JP2012504960A - デルタ−8デサチュラーゼ遺伝子、それによってコードされる酵素およびそれらの使用 - Google Patents
デルタ−8デサチュラーゼ遺伝子、それによってコードされる酵素およびそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
一態様では、本発明は、デサチュラーゼ活性を有し、そのアミノ酸配列が、配列番号29を含むアミノ酸配列と少なくとも55%の配列同一性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むまたはそれに相補的な単離されたヌクレオチド酸またはその断片に関する。単離された核酸またはその断片は、ω6−エイコサジエン酸またはω3−エイコサトリエン酸を基質として利用する機能的に活性なΔ8−デサチュラーゼ酵素をコードする。この単離された核酸配列は、エミリアナ・ハックスレイ(Emiliana huxleyi)、好ましくはエミリアナ・ハックスレイCCMP378から得ることができる。
a)配列番号28および配列番号30からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むまたはその少なくとも55%に相補的であるヌクレオチド配列を単離するステップ;
b)調節配列に作動的に連結された、ステップa)により単離されたヌクレオチド配列を含む発現ベクターを構築するステップ;および
c)Δ8−デサチュラーゼ酵素の生成に十分な時間および条件下で、上記発現ベクターを宿主細胞に導入するステップ
を含む。
a)配列番号28および配列番号30からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むまたはその少なくとも55%に相補的であるヌクレオチド配列を単離するステップ;
b)調節配列に作動的に連結された、ステップa)により単離されたヌクレオチド配列を含む発現ベクターを構築するステップ;
c)Δ8−デサチュラーゼ酵素の生成に十分な時間および条件下で、上記発現ベクターを宿主細胞に導入するステップ;および
d)発現されたΔ8−デサチュラーゼ酵素を、ω6−エイコサジエン酸、ω3−エイコサトリエン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される基質に曝露して、上記基質を生成物のポリ不飽和脂肪酸に変換するステップ
を含む、ポリ不飽和脂肪酸を生成するための方法に関する。
生成物のポリ不飽和脂肪酸を少なくとも1つの追加のデサチュラーゼにまたはエロンガーゼに曝露して、生成物のポリ不飽和脂肪酸を別のまたは追加のポリ不飽和脂肪酸に変換するステップ
をさらに含むことができる。生成物のポリ不飽和脂肪酸は、アラキドン酸(ARA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)もしくはドコサヘキサエン酸(DHA)またはそれらの任意の組み合わせである。
a)配列番号28および配列番号30からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むまたはその少なくとも55%に相補的であるヌクレオチド配列を単離するステップ;
b)調節配列に作動的に連結された、ステップa)により単離されたヌクレオチド配列を含む発現ベクターを構築するステップ;
c)上記b)の発現ベクター、およびデルタ−9エロンガーゼをコードする少なくとも1つの調節配列に作動的に連結された、単離されたヌクレオチド配列を含む少なくとも1つの追加の組換えDNA構築物を宿主細胞に導入するステップ;
d)発現されたΔ8−デサチュラーゼ酵素およびデルタ−9エロンガーゼを、リノール酸(LA)、アルファ−リノレン酸(ALA)およびそれらの組み合わせからなる群から選択される基質に曝露して、上記基質を生成物のポリ不飽和脂肪酸に変換するステップ
を含む、宿主細胞においてポリ不飽和脂肪酸を生成するための方法に関する。
生成物のポリ不飽和脂肪酸を少なくとも1つの追加のデサチュラーゼにまたはエロンガーゼに曝露して、生成物のポリ不飽和脂肪酸を別のまたは追加のポリ不飽和脂肪酸に変換するステップ
をさらに含むことができる。生成された生成物のポリ不飽和脂肪酸は、アラキドン酸(ARA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)またはそれらの任意の組み合わせである。
本発明は、エミリアナ(Emiliana)属種、例えば、エミリアナ・ハクスレイ、具体的には、エミリアナ・ハクスレイCCMP378由来のΔ8−デサチュラーゼ遺伝子のヌクレオチド(例えば、遺伝子)配列および翻訳されたアミノ酸配列に関する。さらに、本発明は、上記遺伝子およびこの遺伝子によってコードされる酵素の使用を含む。例えば、ヌクレオチドおよび対応する酵素は、医薬組成物、栄養組成物、および他の有用な製品に添加することができるポリ不飽和脂肪酸、例えば、DGLA、ARA、EPA、ω3−ETA DPAおよびDHAまたはそれらの任意の組み合わせの生成に使用されてもよい。
本明細書で使用するとき、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、その文脈が明らかにそれ以外を記述していない限り、複数表記を含む。本明細書における数値範囲の引用に関して、その間に介在する各数値は、同じ正確度で明示的に想定される。例えば、範囲6−9の場合、6および9に加えて数値7および8が想定され、範囲6.0−7.0の場合、数値6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9および7.0が明示的に想定される。
本明細書で使用するとき、語句「ブラシカ属種」とは、ブラシカ・ユンシア(Brassica juncea)、ブラシカ・ナプス(Brassica napus)、ブラシカ・カリナタ(Brassica carinata)、ブラシカ・オレラセア(Brassica oleracea)、ブラシカ・ニグラ(Brassica nigra)およびブラシカ・カンペストリス(Brassica campestris)の任意の植物を意味する。
本明細書で使用するとき、語句「キメラ構築物」とは、ともに本来は天然に見出されない核酸分子の組み合わせを意味する。したがって、キメラ構築物は、異なる供給源に由来する調節配列およびコード配列、または同じ供給源に由来する調節配列およびコード配列を含んでもよいが、本来は天然に見出されるものとは異なったように並べられてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「コード配列」とは、特定のアミノ酸配列をコードするDNA配列を意味する。「調節配列」とは、コード配列の上流(5’非コード配列)、コード配列中またはコード配列の下流(3’非コード配列)に位置されたヌクレオチド配列を意味し、関連したコード配列の転写、RNAプロセッシングもしくは安定性または翻訳に影響を及ぼす。調節配列には、限定されないが、プロモーター、翻訳リーダー配列、イントロンおよびポリアデニル化認識配列が含まれてもよい。
「コドン最適化」とは、遺伝子または核酸分子と関連して使用するとき、宿主細胞の好ましいコドンの使用頻度を模倣するように設計されたコドンの使用頻度を有する遺伝子または核酸分子を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「相補性」とは、2つのDNAセグメント間の関連性の程度を意味する。相補性は、1つのDNAセグメントのセンス鎖が、適切な条件下で他のDNAセグメントのアンチセンス鎖とハイブリダイズし、二重らせんを形成する能力を測定することによって決定される。この二重らせんにはアデニンが一方の鎖に現れ、チミンが他方の鎖に現れる。同様に、グアニンが一方の鎖に現れる場合、シトシンが他方に現れる。2つのDNAセグメントのヌクレオチド配列間の関連性が増すと、2つのDNAセグメントの鎖間のハイブリッド二重鎖を形成する能力が増す。
本明細書で使用するとき、語句「によってコードされる」とは、ポリペプチド配列をコードする核酸配列を意味し、ここで、ポリペプチド配列またはその部分は、その核酸配列によってコードされるポリペプチド由来の少なくとも3個の連続したアミノ酸、より好ましくは少なくとも8個の連続したアミノ酸、さらにより好ましくは少なくとも15個の連続したアミノ酸を含む。
本明細書で使用するとき、用語「エクソン」とは、転写される遺伝子であり、その遺伝子から生じる成熟メッセンジャーRNAに見出される遺伝子の配列の一部を意味するが、必ずしも最終遺伝子産物をコードする配列の一部ではない。
本明細書で使用するとき、用語「発現」とは、機能的な最終産物の生成を意味する。遺伝子の発現は、その遺伝子の転写、および前駆体または成熟タンパク質へのmRNAの翻訳を伴う。
用語「機能的に同等である断片またはサブ断片」および「機能的に同等の断片またはサブ断片」とは、本明細書では交換可能に用いられ、その断片またはサブ断片が活性酵素をコードするか否かに関わらず、遺伝子発現を変更しまたはある種の表現型を生じさせる能力が保持されている単離された核酸分子の部分またはサブ配列を意味する。例えば、その断片またはサブ断片は、形質転換された植物において所望の表現型を生じさせるキメラ構築物の設計に用いることができる。キメラ構築物は、その核酸の断片またはサブ断片が活性酵素をコードするか否かに関わらず、植物のプロモーター配列に対して適切な方向で核酸の断片またはサブ断片を連結させることによって、共抑制またはアンチセンス阻害において使用するために設計され得る。
本明細書で使用するとき、用語「遺伝子」とは、特定のタンパク質を発現する核酸分子を意味し、コード配列の前(5’非コード配列)および後(3’非コード配列)にある調節配列を含む。
本明細書で使用するとき、語句「ゴッシピウム属種」は、ゴッシピウム・アルボレウム(Gossypium arboreum)、ゴッシピウム・バルバデンセ(Gossypium barbadense)、ゴッシピウム・ヘルバケウム(Gossypium herbaceum)、ゴッシピウム・ヒルスタム(Gossypium hirsutum)、ゴッシピウム・ヒルスタム・バル・ヒルスタム(Gossypium hirsutum var hirsutum)、ゴッシピウム・ヒルスタム・バル・マリア−ガランテ(Gossypium hirsutum var marie−galante)、ゴッシピウム ラピデウム(Gossypium lapideum)、ゴッシピウム・ストゥルティアヌム(Gossypium sturtianum)、ゴッシピウム・ツベリ(Gossypium thuberi)、ゴッシピウム・ツルベリ(Gossypium thurberi)、ゴッシピウム・トメントスム(Gossypium tomentosum)またはゴッシピウム・トルメントスム(Gossypium tormentosum)の任意の植物を意味する。
用語「相同性」、「相同的」、「実質的に類似した」および「実質的に対応する」とは、本明細書では交換可能に使用され、1種以上のヌクレオチド塩基における変化が遺伝子発現を媒介するまたはある種の表現型を生じさせる核酸分子の能力に影響を及ぼさない核酸分子を意味する。また、これらの用語は、初期の未修飾分子と比較して、得られた核酸分子の機能特性を実質的に変更しない1種以上のヌクレオチドの欠失または挿入などの本発明の核酸分子の修飾を意味する。したがって、当業者が認識するように、本発明は特定の例示的な配列よりも多くの配列を包含することが理解される。
本明細書で使用するとき、語句「宿主細胞」とは、本発明の単離された核酸配列またはその断片を含む細胞を意味する。宿主細胞は、原核細胞(例えば、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、シアノバクテリアおよびバチルス・サブチリス(Bacillus subtilis)または真核細胞(例えば、真菌細胞、昆虫細胞、植物細胞もしくは哺乳動物細胞)であってもよい。
本明細書で使用するとき、用語「同一性」または「配列同一性」とは、本明細書では交換可能に使用され、ヌクレオチドまたはポリペプチド配列に関連して使用される場合、特定の比較ウィンドウと対比して、一致が最大となるように並べられた場合と同じようである2つの配列における核酸塩基またはアミノ酸残基を意味する。したがって、同一性は、2つのDNAまたはポリペプチドセグメントの同じ鎖(センスまたはアンチセンス)間の類似、一致または同等の程度として定義される。
本明細書で使用するとき、用語「間接的に」は、ポリ不飽和脂肪酸の生成における遺伝子およびその対応する酵素の使用と関連して使用する場合、第1の酸が第1の酵素によって第2の酸(すなわち、経路中間体)に変換され(例えば、Δ9−エロンガーゼによって、例えば、LAからEDA)、次に、第2の酸が、第2の酵素の使用によって第3の酸に変換される(例えば、Δ8−デサチュラーゼによって、例えば、EDAからDGLA)状況を包含する。
本明細書で使用するとき、用語「イントロン」とは、タンパク質配列の一部をコードしない遺伝子における介在配列を意味する。したがって、このような配列はRNAに転写されるが、その後、切り出され、翻訳されない。また、この用語は切り出されたRNA配列についても使用される。
本明細書で使用するとき、用語「単離された」とは、当該技術分野において知られている日常的な技術を用いて、天然に存在する環境または供給源から(例えば、細菌、藻、菌類、植物、脊椎動物、哺乳動物などから)取り出される核酸分子(DNAもしくはRNA)またはタンパク質もしくは生物学的に活性なその部分を意味する。単離された核酸分子またはタンパク質は、天然に存在する環境において核酸分子またはタンパク質を通常伴うまたは相互作用する成分を実質的にまたは本質的に含まない。
本明細書で使用するとき、語句「単離された核酸断片」または「単離された核酸配列」とは、一本鎖もしくは二本鎖であり、合成のヌクレオチド塩基、天然に存在しないヌクレオチド塩基もしくは変更されたヌクレオチド塩基を含んでもよい、RNAまたはDNAのポリマーを意味する。DNAのポリマーの形態である単離された核酸断片は、cDNA、ゲノムDNAまたは合成DNAの1個以上のセグメントで構成されてもよい。(特定されたポリヌクレオチドの「断片」は、特定されたヌクレオチド配列の領域と同一であるまたは相補的である、およそ、少なくとも約10個の連続したヌクレオチド、少なくとも約15個の連続したヌクレオチド、少なくとも約20個のヌクレオチドなどの連続配列を含むポリヌクレオチド配列を意味する。)ヌクレオチド(これらの5’−一リン酸エステルの形態で通常見出される)は、以下のようなそれらの一文字記号で表される:アデニル酸またはデオキシアデニル酸(それぞれRNAまたはDNAに対する)については「A」、シチジル酸またはデオキシシチジル酸については「C」、グアニル酸またはデオキシグアニル酸については「G」、ウリジル酸については「U」、デオキシチミジル酸については「T」、プリン(AまたはG)については「R」、ピリミジン(CまたはT)については「Y」、GまたはTについては「K」、AまたはCまたはTについては「H」、イノシンについては「I」、および任意のヌクレオチドについては「N」である。
本明細書で使用するとき、用語「成熟」とは、用語「タンパク質」と関連して使用される場合、翻訳後に処理されたポリペプチド;すなわち、一次翻訳産物に存在する任意のプレペプチドまたはプロペプチドが除かれたものを意味する。
本明細書で使用するとき、語句「3’非コード配列」とは、コード配列の下流に位置されたDNA配列を意味し、ポリアデニル化認識配列、およびmRNAプロセッシングまたは遺伝子発現に影響を及ぼすことができる調節シグナルをコードする他の配列を含む。ポリアデニル化シグナルは、mRNA前駆体の3’端へのポリアデニル酸トラクトの付加に影響を及ぼすことによって通常特徴付けられる。異なる3’非コード配列の使用は、Ingelbrechtら,(1989)Plant Cell 1:671−680によって例示されている。
本明細書で使用するとき、語句「天然に存在しない」とは、人工的であり、本来は天然に見出されるものとは一致しないものを意味する。
本明細書で使用するとき、語句「作動的に連結された」とは、1つの核酸配列の機能が他方によって制御されるように、単一の核酸分子への核酸配列の関連性を意味する。例えば、プロモーターは、コード配列の発現を制御することができる(すなわち、コード配列がプロモーターの転写調節下にある)場合にコード配列と作動的に連結されている。コード配列は、センスまたはアンチセンス配向で調節配列に作動的に連結され得る。別の例では、本発明の相補的RNA領域は、標的mRNAの5’側もしくは標的mRNAの3’側もしくは標的mRNA内に、直接的または間接的に作動的に連結させることができ、または第1の相補的領域が標的mRNAの5’側にあり、その相補体が標的mRNAの3’側にある。
本明細書で使用するとき、用語「植物」とは、植物体全体、植物器官、植物組織、種子、植物細胞、種子およびその子孫を意味する。植物は、限定されないが、種子、懸濁培養物、胚、分裂組織領域、カルス組織、葉、根、シュート、配偶体、胞子体、花粉および小胞子を含む。
本明細書で使用するとき、語句「ポリメラーゼ連鎖反応」または「PCR」とは、多量の特定DNAセグメントを合成するための技術を意味し、一連の繰り返しサイクルからなる(Perkin Elmer Cetus Instruments,コネチカット州ノーウォーク)。典型的には、二本鎖DNAを熱変性し、標的セグメントの3’境界に相補的な2つのプライマーが低温でアニーリングし、次に中間温度で伸長する。これらの3つの連続ステップの1セットは1サイクルと呼ばれる。
本明細書で使用するとき、用語「プロモーター」とは、コード配列または機能性RNAの発現を調節ことができるDNA配列を意味する。プロモーター配列は、近位な上流エレメントおよびより遠位な上流エレメントからなり、後者のエレメントは、多くの場合、エンハンサーと呼ばれる。
本明細書で使用するとき、用語「組換え」とは、例えば、化学合成によって、または遺伝子工学技術を用いた核酸の単離されたセグメントの操作によって、配列の2つの別に分離されたセグメントの人工的な組み合わせを意味する。
語句「組換え構築物」、「発現構築物」および「組換え発現構築物」とは、本明細書において交換可能に使用され、当業者に周知な標準的な方法を用いて細胞のゲノムに挿入され得る遺伝物質の機能的単位を意味する。このような構築物はそれ自体で使用されてもよく、またはベクターと連結して使用されてもよい。ベクターが使用される場合、ベクターの選択は、当業者に周知であるように、宿主植物を形質転換するのに使用される方法に依存する。例えば、プラスミドベクターが使用されてもよい。当業者は、本発明の単離された核酸分子分子のいずれかを含む宿主細胞を首尾よく形質転換し、選択しおよび増殖させるために、ベクターに存在しなければならない遺伝要素を十分に認識している。また、当業者は、異なる独立した形質転換事象が発現の異なるレベルおよびパターンをもたらすことを認識し(Jonesら,(1985)EMBO J.4:2411−2418;De Almeidaら,(1989)Mol.Gen.Genetics 218:78−86)、したがって、所望の発現レベルおよびパターンを示す菌株を得るために、多数の事象がスクリーニングされなければならないことを認識する。このようなスクリーニングは、DNAのサザン分析、mRNA発現のノザン分析、タンパク質発現のウェスタン分析、または表現型分析によって達成されてもよい。
本明細書で使用するとき、語句「RNA転写物」とは、RNAポリメラーゼによって触媒されたDNA配列の転写から得られた生成物を意味する。RNA転写物がDNA配列の完全な相補的コピーである場合、それは一次転写物と呼ばれ、またはそれは一次転写物の転写後のプロセッシングから誘導されたRNA配列であってもよく、これは成熟RNAと呼ばれる。
本明細書で使用するとき、用語「類似性」とは、2つのアミノ酸配列、タンパク質またはポリペプチド間の「類似性」に言及するときに使用する場合、両方の配列において一連の同一であり、保存されたアミノ酸残基が存在することを意味する。2つのアミノ酸配列間の類似性の度合いが高くなると、2つの配列の一致性、統一性(sameness)または同等性が高くなる。
本明細書で使用するとき、語句「安定な形質転換」とは、核ゲノムおよびオルガネラゲノムの両方を含む宿主生物のゲノムに核酸分子を導入し、遺伝的に安定な遺伝をもたらすことを意味する。
Y.ら,(1996),Nature Biotech.14:745−750)の使用である。
本明細書で使用するとき、語句「翻訳リーダー配列」とは、遺伝子のプロモーター配列およびコーディング配列間に位置されたDNA配列を意味する。翻訳リーダー配列は、翻訳開始配列の上流の完全に処理されたmRNAに存在する。翻訳リーダー配列は、一次転写物からmRNAへのプロセシング、mRNA安定性または翻訳効率に影響を及ぼす場合がある。翻訳リーダー配列の例は文献に報告されている(Turner,R.およびFoster,G.D.(1995)Molecular Biotechnology
3:225)。
本発明のΔ8−デサチュラーゼ遺伝子によってコードされる酵素は、少なくとも2つの不飽和化(二重結合)を有し、および全長20個の炭素原子またはそれよりも長いポリ不飽和脂肪酸(PUFA)の生成において本質的である。具体的には、本発明の酵素は、機能的に活性であり(例えば、Δ8−デサチュラーゼ活性を有する)、それは、この酵素が、長さにして少なくとも20個の炭素原子を有し、位置Δ9、Δ12および/またはΔ15の従前より存在する二重結合である炭素原子番号8(C8)と炭素原子9(C9)の間に二重結合を付加することを意味する。図1に示されるように、本発明のΔ8−デサチュラーゼ遺伝子によってコードされる酵素は、代替のΔ8−デサチュラーゼ/Δ9−エロンガーゼ経路を介して、20個またはそれを超える炭素原子の長さを有するPUFAを生成する。基質、ω6−エイコサジエン酸、ω3−エイコサトリエン酸またはω6−エイコサジエン酸およびω3−エイコサトリエン酸の両方は、この経路において本発明のΔ8−デサチュラーゼによって利用される。
一度、Δ8−デサチュラーゼ酵素をコードする核酸配列(例えば、遺伝子)が単離されおよび/または精製されると、それは、ベクターまたは構築物の使用を介して原核宿主細胞または真核宿主細胞のいずれかに導入することができる。ベクター、例えば、バクテリオファージ、コスミドまたはプラスミドは、Δ8−デサチュラーゼ酵素をコードするヌクレオチド配列、および宿主細胞内で機能的であり、上記ヌクレオチド配列によってコードされるΔ8−デサチュラーゼの発現を引き出すことができる任意の調節配列(例えば、プロモーター)を含んでもよい。調節配列は、ヌクレオチド配列と作動的に関連しまたは作動的に連結されている。(調節配列がコード配列の転写または発現に影響を及ぼす場合、調節配列はコード配列と「作動的に連結されている」と言われる。)適切なプロモーターの例には、限定されないが、アルコール脱水素酵素、グリセロアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグルコイソメラーゼ、ホスホグリセリン酸キナーゼ、酸ホスファターゼ、T7、TPI、ラクターゼ、メタロチオネイン、サイトメロガロウイルス極初期、ホエイ酸タンパク質、グルコアミラーゼをコードする遺伝子に由来するプロモーター、およびガラクトースの存在下に活性化されるプロモーター、例えば、GAL1およびGAL10が挙げられる。さらに、他のタンパク質、酵素(例えば、Δ9−エロンガーゼ)、オリゴ糖、脂質などをコードするヌクレオチド配列は、ポリアデニル化シグナル(例えば、SV−40T−抗原、オボアルブミンまたはウシ成長ホルモンのポリAシグナル)などの他の調節配列とともにベクターに含めてもよい。構築物に存在する配列の選択は、所望の発現生成物および宿主細胞の性質に依存する。
278:2130−2133(1977))。その後、妊娠および出産が可能となる(例えば米国特許第5,750,176号および米国特許第5,700,671号参照)。続いて、子孫からの乳汁、組織または他の流体物試料は、非トランスジェニック動物に通常見出されるレベルと比較して、変化したレベルのPUFAを含まなければならない。後続世代は、変化したまたは増加したレベルのPUFAの生成についてモニターされ、従って、所望のデサチュラーゼ酵素をコードする遺伝子のそれらのゲノムへの組み込みについてモニターされてもよい。宿主として利用される哺乳動物は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ウマおよびウシであってもよい。しかしながら、任意の哺乳動物は、対象とする酵素をコードするDNAをそのゲノムに組み込む能力を有する限り使用され得る。
上述のように、単離されたΔ8−デサチュラーゼ遺伝子およびそれによってコードされるΔ8−デサチュラーゼ酵素は多数の用途を有する。例えば、この遺伝子および対応する酵素は、ポリ不飽和脂肪酸の生成に間接的にまたは直接的に使用されてもよく、例えば、Δ8−デサチュラーゼはDGLA、ARA、EPA、ω3−ETrA、ω3−ETA、DPAおよび/またはDHAの生成に使用されてもよい。これらのポリ不飽和脂肪酸(すなわち、Δ8−デサチュラーゼ酵素の活性によって直接的または間接的に生成されるもの)は、例えば、栄養組成物、医薬組成物、化粧品および動物飼料に添加することができ、これらのいずれも本発明に包含される。これらの用途は以下に詳細に記載されている。
本発明は栄養組成物を含む。このような組成物は、本発明の目的では、生体内に取込まれると、(a)組織に栄養分を与えもしくは強化しまたはエネルギーを供給するように役割を果たし、および/または(b)十分な栄養状態または代謝機能を維持、回復または支持する、腸内または非経口的な消費を含むヒト消費用の任意の食物または調製物を含む。
A.Isomil(登録商標)鉄分配合ダイズフォーミュラ:
用途:牛乳に対するアレルギーまたは感受性を有する乳児、幼児および成人用飲料として。ラクトースが避けなければならない障害:ラクターゼ欠乏症、ラクトース不耐症およびガラクトース血症の患者のための食事。
−牛乳タンパク質のアレルギーまたは感受性の症状を避けるためのダイズタンパク質単離体。
−ラクトースに関連した下痢を避けるためのラクトース不含製剤。
−低浸透圧(200mOs/kg水)。
−吸収を最大にし、吸収不良の危険を最小にするように設計された二重糖質(コーンシロップとショ糖)。
用途:乳幼児の下痢の食事管理用
特徴:
−特に下痢管理用としてダイズ繊維からの添加された食物繊維を含む最初の乳児用調製剤。
−乳児の軽度から重度の下痢期間に水状軟便期間を短くすることが臨床的に示された。
−ラクトースに関連した下痢を避けるためのラクトース不含処方。
−浸透圧性下痢の危険性を減らすための低浸透圧(240mOsm/kg水)
成分:85.7%水、4.8%コーンシロップ、2.6%糖(ショ糖)、2.1%ダイズ油、2.0%ダイズタンパク質単離物、1.4%ココナッツ油、0.77%ダイズ繊維、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸カリウム、塩化カリウム、モノグリセリドおよびジグリセリド、ダイズレシチン、塩化マグネシウム、カラゲナン、アスコルビン酸、L−メチオニン、塩化ナトリウム、塩化コリン、タウリン、硫酸第一鉄、m−イノシトール、酢酸d−アルファ−トコフェリル、硫酸亜鉛、L−カルニチン、ナイアシンアミド、パントテン酸カルシウム、硫酸第二銅、パルミチン酸ビタミンA、塩酸チアミン塩酸塩、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、硫酸マンガン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、亜セレン酸ナトリウム、ビタミンD3およびシアノコバラミン。
用途:牛乳に対するアレルギーもしくは感受性を有する乳児、幼児および成人用飲料として。ラクトースが避けなければならない障害:ラクターゼ欠乏症、ラクトース不耐症およびガラクトース血症の患者のための食事。
−精神的および視覚的発育に重要である母乳に見られるDHAおよびARAの2つの栄養素を含む。
−牛乳タンパク質アレルギーまたは感受性の症状を避けるためのダイズタンパク質単離物。
−ラクトースに関連した下痢を避けるためのラクトース不含処方。
−低浸透圧(200mOs/kg水)。
−吸収を最大にし、吸収不良の危険性を最小にするように設計された二重糖質(コーンシロップおよびショ糖)。
成分:43.2%コーンシロップ固体、14.6%ダイズタンパク質単離物、11.5%高オレイン酸ベニバナ油、10.3%糖(ショ糖)、8.4%ダイズ油、7.7%ココナッツ油、C.コーニイ(cohnii)油、M.アルピナ(alpina)油、リン酸カルシウム、クエン酸カリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、アスコルビン酸、塩化コリン、L−メチオニン、タウリン、パルミチン酸アスコルビル、硫酸第一鉄、m−イノシトール、混合トコフェロール、硫酸亜鉛、酢酸d−アルファ−トコフェリル、L−カルニチン、ナイアシンアミド、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、塩化チアミン塩酸塩、パルミチン酸ビタミンA、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、ヨウ化カリウム、水酸化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、ベータ−カロチン、ビタミンD3およびシアノコバラミン。
用途:ダイズ摂取が望まれる場合。
用途:乳児用フォーミュラが必要とされる場合:1歳未満で授乳の中断を決定した場合、授乳の補完が必要な場合、または授乳を採用しない際の日常食。粉末、濃縮液および即時使用の形態。
用途:授乳の補給または代替としての使用。粉末、濃縮液および即時使用の形態。
モノリン酸、グアノシン2ナトリウム5’−モノリン酸、ウリジン2ナトリウム5’−モノリン酸)。
用途:早熟などの状態のための特殊フォーミュラ
特徴:
−25%添加された中位鎖トリグリセリド(MCT)を含む十分に吸収される脂肪混和物。
−標準項式よりも高いレベルの100Calあたりのタンパク質、ビタミンおよびミネラル。
−標準項式よりも多くのカルシウムおよびリン。
成分:脱脂乳、コーンシロップ固体、ラクトース、ダイズ油、高オレイン酸ベニバナ油、ホエイタンパク質濃縮物、中位鎖トリグリセリド、ココナッツ油、C.コーニイ油、M.アルピナ油、クエン酸カリウム、リン酸カルシウム、m−イノシトール、アルコルビン酸、塩化マグネシウム、炭酸カルシウム、タウリン、硫酸第一鉄、酒石酸水素コリン、塩化コリン、パルミチン酸アスコルビル、L−カルニチン、塩化カリウム、塩化ナトリウム、硫酸亜鉛、混合トコフェロール、酢酸d−アルファ−トコフェリル、クエン酸ナトリウム、ナイアシンアミド、リン酸カリウム、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、パルミチン酸ビタミンA、塩化チアミン塩酸塩、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ベータカロチン、葉酸、硫酸マンガン、フィロキノン、ビオチン、亜セレン酸ナトリウム、ビタミンD3、シアノコバラミンおよびヌクレオチド(アデノシン5’−モノリン酸、シチジン5’−モノリン酸、グアノシン2ナトリウム5’−モノリン酸、ウリジン2ナトリウム5’−モノリン酸)。
用途:低出生体重の乳児に対して、人乳と混合されるようにまたは人乳の代替として与えられるように設計される。
モノリン酸、グアノシン2ナトリウム5’−モノリン酸、ウリジン2ナトリウム5’−モノリン酸)。
A.ENSURE(登録商標)
用途:濃厚でクリーミーな味のENSUREは、食間または食事とともに補助的に使用するため、および一時的な唯一の供給源を提供するための完全なバランスのとれた栄養素の供給源を提供する。ENSUREは、栄養の危険にある、意図的でない体重減少を経験した、病気もしくは外科的処置から回復した、または変更されたもしくは低残渣の食事を取っている者に恩恵を与えることができる。経口的食事を目的とする。一時的な単独供給源の提供を目的とする。補助的経口栄養素成分のための小売用製品。
用途:ENSURE HIGH PROTEINは、食事に特別なタンパク質および栄養素を必要とする者に有用である。ENSURE HIGH PROTEINは、一般の外科的処置または股関節もしくは他の骨の骨折から回復中の者による使用に適し、床擦れであるまたは床擦れの危険にある者のための栄養素の良好な供給源である。補助的経口栄養素を目的とする。
用途:ENSURE PLUSは、患者に健康体重を増加させるまたは維持させるのを助けるために、高カロリーおよびタンパク質を提供する完全なバランスのとれた栄養素の供給源である。ENSURE PLUSは、食事とともにもしくは食間または食事の代用として使用することができる。経口的食事を目的とする。一時的な単独供給源の提供を目的とする。水分制限された患者または容量が制限された食事を必要とする患者を対象とする。
−心臓の健康を支持するための650mgのオメガ−3脂肪酸ALA(1.6g RDIの40%)。
−24種のビタミンおよびミネラルの優れた供給源。
−免疫システムを強化するための抗酸化剤のセレンならびにビタミンCおよびEの供給源。
−コレステロールの低下。
−コーシャー。
−グルテン不含。
−ラクトース不含。
用途:ENSURE(登録商標)POWDER(水で再構成される)は、食事とともにまたは食間での補助的使用のための完全にバランスのとれた栄養素である。ENSURE(登録商標)POWDERは、変更された食事である、栄養素が危険である、意図的でない体重減少を経験した、病気もしくは外科的処置から回復した、または低残渣の食事を取っている者に恩恵を与え得る。
−便利であり、混合が容易である。
−低残渣。
−ラクトースおよびグルテン不含。
成分:コーンシロップ、コーンマルトデキストリン、糖(ショ糖)、コーン油、カゼインナトリウムおよびカルシウム、ダイズタンパク質単離物、人工フレーバー、クエン酸カリウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、塩化カリウム、ダイズレシチン、アスコルビン酸、塩化コリン、硫酸亜鉛、酢酸d1−アルファ−トコフェリル、ナイアシンアミド、硫酸第一鉄、パントテン酸カルシウム、硫酸マンガン、硫酸銅、塩化チアミン塩酸塩、塩酸ピリドキシン、リボフラビン、パルミチン酸ビタミンA、葉酸、ビオチン、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、セレン酸ナトリウム、フィロキノン、シアノコバラミンおよびビタミンD3。
用途:ENSURE PUDDINGは、他の菓子またはデザートの栄養素代替物である。ENSURE PUDDINGは、美味しく食べやすい形態の完全にバランスのとれた栄養素を提供する。ENSURE PUDDINGは、体重不足もしくは栄養不良である者または水分制限されたもしくは容量がされた食事を取っている者に適している。固さが調節された食事(例えば、ソフト、ピューレまたは完全な液体)を取っている者を対象とする。嚥下障害のある者を対象とする。補助的な経口的栄養素を目的とする。
−24種の必須ビタミンおよびミネラルの良好な供給源。
−冷凍不要の便利なもの。
−グルテン不含。
−給仕あたり1gまたはFOSを含む(FOSは結腸中の有益細菌の増殖を刺激するプレバイオティックである)。
成分:
バニラ:水、糖(ショ糖)、加工コーンスターチ、部分的に水素化されたダイズ油、ミルクタンパク質濃縮物、脱脂乳、フラクトオリゴ糖、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、人工フレーバー、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、酢酸d1−アルファ−トコフェリル、硫酸第一鉄、ナイアシンアミド、硫酸マンガン、パントテン酸カルシウム、FD&Cイエロー#5および#6、硫酸銅、塩化チアミン塩酸塩、塩酸ピリドキシン、パルミチン酸ビタミンA、リボフラビン、葉酸、塩化クロム、ビオチン、モリブデン酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、セレン酸ナトリウム、フィロキノン、ビタミンD3およびシアノコバラミン。
用途:ENSURE FIBERは、食物繊維および栄養素の増加から恩恵を受けることができる者のための完全にバランスのとれた栄養素の供給源である。FOS、プレバイオティックとのファイバーブレンドは、消化管の健康の維持を助ける。ENSURE
FIBERは、低残渣を必要としない者に適している。ENSURE FIBERは、経口的にまたは管によって与えることができる。ENSURE FIBERは、変更された食事である、栄養素が危険である、意図的でない体重減少を経験した、病気もしくは外科的処置から回復した者に恩恵を与え得る。経口的な提供を目的とする。一時的な単独供給源の提供を目的とする。
−1gのFOS/8fl oz.を含む。FOSファイバー(消化されない糖質)は結腸中の自然防御の促進を助ける。
−24種の必須ビタミンおよびミネラルの優れた供給源。
−8−fl−oz給仕あたり2.8gの全食物繊維を提供する。
−ラクトースおよびグルテン不含。
バニラ:水;コーンマルトデキストリン、糖(ショ糖)、カゼインナトリウムおよびカルシウム、ダイズ油、ダイズタンパク質単離物、コーン油、オート麦繊維、フラクトオリゴ糖、菜種油、ダイズ繊維、リン酸カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸カリウム、セルロースゲル、ダイズレシチン、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、天然および人工的なフレーバー、塩化コリン、リン酸マグネシウム、アルコルビン酸、セルロースガム、塩化カリウム、カラギナン、硫酸第一鉄、酢酸d1−アルファ−トコフェリル、硫酸亜鉛、ナイアシンアミド、硫酸マンガン、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、パルミチン酸ビタミンA、塩化チアミン塩酸塩、塩酸ピリドキシン、リボフラビン、葉酸、塩化クロム、ビオチン、モリブデン酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、セレン酸ナトリウム、フィロキノン、ビタミンD3およびシアノコバラミン。
Oxepa(商標)は、重病患者、人工呼吸器を装着した患者における炎症反応を調節することが臨床的に示されている。Oxepaは、敗血症、SIRS(全身性炎症反応症候群)、ALI(急性肺障害)またはARDS(急性呼吸促迫症候群)を有する患者に適している。管による提供を目的とする。単独供給の栄養素を対象とする。
熱量分布:Oxepaにおける熱量分布は表Cに示されている。
また、本発明は、本明細書に記載されている方法に従って、1種以上の酸、および本明細書に記載されているΔ8−デサチュラーゼ遺伝子を用いて生成された得られた油を含む医薬組成物を包含する。より具体的には、このような医薬組成物は、1個以上の酸および/または油、ならびに標準的な周知の非毒性の医薬として許容される担体、アジュバントまたはビヒクル、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、エタノール、ポリオール、植物油、湿潤剤または乳化剤、例えば、水/油乳化剤を含んでもよい。この組成物は液体または固体の形態であってもよい。例えば、組成物は、錠剤、カプセル、摂取可能な液体もしくは粉末、注射可能なもしくは局所的軟膏またはクリームの形態であってもよい。適切な流動性は、例えば、分散の場合に必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって維持することができる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合がある。このような不活性希釈剤に加えて、組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、風味剤および香味剤を含むことができる。
動物はヒトと同じ必要なものおよび状態の多くを経験するため、上記した医薬組成物および栄養組成物は、動物(すなわち、家畜または非家畜)と関連してヒトと同じく利用することができる。例えば、本発明の油または酸は、動物または水産養殖飼料補給物、動物飼料代用物、動物ビタミンまたは動物局所軟膏に利用することができる。
ある種の海草の脂肪酸組成の分析は、エミリアナ・ハックスレイCCMP378において相当量のドコサヘキサエン酸(DHA、22:6n−3)(全脂質の40重量%)を示した(表1参照)。さらに、この生物は、代替の「Δ8−デサチュラーゼ−Δ9−エロンガーゼ」経路の中間物を示し(図1参照)、この経路がこの生物において活性であることを示す。したがって、この生物は、リノール酸(LA、18:2n−6)をエイコサジエン酸(EDA、20:2n−6)に変換し、またはアルファ−リノレン酸(ALA、18:3n−3)をエイコサトリエン酸(ETrA、20:3n−3)に変換することができる活性Δ9−エロンガーゼを含み、さらにエイコサジエン酸(EDA、20:2n−6)をジホモ−ガンマ−リノレン酸(DGLA、20:3n−6)に変換し、またはω3−エイコサトリエン酸(ω3−EtrA、20:3n−3)をω3−エイコサテトラエン酸(ω3−ETA、20:4n−3)に変換する活性なΔ8−デサチュラーゼを含むことが予測される(図1参照)。
タンパク質モチーフ1:(配列番号38):
NH3−R D A T D/E A/Q F E/M S/V Y/M H−COOH
プライマーRO1714(フォワード)(配列番号6):
5’−CGC GAC GCG ACG GAS SMG TTC RWG KYK WWS CAC−3‘
このプライマーは、推定シトクロームb5ドメインに保存された配列モチーフを含んでいた。
タンパク質モチーフ2:(配列番号39):
NH3−G W L A/S H D Y/I L/S H H−COOH
プライマーRO1715(フォワード)(配列番号7):
5’−GGC TGG CTT KCK CAC GAC WWC YYG CAT CAC−3’
このプライマーは「ヒスチジン−ボックス1」を保存した配列モチーフを含んでいた。
タンパク質モチーフ3:(配列番号40):
NH3−W K/R A/L R H N T/A H H−COOH
プライマーRO1716(フォワード)(配列番号8)
5’−TGG MRS SYG CGC CAT AAC RCG CAC CAC GTG KSC AGC AAC−3’
このプライマーは「ヒスチジン−ボックス2」を保存した配列モチーフを含んでいた。
タンパク質モチーフ4:(配列番号41):
NH3−F A/G T A/G I/V V V F A T H Y−COOH
プライマーRO1717(リバース)(配列番号9)
5’−ATA GTG GGT TGC AAA GAC AAC SAY SSC CGT CSC GAA −3’
タンパク質モチーフ5:(配列番号42):
NH3−Q I/T E H H L F P T/M M P−COOH
プライマーRO1718(リバース)(配列番号10)
5’−GGG CAT SRT GGG GAA GAG GTG ATG CTC GRT CTG−3’
このプライマーは「ヒスチジン−ボックス3」を保存した配列モチーフを含んでいた。
エミリアナ由来のΔ8−デサチュラーゼ遺伝子を単離するために、上述した縮退オリゴヌクレオチドの種々の置換体および組み合わせ(実施例1参照)をPCR反応において使用した。鋳型として標準化されたcDNAライブラリーから単離された2μlのプラスミドDNA、1×PCR緩衝液マイナスMgCL2(20mMのTris−HCl、pH8.4、50mMのKCl)、1.5mM MgSO4、各々200μMのdNTP、各々2pmolのプライマーおよびプラチナTaq DNAポリメラーゼ(Invitrogen)を含む50μl容積においてPCR増幅を実施した。94℃/3分間の初期変性後、(94℃/30秒間;55℃/30秒間;72℃/1分間)の35サイクル、72℃/5分間の最終伸長のように増幅を実施し、反応を4℃で終了させた。全PCR反応生成物を、Qiagen MinElute Reaction Cleanup Kit(Qiagen、カリフォルニア州バレンシア)を用いて精製し、反応生成物を0.8%アガロースゲル上で分離した。適切なサイズのバンド(既知のΔ8−デサチュラーゼに基づく)を、QiaQuick Gel Extraction Kit(Qiagen)を用いてゲル精製し、これらのDNA断片を製造業者のプロトコールによりTOPO−TAクローニングベクター(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)にクローニングした。組換えプラスミドをTOP10スーパーコンポネント細胞(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)に入れて形質転換し、クローンの配列を決定した。試験された様々なプライマーセットのうち、既知のΔ8−デサチュラーゼに対して配列類似性を有するDNA断片を生じさせるための唯一のプライマーの組み合わせは、RO1715およびRO1717であった。
フォワードプライマーRO1719(配列番号17):5’−GTA CCA GTG GCT GCT GCT GAC GAT G−3’)
または
フォワードプライマーRO1724(配列番号18):5’−CTG GCG CTT CGA GTC GAT GCA GTA CCT−3’
または
フォワードプライマーRO1727(配列番号19):5’−CTT CGT GCG CAA CAG CCC GGT GAT C−3’
および
リバースプライマーRO898(配列番号20):5’−CCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCAG−3’。
RO1736(配列番号26):
(フォワード、ATG開始コドン(ボールド)およびEcoRIクローニング部位(下線)を含む
ED3−8遺伝子をコードする推定のΔ8−デサチュラーゼを、酵母発現ベクターであるpYX242(Novagen)のEcoRI/HindIII部位にクローニングし、クローンpRSP60を生じさせ、次にコンピテントサッカロミセス・セレビシエ菌株SC334に入れて形質転換した。製造業者によって特定された条件に従って、Alkali−Cation Yeast Transformation Kit(QBioGene)を用いて酵母形質転換を実施した。ロイシン欠損培地(DOB[−Leu])上でロイシン栄養要求性について形質転換体を選択した。
Δ8−デサチュラーゼ活性について:
エイコサジエン酸(EDA、20:2n−6)→ジホモガンマ−リノレン酸(DGLA、20:3n−6)
エイコサトリエン酸(ETrA、20:3n−3)→ω3−エイコサテトラエン酸(ω3−ETA、20:4n−3)
Δ6−デサチュラーゼ活性について:
リノール酸(18:2n−6)→ガンマ−リノレン酸(GLA、18:3n−6)
アルファ−リノレン酸(18:3n−3)→ステアリドン酸(SDA、18:4n−3)
Δ5−デサチュラーゼ活性について:
ジホモ−ガンマ−リノレン酸(20:3n−6)→アラキドン酸(ARA,20:4n−6)
ω3−エイコサテトラエン酸(ω3−ETA、20:4n−3)→エイコサペンタエン酸(EPA、20:5n−3)
Δ4−デサチュラーゼ活性:
ω6−アドレン酸(ADA、22:4n−6)→ω6−ドコサペンタエン酸(ω6−DPA、22:5n−6)
ω3−ドコサペンタエン酸(ω3−DPA、22:5n−3)→ドコサヘキサエン酸(DHA、22:6n−3)
陰性対照の菌株は、S.セレビシエ334において発現されたpYX242ベクターからなっていた。
ED3−8のG+C含量が高い(約65%)ため、これは、酵母における発現に応じて示された相対的に低いΔ8−デサチュラーゼ活性の主な原因である可能性があった。したがって、ED3−8、エミリアナ・ハックスレイCCMP378(配列番号28;図9)のコドン使用頻度を、サッカロミセス・セレビシエにおける発現について最適した。サッカロミセス・セレビシエのコドン使用頻度パターンを、Codon Usage Database(Nakamura,Y.,Gojobori,T.and Ikemura,T.(2000)Nucl.Acids Res.28,292)から決定し、これをベクターNTIプログラム(Invitrogen)を用いてED3−8遺伝子配列に適用した。1254bpのコード配列の全412bp(約33%)を、そのコドン使用頻度とサッカロミセス・セレビシエのコドン使用頻度を並べるために修飾した。さらに、内部のHindIII部位を、様々な発現ベクターのマルチクローニングサイトのHindIII部位に遺伝子のクローニングを促進するために排除した。このようにして、1254bpのコード領域の全414bpを修飾した。この新規なコドン最適化された配列は、もとのED3−8遺伝子配列と66.98%の配列同一性を共有していた。コドン最適化された遺伝子における修飾は、コードされるタンパク質のアミノ酸配列を変化させるものではなかった(配列番号29;図10)。さらに、「AAA」がATG翻訳開始コドンに対して5’に付加され、それは酵母における発現を促進すると考えられている。この配列は、「ED3−8−EP2−5−SC」(配列番号30;図11)と称された。また、隣接している制限部位を、様々な発現ベクターへのクローニングを促進するために付加した。所望の「ED3−8−EP2−5−SC」遺伝子を、GenScriptコーポレーション(ニュージャージー州ピスカタウェイ)によって合成し、pUC57クローニングの「TA」クローニング領域にクローニングした。次に、この遺伝子を、構築物を生じさせるためにpESC−Ura酵母発現ベクターのEcoRI/SpeI部位にサブクローニングし、pRSP62と称した。
コドン最適化されたΔ8−デサチュラーゼ「ED3−8−EP2−5−SC」を、イソクリシス・ガルバナ(IsoD9)(受託番号CQ831422、配列番号31;図12)とともに同時発現させた。IsoD9遺伝子の合成遺伝子構築物を、GenScript(ニュージャージー州ピスカタウェイ)によって作製し、pUC57クローニングベクターにクローニングした。この遺伝子を、pYX242酵母発現ベクターのEcoRI/BamHIにサブクローニングし、この構築物をpIsoD9と称した。
コドン最適化されたΔ8−デサチュラーゼ遺伝子である「ED3−8−EP2−5−SC」は、モデル脂肪種子植物であるアラビドーシス(Arabidopsis)において、イソクリシス・ガルバナ(IsoD9)(受託番号CQ831422、配列番号31;図12)由来のΔ9−エロンガーゼ遺伝子、およびユーグレノイド・デセス(Euglenoid deses)Ehr.CCMP2916(EugMO7ELO、配列番号35)(より完全には2009年7月17日に出願された米国特許出願シリアル第12/505,293号に記載され、これは本明細書と一致する範囲を参照することにより本明細書に援用される)を用いて同時発現させた。
Claims (20)
- デサチュラーゼ活性を有し、そのアミノ酸配列が配列番号29を含むアミノ酸配列と少なくとも55%の配列同一性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むまたはそれに相補的である単離されたヌクレオチド酸またはその断片。
- 配列番号28および配列番号30からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むまたはその少なくとも55%に相補的である単離されたヌクレオチド配列またはその断片。
- 配列が、ω6−エイコサジエン酸またはω3−エイコサトリエン酸を基質として利用する機能的に活性なΔ8−デサチュラーゼ酵素をコードする、請求項2の単離されたヌクレオチド配列。
- 配列番号28および配列番号30からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含んでいるまたはその少なくとも55%に相補的である、調節配列に作動的に連結されたヌクレオチド配列
を含む発現ベクター。 - 請求項4のベクターを含む宿主細胞。
- 哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される真核細胞である、請求項5の宿主細胞。
- そのヌクレオチド配列の発現が植物細胞、植物種子、植物体または植物組織による少なくとも1つのポリ不飽和脂肪酸の生成をもたらす、請求項4のベクターを含む植物細胞、植物種子、植物体または植物組織。
- ポリ不飽和脂肪酸が、アラキドン酸(ARA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、ジホモ−ガンマ−リノレン酸(DGLA)またはω3−エイコサテトラエン酸(ω3−ETA)およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項7の植物細胞、植物種子、植物体または植物組織。
- 請求項8の植物細胞、植物種子、植物体または植物組織によって生成される1種以上の植物油または脂肪酸。
- 配列番号28および配列番号30からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むまたはその少なくとも55%に相補的であるヌクレオチド配列によってコードされる精製ポリペプチド。
- 20個の炭素長のポリ不飽和脂肪酸(C20−PUFA)基質を該基質の炭素原子8と炭素原子9との間で不飽和化し、配列番号29を含むアミノ酸配列と少なくとも55%のアミノ酸同一性を有する精製されたポリペプチド。
- 配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項11の精製されたポリペプチド。
- a)配列番号28および配列番号30からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むまたはその少なくとも55%に相補的であるヌクレオチド配列を単離するステップ;
b)調節配列に作動的に連結された、ステップa)により単離されたヌクレオチド配列を含む発現ベクターを構築するステップ;および
c)Δ8−デサチュラーゼ酵素の生成に十分な時間および条件下で、前記発現ベクターを宿主細胞に導入するステップ
を含む、Δ8−デサチュラーゼ酵素を生成するための方法。 - a)配列番号28および配列番号30からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むまたはその少なくとも55%に相補的であるヌクレオチド配列を単離するステップ;
b)調節配列に作動的に連結された、ステップa)により単離されたヌクレオチド配列を含む発現ベクターを構築するステップ;
c)Δ8−デサチュラーゼ酵素の生成に十分な時間および条件下で、前記発現ベクターを宿主細胞に導入するステップ;および
d)前記発現されたΔ8−デサチュラーゼ酵素をω6−エイコサジエン酸、ω3−エイコサトリエン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される基質に曝露して、前記基質を生成物のポリ不飽和脂肪酸に変換するステップ
を含む、ポリ不飽和脂肪酸を生成するための方法。 - 生成物のポリ不飽和脂肪酸が、ジホモ−ガンマ−リノレン酸(DGLA)、ω3−エイコサテトラエン酸(ω3−ETA)またはそれらの任意の組み合わせである、請求項14の方法。
- 生成物のポリ不飽和脂肪酸を少なくとも1つの追加のデサチュラーゼまたはエロンガーゼに曝露して、前記生成物のポリ不飽和脂肪酸を別のまたはさらなるポリ不飽和脂肪酸に変換するステップ
をさらに含む、請求項14の方法。 - a)配列番号28および配列番号30からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むまたはその少なくとも55%に相補的であるヌクレオチド配列を単離するステップ;
b)調節配列に作動的に連結された、ステップa)により単離されたヌクレオチド配列を含む発現ベクターを構築するステップ;
c)b)の発現ベクター、およびデルタ−9エロンガーゼをコードする少なくとも1つの調節配列に作動的に連結された単離されたヌクレオチド配列を含む少なくとも1つの追加の組換えDNA構築物を宿主細胞に導入するステップ;
d)前記発現されたΔ8−デサチュラーゼ酵素およびデルタ−9エロンガーゼを、リノール酸(LA)、アルファ−リノレン酸(ALA)およびそれらの組み合わせからなる群から選択される基質に曝露して、前記基質を生成物のポリ不飽和脂肪酸に変換するステップ
を含む、宿主細胞においてポリ不飽和脂肪酸を生成するための方法。 - ポリ不飽和脂肪酸が、ジホモ−ガンマ−リノレン酸(DGLA)もしくはω3−エイコサテトラエン酸(ω3−ETA)またはそれらの任意の組み合わせである、請求項17の方法。
- 生成物のポリ不飽和脂肪酸を少なくとも1つの追加のデサチュラーゼまたはエロンガーゼに曝露して、前記生成物のポリ不飽和脂肪酸を別のまたは追加のポリ不飽和脂肪酸に変換するステップをさらに含む、請求項17の方法。
- 生成物のポリ不飽和脂肪酸が、アラキドン酸(ARA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)またはそれらの任意の組み合わせである、請求項19の方法。
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