JP2012193192A - ステロイドに対する応答性を調節する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 ステロイド依存性患者において、ステロイドの効果を増強するための薬剤を製造するための、下記配列:
5’−Xm−TTCGT−Yn−3’(配列番号18)
(ここで、XはA、T、C又はG、YはA、T、C又はG、m=0〜7、n=0〜7であり、少なくとも1つのCGジヌクレオチドはメチル化されておらず、そしてオリゴヌクレオチドの長さは8〜100核酸塩基である)
を有するオリゴヌクレオチドの使用により、前記患者におけるステロイドの効果を増強する。
【選択図】 なし
Description
わたって、多くの研究者が免疫療法への応用において免疫促進剤として、オリゴヌクレオチドの使用の有効性をインビトロ及びインビボの両者で実証している。リン酸ジエステル及び修飾ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドでも免疫を促進することができるという観察は、治療ツールとしてこの効果を発展させる、関心の高まりを作り出した。
ト及びマウス細胞がCpGモチーフオリゴヌクレオチドに応答することを示す、かなりの量の公表されたデータがある。
に、全員へのプレドニゾン投与に加えてIFN−α(3×106IU/日)(RoferonA(
登録商標)、Roche)を投与した。この治験は、これらの患者において高い有効性を示し
、サイトカイン療法後1〜2週間に改善の臨床的徴候が起こり、コルチコステロイドの投与を減らすことが可能となった。著者らは更に、IFN−α治療は、IFN−γを産生する末梢血T細胞の能力が増加し、Th2型応答(喘息及びアレルギー性疾患に典型的)からTh1型応答にシフトしたことを示唆していることを指摘している。
N−βを静脈投与した場合、高い応答率を実証した。25名の重症潰瘍性大腸炎患者で行った予備的研究で、難治性薬物療法が基礎的な薬物療法になったことを証明した。全ての患者は、サイトカイン治療時に、コルチコステロイド治療を受けていた。治療に続いて、25名中22名(88%)が、治療開始後1週間に臨床活性指数(CAI)の強い減少に気付くとともに、3週間以内に小康状態に入った。応答の平均長さは13ヵ月であった。
者における皮下投与IFN−αサイトカイン治療に対して82%の改善率を報告した。彼らは、更に、23名の患者がサイトカイン療法に迅速改善(15日以内)で応答し、治療6ヵ月後に完全な臨床的及び内視鏡的寛解であったことに言及した。3名の患者は、長い療法後に寛解に入ったが、しかし、26名の患者全てが、追加的療法を受けることなく2年を越えて観察され、この期間完全な臨床的及び内視鏡的寛解を維持した。
わり合い有しており、そして免疫応答の制御に中心的役割を演じている。コルチコステロイドは、部分的にIL−10産生を増強することによって、それらの抗炎症効果を発揮していると信じられている(Richards et al, 2005)。
イド耐性喘息患者からPBMCを単離し、ビタミンD3とデキサメタゾンをこれらの培養に加えると、デキサメタゾン単独で培養したコルチコステロイド感受性患者からの細胞において観察されるレベルまでIL−10合成が増強されることを明らかにした。更に、そして多分最も顕著に、IL−10での前処理は、デキサメタゾンに応答してこれら細胞において、IL−10合成を完全に回復させた。
臨床的改善が、炎症性大腸炎(IBD)を含む多くのGI障害において観察されている(Bennet and Brinkman 1989)。Borodyらは、2003年に、ヒトの細菌療法を重症コルチコステロイド耐性潰瘍性大腸炎(UC)の治療に使用することができると報告した。
る(Chikanzaら、2004)。興味深いことは、INF−γは、転写のレベルで、IL−4応答をダウンレギュレートすることができるという発見である(Eui-Youngら、200
0;Smeltzら、2002)。
添付の特許請求の範囲は、本明細書にその全文が取り込まれている。
図1は、ELISpotによって分析した5名(n=5)の異なる健常ドナーからのPBMCにおける、DIMS0150促進48時間に対応するIL−10産生細胞の数を示すグラフである。PBMCは、IL−10陽性スポットの検出前に、培地(基礎培地)中で、又は濃度を増加したCpG含有DIMS0150若しくはそのGpC対照IDX0526(0.1、1、5、10、25、100、150又は200μM)と、又はCpG−ODNのIDX0910(0.1又は10μM)及びIDX0900(3μM)と、48時間インキュベートした。柱状グラフの各柱は、5名の異なる血液ドナーからの平均した結果を表す。試料は、各実験/血液ドナーについて3回実施及び分析した。IDX0900は、3人の個人(n=3)について試験したものであることに注意すること。
は200μM)と、インキュベートした。対照として、細胞は、培地(基礎培地)中に置かれたもの、又はCpG−ODNのIDX0910(0.1μM)及びIDX0900(
3μM)で処理したものであった。このグラフは、各2回実施し分析した2人のドナーのうちの1人からのPBMCの実験の結果を示す。
200又は300μM)と、インキュベートした。対照として、細胞は、培地(基礎培地)中に置かれたもの、又はCpG−ODNのIDX0910(0.1μM及び1μM)、又はIDX0900(3μM)で処理したものであった。この実験は、1名の血液ドナーからの細胞で実施し、各試料は各2回実施し分析した。
00又は300μM)と、インキュベートした。対照として、細胞は、培地(基礎培地)中に置かれたもの、又はCpG−ODNのIDX0910(0.1μM及び1μM)及び
IDX0900(3μM)で処理したものであった。このグラフは、各2回実施し分析した2人のドナーのうちの1人からのPBMCの実験の結果を示す。
100μM)、48時間処理した。培地に処理せずに残った細胞は、PBMC中基準値のIFN−γを表した。48時間後、上清を集め、続いて次の分析を行った。この実験は、1名の血液ドナーからの細胞で実施し、全ての試料は各2回実施し分析した。
は100μM)、48時間処理した。培地中に処理せずに残った細胞は、脾細胞中の基準値のIL−10を表した。上清を、48時間後に集め、引き続いて次の分析を行った。この実験は、1頭のマウス脾臓からの細胞で実施し、全ての試料は各2回実施し分析したものである。
剤、ジアミン、葉酸、コレステロール及びアダマンタンを含む付加的置換基を有するポリヌクレオシドを包含する。用語「オリゴヌクレオチド」は、又、限定することなく、ペプチド核酸(PNA)、リン酸基を有するペプチド核酸(PHONA)、架橋型核酸(LNA)、モルホリノ骨格オリゴヌクレオチド、及びアルキルリンカー又はアミノリンカーを有する骨格部分を有するオリゴヌクレオチドを含むポリマーを含有する核酸塩基のいずれをも包含する。
ヌクレオチドによって誘導されるサイトカインに依存して免疫系を抑制するものと同じであり得る。
性の増強、及びヌクレアーゼの存在下における安定性の増大のために、しばしば、天然の形態より大きいことが好ましい。オリゴヌクレオチドは、通常、二つ(2)を超える、及び典型的には、十(10)を超える、及び百(100)に至るまでのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドであり、好ましくは約八(8)と約四十(40)の間、最も好ましくは約八(8)と約二十(20)の間である。正確な大きさは、多くの因子に依存するであろうし、言い換えると、オリゴヌクレオチドの究極の機能又は用途に依存している。オリゴヌクレオチドは、化学合成、DNA複製、逆転写、又はこれらの組み合わせを含む、如何なる様式で生成してもよい。
体重、好ましくは約0.1μgから約10mg、最も好ましくは約1μgから約5mg/
kg体重の間の広範な範囲である。
5’−Xm−TTCGT−Yn−3’ (配列番号18)(ここで、XはA、T、C又はG、YはA、T、C又はG、m=0〜7、n=0〜7であり、少なくとも1つのCGジヌクレオチドはメチル化されていない)
を有するオリゴヌクレオチドの有効量が、前記患者に投与される。オリゴヌクレオチドは、又、以下の式:
5’−Xm−GTTCGTC−Yn−3’(配列番号17)(ここで、m=0〜6及びn=0〜6)
5’−Xm−AGTTCGTCC−Yn−3’(配列番号16)(ここで、m=0〜5及びn=0〜5)
5’−Xm−CAGTTCGTCCA−Yn−3’(配列番号15)(ここで、m=0〜4及びn=0〜4)
5’−Xm−ACAGTTCGTCCAT−Yn−3’(配列番号14)(ここで、m=0〜3及び n=0〜3)
5’−Xm−AACAGTTCGTCCATG−Yn−3’(配列番号13)(ここで、m=0〜2及びn=0〜2)
又は
5’−Xm−GAACAGTTCGTCCATGG−Yn−3’(配列番号12)(ここ
で、m=0〜1及びn=0〜1)
も有することができる。
5’−GGAACAGTTCGTCCATGGC−3’ (配列番号1)
を有する。
5’−Xm−TTCGT−Yn−3’(配列番号18)
(ここで、XはA、T、C又はG、YはA、T、C又はG、m=0〜7、n=0〜7であり、少なくとも1つのCGジヌクレオチドはメチル化されていない)
を有するオリゴヌクレオチドの使用に関する。
オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)
本発明において、多くのODNが、ヒト末梢血単球(PBMC)又はマウス脾細胞を用いた促進実験に使用された。使用されたODNを表1に列挙する。オリゴヌクレオチドのいくつかにおいて、ジヌクレオチドモチーフを「逆転」させ、対照として機能させた。
Aveciaにより合成されたDIMS0150及びIDX0250を除き、全てのODNは
Biomers. net, Germanyによって合成され、供給された。
細胞の調製
血液試料は、健常ボランティアから得た。PBMCをFicoll-Paque Plus(Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden)を使用して密度勾配遠心分離法により単離し、生理食塩リン
酸バッファー(PBS)で3回洗浄し、10%熱不活性化ウシ胎仔血清(FCS)(Life
Technologies)、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシ
ン(Life Technologies)、2mMのL−グルタミン(Sigma)、ゲンタマイシン(Sigma)及び5mMのHEPES(Gibco, Life Technologies)を含有するRPMI1640(Sigma)に再懸濁した。細胞は0.4%トリパンブルー溶液(Sigma Aldrich)を使用して計数した。
各実験用に、脾臓をC57BL/6マウスから摘出した(マウスは、MTC animal unit,
Karolinska Institutetから入手し、ナイロン細胞濾過器を使用して滅菌条件下に単個細胞浮遊液を調製した(細胞濾過器100μM、BD Falcon)。次いで、細胞を完全RPM
I1640(5%の熱不活性化FCS、2mMのL−グルタミン、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを含有するRPMI1640)中、1,200rpm、7〜10分間で1回洗浄した。上清を静かにデカントし、細胞を赤血球細胞溶解バッファー(Sigma)(1ml)に再懸濁し、室温で、最大2分間インキュベートした。別の完全培地(5ml)を、既に記載したようにして遠心する前に加えた。上清を静かにデカントした後、細胞ペレットを完全培地に再懸濁し、細胞数を0.4%トリパンブルー溶液で測定した。
ELISpot
既に記載したように、プレコートしたPVDF系の、ELISpot(MABTech AB, Sweden)用膜プレートにPBMCを播種した。細胞を加える前に、PDVFプレートを、それぞれIFN−α、IFN−γ又はIL−10(ELISpotキットに含まれる;IFN−α、IFN−γ又はIL−10は、MABTech AB, Swedenから入手)に対する特異的被覆抗体で一夜、+4℃で被覆した。PBMCを完全RPMIcに500,000細胞/ウエルで播種した。播種後に直接、細胞をそれぞれのオリゴヌクレオチド(ODN)で処理した。最終ODN濃度が、100μl/ウエルの総容積中、0.1、1、5、10、25、50、100、150及び200μMになるように、各ODNを特定のウエルに加えた。試料は、3通り作成した。処理後、細胞を5%炭酸ガス、37℃、加湿インキュベーターで、インキュベートした。IFN−αを、24、48及び72時間に、それぞれ2、10及び3ドナーにつき分析した。IFN−γは、2、7及び5ドナーについて、それぞれ24、48及び72時間に分析した。IL−10は5及び4ドナーにつき、24、48及び72時間に分析した。サイトカイン産生細胞の検出及び計数は、生産者のマニュアルに従って実施した。ELISpotリーダーソフトウエアは、Center for Molecular Medicine, CMM, Karolinska Hospital, Solna, SwedenにあるAID2.3.3であった。
既に記載したようにして調製したPBMCを、PRMIc中500,000細胞/ウエ
ルで、96ウエルフラット底面細胞培養プレートに播種した。播種後に直接、細胞をそれぞれのODNで処理した。最終ODN濃度を100μl/ウエルの総容積中、0.1、1、5、10、25、50、100、200及び300μMとなるように、特定のウエルに各ODNを加えた。試料は2重に調製した。処理後、細胞を5%炭酸ガスで、37℃、48時間、加湿インキュベーターでインキュベートした。上清を集め、製造者のプロトコールに従って−20℃で貯蔵した後、特定のQuantikine ELISAを使用して、サイトカインレベルを決定した(ヒトPBMC実験には、以下のELISAキットを使用した:ヒトIL−10及びヒトIFN−α。マウス脾細胞実験用には、ネズミIL−10及びネズミIFN−α、R&D Systems, Abingdon, UK、を使用した)。
DIMS0150で促進したPBMCのサイトカイン産生の評価
CpG含有ODN、DIMS0150の免疫促進活性を、ヒトPBMCで評価した。仮説は、異なった濃度のDIMS0150で、異なった時間インキュベートしたPBMCは、CpGに依存する様式でサイトカイン産生を促進するであろう、というものであった。そのため、CpG-DNAに応答してPBMCによって産生されることが知られている3つのサイトカイン、即ち、IFN−α、IL−10及びIFN−γを選択した。実際、別々の健常なドナー由来のPBMCは、ELISpotによって分析されたように、DIMS0150に応答して、全て時間に依存して(データは示していない)及び投与量に依存して、サイトカイン産生を示した。試験した3つのサイトカインの中では、IL−10が、DIMS0150で促進48時間後、最も応答したサイトカインであった(図1)。IL−10に対照的に、DIMS0150は、試験した全ての濃度及び時間点において、PBMCにおいてIFN−α及びIFN−γを誘導するのが、IFN−γの72時間(図2参照)及びIFN−αの48時間(図3を参照)に代表されるように、より弱かった。DIMS0150のCpG逆転型であるIDX0526も、又、潜在的なサイトカイン産生のCpG依存性を評価するために、全ての実験に含めた。IDX0526で処理したPBMCは、DIMS0150での促進と比較して、試験した3つの全てのサイトカインの産生はないか、又は、減少を示した(図1、2及び3を参照)。
DIMS0150に応答したPBMCのサイトカイン産生の定量
ELISpotにより観察された陽性細胞からのサイトカイン産生量を定量するため、ELISA分析を実施した。PBMCをDIMS0150の濃度を増加してインキュベートし、上清を、IL−10、IFN−α及びIFN−γのレベルにつき分析した。ELISpotのデータによって得られたこれらの結果に一致して、0.1μMと200μMの
間(又はIFN−α及びIFN−γについては300μM)の濃度を用いて、インキュベーション48時間後に、全てのサイトカインのCpG依存性用量応答が得られた(図4A、B及びCを参照)。ELISpotとELISAは異なったパラメーター(即ち、特定のサイトカインを分泌する細胞数に対して、分泌されたサイトカイン量)を測定するので、ELISA測定は、注目するサイトカインを分泌する細胞数にかかわらず、特定の濃度で産生される実際の量に関する補足的情報として考慮すべきである。それ故、用量応答パターンは、これらの異なった技術から得られたものを比較する場合相異が表れるであろう。定量ELISAにより分析されたDIMS0150に対応する個々の相異について、ELISpotと比較して、広範に調べた(1〜3ドナー)。
PBMCにおける異なるCpG−ODNとのDIMS0150の比較
DIMS0150促進の用量応答を、公知のヒト及びネズミCpG−ODNのIDX0910及びIDX0920とそれぞれ比較した。加えて、このODN配列も、又、CpGジヌクレオチドを含有しており、CpG−DNAとして作用するであろうから、IDX0250も、又、この実験に組入れた。IDX0250のCpG側面塩基は、DIMS0150と少し異なっており、このことは、促進に際して、PBMCでのサイトカイン応答のレベルに影響するであろう。この研究において、PBMCは、CpG−ODNで48時間処理され、表面に浮かぶ前のそれら個々の逆転GpC対照を、IL−10及びIFN−γDIMS0150についての定量ELISAアッセイを用いて2重に分析し、IDX0250は100μMで同様のIL−10応答を引き起こしたが(図5)、しかし最低濃度(0.1μMから1μM)では、これらODNはPBMCのIL−10産生を促進しなかった。相対的に、PBMCとIDX0910又はIDX0920とのインキュベーションでは、使用した低濃度で最高のIL−10産生に達した。上清のIFN−γ分析では、IL−10と比較して、このサイトカインは低分泌となった(図6)。GpCの逆転対照又はIDX0304のいずれも、IFN−γを誘導しなかったが、PBMCにおいて幾分かのレベルでIL−10分泌が、2つの対照GpC−ODN、IDx0915及びIDX0925、で観察された。このことは、これらODNに完全なホスホロチオエート骨格が存在するからであろう。
マウス脾細胞におけるDIMS0150と異なるCpG−ODNとの比較
ヒト及びマウスは、異なるCpG−ODNに応答する。DIMS0150の免疫促進効果を、マウス脾細胞系で、PBMCにおいて実施されたCpG−ODNと同じセットと比較した(図6参照)。脾細胞をCpG−ODN及びそれらの個々の逆転陰性GpC対照と、上清をIFN−γ及びIL−10について分析する48時間前に、定量的ELISAアッセイを使って2重に処理した。脾細胞をDIMS0150と処理した場合、使用した最高濃度で強いIFN−γ応答がもたらされた。しかし、このアッセイで、IDX0250はDIMS0150よりもより強力であって、このことは、CpGの周囲の配列が応答のレベルにインパクトを有することを示唆した(図7)。最も顕著なIFN−γレベルは、使用した低濃度でCpG−ODN、IDX0920で促進した細胞からの上清で見出された。最後に、IL−10のレベル(図8)について上清を分析すると、IFN−γを測定した場合に観察されたのと類似のパターンが示された。GpCは逆転ODN対照のいずれもIFN−γを誘導しなかったが、しかしIDX0920は、ネズミの系でIL−10のいくらかのレベルを誘導した。
TLR9の阻害
健常者ボランティアからのPBMCを、標準的手順を使って調製した。細胞を、5%FCS(Gibco)を含有するPRMIcでウエル当たり5×106細胞の密度で96ウエル培養プレートに播いた。公知のTLR9阻害剤であるクロロキン(CQ)及びConcavalin A(ConA)はSigmaから購入し、5mg/mlの原液として調製し貯蔵した。免疫促進オリ
ゴヌクレオチド、配列番号11(IDX−0912b)、配列番号9(IDX−0920)及び配列番号1(DIMS0150)を前もって決定した至適作用濃度で培地に加えた。細胞を細胞インキュベーター(37℃、5%CO2)で、0、1、10又は50μg/mlCQで40分間予備インキュベートした。次いで、IS−ODNを、培養培地に加えた。
切断試験
末梢血細胞濃縮(軟膜)をKarolinska University Hospital Blood Bankからの健常血
ドナーから得た。末梢血単核細胞(PBMC)をFicoll-Paque(Amersham Biosciences AB, Uppsala, Sweden)で、勾配遠心分離により分離した。リン酸バッファー生理食塩水(PBS、pH7.4、Ca2+及びMg2+不含)で3回洗浄後、細胞数及び生存率をトリパンブルー排除法で定量した。細胞を、完全培地、RPMIc(25mg/mlのゲンタマイシン、2mMのL−グルタミン、100U/mlのペニシリン、100mg/mlストレプトマイシン(Gibco BRL, Life Technologies Ltd)、5mMのHEPES及び熱不活化ウシ胎仔血清(FCS、Hyclone, Logan,UT, USA)を補充したRPMI1640培地)で、10×106細胞/mlに希釈した。単離したPBMCを、異なるオリゴジヌクレオチド(ODN)(表1)の存在下、最終濃度10又は100μMで、48ウエル培養プレート(400μl培地/ウエル、2×106細胞)にて培養した。RPMIcのみを陰性対照とした。細胞を48時間、37℃で、空気中6%CO2、加湿条件下でインキュベートした。細胞上清を集め、製造者のプロトコールに従って、FACSCaliburフローサイトメーターを用いたcytometric bead array (CBA)(Becton Dickinson)を利用し、次いでCellQuestソフトウエア(Becton Dickinson)を用いて解析して、サイトカインの存在を分析した。低検出限界は、各サイトカインにつき、20pg/mlであった。図10A及び10Bは、オリゴヌクレオチドの各末端からヌクレオチドを除去して配列を切断することによって、配列番号1の長さを減少しても、IL−10促進に関して活性はまだ保持されていることを示唆している。例えば、IDX−0031b、原配列番号1を切断した13量体(13 mer)は、なお濃度100μMでIL−10を誘導することができた。10μMの低濃度で、原配列番号1から切断した15量体(15 mer)バージョン(IDX−0027b1)まで活性が見られた。
研究コンセプトの予備試験
研究コンセプトの予備試験については、付録Iに全てを記載する。
試験目標
第1目標:
潰瘍性大腸炎及びクローン病患者における、配列番号1と表示されるDNAを基礎とするオリゴヌクレオチドの使用に関する安全性の問題を評価すること。
第2目標:
内視鏡的及び臨床的寛解/改善率、組織学的改善及び臨床検査パラメーターにおける変化によって定量された、臨床的有効性を探究する。
試験は、プラセボ対照、二重盲検単回投与であり、コルチコステロイドに非応答性か、又はコルチコステロイド依存性の患者で、同時にステロイド療法を受けている患者を考慮する。
第1周での臨床応答
i)配列番号1 5/7(71%)の応答者
ii)プラセボ 1/4(25%)の応答者
全体として、この予備試験は、単回直腸投与後の両投与群において、良好な有効性を示唆した。多分もっと驚くべきことは、全ての応答した患者が試験薬を受けてから1週間以内に応答したように、応答の速さであった。興味あることは、配列番号1を受けた7患者中2名は、今日同様に寛解状態にあり、ステロイドなしであることである。更に、重篤な有害事象は記録されなかった。
臨床第II相試験
試験目標
第1目標:
軽度から中等度の活性の潰瘍性大腸炎(UC)の患者における臨床的寛解を導く抗炎症療法として、オリゴヌクレオチド配列番号1の4投与水準(0.3mg、3mg、30mg及び100mg)の各作用能力を、プラセボと比較しながら評価すること。
第2目標
プラセボと比較しながら、配列番号1のオリゴヌクレオチドの単回直腸投与の忍容性を評価すること、及び配列番号1のオリゴヌクレオチドの有効性及び安全性を4投与水準で更に評価すること、及び直腸投与後の配列番号1のオリゴヌクレオチドの薬物動態を評価すること。
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Claims (27)
- 炎症状態に苦しみ、全身又は局所投与ステロイド治療を止めさせることが不可能であり、そしてステロイド抗炎症治療中である患者において、ステロイドの効果を増強するための薬剤を製造するための、下記配列:
5’−Xm−TTCGT−Yn−3’(配列番号18)
(ここで、XはA、T、C又はG、YはA、T、C又はG、m=0〜7、n=0〜7であり、少なくとも1つのCGジヌクレオチドはメチル化されておらず、そしてオリゴヌクレオチドの長さは8〜100核酸塩基である)
を有するオリゴヌクレオチドの使用。 - オリゴヌクレオチドが、
5’−Xm−GTTCGTC−Yn−3’(配列番号17)
(ここで、m=0〜6、及びn=0〜6である)
である、請求項1に記載の使用。 - オリゴヌクレオチドが、
5’−Xm−AGTTCGTCC−Yn−3’(配列番号16)
(ここで、m=0〜5、及びn=0〜5である)
である、請求項1に記載の使用。 - オリゴヌクレオチドが、
5’−Xm−CAGTTCGTCCA−Yn−3’(配列番号15)
(ここで、m=0〜4、及びn=0〜4である)
である、請求項1に記載の使用。 - オリゴヌクレオチドが、
5’−Xm−ACAGTTCGTCCAT−Yn−3’(配列番号14)
(ここで、m=0〜3、及びn=0〜3である)
である、請求項1に記載の使用。 - オリゴヌクレオチドが、
5’−Xm−AACAGTTCGTCCATG−Yn−3’(配列番号13)
(ここで、m=0〜2、及びn=0〜2である)
である、請求項1に記載の使用。 - オリゴヌクレオチドが、
5’−Xm−GAACAGTTCGTCCATGG−Yn−3’(配列番号12)
(ここで、m=0〜1、及びn=0〜1である)
である、請求項1に記載の使用。 - オリゴヌクレオチドが、
5’−GGAACAGTTCGTCCATGGC−3’(配列番号1)
である、請求項1に記載の使用。 - オリゴヌクレオチドの長さが8〜40核酸塩基である、請求項1に記載の使用。
- 患者が非ステロイド性抗炎症薬で治療中である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 炎症状態が、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、関節リウマチ、乾癬、肺気腫、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 炎症状態が潰瘍性大腸炎である、請求項11に記載の使用。
- 炎症状態がクローン病である、請求項11に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが、骨格修飾を有する少なくとも1つのヌクレオチドを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
- 骨格修飾がリン酸骨格修飾である、請求項14に記載の使用。
- リン酸骨格修飾がホスホロチオエート又はホスホロジチオエート修飾である、請求項15に記載の使用。
- リン酸骨格修飾が5'ヌクレオチド間結合および又は3'ヌクレオチド間結合に包含される、請求項15に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが、
5'−G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C−3'(配列番号1)
(ここで、CGジヌクレオチドはメチル化されておらず、*印はホスホロチオエート結合を示し、他はリン酸ジエステル結合を有する)
である配列を有する請求項17に記載の使用。 - オリゴヌクレオチドが、メチルホスホネート、N3'→P5'−ホスホルアミデート、モルホリノ、ペプチド核酸(PNA)、架橋型核酸(LNA)、アラビノシル核酸(ANA)、フルオロアラビノシル核酸(FANA)及びメトキシエチル核酸(MOE)からなる群から選択される、DNA又はDNAの類縁体若しくは模倣体から成るオリゴヌクレオチドである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾糖部分核酸塩基を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の使用。
- 修飾糖部分が2'−O−メトキシエチル糖部分である、請求項20に記載の使用。
- 患者に対するオリゴヌクレオチドの投与量が約0.01μg〜約100mg/kg体重である請求項1〜21のいずれか1項に記載の使用。
- 患者に対するオリゴヌクレオチドの投与量が約0.1μg〜約10mg/kg体重である請求項22に記載の使用。
- 患者に対するオリゴヌクレオチドの投与量が約1μg〜約5mg/kg体重である請求項22に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが吸入投与、眼投与、鼻腔内投与、非経口投与、経口投与、皮膚内投与又は直腸投与される請求項1〜24のいずれか1項に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが単回投与される請求項1〜25のいずれか1項に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが単回を超えて投与される請求項1〜25のいずれか1項に記載の使用。
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