JP2012171868A - Ｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 - Google Patents
Ｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012171868A JP2012171868A JP2011032070A JP2011032070A JP2012171868A JP 2012171868 A JP2012171868 A JP 2012171868A JP 2011032070 A JP2011032070 A JP 2011032070A JP 2011032070 A JP2011032070 A JP 2011032070A JP 2012171868 A JP2012171868 A JP 2012171868A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lymphoma
- baff
- formula
- cell
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 CC1/C=C/C=*/C(/N(CC2)CC*2C(C)=O)=C\C1 Chemical compound CC1/C=C/C=*/C(/N(CC2)CC*2C(C)=O)=C\C1 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合を阻害し、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び治療効果に優れた薬剤の提供。
【解決手段】次の一般式（１）：
［式中、ＡはＣＨ又はＮを示し、Ｂ環は、シクロヘキセン環またはベンゼン環を示す。］で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。
【選択図】なし
【解決手段】次の一般式（１）：
［式中、ＡはＣＨ又はＮを示し、Ｂ環は、シクロヘキセン環またはベンゼン環を示す。］で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、Ｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体を有効成分とする自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫等の癌の予防及び／又は治療剤に関する。より詳細には、Ｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤に関する。
生体における免疫作用は本来、細菌、ウイルスあるいは腫瘍などの異種抗原タンパクを認識して排除するための生体防御機構で、外来抗原に対する特異的な反応が起こり、特異的抗体の産生や細胞障害性Ｔ細胞の活性化を伴う。これら獲得免疫においてＢ細胞は液性免疫を介して中心的な役割を果たし、外来性抗原に対する特異的抗体を産生して異種抗原の排除に働く（非特許文献１）。しかしながら自己免疫疾患においては、自己抗原に対する過剰な反応が起こり、自己抗体の産生やＴ細胞の活性化を伴う。自己免疫反応を背景に有する関節リウマチ（Rheumatoid Arthritis；ＲＡ）や全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus；ＳＬＥ）などの自己免疫疾患においては、自己反応性Ｂ細胞及び自己抗体の産生が亢進しており、それゆえにＢ細胞の成熟、活性化並びに抗体産生を制御する機構の解明について多くの研究が行われている。
Ｂ細胞は骨髄造血幹細胞由来で、細胞表面に免疫グロブリンを発現する細胞群であり、末梢血リンパ球の約１０〜３０％を占め、脾臓においてＢ細胞受容体（B Cell Receptor；ＢＣＲ）を介した抗原刺激あるいはＴ細胞からの活性化刺激を受けて、免疫グロブリン産生細胞（形質細胞）へと分化する。活性化されたＢ細胞はインターロイキン−６（ＩＬ−６）や腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−ａｌｐｈａ）などの炎症性サイトカインを産生するとともに、細胞表面に発現するＣＤ４０などの共刺激分子を介してＴ細胞を活性化する。このようにＢ細胞は、自己抗体産生細胞としてのみならず、抗原提示細胞としての機能や、サイトカイン産生細胞、Ｔ細胞とのクロストークを介した自己免疫性疾患の病態形成に大きく関与していることが明らかにされている。さらにＢ細胞に特異的なＣＤ抗原であるＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（非特許文献２）はＢ細胞性非ホジキンリンパ腫、ＲＡあるいはＳＬＥの症状改善に有効であることが臨床において確認されつつあり、Ｂ細胞を標的とした自己免疫疾患の治療に大きな期待が持たれている。
近年、Ｂ細胞の生存及び成熟因子としてＢＡＦＦ（B cell activating factor belonging to TNF superfamily）が発見された（非特許文献３、特許文献１）。ＢＡＦＦは別名ＢＬｙＳ、ＴＡＬＬ−１、ＴＨＡＮＫ、ｚＴＮＦ４、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ又はＫａｙリガンド（特許文献１参照）としても知られ、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−ａｌｐｈａのスーパーファミリーのメンバーとして位置づけられている。ＢＡＦＦは単球、マクロファージ、樹状細胞表面に前駆体タンパクとして存在し、インターフェロン−ガンマ（interferon-gamma、IFN-gamma）、ＬＰＳ（lipopolysaccharide）あるいはインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）などの刺激によりその発現が亢進される（非特許文献４）。ＢＡＦＦはｆｕｒｉｎ型プロテアーゼのプロセッシングを受けて分泌型となり、この活性化されたＢＡＦＦタンパクはホモ三量体を形成して、同様に三量体としてＢ細胞表面に発現する受容体と結合する（非特許文献５）。ＢＡＦＦのＢ細胞に対する主な作用は、アポトーシスに拮抗的に作用するＢｃｌ−２を誘導して、Ｂ細胞の生存延長や、免疫グロブリンであるＩｇＭ産生亢進などといったＢ細胞の活性化を誘導して自己抗体の過剰産生を亢進する（非特許文献６）。その細胞内シグナルは転写因子ＮＦ−ｋａｐｐａＢ２／ｐ１００がｐ５２へプロセシングされることによる（非特許文献７）。ＢＡＦＦトランスジェニックマウスはリンパ節あるいは脾臓の腫大と、組織中Ｂ細胞の過形成、及び重篤な自己免疫疾患様の表現型が確認されている（非特許文献８、非特許文献９）。一方、ＢＡＦＦノックアウトマウスについては、成熟Ｂ細胞がほとんど観察されず、液性免疫応答の欠如が報告されている（非特許文献１０）。
これらＢＡＦＦトランスジェニックマウスやＢＡＦＦノックアウトマウスの表現型などから、Ｂ細胞の活性化を伴う自己免疫疾患への関わりが深いことが考察できる。各種自己免疫疾患治療への応用の可能性は、Matsushitaらの総説で示されており、ＳＬＥ、シェーグレン症候群、ＲＡ、全身性強皮症（Systemic Sclerosis；ＳＳｃ）、多発性硬化症（Multiple Sclerosis：ＭＳ）、分類不能型免疫不全症（Common Variable Immunodeficiency：ＣＶＩＤ）及び非ホジキンリンパ腫など抗腫瘍剤への応用について記載されている（非特許文献１１）。また、後天性免疫不全症候群（Acquired Immune Deficiency Syndrome； ＡＩＤＳ）患者では血中Ｔ細胞が減少するとともにＢ細胞の増加及び免疫グロブリン産生が亢進しており、このＢ細胞表面におけるＢＡＦＦタンパクの発現が亢進していることから、ＡＩＤＳの病態増悪にＢＡＦＦ及びその受容体が関与していることが示唆される（非特許文献１２）。
ＢＡＦＦの受容体としてはＢＣＭＡ（B Cell Maturation Antigen、別名TNFRSF17、非特許文献１３）、ＴＡＣＩ（Transmembrane Activator and CAML-Interactor、別名TNFRSF13B、非特許文献１４）、及びＢＲ３（別名TNFSFR13C、BAFF Receptor、ＢＡＦＦ−Ｒと省略されることもある。非特許文献１５）の３種類の膜貫通型タンパクが報告され、これら受容体はリガンドと同様にＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。このうちＢＣＭＡとＴＡＣＩにはＴＮＦファミリーメンバーの１つであるＡＰＲＩＬ（A Proliferation Inducing Ligand）がリガンドとして結合する（非特許文献１６）。これら３つの受容体のうち、ＢＡＦＦのＢ細胞に対する作用は主にＢＲ３を介していることが示唆されている（非特許文献１５）。ＢＲ３ノックアウトマウスの表現型は、ＢＡＦＦ欠損マウスと同様に成熟型Ｂ細胞の欠失、免疫グロブリン産生能の低下などが観察され（非特許文献１７）、さらに、ＢＲ３遺伝子に自然変異のあるＡ／ＷｙＳｎＪマウスにおいても、末梢Ｂ細胞数の著しい低下が見られるなど、Ｂ細胞の成熟過程におけるＢＡＦＦ及びＢＲ３の重要性が示唆されている（非特許文献１８）。
近年、ＲＡをはじめとする自己免疫疾患の治療のために、標的タンパクの特異的抗体、あるいは標的タンパクの受容体を利用した可溶性受容体といった生物製剤の開発が行われ、例えば、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−ａｌｐｈａの可溶性受容体タンパク製剤であるエンブレル（Enbrel、Etanercept、非特許文献１９）はＲＡ治療に用いられている。同様に、ＢＡＦＦに対する特異的抗体あるいは、その受容体を利用した可溶性受容体タンパクの開発も進められており、自己免疫疾患及び他のＢ細胞が関わるとされている疾患の治療を目的として開発されている（非特許文献６）。例えば、抗ヒトＢＡＦＦ抗体であるベリムマブ（Belimumab、Lymphostat）は、ＳＬＥに対して（非特許文献２０）、ＴＡＣＩ−Ｆｃ融合タンパクであるAtaciceptもＢＡＦＦの阻害を目的として、ＳＬＥ患者での臨床試験を行っている（非特許文献２１）。また、非ホジキンリンパ腫患者の生存率と血中ＢＡＦＦ濃度の関連も示唆されており（非特許文献２２）、自己免疫疾患以外の疾患においてもＢＡＦＦを標的とした治療法の開発が期待される。さらに、可溶性受容体であるＢＲ３−Ｆｃの開発もＢ細胞活性化を制御する目的で進められている（非特許文献２３）。
以上のようにＢＡＦＦ及びその受容体を標的として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症、分類不能型免疫不全症などの自己免疫疾患、後天性免疫不全症候群及び非ホジキンリンパ腫などの抗腫瘍剤の治療として、抗ＢＡＦＦ抗体、ＢＲ３−Ｆｃタンパクといった生物製剤での開発が進められているが、ＢＡＦＦあるいはその受容体に作用して阻害作用を示す低分子化合物の報告はこれまでになく、僅かにＢＲ３タンパクの部分ペプチドが報告されているのみである（非特許文献２４、特許文献２）。また、前述したとおり、ＢＡＦＦが結合する受容体は少なくとも３種類知られているが、そのうちＢＲ３受容体は唯一ＢＡＦＦ特異的な受容体であり、ＢＡＦＦシグナルを主に伝達すると考えられている。
したがって、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合を阻害する物質は、これらの疾患における予防及び／又は治療用の有効成分になると考えられている。
したがって、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合を阻害する物質は、これらの疾患における予防及び／又は治療用の有効成分になると考えられている。
一方、本発明に関連するピペラジン誘導体には、例えば、神経系疾患、癌、糖尿病等に有用なＳｉｒｔ２阻害剤（特許文献３）、殺菌殺虫剤（特許文献４）、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌等に有用なＴｒｐ−ｐ８モジュレータ（特許文献５）等が知られているが、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害や自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫に関する効果については記載も示唆もない。
Roit Iら, IMMUNOLOGY. Fifth Edition(1998), Mosby International Ltd
Eisenberg Rら, Arthritis Res. Ther., 5: 157-159(2003)
Moore PAら, Science, 285: 260-263(1999)
Nardelli Bら, Blood, 97: 198-204(2001)
Schneider Pら, J. Exp. Med., 189: 1747-1756(1999)
Kalled SLら, Expert Opin. Ther. Targets, 7: 115-123(2003)
Kayagaki Nら, Immunity, 10: 515-524(2002)
Khare SDら, Proc. Natl. Acad. Sci., 97: 3370-3375(2000)
Mackay Fら, J.Exp.Med., 190: 1697-1710(1999)
Schiemann Bら, Science, 293: 2111-2114(2001)
Matsushita Tら, Jpn. J. Clin. Immunol., 28: 333-342(2005)
Moir Sら, J. Exp. Med., 200: 587-599(2004)
Laabi Yら, Nucleic Acids Res., 22: 1147-1154(1994)
von Bulow GUら, Science, 278: 138-141(1997)
Thompson JSら, Science, 293: 2108-2111(2001)
Lopez-Fraga Mら, EMBO Rep., 2: 945-951(2001)
Shulga-Morskaya Sら, J. Immunol., 173: 2331-2341(2004)
Amanna IJら, J.Immunol., 170: 4593-4600(2003)
Lovell DJら, N. Eng. J. Med., 342: 763-769(2000)
Furie Rら,Arthritis Res. Ther., 10: R109(2008)
Dall’Era Mら, Arthritis Rheum. 56: 4142-4150(2007)
Novak AJら, Blood, 104: 2247-2253(2004)
Vugmeyster Yら, Am. J. Pathol., 168: 476-489(2006)
Gordon NCら, Biochemistry, 42: 5977-5983(2003)
本発明の目的は、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合を阻害し、自己免疫性疾患の予防及び／又は治療効果、又は癌の予防及び／又は治療効果に優れた薬剤を提供することにある。
以上のように、ＢＡＦＦの結合阻害剤は、抗ＢＡＦＦ抗体、ＢＲ３−Ｆｃ受容体などの生物製剤での開発が進められているが、低分子化合物の報告はこれまでない。また前述したとおり、ＢＡＦＦが結合する受容体は少なくとも３種類知られているが、そのうちＢＲ３受容体が最も重要であることも示唆されている。そこで、このＢＡＦＦ−ＢＲ３結合を阻害する低分子化合物の創生を目指したスクリーニングを行うこととし、ＢＲ３発現細胞の作製及びそれを用いたリガンド−受容体結合アッセイ系を構築してスクリーニングを行った結果、まったく意外にも低分子化合物であるＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体がこのＢＡＦＦ−ＢＲ３結合を阻害することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］次の一般式（１）：
［１］次の一般式（１）：
［式中、ＡはＣＨ又はＮを示し、Ｂ環は、次式：
を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。
［２］前記一般式（１）で表される化合物が、
（１Ｓ，６Ｒ）−６−｛４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル｝シクロヘキサ−３−エンカルボン酸、及び、
２−｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル｝安息香酸
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１］に記載のＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。
（１Ｓ，６Ｒ）−６−｛４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル｝シクロヘキサ−３−エンカルボン酸、及び、
２−｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル｝安息香酸
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、前記［１］に記載のＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。
［３］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤。
［４］前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症又は分類不能型免疫不全症である、前記［３］に記載の予防及び／又は治療剤。
［５］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする後天性免疫不全症候群の予防及び／又は治療剤。
［４］前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症又は分類不能型免疫不全症である、前記［３］に記載の予防及び／又は治療剤。
［５］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする後天性免疫不全症候群の予防及び／又は治療剤。
［６］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤。
［７］前記非ホジキンリンパ腫が、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫又はバーキットリンパ腫である、前記［６］に記載の予防及び／又は治療剤。
［７］前記非ホジキンリンパ腫が、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫又はバーキットリンパ腫である、前記［６］に記載の予防及び／又は治療剤。
［８］前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物の有効量を患者に投与することを特徴とする、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防又は治療方法。
［９］自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防又は治療剤を製造するための前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物の使用。
［１０］自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防又は治療に用いるための前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物。
［９］自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防又は治療剤を製造するための前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物の使用。
［１０］自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防又は治療に用いるための前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物。
さらに、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を、ＢＲ３受容体を有する細胞に接触させて、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合を阻害する方法に関する。
本発明の一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、低分子化合物であり、それを有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤はＢＡＦＦ受容体の可溶性タンパク等と異なり経口投与が可能であり、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの過剰な結合が関連する疾患、例えば、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫等の癌の予防及び／又は治療剤として有用である。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明における用語の定義は以下のとおりである。
本発明における用語の定義は以下のとおりである。
本明細書中で使用するとき、非ホジキンリンパ腫とは、悪性リンパ腫の中で、ホジキンリンパ腫以外の悪性リンパ腫であり、例えば、Revised European American Lymphoma (REAL)分類などにより細分化、体系化されている（Harris et al., Blood, 84 (5), 1361-1392 (1994)、溝口ら, 別冊医学のあゆみ, 血液疾患Ver.2, 医歯薬出版, 303-307(1998)）。本発明の非ホジキンリンパ腫としては、例えば、B細胞リンパ腫（前駆B細胞リンパ芽球性リンパ腫(precursor B-lymphoblastic leukemia)、慢性Bリンパ球性白血病(B-cell chronic lymphocytic leukemia)、前駆細胞性白血病(B-cell prolymphocytic leukemia)、小リンパ球性リンパ腫(B-cell small lymphocytic lymphoma)、リンパ形質細胞性リンパ腫(lymphoplasmacytoid lymphoma)、免疫細胞腫(immunocytoma)、マントル細胞リンパ腫 (Mantle cell lymphoma)、濾胞性リンパ腫(follicle center lymphoma)、辺縁リンパ腫(Marginal zone B-cell lymphoma)、ヘアリー細胞白血病(Hairy cell leukemia)、形質細胞腫(Plasmacytoma)、形質細胞性骨髄腫(plasma cell myeloma)、びまん性大細胞型リンパ腫(Diffuse Large B-cell lymphoma)、バーキットリンパ腫(Burkitt's lymphoma)等）、T細胞リンパ腫又はNK細胞リンパ腫（慢性Tリンパ球性白血病(T-cell chronic lymphocytic leukernia)、前駆リンパ球性白血病(T-cell prolymphocytic leukemia)、大顆粒Tリンパ球性白血病(T-cell Large granular lymphocyte leukemia)、大顆粒NK細胞性白血病(NK-cell Large granular lymphocyte leukemia)、菌状息肉腫(Mycosis fungoides)、セザリー症候群(Sezary syndrome)、末梢T細胞リンパ腫(Peripheral T-cell lymphomas)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(Angioimmunoblastic T-cell lymphoma)、血管中枢性リンパ腫(Angiocentric lymphoma)、腸管T細胞リンパ腫(Intestinal T-cell lymphoma)、成人T細胞リンパ腫(Adult T-cell lymphoma)、未分化大細胞リンパ腫(Anaplastic large cell lymphoma)等）等が挙げられる。
一般式（１）においてＢ環が芳香族環である場合、Ｂ環への結合様式により位置異性体が存在するが、その結合様式はオルト、メタ、パラ置換のいずれでもよく、オルト配置がより好ましい。すなわち、一般式（１）においてＢ環には少なくともカルボキシル基とアミド基が結合するが、そのアミド基の結合位置はカルボキシル基から見てオルト、メタ、パラのいずれの位置であってもよいが、オルト位であることが好ましい。
同様に、Ｂ環がシクロヘキセン環である場合においても、結合様式により１，２−；１，３−；又は１，４−の位置異性体が存在するが、その結合様式はいずれの置換位置でもよく、１，２−が好ましい。
同様に、Ｂ環がシクロヘキセン環である場合においても、結合様式により１，２−；１，３−；又は１，４−の位置異性体が存在するが、その結合様式はいずれの置換位置でもよく、１，２−が好ましい。
また、一般式（１）においてＢ環がシクロヘキセン環である場合には、Ｂ環に対するカルボキシル基とアミド基の結合様式により立体異性体が存在する場合があるが、その結合様式はシス、トランスのいずれでもよく、シス配置がより好ましい。
さらに、一般式（１）において光学異性体が存在する場合があるが、光学活性体として精製されたものでも、ラセミ体のような混合物であってもよい。好ましくは光学活性体として精製されたものが挙げられる。
さらに、一般式（１）において光学異性体が存在する場合があるが、光学活性体として精製されたものでも、ラセミ体のような混合物であってもよい。好ましくは光学活性体として精製されたものが挙げられる。
本発明の一般式（１）で表されるＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体の具体例として、表１に示す化合物を挙げることができる。
本発明の一般式（１）で表されるＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。
本発明の一般式（１）で表されるＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体として許容される塩としては、具体的には、化合物を塩基性化合物として扱う場合は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。一方、該化合物を酸性化合物として扱う場合には、例えば、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等が挙げられる。
本発明の一般式（１）で表されるＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物等）が挙げられる。
本発明の一般式（１）で表されるＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体は、Journal of Medicinal Chemistry, 31, 618-624 (1988)、Journal of Medicinal Chemistry, 37, 999-1014 (1994)、Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3523-3533 (1994)等に記載の公知の方法を参考に製造することができる。例えば、下記反応工程図に示す方法、あるいはこれに準じた方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。また、必要に応じて官能基を保護して各反応を行ってもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
［式中、Ａ、Ｂは、前記定義と同義を示し、Ｘは、ハロゲン原子などの脱離基を示し、Ｗは、ハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｐは、Ｃ１−６アルキル基などの保護基を示す。］
［工程１］
化合物（Ｉ）と環状ジアミン化合物（II）とを、溶媒の存在下又は非存在下、反応させることにより、化合物（III）を製造することができる。また、本工程は塩基の存在下で行ってもよい。本工程で用いることができる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、室温〜１８０℃であり、反応時間は、通常、１時間〜２４時間である。
化合物（Ｉ）と環状ジアミン化合物（II）とを、溶媒の存在下又は非存在下、反応させることにより、化合物（III）を製造することができる。また、本工程は塩基の存在下で行ってもよい。本工程で用いることができる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、室温〜１８０℃であり、反応時間は、通常、１時間〜２４時間である。
［工程２］（Ｗがハロゲン原子である場合）
化合物（III）と化合物（IV）とを、溶媒中、塩基の存在下反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造することができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミンのような有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類等が挙げられる。本工程における反応温度は、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
化合物（III）と化合物（IV）とを、溶媒中、塩基の存在下反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造することができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミンのような有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類等が挙げられる。本工程における反応温度は、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
（Ｗが水酸基である場合）
化合物（III）と化合物（IV）とを、溶媒中、縮合剤を用いて反応することにより、化合物（Ｖ）を製造することができる。なお、反応を加速する目的で、縮合剤の他に塩基や縮合促進剤を共存させてもよい。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル類等が挙げられる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（DIPCI）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WSCI）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（WSC・HCl）等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミンのような有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類等が挙げられる。縮合促進剤としては特に制限はないが、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（HOAt）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（HODhbt）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（HONB）、ペンタフルオロフェノール（HOPfp）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（HOPht）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（HOSu）等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、０〜１００℃であり、反応時間は、通常、１時間〜２４時間である。
化合物（III）と化合物（IV）とを、溶媒中、縮合剤を用いて反応することにより、化合物（Ｖ）を製造することができる。なお、反応を加速する目的で、縮合剤の他に塩基や縮合促進剤を共存させてもよい。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル類等が挙げられる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（DIPCI）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WSCI）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（WSC・HCl）等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミンのような有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類等が挙げられる。縮合促進剤としては特に制限はないが、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（HOAt）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（HODhbt）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（HONB）、ペンタフルオロフェノール（HOPfp）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（HOPht）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（HOSu）等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、０〜１００℃であり、反応時間は、通常、１時間〜２４時間である。
［工程３］
化合物（Ｖ）を一般に用いられる加水分解反応に付すことにより、本発明のＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体（１）を製造することができる。本工程は一般的な脱保護反応でありProtective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.等を参考にして行うことができる。
化合物（Ｖ）を一般に用いられる加水分解反応に付すことにより、本発明のＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体（１）を製造することができる。本工程は一般的な脱保護反応でありProtective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.等を参考にして行うことができる。
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
本発明のＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤、又はＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの過剰な結合が関連する疾患、例えば、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫等の癌の予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬として許容される担体と共に医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては、例えば、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
本発明の一般式（１）で表されるＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇから５００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
[実施例１] ＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害試験
１）ＢＲ３発現細胞の樹立
ヒトＢＲ３遺伝子は、GenBank Accession No.AF373846に記載の配列を参考にしてヒトＢ細胞培養株であるＲａｊｉ細胞由来ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲ法により全長を取得しクローニングベクターであるpBlueScript IIベクター（Stratagen社）へサブクローニングした。引き続き同遺伝子を哺乳細胞発現用ベクターであるｐＥＡＫ１０ベクター（EdgeBio社）に挿入し、大腸菌株ＤＨ５α（TOYOBO社）を形質転換してクローンを取得し、プラスミドＤＮＡを大量調製後、リポフェクション法によりハムスター卵巣上皮由来細胞株であるＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクションした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むNutrient Mixture Ham's F-12培地（Sigma社）を用いて継代培養した。ピューロマイシン薬剤耐性細胞クローンを得た後、マウス抗ヒトＢＲ３抗体（Abcam社）及びＦＩＴＣ標識抗マウスＩｇＧ抗体（Prozyme社）によるフローサイトメトリー法によりＢＲ３タンパクの発現を確認した。
１）ＢＲ３発現細胞の樹立
ヒトＢＲ３遺伝子は、GenBank Accession No.AF373846に記載の配列を参考にしてヒトＢ細胞培養株であるＲａｊｉ細胞由来ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲ法により全長を取得しクローニングベクターであるpBlueScript IIベクター（Stratagen社）へサブクローニングした。引き続き同遺伝子を哺乳細胞発現用ベクターであるｐＥＡＫ１０ベクター（EdgeBio社）に挿入し、大腸菌株ＤＨ５α（TOYOBO社）を形質転換してクローンを取得し、プラスミドＤＮＡを大量調製後、リポフェクション法によりハムスター卵巣上皮由来細胞株であるＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクションした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むNutrient Mixture Ham's F-12培地（Sigma社）を用いて継代培養した。ピューロマイシン薬剤耐性細胞クローンを得た後、マウス抗ヒトＢＲ３抗体（Abcam社）及びＦＩＴＣ標識抗マウスＩｇＧ抗体（Prozyme社）によるフローサイトメトリー法によりＢＲ３タンパクの発現を確認した。
２）結合試験
リガンド−受容体結合試験は以下の通り行った。蛍光標識ＢＡＦＦについては、組換えヒトＢＡＦＦ（PeproTech社）をＦＭＡＴ Ｂｌｕｅ標識キット（Applied Biosystems社）を用いて蛍光標識したものを用いた。ＢＲ３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞を９６ well black clearマイクロタイタープレートに１．０×１０４で播き、ＣＯ２インキュベータ中で１晩培養した。培地を除去後、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝（ｐＨ７．４）、Hank's Balanced Salt Solution（Sigma社）（０．１％ＢＳＡ、０．１％ＮａＮ３、０．０８％ＣＨＡＰＳを含む）を反応液として、被検化合物、標識ＢＡＦＦの順で加えた後、２５℃、暗所にて６時間静置後の蛍光標識ＢＡＦＦと発現細胞のＢＲ３受容体の親和性を蛍光検出器ＦＭＡＴ８２００ＣＤＳ（Applied Biosystems社）を用いて検出した。蛍光標識ＢＡＦＦのみの最大反応を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を測定した。なお、化合物１はPrinceton社より、化合物２はMaybridge社より入手可能であり、本試験においては購入したものをそのまま用いた。ＩＣ５０値は、統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。
リガンド−受容体結合試験は以下の通り行った。蛍光標識ＢＡＦＦについては、組換えヒトＢＡＦＦ（PeproTech社）をＦＭＡＴ Ｂｌｕｅ標識キット（Applied Biosystems社）を用いて蛍光標識したものを用いた。ＢＲ３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞を９６ well black clearマイクロタイタープレートに１．０×１０４で播き、ＣＯ２インキュベータ中で１晩培養した。培地を除去後、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝（ｐＨ７．４）、Hank's Balanced Salt Solution（Sigma社）（０．１％ＢＳＡ、０．１％ＮａＮ３、０．０８％ＣＨＡＰＳを含む）を反応液として、被検化合物、標識ＢＡＦＦの順で加えた後、２５℃、暗所にて６時間静置後の蛍光標識ＢＡＦＦと発現細胞のＢＲ３受容体の親和性を蛍光検出器ＦＭＡＴ８２００ＣＤＳ（Applied Biosystems社）を用いて検出した。蛍光標識ＢＡＦＦのみの最大反応を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を測定した。なお、化合物１はPrinceton社より、化合物２はMaybridge社より入手可能であり、本試験においては購入したものをそのまま用いた。ＩＣ５０値は、統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。
３）結果
化合物１は０．７μＭ、化合物２は２．６μＭのＩＣ５０値を示した。以上より、本発明化合物は強いＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害作用を有していることが確認された。 したがって、本発明の一般式（１）で表されるＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、ＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害作用に基づいて、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの過剰な結合が関連する疾患、例えば、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤として有効であることが確認された。
化合物１は０．７μＭ、化合物２は２．６μＭのＩＣ５０値を示した。以上より、本発明化合物は強いＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害作用を有していることが確認された。 したがって、本発明の一般式（１）で表されるＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、ＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害作用に基づいて、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの過剰な結合が関連する疾患、例えば、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤として有効であることが確認された。
本発明は、一般式（１）で表されるＮ−ヘテロアリールピペラジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害作用を有していることを初めて見出し、経口投与可能な低分子性の自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、低分子性の新たな自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。
Claims (7)
- 次の一般式（１）：
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。 - 一般式（１）で表される化合物が、
（１Ｓ，６Ｒ）−６−｛４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル｝シクロヘキサ−３−エンカルボン酸、及び、
２−｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル｝安息香酸
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１に記載のＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。 - 次の一般式（１）：
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤。 - 前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症又は分類不能型免疫不全症である、請求項３に記載の予防及び／又は治療剤。
- 次の一般式（１）：
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする後天性免疫不全症候群の予防及び／又は治療剤。 - 次の一般式（１）：
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤。 - 前記非ホジキンリンパ腫が、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫又はバーキットリンパ腫である、請求項６に記載の予防及び／又は治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011032070A JP2012171868A (ja) | 2011-02-17 | 2011-02-17 | Ｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011032070A JP2012171868A (ja) | 2011-02-17 | 2011-02-17 | Ｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012171868A true JP2012171868A (ja) | 2012-09-10 |
Family
ID=46975094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011032070A Withdrawn JP2012171868A (ja) | 2011-02-17 | 2011-02-17 | Ｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2012171868A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023006893A1 (en) * | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Confo Therapeutics N.V. | Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling |
-
2011
- 2011-02-17 JP JP2011032070A patent/JP2012171868A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023006893A1 (en) * | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Confo Therapeutics N.V. | Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7113942B2 (ja) | がんの治療方法と、治療法に対する臨床的感度の予測因子としてのバイオマーカーの使用 | |
| Alunno et al. | Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: new players and therapeutic targets | |
| Vincent et al. | The BAFF/APRIL system: emerging functions beyond B cell biology and autoimmunity | |
| Kalled | Impact of the BAFF/BR3 axis on B cell survival, germinal center maintenance and antibody production | |
| CN1918158B (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 | |
| JP6876746B2 (ja) | 免疫療法のための医薬の組合わせ | |
| Kalled et al. | The biochemistry and biology of BAFF, APRIL and their receptors | |
| JP6214643B2 (ja) | ピリミジニルチロシンキナーゼ阻害剤 | |
| Bright et al. | Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis | |
| AU2017277833A1 (en) | 1-tetrahydropyranylcarbonyl-2,3-dihydro-1H-indole compounds for treating cancer | |
| Heine et al. | The VEGF-receptor inhibitor axitinib impairs dendritic cell phenotype and function | |
| JP5628647B2 (ja) | ピロロピリミジン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 | |
| Guzelj et al. | Structural fine-tuning of desmuramylpeptide NOD2 agonists defines their in vivo adjuvant activity | |
| JP2012171868A (ja) | Ｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 | |
| Kimberley et al. | APRIL in B-cell malignancies and autoimmunity | |
| JP2012126698A (ja) | テトラヒドロピリドピリミジン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 | |
| EP2934586A2 (en) | Tspan 33 is a candidate for antibody targeted therapy for the treatment of b cell hodgkin lymphomas | |
| JP2013056840A (ja) | ピラゾールカルボキサミド誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 | |
| JP2012144442A (ja) | ４−（２−ベンジリデンヒドラジニル）−２−フェニルピリミジン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 | |
| JP2012201642A (ja) | １−フェニルピロリジン−２，５−ジオン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 | |
| JP2013001652A (ja) | ピリドキノリン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 | |
| Dörfel et al. | The BCR-ABL inhibitor nilotinib influences phenotype and function of monocyte-derived human dendritic cells | |
| JP2012236796A (ja) | ベンゾフラザン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 | |
| JP2013018732A (ja) | チアゾロベンゾイミダゾール誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 | |
| JP2012153626A (ja) | １，３−ジ置換ピラゾールカルボン酸誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20140513 |