4 rs477181;およびMCR4 rs502933から選択される任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、または任意の4つ、またはすべての対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体が体重減少を達成することに抵抗性を示すかどうかを決定するためのキットであって、1つまたは複数の対立遺伝子の存在が、被験体がより低いレベルのHDL、またはより高いレベルのトリグリセリド、または両方を有する素因があることを示す、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、ADRB2(rs1042713;A/*);IL−1B(rs1143623;−1468;G/G);IL−1B(rs16944;−511;C);MCR4(rs12970134;G);MCR4(rs2229616;A);MCR4(rs477181;G/*)およびMCR4(rs502933;C/*)から選択される任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、または任意の4つ、またはすべての対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定するためのキットであって、1つまたは複数の対立遺伝子の存在が、被験体がより低いレベルのHDLを有する素因があることを示す、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1B(rs1143623;−1468C/C);IL−1B(rs1143634;+3954;C);MCR4(rs1290134;G/G);MCR4(rs2229616;G/*);IL−1RN(rs9005;A);IL−1RN(rs419598;+2018;C/C)から選択される任意の1つ、任意の2つ、任意の3つ、または任意の4つ、またはすべての対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定するためのキットであって、1つまたは複数の対立遺伝子の存在が、被験体がより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があることを示す、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、ADRB2(rs1042713;A/A)遺伝子座およびPPARG(rs1801282;G/*)遺伝子座から選択される任意の1つまたは2つのリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって、被験体が低カロリー食に反応するかどうかを決定するためのキットであって、1つまたは2つの対立遺伝子の存在が、被験体がより高いレベルのLDLを有する素因があることを示す、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、ハプロタイプパターン:MCR4遺伝子GGCハプロタイプ、rs12970134(G)/rs477181(G)/rs502933(C)およびADRB2遺伝子ハプロタイプAC、rs1042713(G)/rs1042714(T)に関する被験体の遺伝子型を決定することによって、被験体が低カロリー食に反応するかどうかを決定するためのキットであって、1つまたは複数のハプロタイプの存在が、被験体がより低いレベルのHDLを有する素因があることを示す、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、MCR4遺伝子、rs12970134(G)/rs477181(T)/rs502933(A)/rs2229616(G)およびADRB2遺伝子、rs1042713(A)/rs1042714(C)からのハプロタイプパターンに関する被験体の遺伝子型を決定することによって、被験体が低カロリー食に反応するかどうかを決定するためのキットであって、任意の1つまたは両方のハプロタイプパターンの存在が、被験体がより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があることを示す、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1B、IL−1A、IL−1RN、ADRB2、ADRB3およびMCR4の1つまたは複数の遺伝子座における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、遺伝子座内の1つまたは複数のリスク対立遺伝子の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応して体重減少を示す前記被験体の素因の予測となる、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1Bマーカー−3737のSNP rs4848306における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子Cの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、対立遺伝子Tの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1Bのマーカー−1468のSNP rs1143623における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子Cの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、対立遺伝子Gの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。さらなる実施形態では、同型接合G/G対立遺伝子の存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してHDLのレベルが低くなる素因があることの予測となる、方法を提供する。さらなる実施形態では、同型接合C/C対立遺伝子の存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してトリグリセリドのレベルが高くなる素因があることの予測となる、方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1Bのマーカー−511のSNP rs16944における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子Tの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、対立遺伝子Cの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。さらなる実施形態では、同型接合C対立遺伝子の存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してHDLのレベルが低くなる素因があることの予測となる、方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、ADRB2のSNP rs1042713における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、同型接合対立遺伝子Gの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、同型接合対立遺伝子Aの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。さらなる実施形態では、同型接合対立遺伝子Gの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してHDLのレベルが低くなる素因があることの予測となる。さらなる実施形態では、同型接合対立遺伝子Aの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してLDLのレベルが高くなる素因があることの予測となる。
いくつかの実施形態によれば、IL−1Aのマーカー+4845のSNP rs17561における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子Tの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、対立遺伝子Gの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1RNのSNP rs315952における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子Cの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、対立遺伝子Tの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、ADRB3のSNP rs4994における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子Tの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、対立遺伝子Cの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1Bの+6054マーカーにおける対立遺伝子Gを被験体において検出する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該対立遺伝子の存在が、被験体がカロリー制限下の低血糖食である低カロリー食に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1Bの+3877マーカーにおける対立遺伝子Gを被験体において検出する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該対立遺伝子の存在が、被験体がカロリー制限下の低血糖食である低カロリー食に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1RNのSNP rs380092における対立遺伝子Aを被験体において検出する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該対立遺伝子の存在が、被験体がカロリー制限下の低血糖食である低カロリー食に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1RNのSNP rs4251961における対立遺伝子Cを被験体において検出する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該対立遺伝子の存在が、被験体がカロリー制限下の低血糖食である低カロリー食に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1B、IL−1A、IL−1RN、ADRB2、ADRB3およびMCR4から選択される1つまたは複数の遺伝子座における複合遺伝子型について被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、任意の1つの遺伝子座内の1つまたは複数の複合遺伝子型の存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応して体重減少を示す被験体の素因の予測となる、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、a)(i)IL−1RNのSNP rs315952;および(ii)IL−1RNのSNP rs9005における被験体の遺伝子型を決定する工程;b)被験体がIL−1RNのSNP rs315952における異型接合対立遺伝子CおよびIL−1RNのrs9005における異型接合対立遺伝子Gの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、a)(i)IL−1RNのSNP rs419598;(ii)IL−1RNのSNP rs315952;および(iii)IL−1RNのSNP rs9005における被験体の遺伝子型を決定する工程;b)被験体がIL−1RNのSNP rs419598における異型接合対立遺伝子T、IL−1RNのSNP rs315952における異型接合対立遺伝子CおよびIL−1RNのrs9005における異型接合対立遺伝子Gの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、a)(i)IL−1BのSNP rs16944;(ii)IL−1BのSNP rs1143623;および(iii)IL−1BのSNP rs4848306における被験体の遺伝子型を決定する工程;b)被験体がIL−1BのSNP rs16944における異型接合対立遺伝子T、IL−1BのSNP rs1143623における異型接合対立遺伝子CおよびIL−1BのSNP rs4848306における異型接合対立遺伝子Cの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、a)(i)IL−1BのSNP rs1143634;(ii)IL−1BのSNP rs16944;(iii)IL−1BのSNP rs1143623;および(iv)IL−1BのSNP rs4848306における被験体の遺伝子型を決定する工程;b)被験体がIL−1BのSNP rs1143634における異型接合対立遺伝子C、IL−1BのSNP rs16944における異型接合対立遺伝子T、IL−1BのSNP rs1143623における異型接合対立遺伝子CおよびIL−1BのSNP rs4848306における異型接合対立遺伝子Cの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、a)(i)ADRB2のSNP rs1042713;および(ii)ADRB2のSNP rs1042714における被験体の遺伝子型を決定する工程;b)被験体がADRB2のSNP rs1042713における異型接合対立遺伝子AおよびADRB2のSNP rs1042714における異型接合対立遺伝子Cの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応してHDLのレベルが低くなり、トリグリセリドのレベルが高くなる素因があることの予測となる、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、a)(i)MCR4のSNP rs12970134;(ii)MCR4のSNP rs477181;および(iii)MCR4のSNP rs502933における被験体の遺伝子型を決定する工程;b)被験体がMCR4のSNP rs12970134における異型接合対立遺伝子G、MCR4のSNP rs477181における異型接合対立遺伝子GおよびMCR4のSNP rs502933における異型接合対立遺伝子Cの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応してHDLのレベルが低くなる素因があることの予測となる、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、a)(i)MCR4のSNP rs12970134;(ii)MCR4のSNP rs477181;(iii)MCR4のSNP rs502933;および(iv)MCR4のSNP rs2229616における被験体の遺伝子型を決定する工程;b)被験体がMCR4のSNP rs12970134における異型接合対立遺伝子G、MCR4のSNP rs477181における異型接合対立遺伝子T、MCR4のSNP rs502933における異型接合対立遺伝子AおよびMCR4の rs2229616における異型接合対立遺伝子Gの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応してトリグリセリドのレベルが高くなる素因があることの予測となる、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1B、IL−1A、IL−1RN、ADRB2、ADRB3およびMCR4から選択される1つまたは複数の遺伝子座における被験体の遺伝子座の決定のための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、遺伝子座内の1つまたは複数のリスク対立遺伝子の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少を示す被験体の素因の予測となる、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1Bマーカー−3737のSNP rs4848306における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1Bマーカー−1468のSNP rs1143623における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1Bマーカー−511のSNP rs16944における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、ADRB2のSNP rs1042713における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1Aマーカー+4845のSNP rs17561における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1RNのSNP rs315952における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、ADRB3のSNP rs4994における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1Bの+6054における対立遺伝子Gを被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1Bの+3877における対立遺伝子Gを被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1RNのSNP rs380092における対立遺伝子Aを被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1RNのSNP rs4251961における対立遺伝子Cを被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、IL−1B、IL−1A、IL−1RN、ADRB2、ADRB3およびMCR4から選択される1つまたは複数の遺伝子座における複合遺伝子型について被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、遺伝子座内の1つまたは複数のリスク対立遺伝子の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少を示す被験体の素因の予測となる、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、(i)IL−1RNのSNP rs315952;および(ii)IL−1RNのSNP rs9005における前記被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、(i)IL−1RNのSNP rs419598;(ii)IL−1RNのSNP rs315952;および(iii)IL−1RNのSNP rs9005における被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、(i)IL−1BのSNP rs16944;(ii)IL−1BのSNP rs1143623;および(iii)IL−1BのSNP rs4848306における被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、(i)IL−1BのSNP rs1143634;(ii)IL−1BのSNP rs16944;(iii)IL−1BのSNP rs1143623;および(iv)IL−1BのSNP rs4848306における被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、(i)ADRB2のSNP rs1042713;および(ii)ADRB2のSNP rs1042714における被験体の遺伝子型を決定し、b)被験体がADRB2のSNP rs1042713における異型接合対立遺伝子A、およびADRB2のSNP rs1042714における異型接合対立遺伝子Cの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、前記ハプロタイプの存在が、被験体がより低いレベルのHDLおよびより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があることの予測となる、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、a)1つまたは複数の次の対立遺伝子:(i)MCR4のSNP rs12970134;(ii)MCR4のSNP rs477181;および(iii)MCR4のSNP rs502933について被験体のDNAの遺伝子型を決定し、b)被験体がMCR4のSNP rs12970134における異型接合対立遺伝子G、MCR4のSNP rs477181における異型接合対立遺伝子G、およびMCR4のSNP rs502933における異型接合対立遺伝子Cの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、前記ハプロタイプの存在が、被験体がより低いレベルのHDLを有する素因があることの予測となる、上記キットを提供する。
いくつかの実施形態によれば、a)1つまたは複数の次の対立遺伝子:(i)MCR4のSNP rs12970134;(ii)MCR4のSNP rs477181;(iii)MCR4のSNP rs502933;および(iv)MCR4のSNP rs2229616について被験体のDNAの遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
栄養区分
2つの主要な段階においてガイジンガー試験を実施した。これらの段階は、消費したカロリーの数値に基づき識別された。段階1(被験体は、約4ヶ月間この「低カロリー食」の対象とされた)では、登録された女性は1100〜1800kcalの食事が推奨された。いくつかの実施形態では、女性は、1700〜1800kcal、または1600〜1700kcal、または1500〜1600kcal、または1400〜1500kcal、または1300〜1400kcal、または1200〜1300kcal、または1100〜1200kcalの食事が与えられた。いくつかの実施形態では、女性は、1200〜1500kcal、または1100〜1500kcal、または1500〜1800kcalの食事が与えられた。好ましい実施形態では、女性は1200kcalの食事が与えられた。
2つの主要な段階においてガイジンガー試験を実施した。これらの段階は、消費したカロリーの数値に基づき識別された。段階1(被験体は、約4ヶ月間この「低カロリー食」の対象とされた)では、登録された女性は1100〜1800kcalの食事が推奨された。いくつかの実施形態では、女性は、1700〜1800kcal、または1600〜1700kcal、または1500〜1600kcal、または1400〜1500kcal、または1300〜1400kcal、または1200〜1300kcal、または1100〜1200kcalの食事が与えられた。いくつかの実施形態では、女性は、1200〜1500kcal、または1100〜1500kcal、または1500〜1800kcalの食事が与えられた。好ましい実施形態では、女性は1200kcalの食事が与えられた。
段階1では、男性は1400〜2200kcalの範囲の低カロリー食が与えられた。いくつかの実施形態では、男性は、2100〜2200kcal、または2000〜2100kcal、または1900〜2000kcal、または1800〜1900kcal、または1700〜1800kcal、または1600〜1700kcal、または1500〜1600kcal、または1400〜1500kcalの食事が与えられた。いくつかの実施形態では、男性は、1500〜1800kcal、または1400〜1800kcal、または1800〜2200kcal、または1600〜2000kcalの食事が与えられた。好ましい実施形態では、男性は1800kcalの食事が与えられた。
段階2(被験体は、120日間にわたり低カロリー「流動食」の対象とされた)では、登録された女性は800〜1200kcalの食事が推奨された。いくつかの実施形態では、女性は、1100〜1200kcal、または1000〜1100kcal、または900〜1000kcal、または800〜900kcal、または900〜1100kcalの食事が与えられた。好ましい実施形態では、女性は1日当たり1000kcalの食事が与えられた。
段階2(被験体は、120日間にわたり低カロリー「流動食」の対象とされた)では、登録された男性は1000〜1500kcalの食事が推奨された。いくつかの実施形態では、男性は、1400〜1500kcal、または1300〜1400kcal、または1200〜1300kcal、または1100〜1200kcal、または1000〜1100kcal、または1100〜1300kcalの食事が与えられた。好ましい実施形態では、男性は1日当たり1200kcalの食事が与えられた。
いくつかの実施形態によれば、低カロリー食、および低カロリー流動食とは、低脂肪食もしくは低炭水化物食、またはその両方を指す。
段階1で推奨食が与えられた後に、>3%体重が減少した被験体はA群として分類された。段階2(最初の4ヶ月が経過した後、さらに約4ヶ月)では、段階1で<3%しか体重が減少しなかった全被験体は、1000kcal(女性)、または1200kcal(男性)の流動食が推奨された。流動食が与えられて、早期に全体重の>5%が減少した被験体は、B群(早期反応者)として分類され、また同じ量の体重が減少したが、より後の段階で減少した被験体はC群(後期反応者)として分類された。いずれの段階(IまたはII)においても反応しなかった被験体はD群(非反応者)として分類された。
いくつかの実施形態によれば、B群の早期反応者は流動食に、20〜30日、または31〜40日、または41〜50日、または51〜60日、または61〜70日、または71〜80日、または81〜90日、または91〜100日、または101〜110日、または111〜120日の間に反応した。いくつかの好ましい実施形態では、B群の早期反応者は、20〜120日、または20〜60日、または30〜60日、または30〜120日、または60〜120日の間に反応した。
いくつかの実施形態によれば、C群の後期反応者は流動食に、120〜130日、または131〜140日、または141〜150日、または151〜160日、または161〜170日、または171〜180日、または181〜190日、または191〜200日、または201〜210日、または211〜220日、または221〜230日、または231〜240日、または241〜250日、または251〜260日、または261〜270日、または271〜280日、または281〜290日、または291〜300日、または301〜310日、または311〜320日、または321〜330日、または331〜340日、または341〜350日、または351〜360日、または361〜370日の間に反応した。いくつかの好ましい実施形態では、C群の後期反応者は、121〜190日、または121〜360日、または121〜370日、または121〜180日、または121〜220日、または121〜160日、または160〜200日、または160〜180日、または160〜220日、または180〜220日、または180〜370日の間に反応した。
栄養区分は、被験体の代謝遺伝子型に基づき、被験体に推奨される主要栄養素(すなわち、脂肪、炭水化物、タンパク質)の量を基準に一般的に分類される。被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する一次的な目標として、被験体の代謝遺伝子型を当該被験体が最も反応する可能性のある栄養区分と結び付けることが挙げられる。栄養区分は、被験体の食事として提案される主要栄養素の相対量として、またはカロリー制限(例えば、被験体が摂取する総カロリー数の制限、および/または特定の主要栄養素から被験体が摂取するカロリー数の制限)として一般的に表される。例えば、栄養区分として、1)低脂肪、低炭水化物食;2)低脂肪食、または3)低炭水化物食を挙げることができるが、但しこれらに限定されない。あるいは、栄養区分は、被験体の代謝遺伝子型に基づき、当該被験体に推奨される特定の主要栄養素の制限を基準に分類可能である。例えば、栄養区分は、1)バランス食またはカロリー制限食;2)脂肪制限食、または3)炭水化物制限食として表される。
脂肪制限食または低脂肪食に反応する代謝遺伝子型を有する被験体は、体内により多くの食物性脂肪を取り込み、また代謝速度が遅い傾向がある。これらの者では、体重増加の傾向がより大きい。このような被験体は、総食物性脂肪を低減することにより、容易な時間で健康体重に到達することが臨床試験で明らかにされた。これらの者は、脂肪低減食および/またはカロリー低減食を順守することにより、体重減少が奏効する可能性がより高い。さらに、これらの者は、カロリー低減食内の飽和脂肪を単不飽和脂肪に置き換えることからベネフィットを得る。同様のこのような食事変更は、糖および脂肪を代謝する身体能力を向上させることも、臨床試験で明らかにされた。
炭水化物制限食または低炭水化物食に反応する代謝遺伝子型を有する被験体は、炭水化物の過剰摂取に起因する体重増加に対して感受性がより高い傾向にある。これらの者は、カロリー低減食中の炭水化物を減少させることにより体重減少が奏効する可能性がより高い。このような遺伝型を有する被験体は、肥満になりやすく、これらの者の1日の炭水化物摂取量が、例えば1日当たりの炭水化物摂取量が総カロリーの例えば約49%を上回るほどに高い場合には、血糖値制御に困難が伴う。炭水化物を低減すれば、血糖制御が最適化され、さらなる体重増加のリスクが低下することが明らかにされている。これらの者の食事に飽和度が高く、単不飽和度の低い脂肪が含まれ、これらの者がこれを摂取する場合には、体重増加および血糖上昇のリスクが高まる。総カロリーを制限しながら、このような被験体は、総炭水化物摂取量を制限し、またその食事の脂肪組成を単不飽和脂肪にシフトすれば(例えば、飽和脂肪が少なく、また炭水化物が少ない食事)、こうしたことからベネフィットを得ることができる。
脂肪と炭水化物とのバランスに反応する代謝遺伝子型を有する被験体は、低脂肪食または低炭水化物食を継続して必要としないことが判明している。このような被験体では、主要なバイオマーカー、例えば体重、体脂肪、および血漿脂肪プロファイルなどは、脂肪および炭水化物についてバランスが取れた食事に良く反応する。体重減少に関心を寄せるこの遺伝型を有する被験体では、カロリーの制限されたバランス食が体重減少および体脂肪の低下を促進することが分かっており、被験体の脂肪含量は体重によらず低下する(除脂肪体重)。体脂肪は当業界で周知の方法で測定可能である。好ましい方法はDEXA(二重エネルギーX線吸収測定法)であり、これは非常に正確で精密な技法である。DEXAは、身体を全身ミネラル、脂肪を含まない柔らかい組織(筋肉)量、脂肪組織量に分割する3つのコンパートモデルに基づく。この技法は、骨ミネラル量は試験対象となる骨により吸収される光子エネルギー量に直接的に比例するという仮定に基づく。体脂肪を測定するその他の方法として、NIR(近赤外線法)、MRI(磁気共鳴映像法)、TOBEC(全身電気伝導度法)、CT(複合体断層撮影法)、BOD POD(空気置換法)、BIA(生体電気インピーダンス法)が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
低脂肪食とは、全カロリーの約10%から約40%未満が脂肪に由来する食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは、全カロリーのうち脂肪由来が約35%を超えない(例えば、約19%、21%、23%、22%、24%、26%、28%、33%などを超えない)食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは、全カロリーのうち脂肪由来が約30%を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは全カロリーのうち脂肪由来が約25%を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは全カロリーのうち脂肪由来が約20%を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは全カロリーのうち脂肪由来が約15%を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪の食事とは全カロリーのうち脂肪由来が約10%を超えない食事を指す。
いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは1日当たり脂肪が約10gおよび約60gの間である食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは1日当たり脂肪が約50g未満の(例えば、約10、25、35、45gなどに満たない)食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは1日当たり脂肪が約40g未満の食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは1日当たり脂肪が約30g未満の食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは1日当たり脂肪が約20g未満の食事を指す。
脂肪は、飽和脂肪酸および不飽和(単不飽和およびポリ不飽和)脂肪酸の両方を含む。いくつかの実施形態によれば、カロリーの10%未満まで飽和脂肪を低減すれば、飽和脂肪の低い食事となる。いくつかの実施形態によれば、カロリーの15%未満まで飽和脂肪を低減すれば、飽和脂肪の低い食事となる。いくつかの実施形態によれば、カロリーの20%未満まで飽和脂肪を低減すれば、飽和脂肪の低い食事となる。
低炭水化物(CHO)食とは、全カロリーの約20%から約50%未満が炭水化物に由来する食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物(CHO)食とは、全カロリーのうち炭水化物由来が約50%を超えない(例えば、約20%、25%、30%、35%、40%、45%などに満たない)食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食とは、全カロリーのうち炭水化物由来が約45%を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食とは全カロリーのうち炭水化物由来が約40%を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食とは全カロリーのうち炭水化物由来が約35%を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食とは全カロリーのうち炭水化物由来が約30%を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食とは全カロリーのうち炭水化物由来が約25%を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食とは全カロリーのうち炭水化物由来が約20%を超えない食事を指す。
低炭水化物(CHO)食とは、食事中の炭水化物のグラム量を、例えば1日当たり炭水化物を約20gから250gに制限する食事を指しうる。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、1日当たり約220(例えば、約40、70、90、110、130、180、210などを超えない)gを超えない炭水化物を含む。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、1日当たり約200gを超えない炭水化物を含む。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、1日当たり約180gを超えない炭水化物を含む。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、1日当たり約150gを超えない炭水化物を含む。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、1日当たり約130gを超えない炭水化物を含む。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、1日当たり約100gを超えない炭水化物を含む。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、1日当たり約75gを超えない炭水化物を含む。
低炭水化物食は低血糖負荷食とも呼ばれる場合があり、また高炭水化物食は、高血糖負荷食とも呼ばれる場合がある。いくつかの実施形態によれば、高血糖(HGまたは高CHO)食、および低血糖(LGまたは低CHO)食は、いずれも主要栄養素の比を変えつつカロリー制限(CR)を促進するように設計されうる。すなわち、食事は主要栄養素の比が異なりうる(例えば、HG:60%炭水化物、20%脂肪、および20%タンパク質;およびLG:40%炭水化物、30%脂肪、および30%タンパク質)。LG食の炭水化物源は、異なる炭水化物源に関する公表済みの血糖インデックス(GI)に基づき、低GIを有するのが好ましい(例えば、血糖インデックスおよび血糖負荷値に関する国際表:2002年、Am J Clin Nutr、2002年、第76巻、5〜56頁を参照、これをそのまま参照により本明細書に組み込む)。
HG食で用いられる食物の例として、下記のものが挙げられるが、但しこれらに限定されない:砂糖漬けサツマイモ、ニンジン、チキンとエンドウ豆のキャッセロール、シェフサラダ、チキンとライス、クスクス、イングリッシュマフィンおよびベーグル、ジャム、ジャスミン米、ラクトースを含まないスキムミルク(Lactaid;McNeil Nutritionals、LLC、Fort Washington、PA.)、オートミール、ピザ、シュガークッキーとグラハムクラッカー、マッシュドポテト付きシェパードパイ、甘酸っぱく味付けしたチキン、クランベリーソース付きシチメンチョウ、ツナサンドイッチ、ワッフル、およびフルーツ−缶詰された洋ナシ、モモ、イチジク、パイナップル、オレンジ、およびバナナ添えヨーグルト。LG食で用いられる食物の例として、下記のものが挙げられるが、但しこれらに限定されない:ベイクドチキン、マメとオオムギのシチュー、ブルグアとマメ、ブロッコリーとマメ、低脂肪カッテージチーズ、カレー風味レンティル、サカナ、フルーツ、オレンジ、グレープフルーツ、プラム、洋ナシ、リンゴとベリー、フラクシードクッキー(flaxseed cookies)、グリーンサラダ、Kashi(Kashi、La Jolla、CA.)およびミューズリー穀類(Kellogg’s Co、Battle Creek、MI.)、トマトソース和えレンティル、ナッツ、黒パン、ソールズベリーステーキ、スキムミルク、トマトとキュウリとマメのサラダ、小麦粒サラダ、およびヨーグルト。
いくつかの実施形態によれば、HG食およびLG食のいずれも、カロリー制限を促進するための特徴を有するように設計可能であり、これには下記事項が非限定的に含まれる:食物繊維に関する食事摂取基準(DRI)に適合する特徴(医学研究所、食事摂取基準:エネルギー、炭水化物、繊維、脂肪、脂肪酸、コレステロール、タンパク質、およびアミノ酸。第5巻。Washington, DC:The National Academy Press、2002年:1〜114頁、そのまま参照により本明細書に組み込む);高エネルギー密度食物の限定的な組込み(Rollら、J Am Diet Assoc、2005年;第105巻(付録):S98〜103頁(これをそのまま参照により本明細書に組み込む)において定義される通りである);限定的な流動カロリー(Mattesら、Physiol Behav、1996年;第59巻:179〜87頁(これをそのまま参照により本明細書に組み込む)において定義される通りである);および相対的に高い様々な低エネルギー密度食物(例えばフルーツおよび野菜)、および相対的に低い様々な高エネルギー密度食物(McCroryら、Am J Clin Nutr、1999年;第69巻:440〜7頁(これをそのまま参照により本明細書に組み込む)において定義される通りである)。
カロリー制限(CR)食、またはバランス食とは、主要栄養素に対する選り好みを何ら考慮せずに被験体の体重維持レベル(WML)を下回るように、消費される総カロリーを制限する食事を意味する。バランス食またはカロリー制限食は、例えば、任意の特定主要栄養素に由来する消費カロリーを制限することに特別な注意を払わずに、被験体の総カロリー摂取量を当該被験体のWMLよりも低く抑えることにより、当該被験体の総カロリー摂取量を減らそうとする。例えば、カロリー制限食は、健康的な主要栄養素範囲に関する最新食事推奨範囲であって、微量栄養素および必須脂肪酸の食事摂取基準(DRI)を、ベースラインエネルギー必要量と比較して10〜50%(例えば、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%)カロリー制限(CR)して含む、最新食事推奨範囲を含むことができる。したがって、いくつかの実施形態では、バランス食は被験体のWMLの割合(%)として表現されうる。例えば、バランス食は、約50%から約100%WMLの間の総カロリー摂取量を含む食事である。いくつかの実施形態によれば、バランス食は、WMLについて100%未満(例えば、約99%、97%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%未満)の総カロリー摂取量を含む食事である。この枠組みの中で、バランス食は、食事において健康的または望ましいバランスの取れた主要栄養素を実現し、そして低脂肪、低飽和脂肪、低炭水化物、低脂肪で低炭水化物、または低飽和脂肪で低炭水化物でありうる。例えば、食事は低脂肪のカロリー制限食(低脂肪とは、これまでに本明細書に記載したような意味を有する)でありうる。食事は低炭水化物のカロリー制限食(低炭水化物とは、これまでに本明細書に記載したような意味を有する)でありうる。食事はバランスが取れたカロリー制限食でありうる(例えば、主要栄養素の相対的な部分は、総消費カロリーがWMLを下回る場合において変化しうる)。
いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食(炭水化物:45%、タンパク質:20%、および脂肪:35%)は、以下のいずれかを含む:アトキンス・ダイエット、血糖インパクトダイエット(Glycemic Impact Diet)、サウスビーチ・ダイエット(South Beach Diet)、シュガーバスターズ・ダイエット(Sugar Busters Diet)、および/またはゾーン・ダイエット(Zone Diet)。
いくつかの実施形態によれば、低脂肪食(炭水化物:65%、タンパク質:15%、および脂肪:20%)は、以下のいずれかを含む:ライフチョイス・ダイエット(Life Choice Diet)(オーニッシュ・ダイエット(Ornish Diet))、プリティキン・ダイエット(Pritikin Diet)、および/または市販されているその他の心臓健康食。
いくつかの実施形態によれば、バランス食(炭水化物:55%、タンパク質:20%、および脂肪:25%)は、以下のいずれかを含む:ベストライフ・ダイエット(Best Life Diet)、地中海ダイエット(Mediterranean Diet)、ソノマ・ダイエット(Sonoma Diet)、ボリューメトリクスイーティング・ダイエット(Volumetrics Eating Diet)、ウェイトウォッチャーズ・ダイエット(Weight Watchers Diet)。
その他の低炭水化物食、低脂肪食、バランス食、またはカロリー制限食は、当業界において周知であり、したがって被験体の代謝遺伝子型、および制限されたカロリーに対する予測される反応、またはその他の食事のタイプに応じて被験体に推奨可能である。
体重の増減は、摂取カロリーと消費カロリーのバランスに依存する。摂取カロリー量が消費カロリー数よりも大きい場合には、体重増加が生じうる。反対に、摂取カロリー量が消費カロリー数よりも小さい場合には、体重減少が生じうる。被験体のWMLとは、現行体重を維持するために被験体が摂取する必要のある総カロリー摂取量を意味する。被験体のWMLは、当技術分野で公知の任意の方法を用いて決定または計算可能である。WMLは、1日の総エネルギー消費量(TDEE)、総エネルギー消費量(TEE; Dasら、Am J Clin Nutr.、2007年4月、第85巻、第4号:1023〜30頁(これをそのまま参照により本明細書に組み込む)において定義される通りである)、または推定エネルギー要求量(EER)として表される場合が多い。当技術分野で用いる場合、TDEE、TEE、およびEERの意味には、被験体の体重維持レベルを計算する方法を反映して技術的な相違が含まれうるが、これらの用語は、それらの技術的相違を念頭に置きつつ一般的な意味において交換可能に使用されうる。WMLは、被験体のWMLを決定するために、当技術分野で用いられる任意の方法(例えば、TDEE、TEE、またはEER)を用いて計算可能である。
平均して、米国の女性では、WMLは1日当たり2000〜2100カロリーの間である。男性では、WMLは1日当たり2700〜2900カロリーと高めの平均値である。TDEEを計算するための好ましい方法は、Harris−Benedict計算、またはKatch−McArdle式の使用に基づくが、これらは当技術分野において通常の技能を有する者に周知である。要するに、Harris−Benedict式は、まず被験体の基礎代謝率(BMR)を求め、次にこれは被験体のTDEEを得るために、活動レベルに応じて調節される。例えば、女性のBMRは次式に基づき計算可能である:BMRf=65.51+(9.563×kg)+(1.850×cm)−(4.676×年齢)。男性のBMRは次式に基づき計算可能である:BMRm=66.5+(13.75×kg)+(5.003×cm)−(6.775×年齢)。次にBMRは、具体的な活動レベルに割り振られた乗数をBMRに掛け算して調節される。下記の表はかかる乗数の例を示す。結果は被験体のTDEEである。
Katch & McArdle式は、被験体の除脂肪体重(LBM)に基づく。例えば、BMRは次式に基づき計算される:BMR(男性および女性)=370+(21.6×除脂肪重量(kg))。Katch−McArdle式はLBMに基づくので、この単一式は男性および女性の両方に等しく適用される。次に、TDEEは、Harris−Benedict計算で用いられる活動乗数を用いて決定される(上記表中)。
運動区分は、被験体の代謝遺伝子型を前提として、被験体が運動に対してどのように反応するかを基準に一般的に分類される。例えば、被験体は軽い運動、中程度の運動、激しい運動、または非常に激しい運動に反応しうる。
運動に反応する代謝遺伝子型を有する被験体は、身体活動に反応して効率的に体脂肪を分解することができる。これらの者は、運動に反応して有意に体重が減少する傾向があり、また当該体重減少を維持する可能性がより高い。被験体が軽いまたは中等度の運動に反応する場合、この分類に含まれる。
運動に対する反応性が劣る代謝遺伝子型を有する被験体は、この者とは別の遺伝型を有する者よりも運動に反応して体脂肪をエネルギーに分解する能力が劣る。これらの者は、中程度の運動で期待される場合よりも体重および体脂肪の減少がより少ない傾向がある。このような被験体は、体脂肪をエネルギーや体重減少に変える分解を活性化させるためにより多くの運動を必要とする。これらの者は、減量を保つために継続的な運動プログラムも維持しなければならない。
軽い活動とは、一般的に、1週間に1〜3日運動する(活動的なトレーニングまたはスポーツに関わる)被験体を指す。中程度の活動とは、一般的に、1週間に3〜5日運動する(活動的なトレーニングまたはスポーツに関わる)被験体を指す。激しい活動とは、一般的に、1週間に6〜7日運動する(活動的なトレーニングまたはスポーツに関わる)被験体を指す。非常に激しいまたは過酷な活動とは、一般的に、平均して1日1回を超えて(例えば1日当たり2回)運動する(活動的なトレーニングまたはスポーツに関わる)被験体を指す。通常の運動とは、少なくとも軽い運動、または少なくとも中程度の運動である活動を指す。
より正確には、活動レベルはBMRに対する割合(%)として表されうる。例えば、Harris−BenedictまたはKatch−McArdle式の乗数が活動レベルを規定するための基準として利用可能である。したがって、軽い運動とは、被験体のTDEEを約125%のBMR(すなわち、約25%増加する)から約140%未満(例えば、約128%、130%、133%、135%、137.5%など)のBMRに高めるように設計された推奨活動レベルを指す。中程度の運動とは、被験体のTDEEを約140%のBMRから約160%未満(例えば、約142%、145%、150%、155%、158%等)のBMRに高めるように設計された推奨活動レベルを指す。激しい運動とは、被験体のTDEEを約160%のBMRから約180%未満(例えば、約162%、165%、170%、172.5%、175%、178%など)のBMRに高めるように設計された推奨活動レベルを指す。非常に激しい運動とは、被験体のTDEEを約180%のBMRから約210%を超えた(例えば、約182%、185%、190%、195%、200%など)のBMRに高めるように設計された推奨活動レベルを指す。
被験体の代謝遺伝子型は、1つの栄養区分および1つの運動区分に含まれうる。したがって、いくつかの実施形態によれば、被験体は、その代謝遺伝子型に基づき1つの栄養区分、および1つの運動区分に分類されることとなる。例えば、被験体は下記6つの区分のうちの1つに分類可能である:1)脂肪制限に反応し、かつ運動に反応する;2)脂肪制限に反応し、かつ運動への反応性に劣る;3)炭水化物制限に反応し、かつ運動に反応する;4)炭水化物制限に反応し、かつ運動への反応性に劣る;5)脂肪および炭水化物がバランスしている、かつ運動に反応する;および6)脂肪および炭水化物がバランスしている、かつ運動への反応性に劣る。
1)脂肪制限に反応し、かつ運動に反応する:この遺伝型を有する被験体は体内により多くの食物性脂肪を吸収し、代謝速度がより遅い。これらの者は体重増加傾向がより大きい。このような被験体は、総食物性脂肪を減らすことにより健康体重に達するまでの時間を容易に得ることが、臨床試験により明らかにされた。これらの者は、脂肪低減食、カロリー低減食に従うことにより、減量に成功する可能性がより高い。さらに、これらの者は、カロリー低減食中の飽和脂肪を単不飽和脂肪に置き換えることからベネフィットを得る。これと同様に食事を変更すれば、糖および脂肪を代謝する身体能力が改善することも、臨床試験により明らかにされた。
この遺伝型を有する被験体は、身体活動に反応して体脂肪を効率的に分解することができる。これらの者は運動に反応して有意に体重が減少する傾向があり、当該体重減少を維持する可能性がより高い。かかる被験体は、少なくとも軽い運動、または少なくとも中程度の運動などの任意のレベルで活動を増加させることからベネフィットを得ることができる。
2)脂肪制限に反応し、かつ運動への反応性に劣る−この遺伝型を有する被験体は体内により多くの食物性脂肪を吸収し、代謝速度がより遅い。これらの者は体重増加傾向がより大きい。このような被験体は、総食物性脂肪を減らすことにより健康体重に達するまでの時間を容易に得ることが、臨床試験により明らかにされた。これらの者は、脂肪低減食、カロリー低減食に従うことにより、体重減少に成功する可能性がより高い。さらに、これらの者は、カロリー低減食中の飽和脂肪を単不飽和脂肪に置き換えることからベネフィットを得る。これと同様に食事を変更すれば、糖および脂肪を代謝する身体能力が改善することも、臨床試験により明らかにされた。
この遺伝型を有する被験体は、この者とは別の遺伝型を有する者よりも、運動に反応して体脂肪を分解してエネルギーに変える能力が劣る。これらの者は、中程度の運動で期待される場合よりも体重および体脂肪の減少が少ない傾向がある。このような被験体は、体脂肪をエネルギーや体重減少に変える分解を活性化するためにより多くの運動を必要とする。これらの者は、減量を保つために継続的な運動プログラムも維持しなければならない。
3)炭水化物制限に反応し、かつ運動に反応する−この遺伝型を有する被験体は、炭水化物の過剰摂取に起因する体重増加に対して感受性がより高い。これらの者は、カロリー低減食中の炭水化物を減少させることにより体重減少に成功する可能性がより高い。このような遺伝型を有する被験体は、肥満になりやすく、これらの者の1日当たりの炭水化物摂取量が、総カロリーの約49%を上回る場合には、血糖値制御に困難が伴う。炭水化物を低減すれば、血糖制御が最適化され、さらなる体重増加のリスクが低下することが明らかにされている。これらの者の食事に飽和度が高く、単不飽和度の低い脂肪が含まれ、これらの者がこれを摂取する場合には、体重増加および血糖が上昇するリスクが高まる。総カロリーを制限しながら、このような被験体は、総炭水化物摂取量を制限し、またその食事の脂肪組成を単不飽和脂肪にシフトすれば、こうしたことからベネフィットを得ることができる。
この遺伝型を有する被験体は、身体活動に反応して体脂肪を効果的に分解することができる。これらの者は運動に反応して有意に体重が減少する傾向があり、当該体重減少を維持する可能性がより高い。
4)炭水化物制限に反応し、かつ運動への反応性に劣る−この遺伝型を有する被験体は、炭水化物の過剰摂取に起因する体重増加に対して感受性がより高い。これらの者は、カロリー低減食中の炭水化物を減少させることにより体重減少に成功する可能性がより高い。このような遺伝型を有する被験体は、肥満になりやすく、これらの者の1日当たりの炭水化物摂取量が、総カロリーの約49%を上回る場合には、血糖値制御に困難が伴う。炭水化物を低減すれば、血糖制御が最適化され、さらなる体重増加のリスクが低下することが明らかにされている。これらの者の食事に飽和度が高く、単不飽和度の低い脂肪が含まれ、これらの者がこれを摂取する場合には、体重増加および血糖が上昇するリスクが高まる。総カロリーを制限しながら、このような被験体は、総炭水化物摂取量を制限し、またその食事の脂肪組成を単不飽和脂肪にシフトすれば、こうしたことからベネフィットを得ることができる。
この遺伝型を有する被験体は、この者とは別の遺伝型を有する者よりも、運動に反応して体脂肪を分解してエネルギーに変える能力が劣る。これらの者は、中程度の運動で期待される場合よりも体重および体脂肪の減少が少ない傾向がある。このような被験体は、体脂肪をエネルギーや体重減少に変える分解を活性化するためにより多くの運動を必要とする。これらの者は、減量を保つために継続的な運動プログラムも維持しなければならない。
5)脂肪および炭水化物がバランスしている、かつ運動に反応する−この遺伝型を有する被験体は、低脂肪食または低炭水化物食を継続して必要としないことが判明している。このような被験体では、主要なバイオマーカー、例えば体重、体脂肪、および血漿脂肪プロファイルなどは、脂肪および炭水化物についてバランスが取れた食事に良く反応する。体重減少に関心を寄せるこの遺伝型を有する被験体では、カロリーの制限されたバランス食が体重減少を促進し、体脂肪を低下させることが判明している。
この遺伝型を有する被験体は、身体活動に反応して体脂肪を効率的に分解することができる。これらの者は運動に反応して有意に体重が減少する傾向があり、当該体重減少を維持する可能性がより高い。
6)脂肪および炭水化物がバランスしている、かつ運動への反応性に劣る−この遺伝型を有する被験体は、低脂肪食または低炭水化物食を継続して必要としないことが判明している。このような被験体では、主要なバイオマーカー、例えば体重、体脂肪、および血漿脂肪プロファイルなどは、脂肪および炭水化物についてバランスが取れた食事に良く反応する。体重減少に関心を寄せるこの遺伝型を有する被験体では、カロリーの制限されたバランス食が体重減少および体脂肪の低下を促進することが判明している。
この遺伝型を有する被験体は、この者とは別の遺伝型を有する者よりも、運動に反応して体脂肪を分解してエネルギーに変える能力が劣る。これらの者は、中程度の運動で期待される場合よりも体重および体脂肪の減少が少ない傾向がある。このような被験体は、体脂肪をエネルギーや体重減少に変える分解を活性化するためにより多くの運動を必要とする。これらの者は、減量を保つために継続的な運動プログラムも維持しなければならない。
いくつかの実施形態によれば、通常の運動ルーチンは、1週間に2.5時間(150分間)の中程度強度の活動を含む(中程度強度の活動は、3.0から5.9METとして定義される)。
いくつかの実施形態によれば、激しい運動ルーチンは、1週間に13METよりも多い強強度の活動を含む(強強度の活動は、6MET以上として定義される)。1METは1カロリー/kg体重/時間に等しい。被験体が消費する総カロリー=活動のMET値×体重(kg)×時間(時)。
栄養推奨および運動推奨に加えて、個人的な治療/食事計画には、栄養補助食品(dietary supplement)、食品補助剤、または機能性食品(Nutraceutical)に関する推奨も含まれうる。「機能性食品」とは、その栄養上のベネフィット以外の追加のベネフィットをもたらす任意の機能的食品である。この区分には、健康ドリンク、ダイエット飲料(例えば、Slimfast(商標)など)の他、スポーツハーバル(sports herbal)、およびその他の栄養強化飲料が含まれうる。
対立遺伝子の検出
対立遺伝子パターン、多型パターン、またはハプロタイプパターンは、任意の様々な利用可能な技法を用いて任意の成分対立遺伝子を検出することにより識別可能であり、これには1)核酸試料、および対立遺伝子にハイブリダイズする能力を有するプローブ間のハイブリダイゼーション反応の実施;2)少なくとも対立遺伝子の一部の配列決定;3)対立遺伝子またはその断片(例えば、エンドヌクレアーゼ消化により生成する断片)を電気泳動したときの移動度の決定が含まれる。対立遺伝子は、検出工程を実施する前に、任意選択により増幅工程の対象となりうる。好ましい増幅法は、下記事項から構成される群より選択される:ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、リガーゼ連鎖反応(LCR)、鎖置換増幅(SDA)、クローニング、および上記変法(例えば、RT−PCR、および対立遺伝子特異的増幅)。増幅に必要なオリゴヌクレオチドは、例えば対象マーカー(PCR増幅に必要な)に隣接する、またはマーカー(対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド(ASO)ハイブリダイゼーションで用いられるような)に直接重複する、いずれか一方の代謝遺伝子座内から選択可能である。特に好ましい実施形態では、試料は一連のプライマーを用いてハイブリダイズされるが、同プライマーは、血管疾患関連対立遺伝子に対するセンスまたはアンチセンス配列内の5’および3’にハイブリダイズし、またPCR増幅の対象となる。
対立遺伝子パターン、多型パターン、またはハプロタイプパターンは、任意の様々な利用可能な技法を用いて任意の成分対立遺伝子を検出することにより識別可能であり、これには1)核酸試料、および対立遺伝子にハイブリダイズする能力を有するプローブ間のハイブリダイゼーション反応の実施;2)少なくとも対立遺伝子の一部の配列決定;3)対立遺伝子またはその断片(例えば、エンドヌクレアーゼ消化により生成する断片)を電気泳動したときの移動度の決定が含まれる。対立遺伝子は、検出工程を実施する前に、任意選択により増幅工程の対象となりうる。好ましい増幅法は、下記事項から構成される群より選択される:ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、リガーゼ連鎖反応(LCR)、鎖置換増幅(SDA)、クローニング、および上記変法(例えば、RT−PCR、および対立遺伝子特異的増幅)。増幅に必要なオリゴヌクレオチドは、例えば対象マーカー(PCR増幅に必要な)に隣接する、またはマーカー(対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド(ASO)ハイブリダイゼーションで用いられるような)に直接重複する、いずれか一方の代謝遺伝子座内から選択可能である。特に好ましい実施形態では、試料は一連のプライマーを用いてハイブリダイズされるが、同プライマーは、血管疾患関連対立遺伝子に対するセンスまたはアンチセンス配列内の5’および3’にハイブリダイズし、またPCR増幅の対象となる。
また、対立遺伝子は、例えばDNAがコードするタンパク質生成物を分析することにより間接的に検出することも可能である。例えば、問題のマーカーが突然変異タンパク質の翻訳を引き起こす場合には、当該タンパク質は、任意の様々なタンパク質検出法により検出可能である。かかる方法として、免疫検出および生化学試験、例えばサイズ分画が挙げられ、この場合、当該タンパク質にはトランケーション、エロンゲーション、フォールディングの変化、翻訳後修飾の変化のいずれかにより、見掛けの分子量に変化が生じている。
独特なヒト染色体ゲノム配列を増幅するためのプライマーを設計する一般的な指針として、当該プライマーは少なくとも約50℃の融点を有することが挙げられ、この場合、およその融点は、式Tmelt=[2×(AまたはTの数)+4×(GまたはCの数)]を用いて見積もることができる。
多くの方法がヒト多型座に存在する特定の対立遺伝子を検出するために利用可能である。特定の多型対立遺伝子を検出するための好ましい方法は、多型の分子的性状に部分的に依存する。例えば、多型座の様々な対立遺伝子の形態は、DNAのうちの1つの塩基対によって変化しうる。かかる一塩基変異多型(またはSNP)は、遺伝的変異に対する主要な寄与因子であり、公知の全多型のうち80%程を占め、またヒトゲノム中のそれらの密度は1,000塩基対に対して平均1つ存在すると見積もられている。SNPは、両対立遺伝子に生じるのが最も頻繁であるが、2つの異なる形態しか存在しない(DNAに生じている4つの異なるヌクレオチド塩基に対応して、SNPには最大4つの異なる形態が理論的に可能である)。しかしながら、SNPは突然変異の観点からは他の多型よりも安定であり、疾患原因の突然変異をマッピングするためにマーカーと未知の変異体との間の連鎖不均衡が用いられる関連試験に適するものとしている。さらに、SNPは一般的に2つの対立遺伝子しか有さないので、長さ測定するのではなく、単純なプラス/マイナスアッセイによりSNPの遺伝子型を決定することができ、自動化により適するものとしている。
様々な方法が、被験体内にある特定の一塩基変異多型対立遺伝子の存在を検出するために利用可能である。この分野の進歩により、正確、簡便、および安価な大スケールのSNP遺伝子型決定法がもたらされた。ごく最近、例えば、いくつかの新規技法が記載されているが、これには、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション(DASH)、マイクロプレートアレイ対角線ゲル電気泳動(MADGE)、パイロシークエンシング、オリゴヌクレオチド特異的連結反応、TaqManシステム、ならびにAffymetrix SNPチップのような様々なDNA「チップ」技術が含まれる。これらの方法は、一般的にはPCRによる、標的遺伝子領域の増幅を必要とする。なおも新規に開発されたその他の方法は、侵襲的開裂による小型のシグナル分子の生成と、これに続く質量分析、または固定化パッドロックプローブおよびローリングサークル増幅法に基づくが、同方法は最終的にPCRの必要性を無くすと考えられる。特定の一塩基変異多型を検出するための当技術分野で公知のいくつかの方法を、下記に要約する。本発明の方法は、利用可能なすべての方法を含むものと理解される。
いくつかの方法が、一塩基変異多型の分析に役立つように開発されている。1つの実施形態では、一塩基変異多型は、例えば、Mundy、C.R.(米国特許第4,656,127号)に開示されるように、専用のエキソヌクレアーゼ耐性ヌクレオチドを用いることにより検出可能である。当該方法によれば、多型部位に対して直近3’側の対立遺伝子配列に相補的なプライマーは、特定の動物またはヒトから得られた標的分子とハイブリダイズすることができる。標的分子上の多型部位が、存在する特定のエキソヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド誘導体と相補的であるヌクレオチドを含む場合には、当該誘導体はハイブリダイズしたプライマーの末端に組み込まれる。かかる組込みによって、プライマーはエキソヌクレアーゼに対して耐性を有するようになり、これによりその検出が可能になる。試料のエキソヌクレアーゼ耐性誘導体の同一性は公知であるので、プライマーがエキソヌクレアーゼ耐性となったことを把握すれば、標的分子の多型部位に存在するヌクレオチドが、反応に用いられたヌクレオチド誘導体のヌクレオチドと相補的であったことが明らかとなる。この方法は、大量の無関係な配列データについて決定を必要としないという利点を有する。
本発明の別の実施形態では、多型部位のヌクレオチドの同一性を決定するために溶液ベースの方法が用いられる。Cohen、D.ら(フランス国特許第2,650,840号;PCT国際出願特許WO91/02087)。米国特許第4,656,127号のMundy法の場合と同様に、多型部位に対して直近3’側の対立遺伝子配列に相補的なプライマーが用いられる。当該方法は、標識されたジデオキシヌクレオチド誘導体を用いて当該部位のヌクレオチドの同一性を決定するが、同誘導体が多型部位のヌクレオチドと相補的である場合には、当該誘導体はプライマーの末端に組み込まれることとなる。
遺伝子ビット分析、またはGBA(商標)として公知の別の方法が、Goelet、P.らによって記載されている(PCT国際公開特許WO92/15712)。Goelet、P.らの方法は、標識されたターミネーターと、多型部位に対して3’側にある配列に相補的なプライマーとの混合物を使用する。したがって、組み込まれる標識されたターミネーターは、評価対象となる標的分子の多型部位内に存在するヌクレオチドによって決定され、また同ヌクレオチドと相補的である。Cohenらの方法(フランス国特許第2,650,840号;PCT国際公開特許WO91/02087)とは対照的に、Goelet、P.らの方法は、好ましくは不均一相アッセイであり、そこではプライマーまたは標的分子は固相に固定化される。
近年、DNA中の多型部位を分析するための、いくつかのプライマー誘導型ヌクレオチド組込み手順が記載されている(Komher、J.S.ら、Nucl. Acids. Res.、第17巻:7779〜7784頁(1989年);Sokolov、B. P.、Nucl. Acids. Res.、第18巻:3671頁(1990年);Syvanen、A.−Cら、Genomics、第8巻:684〜692頁(1990年);Kuppuswamy、M. N.ら、Proc. Natl. Acad. Sci(米国)、第88巻:1143〜1147頁(1991年);Prezant、T. R.ら、Hum. Mutat.、第1巻:159〜164頁(1992年);Ugozzoli、L.ら、GATA、第9巻:107〜112頁(1992年);Nyren、P.ら、Anal. Biochem.、第208巻:171〜175頁(1993年))。これらの方法は、それらすべてが多型部位にある塩基と塩基とを区別するのに標識されたデオキシヌクレオチドの組込みに依存する点でGBA(商標)と異なる。かかるフォーマットでは、シグナルは組み込まれたデオキシヌクレオチドの数に比例するため、同一ヌクレオチドの一連として生ずる多型は、その一連の長さに比例するシグナルを生じうる(Syvanen、A.−Cら、Amer. J. Hum. Genet.、第52巻:46〜59頁(1993年))。
タンパク質の翻訳を早期に終了させるような突然変異の場合、短縮タンパク質試験(PTT)が効率的な診断アプローチを提供する(Roestら、(1993年)Hum. Mol. Genet.、第2巻:1719〜21頁;van der Luijtら、(1994年)Genomics、第20巻:1〜4頁)。PTTの場合、RNAが利用可能な組織から最初に単離され、および逆転写され、また対象セグメントがPCRによって増幅される。逆転写PCR生成物は、次いで、RNAポリメラーゼプロモーター、および真核細胞の翻訳を開始させるための配列を含むプライマーを用いたネスト化PCR増幅用のテンプレートとして用いられる。対象領域の増幅後、プライマーに組み込まれた特有のモチーフによって、PCR生成物の連続的なin vitro転写および翻訳が可能となる。翻訳生成物のドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動を行った際に、短縮されたポリペプチドが出現すれば、それは翻訳の早期終了を引き起こす突然変異の存在を示唆する。この方法の変法では、対象となる標的領域が1つのエクソンに由来する場合には、DNA(RNAでなく)がPCRテンプレートとして用いられる。
任意の細胞型または組織が、本明細書に記載する診断で用いられる核酸試料を得るために利用可能である。好ましい1つの実施形態では、DNA試料は、体液、例えば公知の技法(例えば、静脈穿刺)により得られる血液、または唾液から採取される。あるいは、核酸試験は、乾燥試料(例えば、毛髪または皮膚)について実施可能である。RNAまたはタンパク質を用いる場合、利用することのできる細胞または組織は、対象とする代謝遺伝子を発現しなければならない。
また、診断手順は、核酸の精製が不要であるように、生検または切除物から得られた患者組織の組織切片(固定化および/または凍結された)に対してin situで直接実施可能である。核酸試薬が、かかるin situ手順のために、プローブおよび/またはプライマーとして使用可能である(例えば、Nuovo、G. J.、1992年、PCR in situ hybridization: protocols and applications, Raven Press, NYを参照)。
1つの核酸配列の検出に主に重点が置かれる方法に加えて、プロファイルもかかる検出スキームで評価可能である。フィンガープリントプロファイルが、例えば、差次的発現手順、ノーザン分析、および/またはRT−PCRを利用することにより作製可能である。
好ましい検出方法として、代謝遺伝子またはハプロタイプの少なくとも1つの対立遺伝子の領域と重なり合い、また約5、10、20、25、または30個のヌクレオチドを突然変異または多型領域の周辺に有するプローブを用いる、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーションが挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、主要な代謝遺伝子のその他の対立遺伝子変異体と特異的にハイブリダイズする能力を有するいくつかのプローブが、例えば「チップ」(最大約250,000オリゴヌクレオチドを保持することができる)などの固相支持体に結合している。オリゴヌクレオチドは、リトグラフィーを含む様々なプロセスによって固相支持体に結合させることができる。オリゴヌクレオチドを含む、「DNAプローブアレイ」とも称されるかかるチップを用いた突然変異検出分析法は、例えば、Croninら(1996年)Human Mutation、第7巻:244頁に記載されている。1つの実施形態では、1つのチップは、ある遺伝子の少なくとも1つの多型領域に関するすべての対立遺伝子変異体を含む。固相支持体は、次に試験核酸と接触し、特異的プローブとのハイブリダイゼーションが検出される。したがって、1つまたは複数の遺伝子に関する多数の対立遺伝子変異体の同一性は、単純なハイブリダイゼーション実験で同定可能である。
また、これらの技法は、分析前に核酸を増幅する工程も含みうる。増幅技法は当業者にとって公知であり、クローニング、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、特異的対立遺伝子のポリメラーゼ連鎖反応(ASA)、リガーゼ連鎖反応(LCR)、ネスト化ポリメラーゼ連鎖反応、自家持続配列複製法(Guatelli、J. C.ら、1990年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、第87巻:1874〜1878頁)、転写増幅システム(Kwoh、D. Y.ら、1989年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、第86巻:1173〜1177頁)、およびQ−ベータレプリカーゼ(Lizardi、P. M.ら、1988年、Bio/Technology、第6巻:1197頁)が含まれるが、但しこれらに限定されない。
増幅生成物は、サイズ分析、制限酵素消化とこれ続くサイズ分析、反応生成物中のタグ標識された特定のオリゴヌクレオチドプライマーの検出、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド(ASO)ハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的5’エキソヌクレアーゼ検出、配列決定、ハイブリダイゼーションなどを含む様々な方法で分析可能である。
PCRに基づく検出手段は、複数のマーカーを同時に多重増幅する工程を含みうる。例えば、サイズが重複せず、同時に分析可能なPCR生成物が生み出されるように、PCRプライマーを選択することは当技術分野で周知である。あるいは、個別に標識され、したがってそれぞれ個別に検出可能なプライマーを有する異なるマーカーを増幅することが可能である。もちろん、ハイブリダイゼーションに基づく検出手段は、1つの試料中の複数のPCR生成物を個別に検出可能にする。複数のマーカーの多重分析を可能にするその他の技法が当技術分野で公知である。
もっぱら例示的な実施形態では、方法には、(i)患者から細胞の試料を収集する工程、(ii)核酸(例えば、ゲノム核酸、mRNAまたは両方)を試料の細胞から単離する工程、(iii)核酸試料を、代謝遺伝子またはハプロタイプの少なくとも1つの対立遺伝子に対して、5’および3’側で特異的にハイブリダイズする1つまたは複数のプライマーと、対立遺伝子のハイブリダイゼーションおよび増幅が起こる条件下で接触させる工程、および(iv)増幅生成物を検出する工程が含まれる。これらの検出スキームは、核酸分子の検出において、かかる分子が非常に少ない数で存在する場合に特に有用である。
被験体の分析に関する好ましい実施形態では、代謝遺伝子またはハプロタイプの対立遺伝子は、制限酵素による開裂パターンが変化することによって同定される。例えば、試料DNAおよび対照DNAが単離され、増幅され(任意選択により)、1つまたは複数の制限エンドヌクレアーゼで消化され、そして断片の長さがゲル電気泳動によって決定される。
さらに別の実施形態では、当技術分野で公知である任意の様々な配列決定反応を用いて直接的に対立遺伝子を配列決定することができる。典型的な配列決定反応として、MaximおよびGilbert((1977年)、Proc. Natl Acad Sci. USA、第74巻:560頁)、またはSanger(Sangerら、(1977年)、Proc. Nat. Acad. Sci. USA、第74巻:5463頁)によって開発された技法に基づくものが挙げられる。質量分析による配列決定(例えば、PCT国際公開特許WO94/16101;Cohenら、(1996年)Adv Chromatogr、第36巻:127〜162頁;およびGriffinら、(1993年)Appl Biochem Biotechnol、第38巻:147〜159頁を参照)を含む、被験体の分析(例えば、Biotechniques(1995年)、第19巻:448頁を参照)を実施する場合、様々な任意の自動化された配列決定手順が利用可能であることも検討される。特定の実施形態において、核酸塩基のうち1つ、2つ、または3つのみの出現が配列決定反応で決定される必要があることは当業者にとって明らかである。例えば、1つの核酸のみが検出される、例えばA−トラック(A−track)などが実施可能である。
さらなる実施形態では、開裂試薬(例えば、ヌクレアーゼ、ヒドロキシルアミン、または四酸化オスミウム、およびピペリジンにより)から保護することが、RNA/RNA、またはRNA/DNA、またはDNA/DNAヘテロ二本鎖中のミスマッチ塩基を検出するのに利用可能である(Myersら、(1985年)Science、第230巻;1242頁)。一般的に、「ミスマッチ開裂」技法は、野生型対立遺伝子を含む(標識された)RNAまたはDNAを試料とハイブリダイズすることによって形成されたヘテロ二本鎖を得ることから始まる。二重らせん構造の二本鎖は、対照のらせん構造と試料のらせん構造との間の塩基対ミスマッチに起因して存在するような、二本鎖の一本鎖らせん構造領域を開裂する試薬で処理される。例えば、ミスマッチ領域を酵素的に消化するために、RNA/DNA二本鎖はRNaseで処理可能であり、またDNA/DNAハイブリッドはS1ヌクレアーゼで処理可能である。別の実施形態では、ミスマッチ領域を消化するために、DNA/DNAまたはRNA/DNA二本鎖はヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウム、またはピペリジンを用いて処理可能である。ミスマッチ領域の消化後、得られた物質は次に、突然変異の部位を決定するために、変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズによって分離される。例えば、Cottonら(1988年)、Proc. Natl Acad Sci. USA、第85巻:4397頁;およびSaleebaら(1992年)、Methods Enzymol.、第217巻:286〜295頁を参照。好ましい実施形態では、対照DNAまたはRNAは検出するために標識可能である。
なおも別の実施形態では、ミスマッチ開裂反応は、二重らせん構造のDNA中のミスマッチ塩基対を認識する1つまたは複数のタンパク質(いわゆる「DNAミスマッチ修復」酵素)を利用する。例えば、E.coliのmutY酵素は、G/AミスマッチにおいてAを開裂させ、およびHeLa細胞由来のチミジンDNAグリコシラーゼは、G/TミスマッチにおいてTを開裂させる(Hsuら(1994年)、Carcinogenesis、第15巻:1657〜1662頁)。典型的な実施形態によれば、代謝遺伝子座ハプロタイプの対立遺伝子に基づくプローブは、試験細胞(複数可)由来のCDNAまたは他のDNA生成物とハイブリダイズされる。当該二本鎖はDNAミスマッチ修復酵素で処理され、開裂生成物はもしあれば電気泳動プロトコールなどから検出可能である。例えば、米国特許第5,459,039号を参照。
他の実施形態では、電気泳動移動度における変化が、代謝遺伝子座対立遺伝子を同定するのに用いられる。例えば、一本鎖DNA高次構造多型(SSCP)が、突然変異の核酸と野生型の核酸との間の電気泳動移動度の差異を検出するのに利用可能である(Oritaら(1989)年、Proc Natl. Acad. Sci. USA、第86巻:2766頁、Cotton(1993年)、Mutat Res、第285巻:125〜144頁、およびHayashi(1992年)、Genet Anal Tech Appl、第9巻:73〜79頁も参照)。試料および対照の代謝遺伝子座対立遺伝子の一本鎖らせん構造のDNA断片は変性され、復元するように放置される。一本鎖らせん構造の核酸の二次構造は配列によって異なり、これに起因する電気泳動移動度の変化は、一塩基変化さえも検出を可能にする。当該DNA断片は標識可能、または標識プローブで検出可能である。アッセイ感度は、二次構造が配列に生じた変化に対してより感受性が高いRNA(DNAでなく)を用いることによって強化することができる。好ましい実施形態では、電気泳動移動度の変化に基づき二重らせん構造のヘテロ二本鎖分子を分離するために、対象方法はヘテロ二本鎖分析法を利用する(Keenら(1991年)、Trends Genet、第7巻:5頁)。
なおも別の実施形態では、変性剤のグラジエントを含むポリアクリルアミドゲル中の対立遺伝子の移動を、変性グラジエントゲル電気泳動法(DGGE)を用いて分析する(Myersら(1985年)、Nature、第313巻:495頁)。DGGEを分析方法として用いる場合、DNAが完全には変性しないことを保証するために、例えばPCRによって約40bpからなる高融点のGCに富んだDNAのGCクランプを付加することにより修飾される。さらなる実施形態では、対照DNAと検体DNAの移動度の差異を識別するために、変性剤グラジエントの代わりに温度グラジエントが用いられる(RosenbaumおよびReissner(1987年)、Biophys Chem、第265巻:12753頁)。
対立遺伝子を検出するためのその他の技法の例として、選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション法、選択的増幅法、または選択的プライマー伸長法が挙げられるが、但しこれらに限定されない。例えば、公知の突然変異またはヌクレオチドの相違(例えば、対立遺伝子変異体における)が中央に置かれたオリゴヌクレオチドプライマーが作製可能であり、次いで完全マッチが判明した場合に限りハイブリダイゼーションを可能にする条件下で、標的DNAとハイブリダイズ可能である(Saikiら(1986年)、Nature、第324巻:163頁;Saikiら(1989年)、Proc. Natl Acad. Sci. USA、第86巻:6230頁)。かかる対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション技法は、オリゴヌクレオチドがPCRで増幅された標的DNA、またはいくつかの異なる突然変異、または多型領域とハイブリダイズする場合において、当該オリゴヌクレオチドがハイブリダイジング膜に結合しており、標識された標的DNAとハイブリダイズするとき、1つの反応毎に1つの突然変異または多型領域を試験するために利用可能である。
あるいは、選択的PCR増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技術を本発明に関連して利用可能である。特異的増幅のためにプライマーとして用いられるオリゴヌクレオチドは、対象とする突然変異または多型領域を分子の中心に(増幅が差示的ハイブリダイゼーションに依存するように)(Gibbsら(1989年)、Nucleic Acids Res.、第17巻:2437〜2448頁)、または適当な条件下でミスマッチがポリメラーゼ伸長を阻止しうる、または低減しうる1つのプライマーの3’側の最端部に(Prossner(1993年)、Tibtech、第11巻:238頁)担持しうる。さらに、開裂に基づく検出を作り出すために、突然変異の領域に新規制限部位を導入することが望ましい場合がある(Gaspariniら(1992年)、Mol. Cell Probes、第6巻:1頁)。特定の実施形態では、増幅は増幅用のTaqリガーゼを用いて実施することも可能であると予想される(Barany(1991年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、第88巻:189頁)。そのような場合には、5’配列の3’末端で完全な一致が存在する場合に限りライゲーション反応は起こるので、増幅の有無を調査すれば、かかる反応により特定部位にある公知の突然変異の存在について検出が可能となる。
別の実施形態では、対立遺伝子変異体の同定は、例えば米国特許第4,998,617号、およびLandegren、U.ら((1988年)、Science、第241巻:1077〜1080頁)に記載されるように、オリゴヌクレオチドライゲーション反応分析法(OLA)を用いて実施される。OLAプロトコールは、標的となる一本鎖の隣接する配列とハイブリダイズする能力を有するように設計される2種類のオリゴヌクレオチドを用いる。1つのオリゴヌクレオチドは、例えばビオチニル化物などの分離マーカーと結合しており、もう1つは検出可能に標識されている。標的分子中に正確な相補的配列が見出される場合には、オリゴヌクレオチドはそれらの末端部が隣接するようにハイブリダイズし、ライゲーション反応の基質を形成する。ライゲーション反応は、次にアビジンまたは別のビオチンリガンドを用いて、標識されたオリゴヌクレオチドが回収されることを可能にする。Nickerson、D.A.らは、PCRおよびOLAの特性を組み合わせた核酸検出分析法を記載している(Nickerson、D. A.ら(1990年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、第87巻:8923〜27頁)。この方法では、標的DNAの指数的増幅を実現するためにPCRが用いられており、標的DNAは、次にOLAを用いて検出される。
かかるOLA法に基づくいくつかの技法が開発されており、代謝遺伝子座ハプロタイプの対立遺伝子の検出に利用可能である。例えば、米国特許第5,593,826号は、アミドリン酸エステル結合を有するコンジュゲートを形成するために、3’−アミノ基を有するオリゴヌクレオチド、および5’−リン酸化オリゴヌクレオチドを用いるOLAを開示する。Tobeらの((1996年)、Nucleic Acids Res、第24号:3728頁)に記載するOLAの別の変法では、PCRと組み合わせたOLAにより1つのマイクロタイターウェル内で2つの対立遺伝子のタイピングが可能になる。各対立遺伝子特異的プライマーを独特のハプテン、すなわちジゴキシゲニンおよびフルオレセインで標識することにより、各OLA反応は、異なる酵素レポーターであるアルカリホスファターゼ、または西洋ワサビペルオキシダーゼで標識されたハプテン特異的抗体を用いることにより検出可能となる。このシステムは、2つの異なる色を発色させるハイスループットフォーマットを用いて、2つの対立遺伝子の検出を可能にする。
本発明の別の実施形態は、特定の食事および/または活動レベルに対する反応性に関する素因を検出するキットに関係する。このキットは、代謝遺伝子座またはハプロタイプの少なくとも1つの対立遺伝子の5’および3’にハイブリダイズする5’および3’オリゴヌクレオチドを含む、1つまたは複数のオリゴヌクレオチドを含みうる。PCR増幅オリゴヌクレオチドは、後続の分析のために便利なサイズのPCR生成物を生み出すために、25から2500塩基対の間隔で離れて、好ましくは約100から約500塩基の間隔で離れてハイブリダイズする必要がある。
本発明の診断法に用いるための特に好ましいプライマーは配列番号1〜25を含む:
別の態様では、本発明の特徴として、上記アッセイを実施するためのキットが挙げられる。いくつかの実施形態によれば、本発明のキットは、1つまたは複数の代謝遺伝子について被験体の遺伝子型を決定するための手段を含む。キットは、核酸試料収集手段も含みうる。また当該キットは、陽性もしくは陰性のいずれかの対照試料、または標準物質、および/または結果を評価するためのアルゴリズムデバイス、ならびにDNA増幅試薬、DNAポリメラーゼ、核酸増幅試薬、制限酵素、バッファー、核酸収集デバイス、DNA精製デバイス、デオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド(例えば、プローブおよびプライマー)等を含む追加の試薬および成分も含みうる。
キットで使用する場合、オリゴヌクレオチドは、例えば合成オリゴヌクレオチド、制限断片、cDNA、合成ペプチド核酸(PNA)などの任意の様々な天然および/または合成の組成物でありうる。また、アッセイキットおよび方法は、分析において同定を容易にするために、標識されたオリゴヌクレオチドを用いることもできる。利用可能な標識の例として、放射性標識、酵素、蛍光化合物、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、磁性部分、金属結合部分、抗原または抗体部分などが挙げられる。
上記のように、対照は陽性であっても、また陰性であってもよい。さらに、対照は、採用された対立遺伝子検出技法の陽性(または陰性)生成物を含みうる。例えば、対立遺伝子検出技法がPCR増幅とこれに続くサイズ分画である場合、対照試料は適するサイズのDNA断片を含みうる。同様に、対立遺伝子検出技法が突然変異したタンパク質の検出を含む場合には、対照試料は突然変異タンパク質試料を含みうる。しかし、対照試料は試験対象物質を含むのが好ましい。例えば、対照はゲノムDNAまたは代謝遺伝子のクローン化された部分からなる試料でありうる。しかし、試験対象試料がゲノムDNAの場合、対照試料は高度に精製されたゲノムDNAの試料であるのが好ましい。
前記キット内に存在するオリゴヌクレオチドは、対象領域を増幅するために、または問題とするマーカーに対して対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド(ASO)を直接ハイブリダイズさせるために利用可能である。したがって、オリゴヌクレオチドは、対象とするマーカー(PCR増幅に必要な)に隣接するか、または当該マーカーと直接重複する(ASOハイブリダイゼーションの場合と同様に)か、いずれかでありうる。
本明細書に記載するアッセイ法およびキットを用いて得られる情報は(単独、または骨関節炎に関係する別の遺伝的欠陥または環境因子に関する情報と組み合わせて)、無症候性の被験体が特定の疾患または病状を有する、または発症するおそれがあるかどうか決定するのに有用である。さらに、当該情報は疾患または病状の発現または進行を予防する、より特別に設計されたアプローチを提供しうる。例えば、この情報によって、臨床医は、疾患または病状の分子的機序に作用する療法をより効果的に処方できるようになる。
キットは、任意選択によりDNAサンプリング手段も含むこともできる。DNAサンプリング手段は当業者には周知であり、例えばろ紙、AmpliCard(商標)(University of Sheffield, Sheffield, England S10 2JF;Tarlow、JWら、J. of Invest.Dermatol.、第103巻:387〜389頁(1994年))などの基材;Nucleon(商標)キット、細胞溶解バッファー、プロテイナーゼ溶液などのDNA精製試薬;10X反応バッファー、熱安定ポリメラーゼ、dNTPsなどのPCR試薬;およびHinfI制限酵素、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド、乾燥血液由来のネスト化PCR用縮退オリゴヌクレオチドプライマーなどの対立遺伝子検出手段を含みうるが、但しこれらに限定されない。
定義
特に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で述べるのと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、適切な方法および材料を下に述べる。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。不一致の場合、定義を含めた、本明細書が支配するものとする。さらに、材料、方法および実施例は、一例にすぎず、限定するものではない。本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
特に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で述べるのと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、適切な方法および材料を下に述べる。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。不一致の場合、定義を含めた、本明細書が支配するものとする。さらに、材料、方法および実施例は、一例にすぎず、限定するものではない。本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
本明細書で述べる実施形態の理解を促進する目的のために、好ましい実施形態を参照し、同じものを記述するのに特定の術語を用いるものとする。本明細書で用いる用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本開示を通して用いているように、単数形「a」、「an」、「the」は、文脈上他の状態であることが明確でない限り、複数の言及した事柄を含む。したがって、例えば、「組成物」への言及は、1つの組成物に加えて、複数のそのような組成物を含み、「治療薬」への言及は、1つもしくは複数の治療薬および/または医薬品ならびに当業者に公知のその同等物への言及であるなどである。
「対立遺伝子」という用語は、異なる多型領域に認められる異なる配列変異体を意味する。配列変異体は、制限なしに、挿入、欠失もしくは置換を含む単一もしくは複数の塩基の変化であったよく、または可変数の配列反復であってよい。
「対立遺伝子パターン」という用語は、1つまたは複数の多型領域における1つの対立遺伝子または複数の対立遺伝子の同一性を意味する。例えば、対立遺伝子パターンは、PPARG(+12)対立遺伝子1のように、多型部位における単一対立遺伝子からなっていてよい。あるいは、対立遺伝子パターンは、単一多型部位における同型接合または異型接合状態からなっていてよい。例えば、PPARG(+12)対立遺伝子2.2は、第2の対立遺伝子の2つのコピーが存在する対立遺伝子パターンであり、同型接合PPARG(+12)対立遺伝子2状態に対応する。あるいは、対立遺伝子パターンは、複数の多型部位における対立遺伝子の同一性からなっていてよい。
「対照」または「対照試料」という用語は、用いる検出技術に適した試料を意味する。対照試料は、用いる対立遺伝子検出技術の産物または試験する物質を含んでいてよい。さらに、対照は、陽性または陰性対照であってよい。例として、対立遺伝子検出技術がPCR増幅とそれに続くサイズ分画である場合、対照試料は、適切なサイズのDNA断片を含みうる。同様に、対立遺伝子検出技術が成熟タンパク質の検出を伴う場合、対照試料は、突然変異タンパク質の試料を含みうる。しかし、対照試料が試験する物質を含むことが好ましい。例えば、対照試料は、ゲノムDNAの試料であるか、または1つもしくは複数の代謝遺伝子を含むクローニングされた部分であってよい。しかし、試験する試料がゲノムDNAである場合、対照試料は、好ましくはゲノムDNAの高度に精製された試料である。
肥満指数(BMI)は、男性と女性の両方に適用される身長および体重に基づく体脂肪の尺度である。BMIが18.5〜24.9である場合に、BMIは、いわゆる「正常」範囲に入るとみなされる。本発明によれば、体重不足被験体は、18.5未満のBMIを有し、過体重被験体は、25〜29.9の範囲にあり、肥満被験体は、30〜39.9のBMIを有し、40以上のBMIは、極度に肥満とみなされる。
「遺伝子の破壊」および「標的破壊」という語句または他の同様な語句は、遺伝子の野生型コピーと比較して細胞中の当遺伝子の発現を妨げるための天然DNA配列の部位特異的中断を意味する。中断は、遺伝子の欠失、挿入もしくは修飾、またはそれらの任意の組合せにより引き起こすことができる。
本明細書で用いている「ハプロタイプ」という用語は、統計的に有意なレベル(Pcorr<0.05)で群として一緒に遺伝する一組の対立遺伝子(連鎖不平衡にある)を意味することを意図する。本明細書で用いているように、「代謝ハプロタイプ」という語句は、代謝遺伝子座のハプロタイプを意味する。
「リスクの増大」という用語は、特定の多型対立遺伝子を有さない集団のメンバーにおける疾患または状態の発生の頻度と比較して特定の多型対立遺伝子を有する被験体における疾患または状態の発生の統計的に高い頻度を意味する。
DNAまたはRNAなどの核酸に関して本明細書で用いている「単離された」という用語は、巨大分子の天然源に存在するそれぞれ他のDNAsまたはRNAsから分離された分子を指す。本明細書で用いている単離されたという用語は、組換えDNA技術により産生される場合には細胞性物質、ウイルス性物質または培地を、あるいは化学的に合成される場合には化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まない核酸またはペプチドも指す。さらに、「単離核酸」は、断片として天然に存在せず、自然の状態で発見されないような核酸断片を含むことを意味する。「単離された」という用語は、本明細書で用いているように他の細胞性タンパク質から単離されているポリペプチドも指し、精製および組換えポリペプチドを含むことを意味する。
「連鎖不平衡」は、所与の対照集団における各対立遺伝子の発生の個別化された頻度から予想されるよりも大きい頻度での2つの対立遺伝子の共遺伝を意味する。独立に遺伝する2つの遺伝子の予測される発生の頻度は、第1の対立遺伝子の頻度に第2の対立遺伝子の頻度を掛けたものである。予測される頻度で同時発生する対立遺伝子は、「連鎖不平衡」にあると言われる。連鎖不平衡の原因は、しばしば不明である。それは、特定の対立遺伝子の組合せの選択または遺伝的に異質な集団の最近の入り混じった状態に起因しうる。さらに、疾患遺伝子に非常に強固に連鎖しているマーカーの場合、疾患突然変異が近接過去に発生し、そのため特定の染色体領域における組換え事象により平衡が達成されるのに十分な時間が経過しなかった場合に、対立遺伝子(または連鎖対立遺伝子の群)と疾患遺伝子との関連性が予想される。複数の対立遺伝子から構成される対立遺伝子パターンに言及する場合、第1の対立遺伝子パターンを含むすべての対立遺伝子が第2の対立遺伝子パターンの対立遺伝子の少なくとも1つと連鎖不平衡にある場合には、第1の対立遺伝子パターンは、第2の対立遺伝子パターンと連鎖不平衡にある。
「マーカー」という用語は、被験体間で異なることが公知であるゲノムにおける配列を意味する。
「突然変異遺伝子」または「突然変異」または「機能的突然変異」は、突然変異遺伝子を有さない被験体と比べて突然変異遺伝子を有する被験体の表現型を変化させることができる、遺伝子の対立遺伝子の形を意味する。突然変異によって引き起こされた表現型の変化は、特定の物質により補正または補償することができる。この突然変異が表現型の変化をもたらすために被験体が同型接合でなければならない場合、突然変異は劣性であると言われる。突然変異遺伝子の1つのコピーが被験体の表現型を変化させるのに十分である場合、突然変異は優性であると言われる。被験体が突然変異遺伝子の1つのコピーを有し、同型接合被験体の表現型と異型接合被験体の表現型(当遺伝子の)との中間である表現型を有する場合、突然変異は共優性であると言われる。
本明細書で用いているように、「核酸」という用語は、デオキシリボ核酸(DNA)および適切な場合にはリボ核酸(RNA)などのポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドを意味する。この用語は、ヌクレオチド類似体(例えば、ペプチド核酸)から調製されたRNAまたはDNAの類似体を同等物として、ならびに述べる実施形態に適用できるものとして一本(センスまたはアンチセンス)および二本鎖ポリヌクレオチドも含むと理解すべきである。
「多型」という用語は、遺伝子またはその部分(例えば、対立形質変異体)の複数の形態の共存を指す。少なくとも2つの異なる形態、すなわち、2つの異なる核酸配列がある、遺伝子の部分は、「遺伝子の多型領域」と呼ばれる。遺伝子の多型領域における特定の遺伝子配列が対立遺伝子である。多型領域は単一ヌクレオチドでありえ、その同一性は異なる対立遺伝子で異なる。多型領域は、数ヌクレオチド長でありうる。
「疾患への罹患傾向」また疾患「素因」もしくは「感受性」という用語または同様な語句は、特定の対立遺伝子が被験体が特定の疾患を発現する率に関連するまたはその予測となることが、それにより発見されることを意味する。そのため、対立遺伝子は、健康な被験体と比較して疾患を有する被験体において頻度が過剰に示される。したがって、これらの対立遺伝子は、発症前または罹患前の被験体においてさえ疾患を予測するのに用いることができる。
本明細書で用いているように、「特異的にハイブリダイズする」または「特異的に検出する」という用語は、試料の核酸の少なくとも約6つの連続したヌクレオチドにハイブリダイズする核酸分子の能力を意味する。
「転写調節配列」は、それらが作動可能に連結したタンパク質コーディング配列の転写を誘導または制御する、開始シグナル、エンハンサーおよびプロモーターなどのDNA配列を指すために本明細書を通して用いる総称である。
「野生型対立遺伝子」という用語は、被験体に2つのコピーで存在する場合に野生型表現型をもたらす遺伝子の対立遺伝子を意味する。遺伝子における特定のヌクレオチドの変化が、ヌクレオチドの変化を有する遺伝子の2つのコピーを有する被験体の表現型に影響を及ぼさない可能性があるので、特定の遺伝子のいくつかの異なる野生型対立遺伝子が存在しうる。
「リスク対立遺伝子」という用語は、被験体に1つまたは2つのコピーで存在する場合に研究中の障害または表現型を有する傾向の増大をもたらす遺伝子の対立遺伝子を意味する。遺伝子におけるいくつかの異なるヌクレオチドの変化が、研究中の表現型に強度の変化を伴う影響を及ぼす可能性があるので、いくつかの異なるリスク対立遺伝子が存在しうる。「リスク対立遺伝子」という用語は、したがって、研究中の障害または表現型の高い相対的リスクに関連するSNPまたは対立遺伝子を意味する。
異常脂質血症は、本発明におけると同様に、アテローム動脈硬化症の発現に寄与する血漿コレステロール、トリグリセリド(TG)もしくは両方の上昇、または低い高密度リポタンパク質(HDL)レベルと定義される。異常脂質血症を有する被験体は、男性で約40mg/dL以下、女性で約50mg/dL以下のより低いレベルのHDL、または約100mg/dL以上のより高いレベルのLDL、または約150mg/dL以上のより高いレベルのトリグリセリド、またはすべてを有する。
いくつかの実施形態によれば、より低いレベルのHDLは、20〜60mg/dLまたは50〜59mg/dLまたは40〜49mg/dLまたは30〜39mg/dLまたは<30mg/dLであり、より高いレベルのLDLは、100〜>190mg/dLまたは100〜129mg/dLまたは130〜159mg/dLまたは160〜190mg/dLまたは>190mg/dLであり、より高いレベルのトリグリセリドは、150〜>500mg/dLまたは150〜199mg/dLまたは200〜500mg/dLまたは>500mg/dLである。
以下の実施例は例示的であるが、但し本発明の方法および構成を限定するものではない。治療において通常遭遇する様々な条件およびパラメータに関するその他の適する変更および改変であり、当業者に明白なものは、本実施形態の精神および適用範囲の対象である。
(実施例1)
CALERIE(エネルギーを摂取制限したときの長期的効果の総合評価)パイロット試験
慢性炎症は代謝症候群および中心性肥満と関連している。本試験の目的は、インターロイキン−1(IL−1)クラスター遺伝子多型(SNP)などの炎症遺伝子が、カロリー制限下で炭水化物の含有量が異なる2種類の食事に反応した総体重減少、脂肪喪失、および安静代謝率に関係しているかどうか調査することであった。本試験の遺伝子分析は、遺伝子分析について同意を得た健康な過体重(BMI;27.8±1.6kg/m2)の成人29名から得られた試料を用いて、CALERIE(エネルギーを摂取制限したときの長期的効果の総合評価)パイロット試験母集団を対象として後方視的に実施された。CALERIEパイロット試験は、1年間の、無作為化され、適切な対照が置かれた比較試験であり、この試験では、試験の最初の6ヶ月間、カロリーが制限された食事に基づく高血糖負荷または低血糖負荷が与えられ、その後本試験の残りの6ヶ月間低カロリー食を順守するように、食事推奨が実施された。体重、体脂肪重量、および安静代謝率が、ベースライン、3、6、9、および12ヶ月目に測定された。
CALERIE(エネルギーを摂取制限したときの長期的効果の総合評価)パイロット試験
慢性炎症は代謝症候群および中心性肥満と関連している。本試験の目的は、インターロイキン−1(IL−1)クラスター遺伝子多型(SNP)などの炎症遺伝子が、カロリー制限下で炭水化物の含有量が異なる2種類の食事に反応した総体重減少、脂肪喪失、および安静代謝率に関係しているかどうか調査することであった。本試験の遺伝子分析は、遺伝子分析について同意を得た健康な過体重(BMI;27.8±1.6kg/m2)の成人29名から得られた試料を用いて、CALERIE(エネルギーを摂取制限したときの長期的効果の総合評価)パイロット試験母集団を対象として後方視的に実施された。CALERIEパイロット試験は、1年間の、無作為化され、適切な対照が置かれた比較試験であり、この試験では、試験の最初の6ヶ月間、カロリーが制限された食事に基づく高血糖負荷または低血糖負荷が与えられ、その後本試験の残りの6ヶ月間低カロリー食を順守するように、食事推奨が実施された。体重、体脂肪重量、および安静代謝率が、ベースライン、3、6、9、および12ヶ月目に測定された。
3つの炎症遺伝子中の全部で14個のSNPについて遺伝子型の決定が行われ、ならびにこれらは、年齢、性別、および処理群について調節し、そして相加的遺伝モデルを用いた線形回帰モデルにおいて解析された。IL−1受容体アンタゴニスト(IL1RN)遺伝子SNP、rs315952(T*;対立遺伝子同型接合体または対立遺伝子のキャリヤー(*))、rs380092(A*)、rs4251961(C*)、およびIL−1B遺伝子SNP IL−1B+3877 rs1143633(G*)、およびIL−1B+6054(G*)は、ベースラインから3ヶ月および6ヶ月において、体重変化率(%)との統計的関連性を示した(p0.01〜0.05)。発明者らは、ベースラインから3ヶ月および6ヶ月において、体脂肪重量変化とIL−1A+4845(T*)、およびIL−1B+6054(G*)との間に強い関連性も見出した(p<0.05)。これらの結果は、慢性炎症は、最適な体重を維持する上で重要な役割を演じうることを示唆している。
測定した結果に関して各対立遺伝子が有する役割を特定するために、詳細分析を実施した。IL−1クラスター遺伝子SNP、IL1RN、rs315952、rs380092、rs4251961、およびIL−1B+3877 rs1143633(G*)、およびIL−1B+6054(G*)は、ベースラインから3ヶ月および6ヶ月において、体重変化率(%)との統計的関連性を示した(p0.01〜0.05)。ベースラインから3ヶ月および6ヶ月において、体脂肪変化とIL−1A+4845(T*)、およびIL−1B+6054(G*)との間にも強い関連性が見出された(p<0.05)。
下記の表は、カロリー制限下で行われた異なる血糖負荷に反応して、どのような影響が総体重(ベースラインから3ヶ月および6ヶ月)に対して及ぼされるかを示すデータを提供する。図1AおよびBも参照。
IL1RN、rs315952(C/T)SNP:T対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。T/T同型接合体、またはTキャリヤー(T*)は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体重の割合(%)を喪失する。
IL1RN、rs380092(A/T)SNP:A対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。A/A同型接合体、またはAキャリヤー(A*)は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体重の割合(%)を喪失する。
IL1RN、rs4251961(C/T)SNP:C対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。C/C同型接合体、またはCキャリヤー(C*)は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体重の割合(%)を喪失する。
IL1B(+3877)rs1143633(A/G)SNP:G対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。G/G同型接合体、またはGキャリヤー(G*)は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体重の割合(%)を喪失する。
IL1B+6054(A/G)SNP:G対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。G/G同型接合体、またはGキャリヤー(G*)は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体重の割合(%)を喪失する。
下記の表は、カロリー制限下で行われた異なる血糖負荷に反応して、どのような影響が体脂肪変化(ベースラインから3ヶ月および6ヶ月)に対して及ぼされるかを示すデータを表す。図2AおよびBも参照。
IL1A+4845(G/T)SNP:T対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。T/T同型接合体、またはTキャリヤー(T*)は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体脂肪を喪失する。
IL−1遺伝子クラスターハプロタイプ+4845(T)、+6054(G)、+3877(G)、+3954(T)、−511(C)、−3737(C)は、カロリー制限下で行われた低血糖負荷に反応した総体脂肪喪失と強い関連性を示している。この領域内の強い連鎖不均衡(LD)状態にあるSNPは、カロリー制限下で行われた低血糖負荷に反応した総体脂肪喪失と強い関連性を示している。
本発明は、特に好ましい実施形態および実施例を参照しながら記載されてきたが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱せずに本発明に様々な修正を加えることができることを認識する。
本仕様で引用された、および/または出願データシートに掲載された上記米国特許、米国特許出願公表、米国特許出願、海外特許、海外特許出願、非特許出版物は、これらをそのまま参照により本明細書に組み込む。
(実施例2)
ガイジンガー試験
CALORIE試験の支援として、表5に掲載するSNPと、エネルギー制限食が与えられた被験体の体重減少抵抗性との関連性を、被験体毎にまたは組み合わせて調査するために、また、異常脂質血症または空腹時血糖異常などの何らかの代謝症候群パラメータが、これらの変化に関係するかどうか調査するためにも、第2番目の大規模な試験がデザインされた。
ガイジンガー試験
CALORIE試験の支援として、表5に掲載するSNPと、エネルギー制限食が与えられた被験体の体重減少抵抗性との関連性を、被験体毎にまたは組み合わせて調査するために、また、異常脂質血症または空腹時血糖異常などの何らかの代謝症候群パラメータが、これらの変化に関係するかどうか調査するためにも、第2番目の大規模な試験がデザインされた。
ガイジンガー試験は、2つの主要なステージで実施された。ステージ1(〜4ヶ月)では、すべての登録被験者は、女性および男性について、それぞれ1200〜1500kcalおよび1500〜1800kcalから構成される食事が推奨された。体重が>3%減少した被験者がA群に分類された。ステージ2(〜4ヶ月)では、ステージ1で<3%しか体重が減少なかったすべての被験者が、女性および男性について、それぞれ1000kcalおよび1200kcalからなる流動食が推奨された。流動食が与えられて、早期に総体重の>5%が減少した被験者はB群(早期反応者)として分類され、また同じ重量減少したがそれが後期ステージであった者はC群(後期反応者)として分類された。いずれの食事にも反応しなかった被験者はD群(非反応者)として分類された。
体重、脂質プロファイル、およびその他の代謝パラメータが、すべての登録被験者について、その来院時に測定された。
症例者および対照者
被験者824名がベースライン時に評価された。被験者372名が4週間で低カロリー食に反応し、A群に分類され、93名がB群(120日間の流動食に対する早期反応者)に分類され、さらに92名がC群(120日間の流動食に対する後期反応者)に分類された。被験者267名は反応せず、すなわち120日間流動カロリー食が与えられた後でも体重の5%未満しか減少しなかったが、これらはD群(対照)に分類された。
被験者824名がベースライン時に評価された。被験者372名が4週間で低カロリー食に反応し、A群に分類され、93名がB群(120日間の流動食に対する早期反応者)に分類され、さらに92名がC群(120日間の流動食に対する後期反応者)に分類された。被験者267名は反応せず、すなわち120日間流動カロリー食が与えられた後でも体重の5%未満しか減少しなかったが、これらはD群(対照)に分類された。
この試験では、カロリー摂取を500kcal減らすように設計された食事変更のカウンセリングを受けたにもかかわらず、ベースライン時の体重の3%も減少させることができなかった場合には、これに基づき、また食事変更に成功せず、1000kcalの流動食が処方されたにもかかわらず、5%も減少させることができなかった場合には、これに基づいて、被験者は体重減少「抵抗性」として分類された。
体重抵抗性群は症例者とみなされ、および、体重が減少した群は対照者とみなされる。対照者は2群に分割される:(a)対照者群−1(A群):1日に消費される推定カロリーから500kcal不足する推奨食に基づき体重が減少した者、および(b)対照者群−2(BC群):最初の4ヶ月間、上記食事計画による体重減少に当初抵抗性を示したが、1000〜1200kcalの流動食が与えられたら、最終的に体重減少を実現した者。
試料収集および統計パラメータ
被験者から得られたDNA試料は、表5に掲載するすべてのSNPについて遺伝子型が決定された。これらSNPと、低カロリー食反応者および低カロリー食非反応者における体重減少との遺伝的な関連性について、年齢、性別、抗うつ薬および糖尿病薬、スタチンおよび利尿薬に関するデータを調節しながら、群毎の比較においてロジスティカル回帰分析(logistical regression analysis)を行うことにより分析された。遺伝的な関連性は、相加遺伝、優性遺伝、および劣性遺伝の各モデルを用い、ならびに年齢、性別、代謝スコア(併存疾患)、メトホルミン、スタチン、抗うつ薬、および糖尿病薬について調節しながら、線形回帰分析において脂質プロファイルおよび代謝パラメータ(量的形質)についても分析された。データ分析は3つの分類、すなわち全データ、および年齢により階層化された2つの群、若年(<47.5歳)、および老年(>47.5歳)について実施された。
被験者から得られたDNA試料は、表5に掲載するすべてのSNPについて遺伝子型が決定された。これらSNPと、低カロリー食反応者および低カロリー食非反応者における体重減少との遺伝的な関連性について、年齢、性別、抗うつ薬および糖尿病薬、スタチンおよび利尿薬に関するデータを調節しながら、群毎の比較においてロジスティカル回帰分析(logistical regression analysis)を行うことにより分析された。遺伝的な関連性は、相加遺伝、優性遺伝、および劣性遺伝の各モデルを用い、ならびに年齢、性別、代謝スコア(併存疾患)、メトホルミン、スタチン、抗うつ薬、および糖尿病薬について調節しながら、線形回帰分析において脂質プロファイルおよび代謝パラメータ(量的形質)についても分析された。データ分析は3つの分類、すなわち全データ、および年齢により階層化された2つの群、若年(<47.5歳)、および老年(>47.5歳)について実施された。
ハーディ・ワインベルグ平衡(HWE)、連鎖不均衡(LD)、およびハプロタイプ頻度が、Haploviewバージョン3.32により決定され、また被験者特異的ハプロタイプは、EMアルゴリズムに基づくHapAnalyzerプログラムを用いて評価された。χ2検定は、被験者の変動がそれぞれの座においてHWEの状態にあるかどうか決定するために用いられた。
統計分析がWindows(登録商標)用SPSSバージョン12.0を用いて実施された(社会科学用の統計パッケージ、SPSS Ins.,Chicago、IL、米国)。対照者と症例者との間の一般的特徴の違いは、独立t−検定(連続変数)、またはχ2検定(カテゴリー変数)により検定された。遺伝子型の分布および対立遺伝子頻度は、χ2検定またはフィッシャーの直接確率検定により、対照者および症例者間で比較された。脊椎骨折と遺伝子型またはハプロタイプとの間の関連性は、χ2検定のオッズ比(OR)[95%信頼区間(CI)]、および年齢、閉経時の年齢、BMI、アルコール消費量、およびlog−BMDについて調節されたロジスティック回帰分析を用いて計算された。対照被験者または症例者のいずれかにおいて、遺伝子型またはハプロタイプに基づきバイオマーカーの相違を比較するために、発明者らは、独立t−検定、Mann−Whitneyノンパラメトリック検定、一元配置分散分析(one−way ANOVA)、または一般線形モデル検定と、これに続く共変量について調節されたBonferroni法を実施した。発明者らは、初めに統計検定を行う前に各変数が正常な分布を示しているかどうか決定し、次いで非対称変数(トリグリセリド、BMD、PICP、CTx、リポタンパク質(a))について対数変換を実施した。記述目的で、平均値を、非変換値を用いて示す。結果を平均値±S.E.として表す。両側検定によるP値がP<0.05の場合、統計的に有意とみなした。
連鎖不均衡(LD)プロット。連鎖不均衡(LD)プロットは、すべてのSNPについてHaploviewソフトウェア(r2で表す)内で作製された。図4、10、および12を参照。
被験者に関する人口統計学上の情報を下記の表6に示す。
低カロリー食反応者と低カロリー流動食反応者との比較(A対BC):IL1B遺伝子のSNPである、rs4848306(−3737;C)、rs1143623(−1468;C)、およびrs16944(−511;T)(p=0.002〜0.05)は、抵抗性の対立遺伝子として同定された。これらの遺伝子型を有する被験者は、3つすべてのデータセット(全データ、老年、および若年)において、カロリー制限に反応した体重減少に対して抵抗性を示した。IL1B遺伝子のSNPであるrs4848306(−3737;T)、rs1143623(−1468;G)、およびrs16944(−511;C)を有する被験者は反応性の対立遺伝子として同定された。
反応者と非反応者の比較(ABC対D):ADRB2 SNPのrs1042713(G/*);IL1A SNPのrs17561(+4845;T)(p=0.04)およびIL1RN SNPのrs315952(C)(p=0.02〜0.04)対立遺伝子を有する被験者は、体重減少に対して抵抗性を示した。ADRB2 SNPのrs1042713(A/A)(p=0.04);IL1A SNPのrs17561(+4845;G)、およびIL1RN SNPのrs315952(T)対立遺伝子を有する被験者は、体重減少に対して反応性を示した。
低カロリー流動食反応者と抵抗群の比較(BC対D):ADRB3 SNPのrs4994(T)、IL1B SNPのrs1143623(−1468;G)、およびIL1RN SNPのrs315952(C/*)対立遺伝子を有する被験者は、カロリー制限下の体重減少に対して抵抗性を示した。ADRB3 SNPのrs4994(C)(p=0.04)、IL1B SNPのrs1143623(−1468;C);p=0.043)、およびIL1RN SNPのrs315952(T)対立遺伝子を有する被験者は、カロリー制限下の体重減少に対して反応性を示した。
低カロリー食反応者と抵抗群の比較(A対D):ADRB2 SNPのrs1042713(G/*)、およびIL1A SNPのrs17561(+4845;T)(p=0.04)対立遺伝子は、カロリー制限下の体重減少に対して抵抗性を示した。ADRB2 SNPのrs1042713(A/A)(p=0.048)、およびIL1A SNPのrs17561(+4845;G)対立遺伝子は、カロリー制限下の体重減少に対して反応性を示した。
対応する遺伝子上にある被験者のSNP位置、およびそのLD分析結果を下記の図に示す(図4〜12)。
カロリー制限下での反応者群と非反応者群との比較において、ハプロタイプのロジスティカル回帰分析は、IL1BおよびIL1RN遺伝子内の異なるハプロタイプパターンとの統計的に有意な関連性を明らかにした。関連するハプロタイプを表8に示す。
血清脂質プロファイル
総コレステロールおよびトリグリセリドの空腹時血清濃度は、酵素法およびHitachi7150オートアナライザー(Hitachi Ltd.、東京、日本)上で市販キットを用いて測定された。デキストラン硫酸マグネシウムを用いて血清カイロミクロン、低密度リポタンパク質(LDL)、超低密度リポタンパク質(VLDL)を沈殿させた後に、上清から得られた残りの高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールは酵素法により測定された。LDLコレステロールは、血清トリグリセリド濃度が<400mg/dlの被験者についてFriedewald式を用いて間接的に評価された。血中リポタンパク質を検出する方法は、当技術分野で周知である。
総コレステロールおよびトリグリセリドの空腹時血清濃度は、酵素法およびHitachi7150オートアナライザー(Hitachi Ltd.、東京、日本)上で市販キットを用いて測定された。デキストラン硫酸マグネシウムを用いて血清カイロミクロン、低密度リポタンパク質(LDL)、超低密度リポタンパク質(VLDL)を沈殿させた後に、上清から得られた残りの高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールは酵素法により測定された。LDLコレステロールは、血清トリグリセリド濃度が<400mg/dlの被験者についてFriedewald式を用いて間接的に評価された。血中リポタンパク質を検出する方法は、当技術分野で周知である。
線形回帰分析は、IL1B、ADRB2、およびMCR4の各SNPと、脂質プロファイルとの間の関連性を明らかにするために実施された。関連するSNPと低レベルHDLとの結果を表9に示す。
関連するSNPとLDLの高レベル化との結果を表10に示す。
関連するSNPとトリグリセリド(TG)の高レベル化との結果を表11に示す。
ADRB2およびMCR4遺伝子上の関連するハプロタイプと異常脂質血症との結果を表12に示す。
表12に示すように、MCR4遺伝子上の(rs12970134/rs477181/rs502933;GGC)および(rs12970134/rs477181/rs502933/rs2229616;GTAG)の各SNPから構成される2つのハプロタイプは、HDLの低レベル化、およびTGの高レベル化にそれぞれ関連した。ADRB2遺伝子上の(rs1042713/rs1042714;AC)の各SNPから構成されるハプロタイプパターンは、HDLの低レベル化、ならびにTGの高レベル化のいずれにも統計的に有意な関連性を示している。
Claims (45)
- 被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、IL−1B、IL−1A、IL−1RN、ADRB2、ADRB3およびMCR4からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子座における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、前記遺伝子座内の1つまたは複数の対立遺伝子の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少を示す前記被験体の素因の予測となる、方法。
- 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、IL−1Bマーカー−3737のSNP rs4848306における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、対立遺伝子Cの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、対立遺伝子Tの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、IL−1Bのマーカー−1468のSNP rs1143623における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、対立遺伝子Gの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、対立遺伝子Cの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項1に記載の方法。
- 同型接合G/G対立遺伝子の存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してHDLのレベルが低くなる素因があることの予測となる、請求項3に記載の方法。
- 同型接合C/C対立遺伝子の存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してトリグリセリドのレベルが高くなる素因があることの予測となる、請求項3に記載の方法。
- 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、IL−1Bマーカー−511のSNP rs16944における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、対立遺伝子Tの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、対立遺伝子Cの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項1に記載の方法。
- 異型接合対立遺伝子Cの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してHDLのレベルが低くなる素因があることの予測となる、請求項6に記載の方法。
- 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ADRB2のSNP rs1042713における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、異型接合対立遺伝子Gの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、同型接合対立遺伝子Aの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項1に記載の方法。
- 異型接合対立遺伝子Gの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してHDLのレベルが低くなる素因があることの予測となる、請求項8に記載の方法。
- 前記対立遺伝子が同型接合対立遺伝子Aであることが、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してLDLのレベルが高くなる素因があることの予測となる、請求項8に記載の方法。
- 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、IL−1Aのマーカー+4845のSNP rs17561における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、対立遺伝子Tの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、対立遺伝子Gの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、IL−1RNのSNP rs315952における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、対立遺伝子Cの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、対立遺伝子Tの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ADRB3のSNP rs4994における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、対立遺伝子Tの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、対立遺伝子Cの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、IL−1Bの+6054マーカーにおける対立遺伝子Gを前記被験体において検出する工程を含み、前記対立遺伝子の存在が、前記被験体が低カロリー食に反応した体重減少に反応する素因があることを示し、低カロリー食がカロリー制限下の低血糖食である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、IL−1BのSNP rs1143633における対立遺伝子Gを前記被験体において検出する工程を含み、前記対立遺伝子の存在が、前記被験体が低カロリー食に反応した体重減少に反応する素因があることを示し、低カロリー食がカロリー制限下の低血糖食である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、IL−1RNのSNP rs380092における対立遺伝子Aを前記被験体において検出する工程を含み、前記対立遺伝子の存在が、前記被験体が低カロリー食に反応した体重減少に反応する素因があることを示し、低カロリー食がカロリー制限下の低血糖食である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、IL−1RNのSNP rs4251961における対立遺伝子Cを前記被験体において検出する工程を含み、前記対立遺伝子の存在が、前記被験体が低カロリー食に反応した体重減少に反応する素因があることを示し、低カロリー食がカロリー制限下の低血糖食である、請求項1に記載の方法。
- 被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、IL−1B、IL−1A、IL−1RN、ADRB2、ADRB3およびMCR4からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子座における複合遺伝子型について前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、前記遺伝子座内の1つまたは複数の前記複合遺伝子型の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対する前記被験体の素因の予測となる、方法。
- 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
a)
(i)IL−1RNのSNP rs315952、および
(ii)IL−1RNのSNP rs9005
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
b)前記被験体が、IL−1RNのSNP rs315952における異型接合対立遺伝子CおよびIL−1RNのrs9005における異型接合対立遺伝子Gの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す工程、とを含む、請求項18に記載の方法。 - 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
a)
(i)IL−1RNのSNP rs419598、
(ii)IL−1RNのSNP rs315952、および
(iii)IL−1RNのSNP rs9005
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
b)前記被験体が、IL−1RNのSNP rs419598における異型接合対立遺伝子T、IL−1RNのSNP rs315952における異型接合対立遺伝子CおよびIL−1RNのrs9005における異型接合対立遺伝子Gの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す工程、とを含む、請求項18に記載の方法。 - 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
a)
(i)IL−1BのSNP rs16944、
(ii)IL−1BのSNP rs1143623、および
(iii)IL−1BのSNP rs4848306
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
b)前記被験体が、IL−1BのSNP rs16944における異型接合対立遺伝子T、IL−1BのSNP rs1143623における異型接合対立遺伝子CおよびIL−1BのSNP rs4848306における異型接合対立遺伝子Cの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す工程、とを含む、請求項18に記載の方法。 - 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
a)
(i)IL−1BのSNP rs1143634、
(ii)IL−1BのSNP rs16944、
(iii)IL−1BのSNP rs1143623、および
(iv)IL−1BのSNP rs4848306
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
b)前記被験体が、IL−1BのSNP rs1143634における異型接合対立遺伝子C、IL−1BのSNP rs16944における異型接合対立遺伝子T、IL−1BのSNP rs1143623における異型接合対立遺伝子CおよびIL−1BのSNP rs4848306における異型接合対立遺伝子Cの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す工程、とを含む、請求項18に記載の方法。 - 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
a)
(i)ADRB2のSNP rs1042713、および
(ii)ADRB2のSNP rs1042714
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
b)前記被験体が、ADRB2のSNP rs1042713における異型接合対立遺伝子AおよびADRB2のSNP rs1042714における異型接合対立遺伝子Cの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応してHDLのレベルが低くなり、トリグリセリドのレベルが高くなる素因があることの予測となる工程、とを含む、請求項18に記載の方法。 - 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
a)
(i)MCR4のSNP rs12970134、
(ii)MCR4のSNP rs477181、および
(iii)MCR4のSNP rs502933
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
b)前記被験体が、MCR4のSNP rs12970134における異型接合対立遺伝子G、MCR4のSNP rs477181における異型接合対立遺伝子GおよびMCR4のSNP rs502933における異型接合対立遺伝子Cの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応してHDLのレベルが低くなる素因があることの予測となる工程、とを含む、請求項18に記載の方法。 - 前記被験体に適した治療養生法/食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
a)
(i)MCR4のSNP rs12970134、
(ii)MCR4のSNP rs477181、
(iii)MCR4のSNP rs502933、および
(iv)MCR4のSNP rs2229616
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
b)前記被験体が、MCR4のSNP rs12970134における異型接合対立遺伝子G、MCR4のSNP rs477181における異型接合対立遺伝子T、MCR4のSNP rs502933における異型接合対立遺伝子AおよびMCR4のrs2229616における異型接合対立遺伝子Gの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応してトリグリセリドのレベルが高くなる素因があることの予測となる工程、とを含む、請求項18に記載の方法。 - 体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、IL−1B、IL−1A、IL−1RN、ADRB2、ADRB3およびMCR4からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子座における前記被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含み、前記遺伝子座内の1つまたは複数のリスク対立遺伝子の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応して体重減少を示す前記被験体の素因の予測となる、キット。
- 体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、IL−1Bマーカー−3737のSNP rs4848306における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項26に記載のキット。
- 体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、IL−1Bマーカー−1468のSNP rs1143623における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項26に記載のキット。
- 体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、IL−1Bマーカー−511のSNP rs16944における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項26に記載のキット。
- 体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ADRB2のSNP rs1042713における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項26に記載のキット。
- 体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、IL−1Aマーカー+4845のSNP rs17561における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項26に記載のキット。
- 体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、IL−1RNのSNP rs315952における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項26に記載のキット。
- 体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ADRB3のSNP rs4994における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項26に記載のキット。
- 体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、IL−1Bの+6054マーカーにおける対立遺伝子Gを前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項26に記載のキット。
- 体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、IL−1BのSNP rs1143633における対立遺伝子Gを前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項26に記載のキット。
- 体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、IL−1RNのSNP rs380092における対立遺伝子Aを前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項26に記載のキット。
- 体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、IL−1RNのSNP rs4251961における対立遺伝子Cを前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項26に記載のキット。
- IL−1B、IL−1A、IL−1RN、ADRB2、ADRB3およびMCR4からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子座における複合遺伝子型についての被験体の遺伝子型決定を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応の決定のためのキットであって、前記遺伝子座内の1つまたは複数のリスク対立遺伝子の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少を示す前記被験体の素因の予測となる、キット。
- 前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
(i)IL−1RNのSNP rs315952、および
(ii)IL−1RNのSNP rs9005
における前記被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項38に記載のキット。 - 前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
(i)IL−1RNのSNP rs419598、
(ii)IL−1RNのSNP rs315952、および
(iii)IL−1RNのSNP rs9005
における前記被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項38に記載のキット。 - 前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
(i)IL−1BのSNP rs16944、
(ii)IL−1BのSNP rs1143623、および
(iii)IL−1BのSNP rs4848306
における前記被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項38に記載のキット。 - 前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
(i)IL−1BのSNP rs1143634、
(ii)IL−1BのSNP rs16944、
(iii)IL−1BのSNP rs1143623、および
(iv)IL−1BのSNP rs4848306
における前記被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項38に記載のキット。 - 前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
(i)ADRB2のSNP rs1042713、および
(ii)ADRB2のSNP rs1042714
における前記被験体の遺伝子型を決定し、
b)前記被験体が、ADRB2のSNP rs1042713における異型接合対立遺伝子AおよびADRB2のSNP rs1042714における異型接合対立遺伝子Cの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定するための試薬および説明書を含み、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体がより低いレベルのHDLおよびより高いレベルのトリグリセリドを有することの予測となる、
請求項38に記載のキット。 - 前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
a)前記被験体のDNAにおいて、
(i)MCR4のSNP rs12970134、
(ii)MCR4のSNP rs477181、および
(iii)MCR4のSNP rs502933
からなる群から選択される1つまたは複数の下記の対立遺伝子の遺伝子型を決定し、
b)前記被験体が、MCR4のSNP rs12970134における異型接合対立遺伝子G、MCR4のSNP rs477181における異型接合対立遺伝子GおよびMCR4のSNP rs502933における異型接合対立遺伝子Cの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定するための試薬および説明書を含み、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体がより低いレベルのHDLを有することの予測となる、
請求項38に記載のキット。 - 前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
a)前記被験体のDNAにおいて、
(i)MCR4のSNP rs12970134、
(ii)MCR4のSNP rs477181、
(iii)MCR4のSNP rs502933,および
(iv)MCR4のSNP rs2229616
からなる群から選択される1つまたは複数の下記の対立遺伝子の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項38に記載のキット。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015506038A (ja) * | 2011-12-12 | 2015-02-26 | パスウェイ ゲノミクス | 体重及び栄養制御のための遺伝子ベースの健康管理システム |
JP2017211886A (ja) * | 2016-05-26 | 2017-11-30 | 株式会社ブラケアジェネティクス | 女性の健康増進に有用なカスタマイズ情報の提供システム |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100129798A1 (en) * | 2008-05-02 | 2010-05-27 | Interleukin Genetics, Inc. | Detecting genetic predisposition to osteoarthritis associated conditions |
US20120295256A1 (en) * | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Genovive Llc | Weight management genetic test systems and methods |
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WO2014047432A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Clinical predictors of weight loss |
EP3167074A1 (en) * | 2014-07-09 | 2017-05-17 | Suisse Life Science S.A. | Cosmetic method |
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CN106222289A (zh) * | 2016-08-15 | 2016-12-14 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | rs1143634多态性在筛查发热伴血小板减少综合征患者中的应用 |
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US10337070B2 (en) | 2017-01-12 | 2019-07-02 | Cardioforecast Ltd. | Methods and kits for treating cardiovascular disease |
CN108330194A (zh) * | 2017-01-20 | 2018-07-27 | 上海弥健生物科技有限公司 | 一种确定体型的方法及其试剂盒 |
EP3980561A1 (en) | 2019-06-06 | 2022-04-13 | Sitokine Limited | Compositions and methods for treating lung, colorectal and breast cancer |
WO2021028469A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Sitokine Limited | Compositions and methods for treating cytokine release syndrome and neurotoxicity |
KR102044419B1 (ko) | 2019-08-16 | 2019-11-14 | 주식회사 클리노믹스 | 유전자 검사를 통한 사용자 맞춤형 음료추천 시스템 및 그 구동방법 |
WO2021117970A1 (ko) | 2019-12-10 | 2021-06-17 | 주식회사 클리노믹스 | 게놈 자판기, 이를 활용한 o2o 전자상거래시스템 및 방법 |
KR102141479B1 (ko) | 2020-01-07 | 2020-08-06 | 주식회사 클리노믹스 | 유전자 검사에 기반한 사용자 맞춤형 주류 및 안주 추천정보 제공 시스템 및 방법 |
WO2021205013A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Sitokine Limited | Compositions and methods for treating covid-19 |
KR102541046B1 (ko) | 2020-12-17 | 2023-06-12 | 다윈그룹(주) | 인공지능 기반 예측 의료정보서비스 시스템 및 그 방법 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070196841A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-08-23 | Gualberto Ruano | Physiogenomic method for predicting response to diet |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8311018D0 (en) * | 1983-04-22 | 1983-05-25 | Amersham Int Plc | Detecting mutations in dna |
US4998617A (en) * | 1986-09-15 | 1991-03-12 | Laura Lupton Inc | Facial cosmetic liquid make up kit |
US5459039A (en) * | 1989-05-12 | 1995-10-17 | Duke University | Methods for mapping genetic mutations |
US6210877B1 (en) * | 1997-03-10 | 2001-04-03 | Interleukin Genetics, Inc. | Prediction of coronary artery disease |
CA2450809A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | Interleukin Genetics, Inc. | Methods for detecting and treating the early onset of aging-related conditions |
CA2534365A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Interleukin Genetics, Inc. | Diagnostic and therapeutics for osteoporosis |
US20050191678A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Geneob Usa Inc. | Genetic predictability for acquiring a disease or condition |
US20060278241A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-12-14 | Gualberto Ruano | Physiogenomic method for predicting clinical outcomes of treatments in patients |
US20060252050A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Ordovas Jose M | Genetic marker for weight regulation |
US20080070247A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Gualberto Ruano | Physiogenomic method for predicting effects of exercise |
US20100129798A1 (en) * | 2008-05-02 | 2010-05-27 | Interleukin Genetics, Inc. | Detecting genetic predisposition to osteoarthritis associated conditions |
-
2009
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070196841A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-08-23 | Gualberto Ruano | Physiogenomic method for predicting response to diet |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6013051601; Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 Sample Data Set, 2007 * |
JPN6013057366; Nutr. Metab., (2008), 5, p.4 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015506038A (ja) * | 2011-12-12 | 2015-02-26 | パスウェイ ゲノミクス | 体重及び栄養制御のための遺伝子ベースの健康管理システム |
JP2017211886A (ja) * | 2016-05-26 | 2017-11-30 | 株式会社ブラケアジェネティクス | 女性の健康増進に有用なカスタマイズ情報の提供システム |
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