JP5628647B2 - ピロロピリミジン誘導体を有効成分とするｂａｆｆの結合阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤として有用なピロロピリミジン誘導体に関する。より詳細には、自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤、後天性免疫不全症候群又は癌の予防及び／又は治療剤として有用なピロロピリミジン誘導体に関する。
生体における免疫機構は本来、細菌、ウイルスあるいは腫瘍などの異種抗原タンパクを認識して排除するための生体防御機構で、外来抗原に対する特異的な反応が起こり、特異的抗体の産生や細胞障害性Ｔ細胞の活性化を伴う。これら獲得免疫においてＢ細胞は液性免疫を介して中心的な役割を果たし、外来性抗原に対する特異的抗体を産生して異種抗原の排除に働く（非特許文献１）。しかしながら自己免疫疾患においては、自己抗原に対する過剰な反応が起こり、自己抗体の産生やＴ細胞の活性化を伴う。自己免疫反応を背景に有する関節リウマチ（Rheumatoid Arthrhitis；ＲＡ）や全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus；ＳＬＥ）などの自己免疫疾患においては、自己反応性Ｂ細胞及び自己抗体の産生が亢進しており、それゆえにＢ細胞の成熟、活性化並びに抗体産生を制御する機構の解明について多くの研究が行われている。
Ｂ細胞は骨髄造血幹細胞由来で、細胞表面に免疫グロブリンを発現する細胞群であり、末梢血リンパ球の約１０〜３０％を占め、脾臓においてＢ細胞受容体（B Cell Receptor；ＢＣＲ）を介した抗原刺激あるいはＴ細胞からの活性化刺激を受けて、免疫グロブリン産生細胞（形質細胞）へと分化する。活性化されたＢ細胞はインターロイキン−６（ＩＬ−６）や腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−ａｌｐｈａ）などの炎症性サイトカインを産生するとともに、細胞表面に発現するＣＤ４０などの共刺激分子を介してＴ細胞を活性化する。このようにＢ細胞は、自己抗体産生細胞としてのみならず、抗原提示細胞としての機能や、サイトカイン産生細胞、Ｔ細胞とのクロストークを介した自己免疫性疾患の病態形成に大きく関与していることが明らかにされている。さらにＢ細胞に特異的なＣＤ抗原であるＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（リツキシマブ、Rituxan, rituximab, 非特許文献２）はＢ細胞性非ホジキンリンパ腫、ＲＡあるいはＳＬＥの症状改善に有効であることが臨床において確認されつつあり、Ｂ細胞を標的とした自己免疫疾患の治療に大きな期待が持たれている。
近年、Ｂ細胞の生存及び成熟因子としてＢＡＦＦ（B cell activating factor belonging to TNF superfamily）が発見された（非特許文献３、特許文献１）。ＢＡＦＦは別名ＢＬｙＳ、ＴＡＬＬ−１、ＴＨＡＮＫ、ｚＴＮＦ４、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、又はＫａｙリガンド（特許文献１参照）としても知られ、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−ａｌｐｈａのスーパーファミリーのメンバーとして位置づけられている。ＢＡＦＦは単球、マクロファージ、樹状細胞表面に前駆体タンパクとして存在し、インターフェロン−ガンマ（interferon-gamma、IFN-gamma）、ＬＰＳ（lipopolysaccharide）あるいはインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）などの刺激によりその発現が亢進される（非特許文献４）。ＢＡＦＦはｆｕｒｉｎ型プロテアーゼのプロセッシングを受けて分泌型となり、この活性化されたＢＡＦＦタンパクはホモ三量体を形成して、同様に三量体としてＢ細胞表面に発現する受容体と結合する（非特許文献５）。ＢＡＦＦのＢ細胞に対する主な作用は、アポトーシスに拮抗的に作用するＢｃｌ−２を誘導して、Ｂ細胞の生存延長や、免疫グロブリンであるＩｇＭ産生亢進などといったＢ細胞の活性化を誘導して自己抗体の過剰産生を亢進する（非特許文献６）。その細胞内シグナルは転写因子ＮＦ−ｋａｐｐａＢ２／ｐ１００がｐ５２へプロセシングされることによる（非特許文献７）。ＢＡＦＦトランスジェニックマウスはリンパ節あるいは脾臓の腫大と、組織中Ｂ細胞の過形成、及び重篤な自己免疫疾患様の表現型が確認されている（非特許文献８、非特許文献９）。一方、ＢＡＦＦノックアウトマウスについては、成熟Ｂ細胞がほとんど観察されず、液性免疫応答の欠如が報告されている（非特許文献１０）。
これらＢＡＦＦトランスジェニックマウスやＢＡＦＦノックアウトマウスの表現型などから、Ｂ細胞の活性化を伴う自己免疫疾患への関わりが深いことが考察できる。各種自己免疫疾患治療への応用の可能性は、Matsushitaらの総説で示されており、ＳＬＥ、シェーグレン症候群、ＲＡ、全身性強皮症（Systemic Sclerosis；ＳＳｃ）、多発性硬化症（Multiple Sclerosis：ＭＳ）、分類不能型免疫不全症（Common Variable Immunodeficiency：ＣＶＩＤ）及び非ホジキンリンパ腫など抗腫瘍剤への応用について記載されている（非特許文献１１）。また、後天性免疫不全症候群（Aquired Immune Deficiency Syndrome； ＡＩＤＳ）患者では血中Ｔ細胞が減少するとともにＢ細胞の増加及び免疫グロブリン産生が亢進しており、このＢ細胞表面におけるＢＡＦＦタンパクの発現が亢進していることから、ＡＩＤＳの病態増悪にＢＡＦＦ及びその受容体が関与していることが示唆される（非特許文献１２）。
ＢＡＦＦの受容体としてはＢＣＭＡ（B Cell Maturation Antigen、別名TNFRSF17、非特許文献１３）、ＴＡＣＩ（Transmembrane Activator and CAML-Interactor、別名TNFRSF13B、非特許文献１４）、及びＢＲ３（別名TNFSFR13C、BAFF Receptor、ＢＡＦＦ−Ｒと省略されることもある。非特許文献１５）の３種類の膜貫通型タンパクが報告され、これら受容体はリガンドと同様にＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。このうちＢＣＭＡとＴＡＣＩにはＴＮＦファミリーメンバーの１つであるＡＰＲＩＬ（A Proliferation Inducing Ligand）がリガンドとして結合する（非特許文献１６）。これら３つの受容体のうち、ＢＡＦＦのＢ細胞に対する作用は主にＢＲ３を介していることが示唆されている（非特許文献１５）。ＢＲ３ノックアウトマウスの表現型は、ＢＡＦＦ欠損マウスと同様に成熟型Ｂ細胞の欠失、免疫グロブリン産生能の低下などが観察され（非特許文献１７）、さらに、ＢＲ３遺伝子に自然変異のあるＡ／ＷｙＳｎＪマウスにおいても、末梢Ｂ細胞数の著しい低下が見られるなど、Ｂ細胞の成熟過程におけるＢＡＦＦ及びＢＲ３の重要性が示唆されている（非特許文献１８）。
近年、ＲＡをはじめとする自己免疫疾患の治療のために、標的タンパクの特異的抗体、あるいは標的タンパクの受容体を利用した可溶性受容体といった生物製剤の開発が行われ、例えば、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−ａｌｐｈａの可溶性受容体タンパク製剤であるエンブレル（Enbrel、Etanercept、非特許文献１９）はＲＡ治療に用いられている。同様に、ＢＡＦＦに対する特異的抗体あるいは、その受容体を利用した可溶性受容体タンパクの開発も進められており、自己免疫疾患及び他のＢ細胞が関わるとされている疾患の治療を目的として開発されている（非特許文献６）。例えば、抗ヒトＢＡＦＦ抗体であるベリムマブ（Belimumab、Lymphostat）は、ＳＬＥに対して（非特許文献２０）、ＴＡＣＩ−Ｆｃ融合タンパクであるAtaciceptもＢＡＦＦの阻害を目的として、ＳＬＥ患者での臨床試験を行っている（非特許文献２１）。また、非ホジキンリンパ腫患者の生存率と血中ＢＡＦＦ濃度の関連も示唆されており（非特許文献２２）、自己免疫疾患以外の疾患においてもＢＡＦＦを標的とした治療法の開発が期待される。さらに、可溶性受容体であるＢＲ３−Ｆｃの開発もＢ細胞活性化を制御する目的で進められている（非特許文献２３）。
以上のようにＢＡＦＦ及びその受容体を標的として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症、分類不能型免疫不全症などの自己免疫疾患、後天性免疫不全症候群及び、非ホジキンリンパ腫などの抗腫瘍剤の治療として、抗ＢＡＦＦ抗体、ＢＲ３−Ｆｃタンパクといった生物製剤での開発が進められているが、ＢＡＦＦあるいはその受容体に作用して阻害作用を示す低分子化合物の報告はこれまでになく、僅かにＢＲ３タンパクの部分ペプチドが報告されているのみである（非特許文献２４、特許文献２）。また、前述したとおり、ＢＡＦＦが結合する受容体は少なくとも３種類知られているが、そのうちＢＲ３受容体は唯一ＢＡＦＦ特異的な受容体であり、ＢＡＦＦシグナルを主に伝達すると考えられている。
一方、ピロロピリミジン骨格を有する化合物には、ＭＥＫ阻害作用に基づく、癌、リウマチ等の治療（特許文献３、特許文献４）、ＨＳＰ阻害に基づく癌の治療（特許文献５）、黄体ホルモン作用に基づく不妊症の治療（特許文献６）、ＣＲＦ阻害作用に基づく炎症性疾患を含む種々の疾患の治療（特許文献７）等が開示されている。しかし、いずれの文献の化合物も、ピロロピリミジン環上の置換基の組合せで本発明の化合物とは異なる。また、いずれの文献においても、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害作用に関する記載や示唆もない。
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本発明の目的は、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合を阻害し、自己免疫性疾患等の予防及び治療効果、又は癌の予防及び／又は治療効果に優れた新規化合物、及びそれを含有してなる医薬組成物を提供することにある。
以上のように、ＢＡＦＦの結合阻害剤は、抗ＢＡＦＦ抗体、ＢＲ３−Ｆｃ受容体などの生物製剤での開発が進められているが、低分子化合物の報告はこれまでない。また前述したとおり、ＢＡＦＦが結合する受容体は少なくとも３種類知られているが、そのうちＢＲ３受容体が最も重要であることも示唆されている。そこで、本発明者らは鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体がこのＢＡＦＦ−ＢＲ３結合を阻害することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、以下の発明に関する。
［１］次の一般式（１）：
［１］次の一般式（１）：
［式中、環Ａは次式：
から選択される基（ここで、Ｂは、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−ＮＨ−を示し、Ｒ４は、（Ｃ１-６アルキル）アミノ基、（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基、ピリジニル基、又は２−オキソピロリジニル基を示し、Ｌは、式−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を示し、ｎは、０〜２の整数を示し、ｏは、１〜３の整数を示し、ｐは、０〜３の整数を示す。）を示し、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、又は（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基を示し、
ｍは、０〜２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
Ｒ１、Ｒ２は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、又は（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基を示し、
ｍは、０〜２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２］前記一般式（１）で示される化合物が、
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（４−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド、
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である前記［１］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（４−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド、
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である前記［１］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［４］医薬組成物が、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害に関連する疾患の予防及び／又は治療のためのものである前記［３］に記載の医薬組成物。
［５］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。
［６］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤。
［７］前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症又は分類不能型免疫不全症である、前記［６］記載の予防及び／又は治療剤。
［８］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる後天性免疫不全症候群の予防及び／又は治療剤。
［９］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤。
［１０］前記非ホジキンリンパ腫が、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫又はバーキットリンパ腫である、前記［９］記載の予防及び／又は治療剤。
［４］医薬組成物が、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害に関連する疾患の予防及び／又は治療のためのものである前記［３］に記載の医薬組成物。
［５］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。
［６］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤。
［７］前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症又は分類不能型免疫不全症である、前記［６］記載の予防及び／又は治療剤。
［８］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる後天性免疫不全症候群の予防及び／又は治療剤。
［９］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤。
［１０］前記非ホジキンリンパ腫が、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫又はバーキットリンパ腫である、前記［９］記載の予防及び／又は治療剤。
［１１］患者に、前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与する自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療方法。
［１２］自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤を製造するための前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［１３］自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療に使用するための前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１２］自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤を製造するための前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［１３］自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療に使用するための前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
本発明の一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害活性を有しており、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合の阻害に関連する疾患、例えば、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は癌の予防及び／又は治療剤として有用である。また、本発明の一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、低分子化合物であり、ＢＡＦＦ受容体の可溶性タンパク等とは異なり経口投与が可能であり、本発明は経口投与が可能な新規なＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合の阻害に関連する疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明における用語の定義は以下のとおりである。
本発明における用語の定義は以下のとおりである。
本明細書中で使用するとき、非ホジキンリンパ腫とは、悪性リンパ腫の中で、ホジキンリンパ腫以外の悪性リンパ腫であり、例えば、Revised European American Lymphoma (REAL)分類などにより既に細分化、体系化されている（例えば、Harris et al., Blood, 84 (5), 1361-1392 (1994)、溝口ら, 別冊医学のあゆみ, 血液疾患Ver.2, 医歯薬出版, 303-307(1998)等を参照）。本発明の非ホジキンリンパ腫としては、例えば、B細胞リンパ腫（前駆B細胞リンパ芽球性リンパ腫(precursor B-lymphoblastic leukemia)、慢性Bリンパ球性白血病(B-cell chronic lymphocytic leukemia)、前駆細胞性白血病(B-cell prolymphocytic leukemia)、小リンパ球性リンパ腫(B-cell small lymphocytic lymphoma)、リンパ形質細胞性リンパ腫(lymphoplasmacytoid lymphoma)、免疫細胞腫(immunocytoma)、マントル細胞リンパ腫 (Mantle cell lymphoma)、濾胞性リンパ腫(follicle center lymphoma)、辺縁リンパ腫(Marginal zone B-cell lymphoma)、ヘアリー細胞白血病(Hairy cell leukemia)、形質細胞腫(Plasmacytoma)、形質細胞性骨髄腫(plasma cell myeloma)、びまん性大細胞型リンパ腫(Diffuse Large B-cell lymphoma)、バーキットリンパ腫(Burkitt’s lymphoma)等）、T細胞リンパ腫又はNK細胞リンパ腫（慢性Tリンパ球性白血病(T-cell chronic lymphocytic leukernia)、前駆リンパ球性白血病(T-cell prolymphocytic leukemia)、大顆粒Tリンパ球性白血病(T-cell Large granular lymphocyte leukemia)、大顆粒NK細胞性白血病(NK-cell Large granular lymphocyte leukemia)、菌状息肉腫(Mycosis fungoides)、セザリー症候群(Sezary syndrome)、末梢T細胞リンパ腫(Peripheral T-cell lymphomas)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(Angioimmunoblastic T-cell lymphoma)、血管中枢性リンパ腫(Angiocentric lymphoma)、腸管T細胞リンパ腫(Intestinal T-cell lymphoma)、成人T細胞リンパ腫(Adult T-cell lymphoma)、未分化大細胞リンパ腫(Anaplastic large cell lymphoma)等）等が挙げられる。
本明細書中で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状の炭化水素基、好ましくは飽和鎖状炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキル基」としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。なお、本明細書中、「（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」及び「（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基」でも「Ｃ１−６アルキル」なる定義が使用されているが、これらも上記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。
本明細書中で使用するとき、「（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」としては、前記したＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキルアミノ基が挙げられる。
本明細書中で使用するとき、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、炭素数３〜６の飽和の環状炭化水素基を示す。「Ｃ３−６シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
なお、本明細書中、「（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基」としては、前記した「Ｃ３−６シクロアルキル」で置換されたアミノ基が挙げられる。「（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基」としては、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等の炭素数３〜６の（シクロアルキル）アミノ基が挙げられる。
本明細書中で使用するとき、「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を示す。「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。なお、本明細書中、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」及び「（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基」でも「Ｃ６−１０アリール」なる定義が使用されているが、これらの定義中の「Ｃ６−１０アリール」も前記したものと同意義である。また、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書中で使用するとき、「（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基」としては、１個以上の前記した「Ｃ６−１０アリール基」で置換されたＣ１−６アルキル基が挙げられる。「（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルへキシル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルブチル基、アズレニルメチル基、アズレニルエチル基、アズレニルプロピル基、アズレニルブチル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」としては、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ６−１０アリール基が挙げられる。１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ６−１０アリール基としては、例えば、ハロゲン置換フェニル基、ハロゲン置換ナフチル基、ハロゲン置換アズレニル基等が挙げられ、より好ましくは、４位がハロゲン原子で置換されたフェニル基等が挙げられる。
一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２における「Ｃ１−６アルキル基」としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ３における「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、Ｃ５−６シクロアルキル基が好ましく、シクロペンチル基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ３における「ハロゲン原子で置換してもよいＣ６−１０アリール基」としては、フェニル基、４−フルオロフェニル基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ３における「（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基」としては、フェニル置換Ｃ１−６アルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ４における「（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」としては、（Ｃ１−４アルキル）アミノ基が好ましく、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ４における「（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ基」としては、（Ｃ３−４シクロアルキル）アミノ基が好ましく、シクロプロピルアミノ基がより好ましい。
本発明の好ましい一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体の具体例として、下記化合物を挙げることができる。
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）；
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン（実施例２）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例５）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例６）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例８）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例９）；
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン（実施例１０）；
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）；
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン（実施例２）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例５）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例６）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例８）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例９）；
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン（実施例１０）；
１−｛２−（４−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン（実施例１１）；
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン（実施例１２）；
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン（実施例１３）；
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン（実施例１４）；
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン（実施例１５）；
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン（実施例１６）；
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１７）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１８）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１９）；
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン（実施例２０）；
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン（実施例１２）；
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン（実施例１３）；
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン（実施例１４）；
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン（実施例１５）；
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン（実施例１６）；
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１７）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１８）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１９）；
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン（実施例２０）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２１）；
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２２）；
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（実施例２３）；
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例２４）；
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例２５）；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド（実施例２６）；
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン（実施例２７）；及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド（実施例２８）。
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２２）；
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（実施例２３）；
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例２４）；
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例２５）；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド（実施例２６）；
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン（実施例２７）；及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド（実施例２８）。
本発明の一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物としては、本発明のピロロピリミジン誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。また、不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体のみならず、光学活性体と包含される。
本発明の一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体として許容される塩としては、具体的には、化合物を塩基性化合物として扱う場合は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。一方、化合物を酸性化合物として扱う場合には、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等が挙げられる。
本発明の一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。
本発明の一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体は、特開平８−５３４５４号公報、Heterocycles, 39(1), 345-356 (1994)等に記載の公知の方法を参考にして製造することができる。例えば、下記反応工程図に示す方法、あるいはこれに準じた方法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。また、必要に応じて官能基を保護して各反応を行ってもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
（方法Ａ）化合物１ａは、下記方法により製造することができる。
［反応工程図１］
［反応工程図１］
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ、ｍ、ｏは前記定義と同意義を示し、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル基、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｐ１は、アミノ基の保護基（ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）を示し、Ｘ１、Ｘ２はハロゲン原子等の脱離基を示し、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｑ−を示し、ｑは、０〜２の整数を示す。］
［工程１］化合物（２）と化合物（３）とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（４）を製造することができる。本工程において、化合物（３）の量は特に限定されないが、例えば、化合物（２）に対して１．０〜１．５当量を反応に用いることができる。塩基の量は特に限定されないが、例えば、化合物（２）に対して１．０〜１．５当量を反応に用いることができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類を使用することができる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、−２０〜１００℃であり、反応時間は、通常、１０分〜２日間である。
［工程２］化合物（４）と化合物（５）とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（６）を製造することができる。本工程において、化合物（５）の量は特に限定されないが、例えば、化合物（４）に対して１．２〜１．８当量を反応に用いることができる。塩基の量は特に限定されないが、例えば、化合物（４）に対して１．２〜１．８当量を反応に用いることができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類を使用することができる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、０〜１００℃であり、反応時間は、通常、３０分〜２４時間である。
［工程３］化合物（６）の保護基Ｐ１を脱保護することにより、化合物（７）を製造することができる。脱保護の方法及び条件は保護基Ｐ１の種類によって異なる。例えばベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基は接触水素付加により、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は酸により脱保護できるが、その方法は有機化学で一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
［工程４］化合物（７）とアルデヒド化合物（８）とを、溶媒中、還元剤の存在下で還元的アミノ化反応させることにより、化合物（１ａ）を製造することができる。本工程において、化合物（８）の量は特に限定されないが、例えば、化合物（７）に対して１．０〜１．５当量を反応に用いることができる。還元剤の量は特に限定されないが、例えば、化合物（７）に対して２．０〜４．０当量を反応に用いることができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。また、イミンの形成を促進させ反応を加速する目的で酢酸等の有機酸をｐＨ調節のために用いてもよい。さらに、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類を反応に共存させてもよい。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、−２０〜１００℃であり、反応時間は、通常、１０分〜２日間である。
化合物（７）とカルボン酸化合物（９）とを、溶媒中、縮合剤を用いて反応させることにより、化合物（１ａ）を製造することができる。なお、本工程では反応を加速させる目的で、縮合剤の他に塩基や縮合促進剤を共存させてもよい。本工程において、化合物（９）の量は特に限定されないが、例えば、化合物（７）に対して１．０〜１．５当量を反応に用いることができる。縮合剤の量は特に限定されないが、例えば、化合物（７）に対して１．０〜１．５当量を反応に用いることができる。塩基の量は特に限定されないが、例えば、化合物（７）に対して２．０〜２．５当量を反応に用いることができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル類等が挙げられる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（DIPCI）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WSCI）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（WSC・HCl）等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（HOAt）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（HODhbt）、N-ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（HONB）、ペンタフルオロフェノール（HOPfp）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（HOPht）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（HOSu）等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、０〜１００℃であり、反応時間は、通常、３０分〜２４時間である。
（方法Ｂ）製造中間体（４）は、下記反応工程図２に示す方法によっても製造することができる。
［反応工程図２］
［反応工程図２］
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、前記定義と同意義を示し、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｘ１は、ハロゲン原子等の脱離基を示す。］
［工程５］化合物（１０）と化合物（１１）とを、溶媒中、塩基の存在下反応させることにより、化合物（１２）を製造することができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、；メタノール、エタノールのようなアルコール類等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等の金属アルコラート類を使用することができる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、０〜１２０℃であり、反応時間は、通常、３０分〜２４時間である。
［工程６］化合物（１２）とハロゲン化試薬とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（４）を製造することができる。ハロゲン化試薬としては、例えば、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素あるいは四臭化炭素との組み合わせ等が挙げられる。溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。また、ハロゲン化試薬としてオキシ塩化リン等を用いる場合は、溶媒兼試薬として用いることができる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、０〜１２０℃であり、反応時間は、通常、３０分〜２４時間である。
（方法Ｃ）化合物１ｂは、下記方法により製造することができる。
［反応工程図３］
［反応工程図３］
［工程７］化合物（４）と化合物（１３）とを、溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（１ｂ）を製造することができる。本工程において、化合物（１３）の量は特に限定されないが、例えば、化合物（４）に対して１．０〜１．７当量を反応に用いることができる。塩基の量は特に限定されないが、例えば、化合物（４）に対して２．０〜２．５当量を反応に用いることができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類を使用することができる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、０〜１００℃であり、反応時間は、通常、３０分〜２４時間である。
また、この方法に準じて化合物（１３）に代えて、前記した化合物（５）のＰ１の部分が−Ｌ−Ｒ４である化合物を用いることにより、化合物（１ａ）を製造することもできる。この方法の詳細は後述する実施例を参照されたい。
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
本発明のＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤、又は自己免疫性疾患の予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
本発明の医薬組成物は、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合の阻害に関連する疾患、例えば、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群、及び／又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療のために使用することができる。本発明における自己免疫性疾患としては、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合の阻害に関連する疾患であれば特に制限はないが、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症、分類不能型免疫不全症などが挙げられる。
また、後天性免疫不全症候群としては、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合の阻害に関連する疾患であれば特に制限は無いが、例えば、ＨＩＶなどが挙げられる。さらに、非ホジキンリンパ腫としては、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合の阻害に関連する疾患であれば特に制限はなく、前記してきた非ホジキンリンパ腫が好ましく、なかでも、例えば、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫等がより好ましい。
本発明の医薬組成物は、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合の阻害に関連する疾患、例えば、自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群、及び／又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療のために使用することができる。本発明における自己免疫性疾患としては、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合の阻害に関連する疾患であれば特に制限はないが、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症、分類不能型免疫不全症などが挙げられる。
また、後天性免疫不全症候群としては、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合の阻害に関連する疾患であれば特に制限は無いが、例えば、ＨＩＶなどが挙げられる。さらに、非ホジキンリンパ腫としては、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合の阻害に関連する疾患であれば特に制限はなく、前記してきた非ホジキンリンパ腫が好ましく、なかでも、例えば、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫等がより好ましい。
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が挙げられ、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して、皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム）、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
本発明の一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇから５００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（singlet）
ｄ：ダブレット（doublet）
ｔ：トリプレット（triplet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
Ｊ：カップリング定数（coupling constant）
Ｈｚ：ヘルツ（Hertz）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール １水和物
ｓ：シングレット（singlet）
ｄ：ダブレット（doublet）
ｔ：トリプレット（triplet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
Ｊ：カップリング定数（coupling constant）
Ｈｚ：ヘルツ（Hertz）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール １水和物
また、本明細書中で使用する「Ｒｔ」との用語は、その化合物に関連したＬＣ−ＭＳの保持時間（単位：分間）を意味する。特に明記しない限り、報告された保持時間を得るのに使用されるＬＣ−ＭＳ方法は、以下のとおりである：
使用機器：Surveyor MSQ (Thermo Finnigan、USA)
カラム： Waters Xterra MS C18 culumn （３０ｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ）
勾配： １００％［水＋０．１％ギ酸］〜５ ％［水＋０．１％ギ酸］及び９５％アセトニトリル（２．５分）〜１００％［水＋０．１％ギ酸］（１．５分） 計４．０分
流速： １．５ｍＬ／分
検出： フォトダイオードアレイ検出器１９０−８００ｎｍ
イオン化法：大気圧化学イオン化法
検出法：蒸発光散乱検出
ＭＳ検出範囲：４５−１０００Ｄ
注入量：２μＬ
使用機器：Surveyor MSQ (Thermo Finnigan、USA)
カラム： Waters Xterra MS C18 culumn （３０ｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ）
勾配： １００％［水＋０．１％ギ酸］〜５ ％［水＋０．１％ギ酸］及び９５％アセトニトリル（２．５分）〜１００％［水＋０．１％ギ酸］（１．５分） 計４．０分
流速： １．５ｍＬ／分
検出： フォトダイオードアレイ検出器１９０−８００ｎｍ
イオン化法：大気圧化学イオン化法
検出法：蒸発光散乱検出
ＭＳ検出範囲：４５−１０００Ｄ
注入量：２μＬ
［実施例１］
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
ａ）次に示す反応により７−ベンジル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを製造した。
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
ａ）次に示す反応により７−ベンジル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを製造した。
市販の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２ｍＬに溶かし、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（ＮａＨ）（５５％鉱油混合物）３１ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応液の発泡がおさまっていることを確認し、ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ）１２２ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。そのまま室温にて終夜攪拌した。水２０ｍＬに反応液をあけ、クロロホルムにて抽出した（５ｍＬ×４）。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物をBiotage社製ＳＮＡＰ１０にて精製（ヘキサン−酢酸エチル）し、７−ベンジル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１３５ｍｇ（収率８５％）を無色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：5.46 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.18-7.25 (3H, m), 7.28-7.38 (3H, m), 8.67 (1H, s).
ｂ）次に示す反応によりｔｅｒｔ−ブチル ４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを製造した。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート６２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１ｍＬに溶かし、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（ＮａＨ）（５５％鉱油混合物）１３ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分攪拌した。反応液の発泡がおさまっていることを確認し、そこに上記ａ）で得られた７−ベンジル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１ｍＬ溶液を加えた。そのまま該溶液を室温にて１時間攪拌し、さらに８０℃油浴中で２時間攪拌した。放冷後水１５ｍＬに反応液をあけ、酢酸エチルにて抽出した（１０ｍＬ×３）。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物をBiotage社製ＳＮＡＰ１０（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート９７ｍｇを赤色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.48 (9H, s), 1.75-1.91 (2H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 3.27-3.40 (2H, m), 5.43 (2H, s), 5.50-5.53 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.27-7.33 (3H, m), 8.46 (1H, s).
ｃ）次に示す反応により７−ベンジル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩を製造した。
上記ｂ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル−４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート９７ｍｇを酢酸エチル１ｍＬに溶かし、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液１ｍＬを加えた。得られた溶液を室温で攪拌したところ、３０分で白色固体が析出した。さらに継続してその溶液を室温にて終夜攪拌した。得られた固体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥を経て７−ベンジル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩７５ｍｇ（２段階トータル収率：９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：1.86-2.04 (2H, m), 2.12-2.27 (2H, m), 3.05-3.36 (4H, m), 5.44 (2H, s), 5.47-5.57 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.19-7.33 (5H, m), 7.56 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.42 (1H, s).
ｄ）次に示す反応により目的の７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを製造した。
上記ｃ）で得られた７−ベンジル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩１７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、ニコチンアルデヒド７ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに加え、そこにトリエチルアミン２０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）と触媒量の酢酸を加え、室温にて３０分攪拌した。得られた溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム３２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間攪拌した。得られた溶液を水２０ｍＬにあけ、クロロホルムにて抽出した（１０ｍＬ×３）。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をBiotage社製ＳＮＡＰ１０（クロロホルム−メタノール）にて精製し、７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２０ｍｇ（収率：１００％）を無色透明油状物として得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解させ、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加えて白沈を生じさせ、ろ過、酢酸エチル洗浄を行い、７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩を白色固体として２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｖｔ．８０）δ：2.10-2.26 (2H, m), 2.27-2.41 (2H, m), 3.10-3.52 (4H, m), 4.43 (2H, s), 5.43 (2H, s), 5.48-5.59 (1H, m), 6.56 (1H, s), 7.19-7.35 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.39 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.91 (1H, s).
［実施例２］
次に示す反応により１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オンを製造した。
次に示す反応により１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オンを製造した。
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸７．９ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶かし、ＷＳＣ・ＨＣｌ １１．５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ １１．５ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。ここに、７−ベンジル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩１７．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１２．６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分攪拌した。反応液を水２０ｍＬにあけ、クロロホルムにて抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をBiotage社製ＳＮＡＰ１０（クロロホルム−メタノール）にて精製し、１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン１７ｍｇ（収率７８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1.82-2.00 (2H, m), 2.01-2.16 (4H, m), 2.45 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.40-3.65 (4H, m), 3.69-3.82 (1H, m), 3.87-4.00 (1H, m), 4.15 (2H, d, J = 1.3 Hz), 5.43 (2H, s), 5.54-5.63 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.27-7.35 (3H, m), 8.46 (1H, s).
［実施例３］
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
ａ）特開平８−５３４５４号公報等に記載の方法で製造した７−ベンジル−４−クロロ−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２８０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート３０２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解した。そして、該溶液に６０％水素化ナトリウム８０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で１時間反応した。冷却後、反応液に水５０ｍＬを加え、ジクロロメタンにて抽出した（５ｍＬ×２）。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート１４０ｍｇ（３２％）を白色固体として得た。
ｂ）上記ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート１０９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍＬに溶解し、１６％塩酸／ジオキサン６ｍＬを加え、室温で１０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄して７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩１０６ｍｇ（９５％）を白色固体として得た。
ｃ）上記ｂ）で得られた７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩４５ｍｇ（０．１２ｍｍｏＬ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、ピリジン−３−カルバルデヒド２０ｍｇ（０．１８ｍｍｏＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０４２ｍＬ（０．２４ｍｍｏＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏＬ）を加え、室温で１１時間攪拌した。反応液に１０％炭酸カリウム水溶液２５ｍＬを加え、ジクロロメタン２０ｍＬで抽出した。有機層を水２５ｍＬで洗浄し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相、Betasil C18、２５０×２１．２）で精製し、表題化合物３４．９ｍｇ（５０％）を無色油状物として得た。
Ｒｔ＝１．５８分
ＭＳ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８
Ｒｔ＝１．５８分
ＭＳ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８
［実施例４−９］
実施例３と同様の方法により下記の表１に示す化合物を得た。表１に、実施例４−９の化合物の化学構造式、名称、及び物性値を示す。
実施例３と同様の方法により下記の表１に示す化合物を得た。表１に、実施例４−９の化合物の化学構造式、名称、及び物性値を示す。
［実施例１０］
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オンの製造
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オンの製造
上記実施例３のｂ）で得られた７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩４５ｍｇ（０．１２ｍｍｏＬ）をアセトニトリル５ｍＬに溶解し、（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）酢酸２６ｍｇ（０．１８ｍｍｏＬ）、ジイソプロピルエチルアミン３１ｍｇ（０．２４ｍｍｏＬ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト６０ｍｇ（０．１８ｍｍｏＬ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に１０％炭酸カリウム水溶液２５ｍＬを加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を水２５ｍＬで洗浄し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相、Betasil C18、２５０×２１．２）で精製し、表題化合物２２．７ｍｇ（３７％）を無色油状物として得た。
Ｒｔ＝２．１０ｍｉｎ
ＭＳ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２
ＭＳ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２
［実施例１１−１６］
実施例１０と同様の方法により下記の表２に示す化合物を得た。表２に、実施例１１−１６の化合物の化学構造式、名称、及び物性値を示す。
実施例１０と同様の方法により下記の表２に示す化合物を得た。表２に、実施例１１−１６の化合物の化学構造式、名称、及び物性値を示す。
［実施例１７］
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
特開平８−５３４５４号公報等に記載の方法で製造した７−ベンジル−４−クロロ−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２８０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２−（アゼパン−１−イル）エタノール２１５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、６０％水素化ナトリウム８０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で１時間反応した。冷却後、反応液に水５０ｍＬを加え、ジクロロメタンにて抽出した（５ｍＬ×２）。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、４−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３８ｍｇ（１９％）を無色油状物として得た。
Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ
ＭＳ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
ＭＳ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
［実施例１８−２１］
実施例１７と同様の方法により下記の表３に示す化合物を得た。表３に、実施例１８−２１の化合物の化学構造式、名称、及び物性値を示す。
実施例１７と同様の方法により下記の表３に示す化合物を得た。表３に、実施例１８−２１の化合物の化学構造式、名称、及び物性値を示す。
［実施例２２〜２８］
実施例１７と同様の方法により下記の表４、表５、及び表６に示す化合物を得た。なお、Ｒ３が４−フルオロフェニル基である化合物（実施例２４）は、Aurora Fine Chemicals社より化学ライブラリー化合物として供給されている４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから製造した。また、Ｒ３がシクロペンチル基である化合物（実施例２５〜２８）は、Liebigs Ann., (9), 1485-505 (1986)に記載の７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンから製造した。表４−６に、実施例２２−２８の化合物の化学構造式、名称、及び物性値を示す。
実施例１７と同様の方法により下記の表４、表５、及び表６に示す化合物を得た。なお、Ｒ３が４−フルオロフェニル基である化合物（実施例２４）は、Aurora Fine Chemicals社より化学ライブラリー化合物として供給されている４−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから製造した。また、Ｒ３がシクロペンチル基である化合物（実施例２５〜２８）は、Liebigs Ann., (9), 1485-505 (1986)に記載の７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンから製造した。表４−６に、実施例２２−２８の化合物の化学構造式、名称、及び物性値を示す。
［試験例１］ ＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害試験
１）ＢＲ３発現細胞の樹立
ヒトＢＲ３遺伝子は、GenBank Accession No.AF373846に記載の配列を参考にしてヒトＢ細胞培養株であるＲａｊｉ細胞由来ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲ法により全長を取得しクローニングベクターであるpBlueScript IIベクター（Stratagen社）へサブクローニングした。引き続き同遺伝子を哺乳細胞発現用ベクターであるｐＥＡＫ１０ベクター（EdgeBio社）に挿入し、大腸菌株ＤＨ５α（TOYOBO社）を形質転換してクローンを取得し、プラスミドＤＮＡを大量調製後、リポフェクション法によりハムスター卵巣上皮由来細胞株であるＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクションした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むNutrient Mixture Ham's F-12培地（Sigma社）を用いて継代培養した。ピューロマイシン薬剤耐性細胞クローンを得た後、マウス抗ヒトＢＲ３抗体（Abcam社）及びＦＩＴＣ標識抗マウスＩｇＧ抗体（Prozyme社）によるフローサイトメトリー法によりＢＲ３タンパクの発現を確認した。
１）ＢＲ３発現細胞の樹立
ヒトＢＲ３遺伝子は、GenBank Accession No.AF373846に記載の配列を参考にしてヒトＢ細胞培養株であるＲａｊｉ細胞由来ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲ法により全長を取得しクローニングベクターであるpBlueScript IIベクター（Stratagen社）へサブクローニングした。引き続き同遺伝子を哺乳細胞発現用ベクターであるｐＥＡＫ１０ベクター（EdgeBio社）に挿入し、大腸菌株ＤＨ５α（TOYOBO社）を形質転換してクローンを取得し、プラスミドＤＮＡを大量調製後、リポフェクション法によりハムスター卵巣上皮由来細胞株であるＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクションした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むNutrient Mixture Ham's F-12培地（Sigma社）を用いて継代培養した。ピューロマイシン薬剤耐性細胞クローンを得た後、マウス抗ヒトＢＲ３抗体（Abcam社）及びＦＩＴＣ標識抗マウスＩｇＧ抗体（Prozyme社）によるフローサイトメトリー法によりＢＲ３タンパクの発現を確認した。
２）結合試験
リガンド−受容体結合試験は以下の通り行った。蛍光標識ＢＡＦＦについては、組換えヒトＢＡＦＦ（PeproTech社）をＦＭＡＴ Ｂｌｕｅ標識キット（Applied Biosystems社）を用いて蛍光標識したものを用いた。ＢＲ３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞を９６ well black clearマイクロタイタープレートに１．０×１０４で播き、ＣＯ２インキュベータ中で１晩培養した。培地を除去後、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝（ｐＨ７．４）、Hank's Balanced Salt Solution（Sigma社）（０．１％ＢＳＡ、０．１％ＮａＮ３、０．０８％ＣＨＡＰＳを含む）を反応液として、被検化合物、標識ＢＡＦＦの順で加えた後、２５℃、暗所にて６時間静置後の蛍光標識ＢＡＦＦと発現細胞のＢＲ３受容体の親和性を蛍光検出器ＦＭＡＴ８２００ＣＤＳ（Applied Biosystems社）を用いて検出した。蛍光標識ＢＡＦＦのみの最大反応を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を測定した。ＥＣ５０値は、統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。
リガンド−受容体結合試験は以下の通り行った。蛍光標識ＢＡＦＦについては、組換えヒトＢＡＦＦ（PeproTech社）をＦＭＡＴ Ｂｌｕｅ標識キット（Applied Biosystems社）を用いて蛍光標識したものを用いた。ＢＲ３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞を９６ well black clearマイクロタイタープレートに１．０×１０４で播き、ＣＯ２インキュベータ中で１晩培養した。培地を除去後、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝（ｐＨ７．４）、Hank's Balanced Salt Solution（Sigma社）（０．１％ＢＳＡ、０．１％ＮａＮ３、０．０８％ＣＨＡＰＳを含む）を反応液として、被検化合物、標識ＢＡＦＦの順で加えた後、２５℃、暗所にて６時間静置後の蛍光標識ＢＡＦＦと発現細胞のＢＲ３受容体の親和性を蛍光検出器ＦＭＡＴ８２００ＣＤＳ（Applied Biosystems社）を用いて検出した。蛍光標識ＢＡＦＦのみの最大反応を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を測定した。ＥＣ５０値は、統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。
３）結果
上記結合試験の結果を次の表７に示す。
上記結合試験の結果を次の表７に示す。
特に、化合物１７及び化合物２７は、優れたＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害活性を有していることがわかった。また、表７中に記載しなかった化合物についても、多くの化合物は、２５μＭで４０％以上の阻害活性を有していた。以上より、本発明の化合物は強いＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害作用を有していることが確認され、ＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合の阻害に関連する各種の疾患の治療及び／又は予防に有効であることが確認された。
［試験例２］ ＢＡＦＦによるＩＬ−６（インターロイキン６）産生誘導に対する抑制作用
ヒト単球白血病細胞株ＴＨＰ−１細胞（生物資源バンク；Japanese Collection of Research Bioresourceより入手）を10％胎児ウシ血清（JRH Biosciences社製）を含むPRMI-1640培地（ATCC社製）で２４穴プレート（コーニング社製）１ウェル当たり２．５×１０５個／ｍＬの細胞を播種した。ＩＦＮγ（インターフェロンγ；BD Pharmingen社製）を終濃度２００ｎｇ／ｍＬとなるように添加して、５％ＣＯ２環境下で３７℃にて培養した。培養４日後、各培養液を除去し、細胞を当該培地で２回洗浄後、終濃度２μｇ／ｍＬの組み換えヒト可溶性ＢＡＦＦ（Chemicon社製）を含む当該培地を加え、実施例２７の化合物（化合物２７）を終濃度５、１０μｇ／ｍＬとなるように添加し、同条件下で培養を継続した。４日間培養後、培養上清を回収し、上清中のＩＬ−６量をＥＬＩＳＡ法によって定量した。ＥＬＩＳＡ法にはマウス抗ヒトＩＬ−６抗体（BD Pharmingen社製）、ビオチン標識抗ヒトＩＬ−６抗体（BD Pharmingen社製）及びＨＲＰ標識ストレプトアビジン（BD Pharmingen社製）を用いた。
ヒト単球白血病細胞株ＴＨＰ−１細胞（生物資源バンク；Japanese Collection of Research Bioresourceより入手）を10％胎児ウシ血清（JRH Biosciences社製）を含むPRMI-1640培地（ATCC社製）で２４穴プレート（コーニング社製）１ウェル当たり２．５×１０５個／ｍＬの細胞を播種した。ＩＦＮγ（インターフェロンγ；BD Pharmingen社製）を終濃度２００ｎｇ／ｍＬとなるように添加して、５％ＣＯ２環境下で３７℃にて培養した。培養４日後、各培養液を除去し、細胞を当該培地で２回洗浄後、終濃度２μｇ／ｍＬの組み換えヒト可溶性ＢＡＦＦ（Chemicon社製）を含む当該培地を加え、実施例２７の化合物（化合物２７）を終濃度５、１０μｇ／ｍＬとなるように添加し、同条件下で培養を継続した。４日間培養後、培養上清を回収し、上清中のＩＬ−６量をＥＬＩＳＡ法によって定量した。ＥＬＩＳＡ法にはマウス抗ヒトＩＬ−６抗体（BD Pharmingen社製）、ビオチン標識抗ヒトＩＬ−６抗体（BD Pharmingen社製）及びＨＲＰ標識ストレプトアビジン（BD Pharmingen社製）を用いた。
図１に、ＩＦＮγ処理ＴＨＰ−１細胞（図１中の「ＩＦＮγプライミング」が＋のもの。）のＢＡＦＦ刺激（図１の「ＢＡＦＦ」が＋の場合）によるＩＬ−６産生亢進作用とＢＡＦＦ刺激によるＩＬ−６の産生に対する実施例２７の化合物（化合物２７）（図１では化合物２７を添加しない場合を−で示し、添加した場合を数値で示している。）の作用を示す。図１に示すように、ＴＨＰ−１細胞のＩＬ−６産生はＩＦＮγ処理後にＢＡＦＦを添加することで亢進され、ＢＡＦＦ刺激によるＩＬ−６の産生は実施例２７化合物の添加により用量依存的に抑制された。以上より、本発明の化合物は強いＢＡＦＦ阻害作用を有していることが確認され、上記各種の疾患の治療及び／又は予防に有効であることが確認された。
（図中、＋は対象物を培地中に添加していること、−は対象物を培地中に添加していないことを示す。５μＭの場合はＰ＜０．０５で有意差あり。１０μＭの場合はＰ＜０．０１で有意差あり。）
（図中、＋は対象物を培地中に添加していること、−は対象物を培地中に添加していないことを示す。５μＭの場合はＰ＜０．０５で有意差あり。１０μＭの場合はＰ＜０．０１で有意差あり。）
本発明は、一般式（１）で表されるピロロピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＢＡＦＦとＢＲ３受容体の結合阻害作用を有していることを初めて見出し、経口投与可能な低分子性の自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、低分子性の経口投与が可能な新たな自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。
Claims (7)
- 次の一般式（１）：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−６アルキル基を示し、
ｍは、０〜２の整数を示す。］
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 前記一般式（１）で示される化合物が、
７−ベンジル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−２−イル｝メトキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼパン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（２−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（４−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（３−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［３−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
１−｛２−（２−［｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝メチル］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ピロリジン−２−オン、
１−（２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝アゼパン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、
４−｛２−（アゼパン−１−イル）エトキシ｝−７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［２−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝エチル］モルホリン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−｛２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−ベンジル−５，６−ジメチル−４−［｛１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−［４−｛（７−ベンジル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［｛７−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル）アセトアミド、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］アセトアミド、
１−（２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン、及び、
２−［４−｛（７−シクロペンチル−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ｝ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である請求項１に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 請求項１又は２に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
- 請求項１又は２に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるＢＲ３受容体に対するＢＡＦＦの結合阻害剤。
- 請求項１又は２に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる自己免疫性疾患、後天性免疫不全症候群、及び／又は非ホジキンリンパ腫の予防及び／又は治療剤。
- 自己免疫性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、多発性硬化症、又は分類不能型免疫不全症である、請求項５に記載の予防及び／又は治療剤。
- 非ホジキンリンパ腫が、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ球性白血病、前駆細胞性白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、びまん性大細胞型リンパ腫又はバーキットリンパ腫である、請求項５に記載の予防及び／又は治療剤。
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