JP2012503652A - リウマチ性関節炎、震え・パーキンソン病、多発性硬化症及び非ウィルス性の癌の治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、関節リウマチ、震え・パーキンソン病、多発性硬化症のような神経脱髄に伴う疾患の治療、また非ウィルス性の癌の治療の方法と組成物を提供する。免疫誘発剤とバクテリア抗原活性剤を適量計測して投与することで、関節リウマチ、多発性硬化症、震え・パーキンソン病及び前立腺がんの患者らに副作用なしで即効的な効果を表した。

Description

本発明は、一般に自己免疫性障害の治療、特に関節リウマチ、震え・パーキンソン病、多発性硬化症のような神経脱髄疾患の治療に関する。本発明はまた、非ウィルス性の癌の治療にも関する。

関節リウマチ（「ＲＡ」）は、滑膜関節の炎症などの兆候が現れるのが典型的な自己免疫性疾患である。ＲＡの進行は慢性的であり、寛解と再発を交互に繰り返す。特にこの疾病が治療されないままでいると、関節の損傷と変形が急激に起こり得る。疾病が進行するにつれ、ＲＡは関節破壊、機能的不能を起こし、そして早死にという結果になり得る。ＲＡはまた複数の臓器に影響を及ぼす全身浸透性炎症を含むことがある。ＲＡの患者には、その一生を通して重症の痛みから身体的にも精神的にも苦しむケースが多い。ＲＡの原因は現在のところわかっていない。

自己免疫性疾患として、ＲＡは、外部からの分子と自分の体内の分子との違いを見分ける能力が体内に欠落していることにより特徴付けられる。免疫系は滑膜を攻撃し、Ｔ細胞、プラズマ細胞、マクロファージ（大食細胞）を持つ膜の浸透によって炎症を起こす。滑膜表層のふちで起こる顆粒化組織の形成は、広範囲な血管形成と酵素産生を特徴とする。これらの作用により、隣接する骨や軟骨の侵食が進み崩壊していくことになる。滑膜の炎症に関連して、ＲＡ患者はまた、主にミエリン鞘の部分破壊に関係すると見られる神経異常を呈する。

従来の処置を初期に行えば、たいていは非ステロイドの抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ）投与により痛みの症状は改善するものである。しかし、これらの処置はＲＡの進行に影響力はほとんど全くない。

一旦ＲＡ診断が決定付けられれば、従来の処置としては、理学療法に関連したステロイドの使用、及び関節損傷が起こる場合は、手術が挙げられる。再び、これらの処置は重大な欠点がありＲＡの根底にある原因に焦点を当てたものではない。例えば、ステロイド療法は多くの周知の悪質な副作用を伴うのである。

ＲＡに関連した過程を直接目標にするための試行の中で、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）として知られる特定の化合物が開発されている。これらのＤＭＡＲＤ薬剤は、典型的にＮＳＡＩＤとともに投与される。その化合物の例はＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、メトトレキサート、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）であり、いずれも免疫調節剤であり体内の免疫系機能を阻害するように設計されている。そのような治療はＲＡの発作を遅延できる一方で、免疫系が感染源に通常対応する能力を蝕んでしまい、他の疾病に対する患者の抵抗力が弱まってしまう。さらに、ＲＡの根底にある原因に焦点を当てたものではない。また、これらの免疫調節剤を使うことによる潜在的に強い副作用が認められ、使用者は運動、飲酒を避け、薬剤干渉について注意するなど諸規制が強いられる。

ＲＡの治療法は存在しないため、ＲＡに関連する痛みや炎症を、従来技術の戦略に本質的な欠点なしに、緩和する治療の必要性が存在する。同様に、ＲＡに関連する関節損傷を緩和する治療の必要性がある。本発明の目的のひとつは、患者の免疫系に生じる否定的影響を最小限にしつつ、そのような治療を提供することである。

ＲＡに加えて、その他数多くの進行性の又は退行性の疾患、たとえば神経損傷に関連した、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）、震え・パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ギラン・バレー症候群、アテローム性動脈硬化症、統合失調症、パーキンソン病、老年性認知症その他がある。それぞれ特異であるが、これらの疾患には共通した要素がある。特に、これら諸疾患の明白な原因又は源は不明であり、さらにそれらすべてが脱髄の形で神経に障害を示している。ＲＡと同様、これら疾患に対する治療は現在なく、従来の治療でも患者の免疫系調整に焦点をあててきたにすぎない。たとえば、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）は免疫性反応抑制のためにＭＳ患者に投与される。当然、そのような処置の重大な副作用は、潜在的に患者の免疫系が損なわれるということである。

したがって、ＭＳ、アルツハイマー病、パーキンソン病などの、従来技術に関連した欠点を最小限に抑えた治療の必要性が存在する。同様に、そのような疾患の治療は脱髄予防に役立つようなものである必要がある。

ある特定の癌では、あるシグナルで誘発・解放されるまで静止性を保持する、潜在的なウイルス感染もあり得る。一旦誘発されれば、腫瘍細胞は複製し始める。感染によっては、原因ウィルスのＤＮＡがホスト細胞のゲノムに統合され、垂直感染するため、病気の原因の同定は帰属が困難である。それは結果的に遺伝子特性としてふるまう。他に、原因の病原菌が癌疾患過程を誘発した後、体内から消滅するため、検出することができなくなるという状況もある。よって必要とされるのは、一本鎖線状ウィルスを潜在した状態にとどめ、癌の解放を誘発するのを防ぐワクチンである。非ウイルス性癌と称されるのは、たとえば前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、そして肺癌といったタイプの癌である。非ウィルス性癌は、病因学で直接病原ウィルスを究明できるウィルス性癌に対照されるべきものである。現在のところ、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルスとヒト・パピローマ（乳頭腫）ウイルスという二つのウィルスだけがヒトの腫瘍ウィルスと考えられる。しかし、疫学的相関性により、血清学関係により、あるいは腫瘍細胞からのウィルス回収により、他にもいくつかウィルス候補が暗示されている。
本発明はこれらの又は他のニーズを満たすものである。

本発明は神経の脱髄に関連した、たとえばＲＡ、ＭＳ、震え・パーキンソン病及び非ウィルス性癌といった疾患症状の治療に役立つ組成物を対象にする。本発明の具体化例として、この組成物は免疫誘発剤とバクテリア抗原活性剤を含む。免疫誘発剤は一本鎖ＲＮＡウイルスのワクチンであることが好ましいが、この免疫誘発剤は不活性化ポリオワクチンであるとより好ましい。また、このバクテリア抗原活性剤は破傷風トキソイドとｔｙｐｈｉｍ Ｖｉの両方又はいずれかであることが好ましい。

好ましくは、この組成物は、破傷風トキソイド１部とｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ１部に不活性化ポリオワクチン５部を含む。あるいは、組成物は、破傷風トキソイド又はｔｙｐｈｉｍ Ｖｉを２部、それに不活性化ポリオワクチンの５部を含む。

また望ましくは、本組成物は皮下注射用に配合される。
本発明のもうひとつの側面は、免疫誘発剤とバクテリア抗原活性剤の組成物を調製するステップと、その配合物を患者に投与するステップを含む、患者の痛みと炎症の治療方法を対象としている。

この組成物を投与するステップは、同組成物の皮下投与を含むものであることが好ましい。より好ましくは、組成物を投与するステップでは同組成物を約７０ｃｃ投与することを含む。

具体化した例では、この方法は脱髄疾患患者の治療を含む。そのような疾患例は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ギラン・バレー症候群、アテローム性動脈硬化症、統合失調症、震え・パーキンソン病、そして老年性認知症を包含する。

その他の具体例では、この方法は非ウィルス性癌疾患を患う患者の治療を含む。そのような癌疾患の例は、前立腺癌を含む。これらの疾病症状を、本発明の方法と組成物によって治療すれば、従来技術の免疫調整剤の使用者に課せられた抑制を、そしておそらくはそれら組成物の重度の副作用をも、排除することになる。

本発明は、ＲＡ、ＭＳ、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ギラン・バレー症候群、アテローム性動脈硬化症、統合失調症、震え・パーキンソン病、そして老年性認知症など神経脱髄に関連した疾病の治療方法、及び非ウィルス性癌の治療方法である。免疫誘発剤とバクテリア抗原活性剤を適量計測して投与することで、それらの疾患及び癌の患者らに良好な効果を示した。また非ウィルス性癌疾患に関しては、ワクチンは、手術、放射線及び化学療法に沿って適宜使用されるべきである。しかし、本発明は、ワクチンとして、非ウィルス性癌疾患の発生に抗う力をもっている。

以上述べたように、原因物質があまり理解されていない多くの分類の疾病が存在するが、脱髄による神経障害という共通の症状がある。

ミエリンは、「白い物質」としても知られる、神経系の軸索の周囲を包む保護鞘である。ミエリンは、神経を皮膜絶縁し、神経シグナリングに関連した電位の伝導を容易にする。ミエリン鞘は、膠細胞により軸の周囲に蓄積した糖脂質とたんぱく質からなる。神経の髄鞘形成は、成長期に、及び小児期を通して継続して起こる過程である。

脱髄は、患者の免疫系が髄鞘を攻撃し、軸索からミエリンの一部を除去するときに起こりうる。この損傷に対する生理学的反応により、グリア血小板が形成され、それが神経インパルスの伝導に干渉する。

特定の理論に限定することなく、ウィルス感染によって、患者のミエリンが免疫系の標的となることが提議される。感染に対応し、免疫系は感染性因子に関連した抗原に対する抗体を作り出す。しかし、これらの抗体が十分に特異的ではなく、またミエリン鞘の組成物などの通常のホスト抗原を認識する場合、破壊的な自己免疫反応がひき起こされる。特に、小児期の休止状態の感染が、後に、上記の神経変性疾病のひとつを引き起こす免疫反応の基を形成することもある。そのような反応を引き起こす誘発は、重度の肉体的・心理学的トラウマである場合や、適切な抗原への被曝である場合や、成人期へ移行中に起こる髄鞘形成過程の自然な完了である場合もある。
関連するモダリティにおいて、休止中の小児期感染が、潜在状態であったがん性細胞の複製を誘発する基礎を形成することもある。
したがって、適切なワクチン治療をすれば、この作用に対抗できるはずであり、本発明の組成物は免疫誘発剤を含む。
適切な免疫誘発剤とは、脱髄疾患の患者に対患しある程度の免疫を与える能力をもつ、ワクチンのような製剤である。好ましくは、当該疾患は患者の中枢神経系（「ＣＮＳ」）を貫通する能力を持つことが知られている。

本発明の具体例のひとつとして、免疫誘発剤はポリオワクチンを含有する。ポリオウイルス感染症は、ミエリン鞘の退行により特徴付けられる疾病であり、しばしば麻痺を引き起こす。ポリオウィルスは、ヒト腸内ウィルスであり、ピコナ・ウィルス科に属し、一本鎖、陽性のセンスＲＮＡゲノムとカプシド・タンパク質からなる。ほとんどのポリオ感染は無症状であるが、小さい割合の症例ではウィルスが患者のＣＮＳに侵入し、神経損傷を引き起こし、それが主要な疾病症状となる。免疫誘発剤は、三価ＩＰＶのような不活性化ポリオワクチン（「ＩＰＶ」）を含むことがさらに望ましい。

本発明の実施の中で使うことのできる、一本鎖ＲＮＡウィルスとのこのワクチンの他の適切な利用方法に、風疹、流行性耳下腺炎、はしか、ライノウィルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、黄熱病ウィルス、デング熱ウィルス、西ナイルウィルスのワクチンを含む。

本発明の組成物はまた、免疫誘発剤とともにバクテリア抗原活性剤を要することがわかっている。適切なバクテリア抗原活性剤は、グラム陰性菌ワクチンとグラム陽性菌ワクチンを含む。本発明の実施において有効と認められた特定のバクテリア抗原活性剤は、破傷風トキソイドとチフスワクチンを含む。

破傷風菌（クロストリジウム・テタニ）は、グラム陽性の、真性嫌気性のバクテリアで、神経毒素テタノスパスミンを生産する。破傷風トキソイドは、テタノスパスミンの修飾形で、適切な抗体の産生を刺激し、破傷風に免疫性を与えることが認められている。チフス菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｏｖａｒ ｔｙｐｈｉ）はグラム陰性、鞭毛のある棒状のバクテリアで、腸チフスの病原体である。腸チフスワクチンはそのバクテリアに特有の抗原から作られる。たとえば、Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉワクチンは、Ｓ．ｔｙｐｈｉの細胞表面多糖類から作成される。

一本鎖ウィルスに対する他のワクチンを開発するためにジフテリアトキソイドを使用することもまた本発明の適用範囲内に意図される。

したがって、現在好ましい具体例において、本発明はＩＰＶ、ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ及び破傷風トキソイドを含む皮下注射の組成物を対象とする。さらに具体的には、本発明の組成物は、破傷風トキソイド１部、Ｔｈｐｈｉｍ Ｖｉ１部、ＩＰＶ５部を含むことが好ましい。あるいは、組成物は、破傷風トキソイド２部、ＩＰＶ５部を含むことが好ましい。あるいは、組成物は、Ｔｈｐｈｉｍ Ｖｉ２部、ＩＰＶ５部の割合を含む。上記の割合はすべて、（タイプ１のＤ抗原を８０ユニット）／ｍＬ、（タイプ２のＤ抗原１６ユニット）／ｍＬ、（タイプ３のＤ抗原６４ユニット）／ｍＬでの各ＩＰＶ濃度、１０Ｌｆ（凝集ユニット）／ｍＬと２ユニットの抗毒素／ｍＬでの破傷風トキソイド濃度、そして５０ｍｇ／ｍＬでのＴｙｐｈｉｍ Ｖｉ濃度をベースとする。

ワクチン投与の頻度と容量は、患者の身長・体重及び患者の相対的健康状況によって増減し得る。しかし、投与量は一回の治療につき７０ｃｃにとどまるのが好ましい。

痛みと炎症を患う患者の治療には、本発明は免疫誘発剤とバクテリア抗原活性剤の組成物を調製し、その組成物をその患者に投与するステップを含む方法である。

本発明の方法は、ＲＡ、ＭＳ、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ギラン・バレー症候群、アテローム性動脈硬化症、統合失調症、パーキンソン病、老年性認知症、及びその他の脱髄により特徴付けられる疾病に関連した症状の治療を、またさらには非ウィルス性癌の治療を対象とすることが好ましい。

上述したように、この方法の組成物は、破傷風トキソイド１部、Ｔｈｐｈｉｍ Ｖｉ１部及びＩＰＶ５部、又は破傷風トキソイド２部及びＩＰＶ５部、又は、Ｔｈｐｈｉｍ Ｖｉ２部及びＩＰＶ５部を含むことが望ましい。
また、この組成物の投与のステップは、この組成物７０ｃｃを皮下注射することを含む。

リウマチ性関節炎（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、震え・パーキンソン病（Ｐ）及び前立腺癌（ＰＣ）の症例研究

リウマチ性関節炎（ＲＡ）
１．ＲＡは６１歳の男性で過去１０年間両手、指、背中にリウマチ性関節炎を患ってきた。５年前に薬剤治療を始め、薬剤服用後１時間以内に、両手、指、背中の痛みが消え、第二の薬剤で痛みもなく、動きも何も不自由がなくなった。彼は現在基本的に関節炎の症状から解放され、毎週その治療薬服用を継続している。副作用は全く無い。
２．ＲＡは、リウマチ性関節炎のためにゴルフを断念した６３歳の女性である。関節炎は両手、また手首にあり、背中にも１０年間症状があったと自覚している。２年前に薬剤治療を始め、薬剤服用後４５分以内で基本的に痛みが解消し、手首、両手に全く完全な動きが認められ、背中にも全く痛みが消え失せた。彼女は５日ごとに一回その治療薬を服用し、継続的に痛みから開放されている。副作用は全く無い。
３．ＲＡは８２歳の男性で、２０年間重度のリウマチ性関節炎を患ってきた。彼の両手は過去２０年間拳骨を握り締めた状態で、両手に甚大な痛みを覚えていた。彼は３年前に最初の投薬を受けた。服用後４５分後には彼は２０年間の痛みが消え喜びに涙し、投薬後１時間半後には両手を１インチ（２．５４ｃｍ）開くことができた。彼は５日置きに治療を続け、両手の動きを完全に取り戻し、苦痛も副作用も全く無い。

多発性硬化症（ＭＳ）
１．ＭＳは６２歳の、進行した多発性硬化症を患う女性である。８年間彼女は右足の甚大な痛みに苦しみ、車椅子生活を強いられ、失禁、赤痢、複数の脳せん断を経験していた（彼女の主治医はこのように多数の脳せん断を示した患者を見たのは死骸のものだったと言う）。彼女は２年半前に薬剤治療を始めた。最初の薬剤では痛みが５０％解消し、２日後の第二回薬剤投与では、４５分以内で痛みは全く認められなくなった。４日後の第３回の薬剤治療では、彼女は依然として痛みがなく、立ち上がり、ウォーカーを用いて歩き回ることができた。４日後の第４回目の薬剤治療では、依然として痛み、失禁、赤痢の微侯もなく、副作用もなかった。５日おきに薬剤の服用を開始し、健康的な痛みの無い生活を維持し、現在も赤痢や副作用は全く無い。

震え・パーキンソン病（Ｐ）
１．Ｐは６４歳の男性で１年前に左手にかすかな震えを時折感じていた。自分では神経的なものだろうと思っていたが、時が経つにつれ震えは頻度を増した。医者の診断を受けたところ、神経的なものか、あるいはパーキンソン病の初期かもしれないが、剖検しない限り（オプションではない）断定できないと告げられた。彼は複合ビタミン剤を試したが効果はなかった。最初の治療薬投与後、震えは４５分以内に止まり、副作用は認められなかった。１週間後、左手に動きが現れ、もう一度投与すると動き・震えは止まった。以来彼は週ごとに投与を受け、何の震えも副作用も認められていない。

前立腺がん
１２年前、ＰはＰＳＡスコア６８、グリソン（Ｇｌｅａｓｏｎ）スコア７であった。前立腺全摘出術を実施し、術後の診断でＰは１〜２年の追加余命が与えられた。本発明のワクチンを投与開始後、ＰのＰＳＡスコアは−０．０３でそのまま１２年生存している。

上記および全体の記述において、本発明を完全に理解してもらうために数多くの特定的詳細が示されていることが認識されるであろう。しかし、当業者にとって明白なように、本発明はそのような詳細説明がなくとも実施することができる。ほかに例を挙げれば、よく知られた構築と装置が説明を容易にするためにブロック図形式で示されている。この好ましい態様の記載は、ここに付した特許請求の範囲を狭めることを意図しない。

この組成物を投与するステップは、同組成物の皮下投与を含むものであることが好ましい。より好ましくは、組成物を投与するステップでは同組成物を約０．７０ｃｃ投与することを含む。

ワクチン投与の頻度と容量は、患者の身長・体重及び患者の相対的健康状況によって増減し得る。しかし、投与量は一回の治療につき０．７０ｃｃにとどまるのが好ましい。

上述したように、この方法の組成物は、破傷風トキソイド１部、Ｔｈｐｈｉｍ Ｖｉ１部及びＩＰＶ５部、又は破傷風トキソイド２部及びＩＰＶ５部、又は、Ｔｈｐｈｉｍ Ｖｉ２部及びＩＰＶ５部を含むことが望ましい。
また、この組成物の投与のステップは、この組成物０．７０ｃｃを皮下注射することを含む。

Claims (28)

1. 免疫誘発剤とバクテリア抗原活性剤を含む組成物。
2. 免疫誘発剤が一本鎖のＲＮＡウィルスのワクチンを含む請求項１記載の組成物。
3. 免疫誘発剤が不活性化したポリオワクチンを含む請求項２記載の組成物。
4. 少なくとも一つのバクテリア抗原活性剤が、破傷風トキソイドとｔｙｐｈｉｍ Ｖｉを含む群から選択される請求項１記載の組成物。
5. バクテリア抗原活性剤が破傷風トキソイドとｔｙｐｈｉｍ Ｖｉを含む群から選択される請求項３記載の組成物。
6. さらに、バクテリア抗原活性剤２部に対し不活性化ポリオワクチン５部を含む請求項５記載の組成物。
7. さらに、破傷風トキソイド１部とｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ１部に対して不活性化ポリオワクチン５部を含む請求項５記載の組成物。
8. 皮下注射の調合用に組成配合される請求項１記載の組成物。
9. 患者の痛みと炎症を治療する方法であって、免疫誘発剤とバクテリア抗原活性剤の組成物を調製するステップ、及び
   患者にその組成物を投与するステップを含む、上記方法。
10. 組成物の調製のステップが、一本鎖ＲＮＡウィルスのワクチンを免疫性誘発剤に用いることを含む請求項９記載の方法。
11. 組成物の調製のステップが、不活性化ポリオワクチンを免疫性誘発剤に用いることを含む請求項１０記載の方法。
12. 組成物の調製のステップが、破傷風トキソイドとｔｙｐｈｉｍ Ｖｉを含む群から選択された、少なくとも一つのバクテリア抗原活性剤を用いることを含む請求項１１記載の方法。
13. 組成物の調製のステップが、バクテリア抗原活性剤２部に対し不活性化ポリオワクチン５部を使用することを含む請求項１２記載の方法。
14. 組成物の調製のステップが、破傷風トキソイド１部とｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ１部に対し不活性化ポリオワクチン５部を用いることを含む請求項１２記載の方法。
15. 組成物を投与するステップが、組成物を皮下投与することを含む請求項９記載の方法。
16. 組成物を投与するステップが、約７０ｍＬの組成物を投与することを含む請求項１５記載の方法。
17. 患者が脱髄で特徴付けられる疾病を患っている場合の請求項９記載の方法。
18. リウマチ性関節炎、多発性硬化症、アルツハイマー病、ＡＬＳ（筋萎縮側索硬化症）、ギラン・バレー症候群、アテローム性動脈硬化症、統合失調症、パーキンソン病、老年性認知症からなる群から選択される請求項１７記載の方法。
19. 非ウィルス性癌の治療方法であって、免疫性誘発剤とバクテリア抗原活性剤の組成物を調製するステップ、及び
    該配合物を患者に投与するステップを含む、上記方法。
20. 組成物を調製するステップが、免疫性誘発剤のために一本鎖ＲＮＡウィルス用ワクチンを用いることを含む請求項１９記載の方法。
21. 組成物を調製するステップが、免疫性誘発剤のための不活性化ポリオワクチンを用いることを含む請求項２０記載の方法。
22. 組成物を調製するステップが、破傷風トキソイドとｔｙｐｈｉｍ Ｖｉを含む群から選択した少なくとも一つのバクテリア抗原活性剤を用いることを含む請求項２１記載の方法。
23. 組成物を調製するステップが、バクテリア抗原活性剤２部に対し不活性化ポリオワクチンを５部を用いることを含む請求項２２記載の方法。
24. 組成物を調製するステップが、破傷風トキソイド１部とｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ１部に対し不活性化ポリオワクチン５部を用いることを含む請求項２２記載の方法。
25. 組成物を投与するステップが、組成物を皮下投与することを含む、請求項１９記載の方法。
26. 組成物を投与するステップが、約７０ｍＬの組成物を投与することを含む請求項２５記載の方法。
27. 患者が、一本鎖の線状ウィルスにより特徴付けられる潜在感染病によって誘発されたがん細胞複製によって特徴付けられる疾病を患っている、請求項１９記載の方法。
28. 疾病が、前立腺がん、脳癌、肺がん、乳がん、及び膵臓がんからなる群から選択される、請求項２７記載の方法。