JP2012159356A - 敗血症診断用組合せマーカー - Google Patents
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Abstract
【課題】より高精度の敗血症の診断、早期検出、重症度判定および／または治療効果判定のために有用な、敗血症診断用組合せマーカーを提供する。
【解決手段】ｓＣＤ１４−ＳＴと少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを組み合わせてなる敗血症診断用組合せマーカー。
【選択図】なし
【解決手段】ｓＣＤ１４−ＳＴと少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを組み合わせてなる敗血症診断用組合せマーカー。
【選択図】なし
Description
本発明は、敗血症診断用組合せマーカーに関する。より詳細には、本発明は、ｓＣＤ１４−ＳＴと少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを組み合わせてなる敗血症診断用組合せマーカーに関する。
「敗血症」とは、感染によって惹起された全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ：Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である。すなわち、敗血症は、感染の存在に加え、以下のＳＩＲＳ４項目のうち２項目以上を満たす病態と定義される（非特許文献１）：
（１）体温＞３８℃または＜３６℃、
（２）心拍数＞９０／分以上、
（３）呼吸数＞２０／分または二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）＜３２Ｔｏｒｒ、および
（４）白血球数＞１２０００／ｍｍ３もしくは＜４０００／ｍｍ３または未熟顆粒球＞１０％。
（１）体温＞３８℃または＜３６℃、
（２）心拍数＞９０／分以上、
（３）呼吸数＞２０／分または二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）＜３２Ｔｏｒｒ、および
（４）白血球数＞１２０００／ｍｍ３もしくは＜４０００／ｍｍ３または未熟顆粒球＞１０％。
感染は、細菌感染に限定されず、真菌（菌類）、ウイルス、または寄生虫等の感染を含む。なお、傷口などから細菌が血液中に侵入しただけの状態は菌血症と呼ばれ、敗血症とは区別される。逆に、敗血症であっても定義上、血液中から菌が検出される必要はなく、あくまで全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の状態を指す。
「重症敗血症」とは、臓器機能障害、循環不全（乳酸アシドーシス、乏尿、急性意識障害等）、または血圧低下（収縮期血圧＜９０ｍｍＨｇまたは平時の収縮期血圧よりも４０ｍｍＨｇ以上の血圧低下）を合併する敗血症をいう。
「敗血症性ショック」とは、適切な補液でも血圧低下（収縮期血圧＜９０ｍｍＨｇまたは平時の収縮期血圧より４０ｍｍＨｇ以上の血圧低下）が持続する、または血管作動薬使用により血圧が維持されている場合でも、臓器機能障害・循環不全（乳酸アシドーシス、乏尿、急性意識障害など）がある状態をいう。
敗血症が重症敗血症や敗血症性ショックに進展した場合、その治療は、今に至っても困難である。病態生理の解明が進み、治療技術も進歩しているが、積極的な治療開始が遅れた場合の死亡率は依然として高く、発症第一週に多臓器不全が発生すると死に至ることが多い。
そのため、敗血症の診断を迅速に精度よく行うことが極めて重要である。
そのため、敗血症の診断を迅速に精度よく行うことが極めて重要である。
敗血症の診断には、従来、体温、白血球、Ｃ反応性蛋白質（ＣＲＰ）といった指標が用いられてきた。しかしながら、これらは非感染性の疾患でも高値を示すため診断に正確性を欠く。また、血液培養は、血液培養陽性が敗血症の診断基準から外れているうえ、検査結果が判明するまで少なくとも２〜３日を要し、感度にも問題がある。さらに、血清中の炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６など）がＳＩＲＳ患者で上昇することがわかっているが、実際には一過性（間欠性）の上昇を認めるのみで、臨床における応用には不向きである。このように、敗血症の診断においては、明確に診断に結び付く検査項目が存在しないために、多くは担当医の主観に基いて診断が行われてきた経緯がある。敗血症の死亡率はいまだ高く、一因として、その診断や治療開始の遅れが挙げられることから、敗血症の診断に有用なバイオマーカーの探索がこれまで続けられてきた。
例えば、非特許文献２では、敗血症におけるバイオマーカーを評価した３３７０件の研究で取り扱われた１７８種類のバイオマーカーをリストアップしている。そして、その著者らは、１７０以上のバイオマーカーが、診断のためよりも予後のために、敗血症における使用可能性を評価されてきたが、臨床検査において日常的に使用するために十分な特異性または感度を有するものは無いと結論している。また、その著者らは、数種類のバイオマーカーの組合せが、単独のバイオマーカーよりも効果的であろうが、さらなる評価を必要とすると述べている。なお、ＦＤＡ（アメリカ食品医薬品局）の定義によれば、「バイオマーカー」とは「正常なプロセスや病的プロセス、あるいは治療に対する薬理学的な反応の指標として客観的に測定・評価される項目」である。バイオマーカーとしては、尿や血液中に含まれる生体由来の化学物質が代表的であるが、化学物質に限定されず、例えば、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコアやＳＯＦＡスコアといった生理学的スコア、心電図、血圧、ＰＥＴ画像、骨密度、肺機能、ＳＮＰｓ等も含まれる。
一方、有用な敗血症マーカーとして、可溶性ＣＤ１４サブタイプ（ｓＣＤ１４−ＳＴ）が提案されている（特許文献１、２；非特許文献３）。
特許文献１、２には、ｓＣＤ１４−ＳＴが敗血症マーカーとして有用であること、ｓＣＤ１４−ＳＴに特異的に結合するモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、血漿または血清中ｓＣＤ１４−ＳＴを測定して敗血症を検出する方法、ならびにｓＣＤ１４−ＳＴ測定キット等が記載されている。
非特許文献３には、ｓＣＤ１４−ＳＴは、ＲＯＣ曲線による検討で、敗血症の診断マーカーとして、ＰＣＴ（プロカルシトニン）、ＣＲＰ（Ｃ反応性蛋白質）、エンドトキシン、ＩＬ−６などよりも優れていると結論付けられている。
特許文献１、２には、ｓＣＤ１４−ＳＴが敗血症マーカーとして有用であること、ｓＣＤ１４−ＳＴに特異的に結合するモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、血漿または血清中ｓＣＤ１４−ＳＴを測定して敗血症を検出する方法、ならびにｓＣＤ１４−ＳＴ測定キット等が記載されている。
非特許文献３には、ｓＣＤ１４−ＳＴは、ＲＯＣ曲線による検討で、敗血症の診断マーカーとして、ＰＣＴ（プロカルシトニン）、ＣＲＰ（Ｃ反応性蛋白質）、エンドトキシン、ＩＬ−６などよりも優れていると結論付けられている。
また、非特許文献４には、敗血症患者のｓＣＤ１４−ＳＴのＥＬＩＳＡ法による定量値とＰＯＣテストによる半定量値が、ともに敗血症の重症度をよく反映していたこと、ＣＲＰやＩＬ−６の上昇はｓＣＤ１４−ＳＴの上昇の１〜２日後に起こったことが記載され、ｓＣＤ１４−ＳＴは、ＣＰＲやＩＬ−６よりも、敗血症の早期診断および重症度の判定に有用であると結論されている。
また、非特許文献５には、ＩＶＩＧ療法（高用量ヒト免疫グロブリン大量療法）を受けている重症敗血症または敗血症性ショックの患者のＥＬＩＳＡ法による血清ｓＣＤ１４−ＳＴ測定値がＩＶＩＧ療法に反応して徐々に減少したこと、および、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコアおよびＳＯＦＡスコアが徐々に減少したことが記載され、血清ｓＣＤ１４−ＳＴのモニタリングは治療効果を評価するための有用な方法であることが示唆されている。
また、非特許文献６には、ポイントオブケアテスト（ＰＯＣテスト）キットの測定結果がｓＣＤ１４−ＳＴの血清濃度とよく相関すること、さらには、ＰＯＣテストの結果が敗血症の重症度を信頼性高く反映していることが記載されている。
また、非特許文献７には、ｓＣＤ１４−ＳＴの血清中濃度がＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコアおよびＳＯＦＡスコアを反映すること、さらには、ＰＯＣテストの結果と血清ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度との間には有意な相関があることが記載され、血清ｓＣＤ１４−ＳＴの測定が敗血症の重症度の評価のために有用であることが示唆されている。
Levy, Mitchell M.、外９名，「2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference.」，Critical Care Medicine，２００３年４月，第３１巻，第４号，ｐ．１２５０−１２５６
Pierrakos, Charalampos、Vincent, Jean-Louis，「Sepsis biomarkers: a review」，Critical Care，２０１０年，第１４巻，Ｒ１５
Yaegashi, Yasunori、外９名，「Evaluation of a newly identified soluble CD14 subtype as a marker for sepsis」，Journal of Infection and Chemotherapy，２００５年，第１１巻，第５号，ｐ．２３４−２３８
Takahashi, Gaku、外１３名，「Assessment of the usefulness of the soluble CD14 subtype and the point of care test in septic patients」，Medical Postgraduates，２０１０年，第４８巻，第１号，ｐ．１５−１８
Takahashi, Gaku、外１０名，「Evaluation of responses to IVIG therapy in patients with severe sepsis and septic shock by soluble CD14 subtype monitoring」，Medical Postgraduates，２０１０年，第４８巻，第１号，ｐ．１９−２４
Takahashi, Gaku、他１３名，「Severity assessment of sepsis by determination of the soluble CD14 subtype using the POC test」，Medical Postgraduates，２０１０年，第４８巻，第１号，ｐ．２５−２７
Kojika, Masahiro、外１０名，「Serum level of soluble CD14 subtype reflect the APACHE II and SOFA scores」，Medical Postgraduates，２０１０年，第４８巻，第１号，ｐ．４６−５０
以上に述べたように、ｓＣＤ１４−ＳＴは優れた敗血症マーカーである。しかし、より高精度の敗血症の早期検出、重症度判定および／または治療効果判定に対する需要が存在する。
そこで、本発明は、より高精度の敗血症の早期検出、重症度判定および／または治療効果判定のために有用な、敗血症診断用組合せマーカーを提供することを課題とする。
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ｓＣＤ１４−ＳＴとｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを敗血症マーカーとして使用する敗血症診断用組合せマーカーが、より高精度の敗血症の早期検出、重症度判定および／または治療効果判定のために有用であることを知見し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は以下の敗血症診断用組合せマーカーを提供する。
（１．１）ｓＣＤ１４−ＳＴと少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを組み合わせてなる敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１）ｓＣＤ１４−ＳＴと少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを組み合わせてなる敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが、
プロカルシトニン、Ｎ−プロカルシトニン−（１−５７）−ペプチドおよびＣ−プロカルシトニン−（６０−１１６）−ペプチド；
ガストリン放出ペプチド前駆体（ｐｒｏＧＲＰ）、エンドセリン−１前駆体（ｐｒｏＥＴ−１）、脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体（ｐｒｏＢＮＰ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド前駆体（ｐｒｏＡＮＰまたはｐｒｏＡＮＦ）、レプチン前駆体、神経ペプチドＹ前駆体、ソマトスタチン前駆体、ペプチドＹＹ前駆体、アドレノメデュリン前駆体（ｐｒｏＡＭ）およびこれらから導かれる部分ペプチド；
カルシニューリンＢ様蛋白質（ＣＨＰ）；
可溶性サイトケラチン１断片；
グリシン−Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＮＡＴ）；
ＣＡ１２５；
ＣＡ１９−９；
Ｓ１００Ｂ蛋白質、Ｓ１００Ａ蛋白質；
サイトケラチン１、サイトケラチン８、サイトケラチン１８またはサイトケラチン１９の１以上の可溶性フラグメント、ＴＰＡ、ＴＰＳ、ＣＹＦＲＡ２１−１およびＣＹ１Ｆ；
カルバモイルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）およびその断片；
ＬＡＳＰ−１およびその断片；
ＩｇＧおよび／またはＩｇＡタイプの抗ＡＧＭ１および／または抗ＧＭ１（自己）抗体またはこれと交差反応する抗体；
アルドース−１−エピメラーゼ（Ａ１Ｅ）；
アポリポ蛋白質Ｃ１（ＡｐｏＣ１）；
Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（Ｃｕ／Ｚｎ ＳＯＤまたはＳＯＤ−１）；
プレプロエンドセリン−１およびそのＣ末端断片（９３−２１２）；
コペプチン（ＣＴ−ｐｒｏＡＶＰ）；
ガストロカイン−１（ＧＫＮ１）；
短鎖ＳＲＬアルコールデヒドロゲナーゼ（ＤＨＲＳ４）；
アドレノメデュリン前駆体（ｐｒｏＡＭ）およびエンドセリン前駆体（ｐｒｏＥＴ）；
全長プロカルシトニン１−１１６；
ＣＤ６４、ＣＤ１１ｂ、ＨＬＡクラスＩＩ分子（ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ）、ＣＤ５４、ＣＤ７１、ＣＤ８６、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）、パターン認識受容体（ＰＲＲｓ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、Ｃ反応性蛋白質（ＣＲＰ）、プロカルシトニン（ＰＣＴ）、６−ケトプロスタグランジンＦ１α（６ｋｅｔｏ ＰＧ Ｆ１α）、トロンボキサンチンＢ２（ＴＸＢ２）、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、ロイコトリエンＣ３（ＬＴＣ３）、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）、ロイコトリエンＣ５（ＬＴＣ５）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）、ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）、インターフェロンα（ＩＦＮα）、インターフェロンβ（ＩＦＮβ）、リンフォトキシンα（ＬＴα）、補体成分（Ｃ’）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ブラジキニン（ＢＫ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＭＩＦ）、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）、可溶性腫瘍壊死因子受容体（ｓＴＮＦＲ）、可溶性ＩＬ−１受容体（ｓＩＬ−１Ｒ）、可溶性ＩＬ−２受容体（ｓＩＬ−２Ｒ）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、白血球数、接着分子、インテグリン、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）；
心房性ナトリウム利尿ペプチド、Ｂ型心房性ナトリウム利尿ペプチド、Ｃ型心房性ナトリウム利尿ペプチド、ウロテンシンＩＩ、アルギニン、バソプレッシン、アルドステロン、アンジオテンシンＩ、アンジオテンシンＩＩ、アンジオテンシンＩＩＩ、ブラジキニン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、アドレノメデュリン、カルシホシンエンドセリン−２、エンドセリン−３、レニンおよびウロジラチンを含む血圧調節に関連したバイオマーカー；
急性相反応物質、血管細胞接着分子、細胞間接着分子−１、細胞間接着分子−２、細胞間接着分子−３、Ｃ反応性蛋白質、ＨＭＧ−１、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１受容体アゴニスト、単球走化性蛋白質−１、カスパーゼ−３、リポカイン型プロスタグランジンＤ合成酵素、マスト細胞トリプターゼ、好酸球カチオン性蛋白質、ＫＬ−６、ハプトグロビン、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、フィブロネクチン、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＭＩＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む炎症に関連したバイオマーカー；
ヘプシジン、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ６５、Ｈｓｐ７０、ｓＦＡＳリガンド、不斉ジメチルアルギニン、マトリクス・メタプロテイン１１，３および９、βディフェンシン−１（ｈＢＤ１）、βディフェンシン−２（ｈＢＤ２）、血清アミロイドＡ、酸化ＬＤＬ、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、インター−α−インヒビター、ｅ−セレクチン、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）、誘導型一酸化窒素合成酵素、細胞内接着分子、乳酸脱水素酵素、単球走化性ペプチド−１、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、プロスタグランジンＥ２、ＮＦ−κＢリガンドの受容体アクチベータ、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー・メンバー１ＡおよびシスタチンＣを含む急性相反応物質；
プラスミン、フィブリノーゲン、Ｄ−ダイマー、βトロンボグロブリン、血小板因子４、フィブリノペプチドＡ、血小板誘導増殖因子、プロトロンビン・フラグメント１＋２、プラスミン−α２−アンチプラスミン複合体、トロンビン−アンチトロンビンＩＩＩ複合体、Ｐ−セレクチン、トロンビン、フォンビレブラント因子、組織因子および血栓前駆体蛋白質を含む凝固および止血に関連したバイオマーカー；
ＧＲＯα、ＨＭＧＢ１、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、マクロファージ炎症性蛋白質−１、マクロファージ炎症性蛋白質−２、マクロファージ遊走阻止因子、単球走化性蛋白質−１、単球走化性蛋白質−２、オステオポンチン、ＲＡＮＴＥＳおよびＴＮＦ；
ＣＤ１０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、膜結合型ＣＤ１４、可溶性ＣＤ１４、ＣＤ１８、細胞性ＣＤ２５、可溶性ＣＤ２５、可溶性ＣＤ２８、細胞性ＣＤ４０、可溶性ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ６４、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ１６３および可溶性ｍＨＬＡ−ＤＲ；
ＣＣケモカイン受容体２、ＣＣケモカイン受容体３、Ｃ５Ｌ２、ＣＲＴｈ２、可溶性Ｆａｓ受容体、ＦｃγＲＩＩＩ、可溶性ＦＬＴ１、ＧＰ１３０、可溶性ＩＬ−２受容体、可溶性グループＩＩホスホリパーゼＡ２、可溶性ＲＡＧＥ、可溶性ＳＴ２、トール様受容体２、トール様受容体４、バニロイド受容体１、可溶性ＴＲＥＭ−１、ＴＮＦ受容体および可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体；
アンチトロンビン、活性化部分トロンボプラスチン時間、Ｄ−ダイマー、トロンビン−アンチトロンビンＩＩＩ複合体、Ｆ１２、ＰＴ、フィブリン、ＰＦ４、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１、プロテインＣ、プロテインＳおよびトロンボモジュリン；
ＡＤＡＭＴＳ１３、アンジオポエチン−１、アンジオポエチン−２、エンドカン、細胞性ＥＬＡＭ−１、可溶性ＥＬＡＭ−１、血管内皮前駆細胞、可溶性細胞間接着分子−１、ラミニン、ネオプテリン、血小板由来成長因子−ＢＢ、細胞性Ｅ−セレクチン、可溶性Ｅ−セレクチン、可溶性Ｌ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、血管細胞接着分子−１、血管内皮増殖因子、フォン・ウィルブランド因子およびフォン・ウィルブランド因子抗原；
アドレノメデュリン、プロアドレノメデュリン、アナンダミド、アンジオテンシン変換酵素、２−アラキドノイルグリセロール、コペプチン、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド、環状ヌクレオチド、環状グアノシン一リン酸、エラスチン、ＣＧＲＰ、４７ｋＤ ＨＫ、神経ペプチドＹ、一酸化窒素、硝酸塩、亜硝酸塩、Ｐ物質、テトラヒドロビオプテリンおよび血管作動性腸管ペプチド；
心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルバモイルリン酸合成酵素１、エンドセリン−１、プロエンドセリン−１、濾過性血管弛緩物質、Ｇｃ−グロブリン、グリア繊維性酸性蛋白質、α−グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、細胞性肝細胞増殖因子、可溶性肝細胞増殖因子、ＭＥＧＸ試験、心筋アンジオテンシンＩＩ、神経特異的エノラーゼ、膵炎関連蛋白質−１、プレＢ細胞コロニー促進因子、Ｓ１００Ｂ蛋白質、サーファクタント蛋白質Ａ、サーファクタント蛋白質Ｂ、サーファクタント蛋白質Ｃ、サーファクタント蛋白質Ｄおよびトロポニン；
血清アミロイドＡ、セルロプラスミン、Ｃ反応性蛋白質、フェリチン、α１−酸性糖蛋白質、ヘプシジン、ＬＰＳ結合蛋白質、プロカルシトニンおよびペントラキシン３；ならびに、
α２−マクログロブリン、アルブミン、抗エンドトキシンコア抗体、アポリポ蛋白質Ｃ−Ｉ、Ｂｃｌ−２、β−トロンボグロブリン、カスパーゼ−１、セラミド、コレステロール、補体Ｃ３濃度、補体Ｃ４濃度、Ｃ５ａ濃度、末端補体複合体、樹状細胞、ジペプチジルペプチダーゼ、ジヨードチロシン、イコサノイド、エラスターゼ−α１−アンチトリプシン複合体、エリスロポエチン、Ｆ２イソプロスタン化合物、脂肪酸アミドヒドロラーゼ、血中遊離ＤＮＡ、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球単球コロニー刺激因子、ゲルソリン、グレリン、ＧＡＳ６蛋白質、熱ショック蛋白質７０、ＨＤＬコレステロール、可溶性ＨＬＡ−Ｇ５蛋白質、Ｈ２Ｓ、ヒアルロナン、加水分解性ＩｇＧ抗体、インターα−インヒビター蛋白質、白血球の細胞内一酸化窒素、ＩＦＮγ誘導蛋白質−１０、乳酸、ラクトフェリン、レプチン、血清中リゾチーム、マトリクスメタロプロテイナーゼ−９、微小粒子、ニューロテンシン、尿中硝酸塩、ノシセプチン／オルファニンＦＱ、ＮＦ−κＢ、ヌクレオソーム、ペプチドグリカン、胎盤増殖因子１、血漿中アミノ酸、血漿中フィブロネクチン、プラスミン−α２−アンチプラスミン複合体、レニン、レジスチン、セレン、セレノプロテインＰ、血清中重炭酸塩、スフィンゴミエリナーゼ（酵素活性）、亜硫酸塩、トランスフォーミング増殖因子−ｂ１、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子−１、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子−２、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子−３、尿酸、尿中８−ヒドロキシデオキシグアノシン、尿中ビリルビン酸化代謝物、アネキシンＶ結合性およびキサンチンオキシダーゼからなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１．１）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
プロカルシトニン、Ｎ−プロカルシトニン−（１−５７）−ペプチドおよびＣ−プロカルシトニン−（６０−１１６）−ペプチド；
ガストリン放出ペプチド前駆体（ｐｒｏＧＲＰ）、エンドセリン−１前駆体（ｐｒｏＥＴ−１）、脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体（ｐｒｏＢＮＰ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド前駆体（ｐｒｏＡＮＰまたはｐｒｏＡＮＦ）、レプチン前駆体、神経ペプチドＹ前駆体、ソマトスタチン前駆体、ペプチドＹＹ前駆体、アドレノメデュリン前駆体（ｐｒｏＡＭ）およびこれらから導かれる部分ペプチド；
カルシニューリンＢ様蛋白質（ＣＨＰ）；
可溶性サイトケラチン１断片；
グリシン−Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＮＡＴ）；
ＣＡ１２５；
ＣＡ１９−９；
Ｓ１００Ｂ蛋白質、Ｓ１００Ａ蛋白質；
サイトケラチン１、サイトケラチン８、サイトケラチン１８またはサイトケラチン１９の１以上の可溶性フラグメント、ＴＰＡ、ＴＰＳ、ＣＹＦＲＡ２１−１およびＣＹ１Ｆ；
カルバモイルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）およびその断片；
ＬＡＳＰ−１およびその断片；
ＩｇＧおよび／またはＩｇＡタイプの抗ＡＧＭ１および／または抗ＧＭ１（自己）抗体またはこれと交差反応する抗体；
アルドース−１−エピメラーゼ（Ａ１Ｅ）；
アポリポ蛋白質Ｃ１（ＡｐｏＣ１）；
Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（Ｃｕ／Ｚｎ ＳＯＤまたはＳＯＤ−１）；
プレプロエンドセリン−１およびそのＣ末端断片（９３−２１２）；
コペプチン（ＣＴ−ｐｒｏＡＶＰ）；
ガストロカイン−１（ＧＫＮ１）；
短鎖ＳＲＬアルコールデヒドロゲナーゼ（ＤＨＲＳ４）；
アドレノメデュリン前駆体（ｐｒｏＡＭ）およびエンドセリン前駆体（ｐｒｏＥＴ）；
全長プロカルシトニン１−１１６；
ＣＤ６４、ＣＤ１１ｂ、ＨＬＡクラスＩＩ分子（ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ）、ＣＤ５４、ＣＤ７１、ＣＤ８６、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）、パターン認識受容体（ＰＲＲｓ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、Ｃ反応性蛋白質（ＣＲＰ）、プロカルシトニン（ＰＣＴ）、６−ケトプロスタグランジンＦ１α（６ｋｅｔｏ ＰＧ Ｆ１α）、トロンボキサンチンＢ２（ＴＸＢ２）、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、ロイコトリエンＣ３（ＬＴＣ３）、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）、ロイコトリエンＣ５（ＬＴＣ５）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）、ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）、インターフェロンα（ＩＦＮα）、インターフェロンβ（ＩＦＮβ）、リンフォトキシンα（ＬＴα）、補体成分（Ｃ’）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ブラジキニン（ＢＫ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＭＩＦ）、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）、可溶性腫瘍壊死因子受容体（ｓＴＮＦＲ）、可溶性ＩＬ−１受容体（ｓＩＬ−１Ｒ）、可溶性ＩＬ−２受容体（ｓＩＬ−２Ｒ）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、白血球数、接着分子、インテグリン、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）；
心房性ナトリウム利尿ペプチド、Ｂ型心房性ナトリウム利尿ペプチド、Ｃ型心房性ナトリウム利尿ペプチド、ウロテンシンＩＩ、アルギニン、バソプレッシン、アルドステロン、アンジオテンシンＩ、アンジオテンシンＩＩ、アンジオテンシンＩＩＩ、ブラジキニン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、アドレノメデュリン、カルシホシンエンドセリン−２、エンドセリン−３、レニンおよびウロジラチンを含む血圧調節に関連したバイオマーカー；
急性相反応物質、血管細胞接着分子、細胞間接着分子−１、細胞間接着分子−２、細胞間接着分子−３、Ｃ反応性蛋白質、ＨＭＧ−１、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１受容体アゴニスト、単球走化性蛋白質−１、カスパーゼ−３、リポカイン型プロスタグランジンＤ合成酵素、マスト細胞トリプターゼ、好酸球カチオン性蛋白質、ＫＬ−６、ハプトグロビン、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、フィブロネクチン、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＭＩＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む炎症に関連したバイオマーカー；
ヘプシジン、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ６５、Ｈｓｐ７０、ｓＦＡＳリガンド、不斉ジメチルアルギニン、マトリクス・メタプロテイン１１，３および９、βディフェンシン−１（ｈＢＤ１）、βディフェンシン−２（ｈＢＤ２）、血清アミロイドＡ、酸化ＬＤＬ、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、インター−α−インヒビター、ｅ−セレクチン、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）、誘導型一酸化窒素合成酵素、細胞内接着分子、乳酸脱水素酵素、単球走化性ペプチド−１、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、プロスタグランジンＥ２、ＮＦ−κＢリガンドの受容体アクチベータ、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー・メンバー１ＡおよびシスタチンＣを含む急性相反応物質；
プラスミン、フィブリノーゲン、Ｄ−ダイマー、βトロンボグロブリン、血小板因子４、フィブリノペプチドＡ、血小板誘導増殖因子、プロトロンビン・フラグメント１＋２、プラスミン−α２−アンチプラスミン複合体、トロンビン−アンチトロンビンＩＩＩ複合体、Ｐ−セレクチン、トロンビン、フォンビレブラント因子、組織因子および血栓前駆体蛋白質を含む凝固および止血に関連したバイオマーカー；
ＧＲＯα、ＨＭＧＢ１、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、マクロファージ炎症性蛋白質−１、マクロファージ炎症性蛋白質−２、マクロファージ遊走阻止因子、単球走化性蛋白質−１、単球走化性蛋白質−２、オステオポンチン、ＲＡＮＴＥＳおよびＴＮＦ；
ＣＤ１０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、膜結合型ＣＤ１４、可溶性ＣＤ１４、ＣＤ１８、細胞性ＣＤ２５、可溶性ＣＤ２５、可溶性ＣＤ２８、細胞性ＣＤ４０、可溶性ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ６４、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ１６３および可溶性ｍＨＬＡ−ＤＲ；
ＣＣケモカイン受容体２、ＣＣケモカイン受容体３、Ｃ５Ｌ２、ＣＲＴｈ２、可溶性Ｆａｓ受容体、ＦｃγＲＩＩＩ、可溶性ＦＬＴ１、ＧＰ１３０、可溶性ＩＬ−２受容体、可溶性グループＩＩホスホリパーゼＡ２、可溶性ＲＡＧＥ、可溶性ＳＴ２、トール様受容体２、トール様受容体４、バニロイド受容体１、可溶性ＴＲＥＭ−１、ＴＮＦ受容体および可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体；
アンチトロンビン、活性化部分トロンボプラスチン時間、Ｄ−ダイマー、トロンビン−アンチトロンビンＩＩＩ複合体、Ｆ１２、ＰＴ、フィブリン、ＰＦ４、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１、プロテインＣ、プロテインＳおよびトロンボモジュリン；
ＡＤＡＭＴＳ１３、アンジオポエチン−１、アンジオポエチン−２、エンドカン、細胞性ＥＬＡＭ−１、可溶性ＥＬＡＭ−１、血管内皮前駆細胞、可溶性細胞間接着分子−１、ラミニン、ネオプテリン、血小板由来成長因子−ＢＢ、細胞性Ｅ−セレクチン、可溶性Ｅ−セレクチン、可溶性Ｌ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、血管細胞接着分子−１、血管内皮増殖因子、フォン・ウィルブランド因子およびフォン・ウィルブランド因子抗原；
アドレノメデュリン、プロアドレノメデュリン、アナンダミド、アンジオテンシン変換酵素、２−アラキドノイルグリセロール、コペプチン、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド、環状ヌクレオチド、環状グアノシン一リン酸、エラスチン、ＣＧＲＰ、４７ｋＤ ＨＫ、神経ペプチドＹ、一酸化窒素、硝酸塩、亜硝酸塩、Ｐ物質、テトラヒドロビオプテリンおよび血管作動性腸管ペプチド；
心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルバモイルリン酸合成酵素１、エンドセリン−１、プロエンドセリン−１、濾過性血管弛緩物質、Ｇｃ−グロブリン、グリア繊維性酸性蛋白質、α−グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、細胞性肝細胞増殖因子、可溶性肝細胞増殖因子、ＭＥＧＸ試験、心筋アンジオテンシンＩＩ、神経特異的エノラーゼ、膵炎関連蛋白質−１、プレＢ細胞コロニー促進因子、Ｓ１００Ｂ蛋白質、サーファクタント蛋白質Ａ、サーファクタント蛋白質Ｂ、サーファクタント蛋白質Ｃ、サーファクタント蛋白質Ｄおよびトロポニン；
血清アミロイドＡ、セルロプラスミン、Ｃ反応性蛋白質、フェリチン、α１−酸性糖蛋白質、ヘプシジン、ＬＰＳ結合蛋白質、プロカルシトニンおよびペントラキシン３；ならびに、
α２−マクログロブリン、アルブミン、抗エンドトキシンコア抗体、アポリポ蛋白質Ｃ−Ｉ、Ｂｃｌ−２、β−トロンボグロブリン、カスパーゼ−１、セラミド、コレステロール、補体Ｃ３濃度、補体Ｃ４濃度、Ｃ５ａ濃度、末端補体複合体、樹状細胞、ジペプチジルペプチダーゼ、ジヨードチロシン、イコサノイド、エラスターゼ−α１−アンチトリプシン複合体、エリスロポエチン、Ｆ２イソプロスタン化合物、脂肪酸アミドヒドロラーゼ、血中遊離ＤＮＡ、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球単球コロニー刺激因子、ゲルソリン、グレリン、ＧＡＳ６蛋白質、熱ショック蛋白質７０、ＨＤＬコレステロール、可溶性ＨＬＡ−Ｇ５蛋白質、Ｈ２Ｓ、ヒアルロナン、加水分解性ＩｇＧ抗体、インターα−インヒビター蛋白質、白血球の細胞内一酸化窒素、ＩＦＮγ誘導蛋白質−１０、乳酸、ラクトフェリン、レプチン、血清中リゾチーム、マトリクスメタロプロテイナーゼ−９、微小粒子、ニューロテンシン、尿中硝酸塩、ノシセプチン／オルファニンＦＱ、ＮＦ−κＢ、ヌクレオソーム、ペプチドグリカン、胎盤増殖因子１、血漿中アミノ酸、血漿中フィブロネクチン、プラスミン−α２−アンチプラスミン複合体、レニン、レジスチン、セレン、セレノプロテインＰ、血清中重炭酸塩、スフィンゴミエリナーゼ（酵素活性）、亜硫酸塩、トランスフォーミング増殖因子−ｂ１、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子−１、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子−２、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子−３、尿酸、尿中８−ヒドロキシデオキシグアノシン、尿中ビリルビン酸化代謝物、アネキシンＶ結合性およびキサンチンオキシダーゼからなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１．１）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．３）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが敗血症マーカーである、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．４）上記敗血症マーカーがプロカルシトニンである、上記（１．３）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．５）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが、急性相反応物質および／または急性期蛋白質である、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．６）上記急性相反応物質が、ヘプシジン、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ６５、Ｈｓｐ７０、ｓＦａｓリガンド、不斉ジメチルアルギニン、マトリクス・メタプロテイン１１，３および９、βディフェンシン−１、βディフェンシン−２、血清アミロイドＡ、酸化ＬＤＬ、インスリン様増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β、インター−α−インヒビター、ｅ−セレクチン、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、低酸素誘導因子−１α、誘導型一酸化窒素合成酵素、細胞内接着分子、乳酸脱水素酵素、単球走化性ペプチド−１、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、プロスタグランジンＥ２、ＮＦ−κＢリガンドの受容体アクチベータ、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー・メンバー１ＡおよびシスタチンＣからなる群から選択される少なくとも１以上である、上記（１．５）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．７）上記急性期蛋白質が、血清アミロイドＡ、セルロプラスミン、Ｃ反応性蛋白質、フェリチン、α１−酸性糖蛋白質、ヘプシジン、ＬＰＳ結合蛋白質、プロカルシトニンおよびペントラキシン３からなる群から選択される少なくとも１以上である、上記（１．５）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．８）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが敗血症マーカー以外のバイオマーカーである、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．９）上記敗血症マーカー以外のバイオマーカーが、肝機能に関するバイオマーカーである、上記（１．８）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１０）上記敗血症マーカー以外のバイオマーカーが、腎機能に関するバイオマーカーである、上記（１．８）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１１）上記敗血症マーカー以外のバイオマーカーが、心機能に関するバイオマーカーである、上記（１．８）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１２）上記敗血症マーカー以外のバイオマーカーが、免疫機能に関するバイオマーカーである、上記（１．８）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１３）上記敗血症マーカー以外のバイオマーカーが急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）に関するバイオマーカーである、上記（１．８）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１４）上記急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）に関するバイオマーカーが、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、ＩＣＡＭ−８、プラスミノーゲン活性化抑制因子（ＰＡＩ−１）、プロテインＣ、ｖＷＦ、ＲＡＧＥ、サーファクタントプロテイン−Ｄ（ＳＰ−Ｄ）およびペントラキシン３（ＰＴＸ３）からなる群から選択される、上記（１．１３）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１５）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを測定し、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較することを特徴とする、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１６）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較することを特徴とする、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１７）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較することを特徴とする、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１８）前記閾値が、予め測定した健常人の平均値＋０．５ＳＤ〜健常人の平均値＋１２ＳＤの間に設定した閾値であることを特徴とする、上記（１．１６）または（１．１７）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１９）前記閾値が、ｓＣＤ１４−ＳＴまたはｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを単独で使用する場合より健常人の平均値に近く設定されていることを特徴とする、上記（１．１６）〜（１．１８）のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２０）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、それぞれの測定値の変化の程度を評価することを特徴とする、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２１）前記測定値の変化の程度が、１日あたりの変化量または前記被験者のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの最大値からの変化量に基づいて算出されることを特徴とする、上記（１．２０）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２２）前記測定値の変化の程度が、１日あたりの変化率または前記被験者のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの最大値からの変化率を用いて表わされることを特徴とする、上記（１．２０）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２３）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーがプロカルシトニンである、上記（１．１５）〜（１．２２）のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカー。（１．２４）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが生理学的スコアである、上記（１．１）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２５）さらに上記（１．２）に記載のｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの少なくとも１つを測定することを特徴とする、上記（１．２４）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２６）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび/またはｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの測定値を予め定めた閾値と比較し、測定値が閾値を超えた場合に生理学的スコアを組み合わせて用いることを特徴とする、上記（１．２４）または（１．２５）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２７）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーがプロカルシトニンである、上記（１．２５）または（１．２６）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２８）敗血症の診断、早期検出、重症度判定、治療効果判定および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価のための、上記（１．１）〜（１．２７）のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカーの使用。
（１．４）上記敗血症マーカーがプロカルシトニンである、上記（１．３）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．５）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが、急性相反応物質および／または急性期蛋白質である、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．６）上記急性相反応物質が、ヘプシジン、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ６５、Ｈｓｐ７０、ｓＦａｓリガンド、不斉ジメチルアルギニン、マトリクス・メタプロテイン１１，３および９、βディフェンシン−１、βディフェンシン−２、血清アミロイドＡ、酸化ＬＤＬ、インスリン様増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β、インター−α−インヒビター、ｅ−セレクチン、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、低酸素誘導因子−１α、誘導型一酸化窒素合成酵素、細胞内接着分子、乳酸脱水素酵素、単球走化性ペプチド−１、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、プロスタグランジンＥ２、ＮＦ−κＢリガンドの受容体アクチベータ、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー・メンバー１ＡおよびシスタチンＣからなる群から選択される少なくとも１以上である、上記（１．５）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．７）上記急性期蛋白質が、血清アミロイドＡ、セルロプラスミン、Ｃ反応性蛋白質、フェリチン、α１−酸性糖蛋白質、ヘプシジン、ＬＰＳ結合蛋白質、プロカルシトニンおよびペントラキシン３からなる群から選択される少なくとも１以上である、上記（１．５）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．８）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが敗血症マーカー以外のバイオマーカーである、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．９）上記敗血症マーカー以外のバイオマーカーが、肝機能に関するバイオマーカーである、上記（１．８）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１０）上記敗血症マーカー以外のバイオマーカーが、腎機能に関するバイオマーカーである、上記（１．８）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１１）上記敗血症マーカー以外のバイオマーカーが、心機能に関するバイオマーカーである、上記（１．８）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１２）上記敗血症マーカー以外のバイオマーカーが、免疫機能に関するバイオマーカーである、上記（１．８）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１３）上記敗血症マーカー以外のバイオマーカーが急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）に関するバイオマーカーである、上記（１．８）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１４）上記急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）に関するバイオマーカーが、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、ＩＣＡＭ−８、プラスミノーゲン活性化抑制因子（ＰＡＩ−１）、プロテインＣ、ｖＷＦ、ＲＡＧＥ、サーファクタントプロテイン−Ｄ（ＳＰ−Ｄ）およびペントラキシン３（ＰＴＸ３）からなる群から選択される、上記（１．１３）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１５）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを測定し、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較することを特徴とする、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１６）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較することを特徴とする、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１７）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較することを特徴とする、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１８）前記閾値が、予め測定した健常人の平均値＋０．５ＳＤ〜健常人の平均値＋１２ＳＤの間に設定した閾値であることを特徴とする、上記（１．１６）または（１．１７）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．１９）前記閾値が、ｓＣＤ１４−ＳＴまたはｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを単独で使用する場合より健常人の平均値に近く設定されていることを特徴とする、上記（１．１６）〜（１．１８）のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２０）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、それぞれの測定値の変化の程度を評価することを特徴とする、上記（１．１）または（１．２）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２１）前記測定値の変化の程度が、１日あたりの変化量または前記被験者のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの最大値からの変化量に基づいて算出されることを特徴とする、上記（１．２０）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２２）前記測定値の変化の程度が、１日あたりの変化率または前記被験者のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの最大値からの変化率を用いて表わされることを特徴とする、上記（１．２０）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２３）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーがプロカルシトニンである、上記（１．１５）〜（１．２２）のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカー。（１．２４）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが生理学的スコアである、上記（１．１）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２５）さらに上記（１．２）に記載のｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの少なくとも１つを測定することを特徴とする、上記（１．２４）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２６）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび/またはｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの測定値を予め定めた閾値と比較し、測定値が閾値を超えた場合に生理学的スコアを組み合わせて用いることを特徴とする、上記（１．２４）または（１．２５）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２７）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーがプロカルシトニンである、上記（１．２５）または（１．２６）に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
（１．２８）敗血症の診断、早期検出、重症度判定、治療効果判定および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価のための、上記（１．１）〜（１．２７）のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカーの使用。
また、本発明は、敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法を提供する。
（２．１）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを測定することを特徴とする敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
ここで、「血液中」とは、全血中、血漿中または血清中をいう。以下同じ。
（２．２）ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが上記（１．２）に記載のバイオマーカーの少なくとも１つである上記（２．１）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．３）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを測定し、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較することを特徴とする、上記（２．１）または（２．２）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．４）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較することを特徴とする、上記（２．１）または（２．２）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
ここで、「血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定」とは、経時的に複数採取されたそれぞれの血液のｓＣＤ１４−ＳＴを測定することをいう。
（２．５）前記閾値が、予め測定した健常人の平均値＋０．５ＳＤ〜健常人の平均値＋１２ＳＤの間に設定した閾値であることを特徴とする、上記（２．３）または（２．４）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．６）前記閾値が、ｓＣＤ１４−ＳＴまたはｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを単独で使用する場合より健常人の平均値に近く設定されていることを特徴とする、上記（２．３）〜（２．５）のいずれかに記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．７）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、それぞれの測定値の変化の程度に基いて行うことを特徴とする、上記（２．１）または（２．２）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．８）前記測定値の変化の程度が、１日あたりの変化量または前記被験者のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの最大値からの変化量に基づいて算出されることを特徴とする、上記（２．７）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．９）前記測定値の変化の程度が、１日あたりの変化率または前記被験者のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの最大値からの変化率を用いて表わされることを特徴とする、上記（２．７）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．１０）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーがプロカルシトニンである、上記（２．１）〜（２．９）のいずれかに記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．１１）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴ測定値と、生理学的スコアを組み合わせて用いることを特徴とする、敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．１２）さらに少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを測定することを特徴とする、上記（２．１１）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．１３）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび/またはｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの測定値を予め定めた閾値と比較し、測定値が閾値を超えた場合に生理学的スコアを組み合わせて用いることを特徴とする、上記（２．１１）または（２．１２）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．１４）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーがプロカルシトニンである、上記（２．１２）または（２．１３）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．１）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを測定することを特徴とする敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
ここで、「血液中」とは、全血中、血漿中または血清中をいう。以下同じ。
（２．２）ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが上記（１．２）に記載のバイオマーカーの少なくとも１つである上記（２．１）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．３）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを測定し、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較することを特徴とする、上記（２．１）または（２．２）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．４）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較することを特徴とする、上記（２．１）または（２．２）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
ここで、「血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定」とは、経時的に複数採取されたそれぞれの血液のｓＣＤ１４−ＳＴを測定することをいう。
（２．５）前記閾値が、予め測定した健常人の平均値＋０．５ＳＤ〜健常人の平均値＋１２ＳＤの間に設定した閾値であることを特徴とする、上記（２．３）または（２．４）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．６）前記閾値が、ｓＣＤ１４−ＳＴまたはｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを単独で使用する場合より健常人の平均値に近く設定されていることを特徴とする、上記（２．３）〜（２．５）のいずれかに記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．７）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、それぞれの測定値の変化の程度に基いて行うことを特徴とする、上記（２．１）または（２．２）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．８）前記測定値の変化の程度が、１日あたりの変化量または前記被験者のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの最大値からの変化量に基づいて算出されることを特徴とする、上記（２．７）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．９）前記測定値の変化の程度が、１日あたりの変化率または前記被験者のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの最大値からの変化率を用いて表わされることを特徴とする、上記（２．７）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．１０）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーがプロカルシトニンである、上記（２．１）〜（２．９）のいずれかに記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．１１）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴ測定値と、生理学的スコアを組み合わせて用いることを特徴とする、敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．１２）さらに少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを測定することを特徴とする、上記（２．１１）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．１３）被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび/またはｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの測定値を予め定めた閾値と比較し、測定値が閾値を超えた場合に生理学的スコアを組み合わせて用いることを特徴とする、上記（２．１１）または（２．１２）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
（２．１４）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーがプロカルシトニンである、上記（２．１２）または（２．１３）に記載の敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法。
さらにまた、本発明は、敗血症の重症度または多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）の重篤度の指標となるスコアリングシステムを提供する。
（３．１）ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩＩスコアまたはＳＯＦＡスコアに、患者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴ測定値をスコア化して組み入れたことを特徴とする、敗血症の重症度または多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）の重篤度の指標となるスコアリングシステム。
（３．２）ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩＩスコアまたはＳＯＦＡスコアに、患者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴ測定値および患者の血液中のプロカルシトニン測定値をスコア化して組み入れたことを特徴とする、敗血症の重症度または多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）の重篤度の指標となるスコアリングシステム。
（３．１）ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩＩスコアまたはＳＯＦＡスコアに、患者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴ測定値をスコア化して組み入れたことを特徴とする、敗血症の重症度または多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）の重篤度の指標となるスコアリングシステム。
（３．２）ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩＩスコアまたはＳＯＦＡスコアに、患者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴ測定値および患者の血液中のプロカルシトニン測定値をスコア化して組み入れたことを特徴とする、敗血症の重症度または多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）の重篤度の指標となるスコアリングシステム。
本発明によれば、より高精度の敗血症の診断、早期検出、重症度判定、治療効果判定および／または多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）の重篤度評価のために有用な敗血症診断用組合せマーカーが提供される。
また、本発明によれば、より高精度の敗血症の診断、早期検出、敗血症患者の重症度判定、治療効果判定および／またはＭＯＤＳの重篤度評価をする方法が提供される。
さらに、本発明によれば、敗血症の重症度または多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）の重篤度を反映する指標となるスコアリングシステムが提供される。
本発明によれば、ｓＣＤ１４−ＳＴとｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを組み合わせて使用することにより、感度および／または特異性が向上した、より精度の高い敗血症診断が可能となる。また、敗血症患者の病状や進行度をより正確に把握することが可能となり、治療方針の策定に有用である。
本発明の敗血症診断用組合せマーカーは、ｓＣＤ１４−ＳＴと少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを組み合わせてなる敗血症診断用組合せマーカーである。また本発明の敗血症の診断方法、早期検出方法、敗血症患者の重症度判定および／または治療効果判定をする方法、ＭＯＤＳの重篤度評価方法は、ｓＣＤ１４−ＳＴとｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを組み合わせて使用することを特徴とする。
〈ｓＣＤ１４−ＳＴ〉
ｓＣＤ１４−ＳＴは、可溶型ＣＤ１４（ｓＣＤ１４）のうち、非還元条件下ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて分子量１３±２ｋＤａに泳動されることを特徴とし、可溶型ＣＤ１４のＮ端部を保持しているものである。以下に詳細に説明する。
ｓＣＤ１４−ＳＴは、可溶型ＣＤ１４（ｓＣＤ１４）のうち、非還元条件下ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて分子量１３±２ｋＤａに泳動されることを特徴とし、可溶型ＣＤ１４のＮ端部を保持しているものである。以下に詳細に説明する。
ＣＤ１４分子は、単球の膜上に発現されている分化マーカーの一つとして同定された糖蛋白質であり、ＬＰＳ（リポポリサッカライド）のレセプターとしての機能を有することが知られている（Science, 249: 1431-1433, 1999年）。
ＣＤ１４分子は単核球細胞の膜表面上に発現している糖蛋白質を認識する一群の抗体により同定される蛋白質として１９８６年に第３回Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｔｙｐｉｎｇ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅにて、命名された。１９９０年、ＷｒｉｇｈｔらはこのＣＤ１４分子が、エンドトキシンであるＬＰＳのレセプターであることを明らかにした（Science, 249: 1431-1433, 1999年）。このＣＤ１４分子は分子量５３〜５５ｋＤａの糖蛋白質で、ｍＲＮＡは約１．４ｋｂのサイズで３５６個のアミノ酸からなることがｃＤＮＡの解析から明らかにされた（Nucleic Acids Research, 16: 4173, 1988年）。
ＣＤ１４分子には、細胞表面上に発現している膜結合型ＣＤ１４（ｍＣＤ１４）と、可溶型ＣＤ１４（ｓＣＤ１４）の２種類が存在する。ｓＣＤ１４として、約５５ｋＤａ、約４９ｋＤａの分子量を有する分子種の存在が知られており、肝臓からの分泌と、単球の活性化に伴うｍＣＤ１４の酵素による切断によって産生されると考えられている（Journal of Immunology, 147: 1567-1574, 1991年；European Journal of Immunology, 25: 604-610, 1995年；Journal of Hepatology, 31: 435-442, 1999年）。
ヒトＣＤ１４分子には、膜結合型ＣＤ１４のほかに可溶型ＣＤ１４があり、血中には分子量の異なる複数の可溶型ＣＤ１４が存在することが報告された（European Journal of Immunology, 23: 2144-2151, 1993年）。
また、Ｌａｎｄｍａｎｎらは、敗血症患者血清の可溶型ＣＤ１４のウエスタンブロット分析を行い、約５５ｋＤａの可溶型ＣＤ１４が敗血症死亡例や発作性夜行性ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）患者で高値であり、正常人血清中にはこの分子が認められず、正常人には分子量の少し小さい４９ｋＤａの可溶型ＣＤ１４が検出されたことを報告した（The Journal of Infectious Disease, 171: 639-644, 1995年）。
この分子量の異なるサブタイプについては、糖鎖の違いが関与していること、またＮおよびＯ結合型糖鎖を除去してもなお２種の異なる分子量の可溶型ＣＤ１４が血中に存在することをＳｔｅｌｔｅｒらが報告している（European Journal of Biochemistry, 236: 457-464, 1996年）。
また、Ｂｕｆｌｅｒらは可溶型ＣＤ１４のＣ末端分析を行い可溶型ＣＤ１４の３２７番のセリン残基にＧＰＩ基が結合すること、約５６ｋＤａの分子量を持つ可溶型ＣＤ１４はＧＰＩアンカリングされない分子種であることを報告した（European Journal of Immunology, 25: 604-610, 1995年）。
ＣＤ１４分子に対する抗体は、Ｂａｚｉｌらの作製したＭＥＭ−１８（European Journal of Immunology, 16: 1583-1589, 1986年）、Ｓｈｕｔｔらの作製したＲｏＭｏ−１（Allergie und Immunologie, 34: 17-26, 1988年）、Ｓｔｅｉｎｍａｎらの作製した３Ｃ１０（Journal of Experimental Medicine, 158: 126-145, 1983年）をはじめ、多くの抗ＣＤ１４抗体が作製され、ＣＤ１４蛋白質の同定に使用されている。
また、これら抗体を用いた可溶型ＣＤ１４の測定系が、Ｓｈｕｔｔら（西独国特許公開第２８６８７６号）、Ｂａｚｉｌら（Molecular Immunology, 26: 657-662, 1989年）、Ｇｒｕｎｗａｌｄら（Jounal of Immnological Methods, 155: 225-232, 1992年）により報告され、ヒト体液中の可溶型ＣＤ１４が測定されるようになった。
さらに、可溶型ＣＤ１４−ＥＬＩＳＡキットがＩＢＬ−Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｍｅｄｇｅｎｉｘ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓより発売され、敗血症をはじめとして多くの疾患で可溶型ＣＤ１４の測定が行われている（Clinical Immunology And Immunopathology, 80: 307-310；臨床検査, 38: 341-344, 1994年）。
しかし、敗血症以外の疾患でも疾患の進行度に伴って前述の約５５ｋＤａ，４９ｋＤａを含む（ただし、約５５ｋＤａ、４９ｋａに限定されるわけではない。）可溶型ＣＤ１４（以下「高分子量ｓＣＤ１４」という。）濃度が上昇し、高分子量ｓＣＤ１４は敗血症特異的なマーカーではないことが明らかになった（Infection and Immunity 67: 417-420, 1999年；Clinical and Experimental Immunology, 120: 483-487；Clinical Experimental Immunology, 96: 15-19, 1994年）。
また、高分子量ｓＣＤ１４は敗血症の重症化のマーカーとして期待されていたが、敗血症性ショックとの相関が見られないこと（Pediatric allergy and immunology, 8: 194-199, 1997年）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）との相関が認められないことから（European Journal of Clinical Investigation, 28: 672-678, 1998年）、敗血症の診断マーカーとはなり得なかった。
一方、敗血症患者において特徴的に血中濃度が上昇する、新たなｓＣＤ１４の分子種として、ｓＣＤ１４−ＳＴ（可溶性ＣＤ１４抗原サブタイプ；別名プレセプシン（presepsin））が存在することが報告されている。
ｓＣＤ１４−ＳＴとは、ｓＣＤ１４のうち、非還元条件下ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて分子量１３±２ｋＤａに泳動されることを特徴とし、ＣＤ１４のＮ端部を保持しているものである。高分子量ｓＣＤ１４と比べると、Ｃ端側が大きく欠失したアミノ酸配列を有しており、高分子量ｓＣＤ１４とは異なりＬＰＳ結合能を有していない。
また、ｓＣＤ１４−ＳＴは高分子量ｓＣＤ１４とは異なる免疫原性を示すため、抗体を用いて両者を区別できる。ｓＣＤ１４−ＳＴは敗血症患者において特異的に血中濃度が上昇する（国際公開第００５／１０８４２９号パンフレット）。
また、敗血症との判別が難しい、全身性炎症反応（ＳＩＲＳ）を示す患者と比較しても、敗血症患者の血中で高値を示すという報告があり、ｓＣＤ１４−ＳＴは敗血症の特異的な診断マーカーであると考えられている（Journal of Infection and Chemotherapy, 11:234-238, 2005年）。
なお、本明細書中においてｓＣＤ１４−ＳＴは特に断りのない限りヒトｓＣＤ１４−ＳＴを意味する。
ｓＣＤ１４−ＳＴは、高分子量ｓＣＤ１４とは異なる免疫原性を示す。たとえば、高分子量ｓＣＤ１４は、３Ｃ１０抗体（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２２８）により認識されるが、ｓＣＤ−１４ＳＴは３Ｃ１０抗体に結合しない。
一方で、ｓＣＤ１４−ＳＴを特異的に認識し、高分子量ｓＣＤ１４は認識しない抗体も存在する。このような抗体は、ｓＣＤ１４−ＳＴの特定部位のペプチドをエピトープとするペプチド抗体である。特定部位とは、ＣＤ１４の二次構造におけるβ３とβ４の間の領域である（Journal of Biological Chemistry, 280:11347-11351, 2005年）。
具体的にはヒトＣＤ１４（配列番号１）では３６〜７９番目のアミノ酸配列が該当する。当該領域の中の、連続した８アミノ酸以上の配列からなるペプチドを、抗原として抗体を作製することができる。ヒトＣＤ１４の５３〜６８番目の１６アミノ酸からなるペプチド（配列番号２）が好適な例である。
高分子量ｓＣＤ１４は、β３〜β４の領域（β３−α２−α３−β４を含む）においてβシート構造やαヘリックス構造をとっているが、ｓＣＤ１４−ＳＴは高分子量ｓＣＤ１４に比べてＣ端側が大きく欠失した配列を有しているため、β３〜β４の領域において本来の立体構造を維持できず、両者は立体構造的に異なっていることが、抗体の認識性の違いを生じさせていると考えられる。
したがって、ｓＣＤ１４−ＳＴは、非還元条件下ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて分子量１３±２ｋＤａに泳動されることを特徴とし、ＣＤ１４のＮ端部のアミノ酸配列を保持していることに加え、特定の免疫原性によって特徴づけることができる。特定の免疫原性とは、ＣＤ１４のβ３〜β４の領域中の連続した８アミノ酸以上の配列からなるペプチドを抗原として作製した抗体により認識されることである。
また、ｓＣＤ１４−ＳＴは、生菌感染による敗血症または敗血症モデルにおいて特異的に血中濃度が上昇する因子である。たとえば、ｓＣＤ１４−ＳＴは、非還元条件下ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて分子量１３±２ｋＤａに泳動され、Ｎ末端配列に配列番号１に記載のアミノ酸配列の１番目〜８番目の配列を有し、配列番号１に記載のアミノ酸配列の５３番目〜６８番目の１６アミノ酸残基からなるペプチド（配列番号２）に結合する抗体に特異的に結合することを特徴とする。
さらに、配列番号１に記載のアミノ酸配列の１７番目〜２６番目からなるペプチドに結合する抗体に特異的に結合すること、３Ｃ１０抗体に結合しないこと、ＭＥＭ−１８抗体に結合しないこと、ＬＰＳ結合能を有さないこと、ヒト血清から得られうること、および、敗血症患者において特異的に血中濃度が上昇する因子であること、という特徴のうち任意の一つ以上を付け加えることができる。
ｓＣＤ１４−ＳＴはＣＤ１４のＮ端部のアミノ酸配列を保持しているので、ｓＣＤ１４−ＳＴを単離しＮ端のアミノ酸配列を解析した場合、ＣＤ１４のＮ端部と同一のアミノ酸配列を有していることが確認できる。少なくともＮ端から１番目〜８番目のアミノ酸配列が同一であればよい。
ｓＣＤ１４−ＳＴの測定は、ｓＣＤ１４−ＳＴを検出できる系であれば特に限定されるものではないが、ｓＣＤ１４−ＳＴに特異的に結合する抗体を用いた免疫学的測定系により測定することが好ましい。免疫学的測定系は、好ましくは、直接吸着法、サンドイッチ法、凝集法、固相結合法または溶液反応法などから選ぶことができる。特に好ましい方法は、サンドイッチ法（サンドイッチ免疫測定法）である。
サンドイッチ免疫測定法は、測定する蛋白質の異なる部位を認識する２種類以上の抗体を用いて、抗体−抗原−抗体複合体を形成させることにより測定する方法である。サンドイッチ免疫測定法は公知の技術を利用することができる。測定法の原理、応用および改良法については、たとえば、石川栄治著「超高感度酵素免疫測定法」、学会出版センター（１９９３年）、松橋直ほか編著「免疫測定法の新しい活用事例と診断試薬・治療薬開発への応用」、経営教育出版（１９８５年）、石川栄治ほか編「酵素免疫測定法」（第３版）、医学書院（１９８７年）に記載されている。
ｓＣＤ１４−ＳＴに特異的に結合する抗体は、ＣＤ１４の二次構造におけるβ３とβ４の間の領域中の、連続した８アミノ酸以上の配列からなるペプチドに結合する抗体である。このような抗体の例は、国際公開第０５／１０８４２９号パンフレットに記載のＳ６８抗体（配列番号１に記載のアミノ酸配列の５３番目〜６８番目の１６アミノ酸残基からなるペプチド（配列番号２）に結合する抗体）などが挙げられる。サンドイッチ免疫測定法を用いる場合は、更にもう一種の抗体が必要であるが、ｓＣＤ１４−ＳＴに結合する抗体であれば特に特異性は問わない。高分子量ｓＣＤ１４とｓＣＤ１４−ＳＴの両方を認識する抗体を用いることもできる。このような抗体の例は、国際公開第０５／１０８４２９号パンフレットに記載のＦ１１０６−１３−３抗体（配列番号１に記載のアミノ酸配列の１７番目〜２６番目からなるペプチドに結合する抗体）などが挙げられる。これらの抗体は、ポリクローナル抗体でもモノクローナル抗体でもよく、特に限定されない。サンドイッチ免疫測定法を用いる場合には、モノクローナル抗体が好ましい。また、当該モノクローナル抗体の断片であってもよい。ここでいう抗体の断片とは、当該モノクローナル抗体のＦａｂ、Ｆａｂ´、またはＦ（ａｂ´）２のいずれかである。
免疫学的な測定系では、ｓＣＤ１４−ＳＴと抗体の複合体を形成させた後、形成された複合体を標識により検出することで、ｓＣＤ１４−ＳＴの存在を測定する。標識は、ペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、β−Ｄ−ガラクトシダーゼ、オキシダーゼ、もしくはウリカーゼ等の酵素、アクリジニウムもしくはその誘導体、エクオリンもしくはその改変体等の化学発光物質、ＦＩＴＣ、ユウロピウム（Ｅｕ）、もしくはサマリウム（Ｓｍ）等のランタノイド等の蛍光物質、色素、金コロイド、着色ラテックス、またはアイソトープを用いればよい。化学発光物質、蛍光物質、着色標識、またはアイソトープを標識として用いる場合は、その標識に応じた測定機器により光学的に測定できる。色素、金コロイドまたは着色ラテックスを標識として用いて、イムノクロマト法またはフロースルー法を利用したキットにて測定する場合は、目視により測定可能である。
免疫学的な測定系は、キットの形態で提供することも可能である。キットはｓＣＤ１４−ＳＴに特異的に結合する抗体を必須要素とし、その他、ｓＣＤ１４−ＳＴと抗体の複合体を形成させた後、形成された複合体を標識により検出するための構成要素を含む。たとえば、抗体を固相化させた不溶性担体（プラスチックプレート、ラテックス粒子など）、ペルオキシダーゼ等の標識酵素、金コロイド等の標識物質、テトラメチルベンジン（ＴＭＢ）等の発色物質、検出感度を上げるためのビオチン−ストレプトアビジン等の特異結合物質、ブロッキング剤、希釈液、洗浄液、標準物質などを含んでよい。
測定は定性的および／または定量的に行うことができる。測定した結果を、標準値と比較し、ｓＣＤ１４−ＳＴの存在の有無および／または量を判断する。
ｓＣＤ１４−ＳＴの存在の有無および／または量から、敗血症の診断、早期検出、重症度判定および／または治療効果判定に必要な情報を得ることができる。標準値は、測定する目的により適宜定めうるが、健常人のｓＣＤ１４−ＳＴ測定値から標準値を設定することが好ましい。
具体的には、予め複数の健常人の測定結果を求めておき、その測定結果の平均値又は範囲をとる等により標準化した健常人の値又はその範囲を標準値とする。例えば、標準偏差（ＳＤ）又は標準誤差（ＳＥ）を用いて、健常人の平均値＋２ＳＤ（もしくはＳＥ）又は３ＳＤ（もしくはＳＥ）を閾値として、検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ値が閾値より高いかどうかを判定し、敗血症の検出を行う。また、予め患者の基準値を求めておいて、測定した値と比較してもよい。
その他、統計学的有意差を指標とすることもできる。ｓＣＤ１４−ＳＴの定量分析には、ｓＣＤ１４−ＳＴの標準物質の測定値から求めた検量線を用い、検体の測定値を、検量線と比較して行うことが好ましい。ｓＣＤ１４−ＳＴの標準物質は、血液から精製したｓＣＤ１４−ＳＴ、組換え体ｓＣＤ１４−ＳＴ、ペプチド合成したｓＣＤ１４−ＳＴなどを用いうる。ｓＣＤ１４−ＳＴの精製法および組換え体の製造方法は、国際公開第０５／１０８４２９号パンフレットに記載されている。
ｓＣＤ１４−ＳＴは、敗血症のごく初期から上昇し始めるため、敗血症の早期検出に有用である。また、敗血症では上昇するものの、重症外傷時や感染を伴わないＳＩＲＳでは上昇しないため、類似疾患との鑑別も容易である。
〈ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカー〉
ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとしては、特に限定されず、従来公知の敗血症マーカーから少なくとも１種類以上を選択して使用することができ、測定方法も従来その敗血症マーカーについて使用されている方法を使用することができる。
ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとしては、特に限定されず、従来公知の敗血症マーカーから少なくとも１種類以上を選択して使用することができ、測定方法も従来その敗血症マーカーについて使用されている方法を使用することができる。
ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとしては、具体的には、例えば、プロカルシトニン、Ｎ−プロカルシトニン−（１−５７）−ペプチドおよびＣ−プロカルシトニン−（６０−１１６）−ペプチド（国際公開第９４／００４９２７号パンフレット）；ガストリン放出ペプチド前駆体（ｐｒｏＧＲＰ）、エンドセリン−１前駆体（ｐｒｏＥＴ−１）、脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体（ｐｒｏＢＮＰ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド前駆体（ｐｒｏＡＮＰまたはｐｒｏＡＮＦ）、レプチン前駆体、神経ペプチドＹ前駆体、ソマトスタチン前駆体、ペプチドＹＹ前駆体、アドレノメデュリン前駆体（ｐｒｏＡＭ）およびこれらから導かれる部分ペプチド（国際公開第００／０２２４３９号パンフレット）；カルシニューリンＢ様蛋白質（ＣＨＰ）（国際公開第０３／００５０３５号パンフレット）；可溶性サイトケラチン１断片（国際公開第０３／００２６００号パンフレット）；グリシン−Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＮＡＴ）（国際公開第０３／０４８７８１号パンフレット）；ＣＡ１２５（国際公開第０３／０４８７７６号パンフレット）；ＣＡ１９−９（国際公開第０３／０４８７７７号パンフレット）；Ｓ１００Ｂ蛋白質、Ｓ１００Ａ蛋白質（国際公開第０３／０４８７７８号パンフレット）；サイトケラチン１、サイトケラチン８、サイトケラチン１８またはサイトケラチン１９の１以上の可溶性フラグメント、ＴＰＡ、ＴＰＳ、ＣＹＦＲＡ２１−１およびＣＹ１Ｆ（国際公開第０３／０４８７８２号パンフレット）；カルバモイルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）およびその断片（国際公開第０３／０８９９３３号パンフレット）；ＬＡＳＰ−１およびその断片（国際公開第０３／０８９９３４号パンフレット）；ＩｇＧおよび／またはＩｇＡタイプの抗ＡＧＭ１および／または抗ＧＭ１（自己）抗体またはこれと交差反応する抗体（国際公開第０３／１０２５８６号パンフレット）；アルドース−１−エピメラーゼ（Ａ１Ｅ）（国際公開第０３／０４８７８０号パンフレット）；アポリポ蛋白質Ｃ１（ＡｐｏＣ１）（国際公開第０５／０３８４６１号パンフレット）；Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（Ｃｕ／Ｚｎ ＳＯＤまたはＳＯＤ−１）（国際公開第０５／０７６００６号パンフレット）；
プレプロエンドセリン−１およびそのＣ末端断片（９３−２１２）（国際公開第０５／０７８４５６号パンフレット）；コペプチン（ＣＴ−ｐｒｏＡＶＰ）（国際公開第０６／０１８３１５号パンフレット）；ガストロカイン−１（ＧＫＮ１）（国際公開第０６／０３７５２１号パンフレット）；短鎖ＳＲＬアルコールデヒドロゲナーゼ（ＤＨＲＳ４）（国際公開第０６／０９４７４７号パンフレット）；アドレノメデュリン前駆体（ｐｒｏＡＭ）およびエンドセリン前駆体（ｐｒｏＥＴ）（国際公開第０７／０６２６７６号パンフレット）；ならびに、全長プロカルシトニン１−１１６（国際公開第０８／１０４３２１号パンフレット）；と、
ＣＤ６４、ＣＤ１１ｂ、ＨＬＡクラスＩＩ分子（ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ）、ＣＤ５４、ＣＤ７１、ＣＤ８６、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）、パターン認識受容体（ＰＲＲｓ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、Ｃ反応性蛋白質（ＣＲＰ）、プロカルシトニン（ＰＣＴ）、６−ケトプロスタグランジンＦ１α（６ｋｅｔｏ ＰＧ Ｆ１α）、トロンボキサンチンＢ２（ＴＸＢ２）、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、ロイコトリエンＣ３（ＬＴＣ３）、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）、ロイコトリエンＣ５（ＬＴＣ５）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）、ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）、インターフェロンα（ＩＦＮα）、インターフェロンβ（ＩＦＮβ）、リンフォトキシンα（ＬＴα）、補体成分（Ｃ’）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ブラジキニン（ＢＫ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＭＩＦ）、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）、可溶性腫瘍壊死因子受容体（ｓＴＮＦＲ）、可溶性ＩＬ−１受容体（ｓＩＬ−１Ｒ）、可溶性ＩＬ−２受容体（ｓＩＬ−２Ｒ）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、白血球数、接着分子、インテグリンおよびＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）等のバイオマーカー（国際公開第０３／０８４３８８号パンフレット）と、
心房性ナトリウム利尿ペプチド、Ｂ型心房性ナトリウム利尿ペプチド、Ｃ型心房性ナトリウム利尿ペプチド、ウロテンシンＩＩ、アルギニン、バソプレッシン、アルドステロン、アンジオテンシンＩ、アンジオテンシンＩＩ、アンジオテンシンＩＩＩ、ブラジキニン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、アドレノメデュリン、カルシホシンエンドセリン−２、エンドセリン−３、レニンおよびウロジラチンを含む血圧調節に関連したバイオマーカー；
急性相反応物質、血管細胞接着分子、細胞間接着分子−１、細胞間接着分子−２、細胞間接着分子−３、Ｃ反応性蛋白質、ＨＭＧ−１、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１受容体アゴニスト、単球走化性蛋白質−１、カスパーゼ−３、リポカイン型プロスタグランジンＤ合成酵素、マスト細胞トリプターゼ、好酸球カチオン性蛋白質、ＫＬ−６、ハプトグロビン、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、フィブロネクチン、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＭＩＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む炎症に関連したバイオマーカー；
ヘプシジン、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ６５、Ｈｓｐ７０、ｓＦＡＳリガンド、不斉ジメチルアルギニン、マトリクス・メタプロテイン１１，３および９、βディフェンシン−１（ｈＢＤ１）、βディフェンシン−２（ｈＢＤ２）、血清アミロイドＡ、酸化ＬＤＬ、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、インター−α−インヒビター、ｅ−セレクチン、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）、誘導型一酸化窒素合成酵素、細胞内接着分子、乳酸脱水素酵素、単球走化性ペプチド−１、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、プロスタグランジンＥ２、ＮＦ−κＢリガンドの受容体アクチベータ、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー・メンバー１ＡおよびシスタチンＣを含む急性相反応物質；ならびに、
プラスミン、フィブリノーゲン、Ｄ−ダイマー、βトロンボグロブリン、血小板因子４、フィブリノペプチドＡ、血小板誘導増殖因子、プロトロンビン・フラグメント１＋２、プラスミン−α２−アンチプラスミン複合体、トロンビン−アンチトロンビンＩＩＩ複合体、Ｐ−セレクチン、トロンビン、フォンビレブラント因子、組織因子および血栓前駆体蛋白質を含む凝固および止血に関連したバイオマーカー；（国際公開第０５／０３３３２７号パンフレット）と、
ＧＲＯα（ＣＸＣケモカインリガンド１，ＣＸＣＬ１）、ハイモビリティ・グループ・ボックス１（ＨＭＧＢ１）、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、マクロファージ炎症性蛋白質−１（ＭＩＰ−１）、マクロファージ炎症性蛋白質−２（ＭＩＰ−２）、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）、単球走化性蛋白質−１（ＭＣＰ−１）、単球走化性蛋白質−２（ＭＣＰ−２）、オステオポンチン（ＯＰＮ）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣケモカインリガンド５，ＣＣＬ５）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含むサイトカイン／ケモカインバイオマーカー；
ＣＤ１０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１４（細胞性，可溶性）、ＣＤ１８、ＣＤ２５（細胞性，可溶性）、ＣＤ２８（可溶性）、ＣＤ４０（細胞性，可溶性）、ＣＤ４８、ＣＤ６４、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ１６３およびｍＨＬＡ−ＤＲ（可溶性，単球ＨＬＡ−ＤＲ）を含む細胞マーカー関連バイオマーカー；
ＣＣケモカイン受容体２（ＣＣＲ２，ＣＤ１９２）、ＣＣケモカイン受容体３（ＣＣＲ３，ＣＤ１９３）、Ｃ５Ｌ２（Ｃ５ａ様受容体２）、ＣＲＴｈ２（Ｔｈ２細胞に発現する化学遊走物質受容体；ＣＤ２９４）、Ｆａｓ受容体（可溶性）、ＦｃγＲＩＩＩ（Ｆｃγ受容体ＩＩＩ）、ＦＬＴ１（可溶性：血管内皮増殖因子受容体１，Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ）、ＧＰ１３０（１３０ｋＤ糖蛋白質，ＣＤ１３０）、ＩＬ−２受容体（可溶性）、グループＩＩホスホリパーゼＡ２（可溶性：ＰＬＡ２−ＩＩ）、ＲＡＧＥ（可溶性：終末糖化産物（ＡＧＥｓ）受容体）、ＳＴ２（可溶性：ＩＬ−１受容体）、トール様受容体２（ＴＬＲ２）、トール様受容体４（ＴＬＲ４）、バニロイド受容体１（ＴＲＰＶ１）、ＴＲＥＭ−１（可溶性：骨髄細胞に発現する誘発性受容体−１）、ＴＮＦ受容体（可溶性）およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（可溶性：ｕＰＡＲ）からなる受容体バイオマーカー；
アンチトロンビン、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、Ｄ−ダイマー、トロンビン−アンチトロンビンＩＩＩ複合体（ＴＡＴ）、Ｆ１２（凝固因子１２）、ＰＴ（プロトロンビン時間）、フィブリン、ＰＦ４（血小板第４因子）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１（ＰＡＩ−１）、プロテインＣ、プロテインＳおよびトロンボモジュリンを含む凝固関連バイオマーカー；
ＡＤＡＭＴＳ１３、アンジオポエチン−１、アンジオポエチン−２、エンドカン、ＥＬＡＭ−１（細胞性，可溶性：内皮白血球接着分子−１）、血管内皮前駆細胞（ｃＥＰＣ）、細胞間接着分子−１（可溶性：ＩＣＡＭ−１）、ラミニン（細胞接着性糖蛋白質）、ネオプテリン、血小板由来成長因子−ＢＢ（ＰＤＧＦ−ＢＢ）、Ｅ−セレクチン（細胞性，可溶性）、Ｌ−セレクチン（可溶性）、Ｐ−セレクチン、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、フォン・ウィルブランド因子（ｖＷＦ）およびフォン・ウィルブランド因子抗原（ｖＷＦ−ａｇ）からなる血管内皮障害関連バイオマーカー；
アドレノメデュリン（ＡＭ）、プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＭ）、アナンダミド（ＡＥＡ）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ；活性，血清濃度）、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）、コペプチン、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、環状ヌクレオチド、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）、エラスチン（ＥＬＮ）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、４７ｋＤ ＨＫ（高分子量キニノーゲンの４７ｋＤ軽鎖）、神経ペプチドＹ、一酸化窒素（ＮＯ）、硝酸塩、亜硝酸塩、Ｐ物質（ＳＰ）、テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）および血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）を含む血管拡張関連バイオマーカー；
心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、カルバモイルリン酸合成酵素１（ＣＰＳ１）、エンドセリン−１（ＥＴ−１）、プロエンドセリン−１（ｐｒｏＥＴ−１）、濾過性血管弛緩物質（ＦＣＳ）、Ｇｃ−グロブリン、グリア繊維性酸性蛋白質（ＧＦＡＰ）、α−グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（α−ＧＳＴ）、肝細胞増殖因子（細胞性，可溶性：ＨＧＦ）、ＭＥＧＸ試験、心筋アンジオテンシンＩＩ、神経特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、膵炎関連蛋白質−１（ＰＡＰ１）、プレＢ細胞コロニー促進因子（ＰＢＥＦ）、Ｓ１００Ｂ蛋白質、サーファクタント蛋白質Ａ、サーファクタント蛋白質Ｂ、サーファクタント蛋白質Ｃ、サーファクタント蛋白質Ｄおよびトロポニンを含む臓器不全バイオマーカー；
血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、セルロプラスミン、Ｃ反応性蛋白質、フェリチン、α１−酸性糖蛋白質、ヘプシジン、ＬＰＳ結合蛋白質（ＬＢＰ）、プロカルシトニンおよびペントラキシン３（ＰＣＸ３）を含む急性期蛋白質バイオマーカー；および
α２−マクログロブリン（α２Ｍ）、アルブミン（ＡＬＢ）、抗エンドトキシンコア抗体（ＥｎｄｏＣａｂ）、アポリポ蛋白質Ｃ−Ｉ（ＡＰＯＣ１）、Ｂｃｌ−２（B-cell lymphoma 2）、β−トロンボグロブリン（β−ＴＧ）、カスパーゼ−１、セラミド、コレステロール、補体Ｃ３濃度、補体Ｃ４濃度、Ｃ５ａ濃度、末端補体複合体（ＴＣＣ；ＭＡＣ，膜侵襲複合体）、樹状細胞、ジペプチジルペプチダーゼ、ジヨードチロシン、イコサノイド（エイコサノイド）、エラスターゼ−α１−アンチトリプシン複合体（ＥＡＡ）、エリスロポエチン、Ｆ２イソプロスタン化合物（８−イソプロスタン等）、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）、血中遊離ＤＮＡ（血漿中ＤＮＡ濃度）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ゲルソリン（ＧＳＮ）、グレリン（ＧＨＲＬ）、ＧＡＳ６蛋白質、熱ショック蛋白質７０（ＨＳＰ７０）、ＨＤＬコレステロール、ＨＬＡ−Ｇ５蛋白質（可溶性）、Ｈ２Ｓ、ヒアルロナン（ヒアルロン酸）、加水分解性ＩｇＧ抗体、インターα−インヒビター蛋白質（ＩＡＩＰ）、白血球の細胞内一酸化窒素（ＮＯ）、ＩＦＮγ誘導蛋白質−１０（ＩＰ−１０）、乳酸、ラクトフェリン、レプチン、血清中リゾチーム（ムラミナーゼ；酵素活性）、マトリクスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）、微小粒子（ＭＰｓ；血小板由来）、ニューロテンシン（ＮＴＳ）、尿中硝酸塩、ノシセプチン／オルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）、核因子κＢ（ＮＦ−κＢ；活性、発現量）、ヌクレオソーム、ペプチドグリカン、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）１、血漿中アミノ酸、血漿中フィブロネクチン、プラスミン−α２−アンチプラスミン複合体、レニン、レジスチン、セレン（セレニウム）、セレノプロテインＰ、血清中重炭酸塩、スフィンゴミエリナーゼ（酵素活性）、亜硫酸塩、トランスフォーミング増殖因子−ｂ１（ＴＧＦ−ｂ１）、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子−１（ＴＩＭＰ−１）、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、尿酸、尿中８−ヒドロキシデオキシグアノシン（尿中８−ＯＨｄＧ）、尿中ビリルビン酸化代謝物（尿中ＢＯＭｓ；尿中バイオピリン）、アネキシンＶ結合性およびキサンチンオキシダーゼ（活性）を含むバイオマーカー；（Pierrakos, Charalampos、外１名，「Sepsis biomarkers: a review」，Critical Care，２０１０年，第１４巻，Ｒ１５）と、からなる群から少なくとも１つ以上選択されることが好ましい。
ｓＣＤ１４−ＳＴとｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを敗血症マーカーとして組み合わせてなるとは、ｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーをそれぞれ個別に測定し、その結果を組み合わせて、敗血症の診断、早期検出、重症度判定、治療効果判定および／またはＭＯＤＳの重篤度評価に用いることを言う。また、敗血症の重篤度と予後は相関するため、重篤度から予後予測をすることも可能である。すなわち本発明は、被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを測定することを特徴とする敗血症の診断法、早期検出方法、重症度判定方法、治療効果判定方法および/またはＭＯＤＳの重篤度の評価方法を提供する。好ましくは被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを測定することを特徴とする敗血症の診断法であり、敗血症の診断法には、敗血症の病態の把握や敗血症の進行度を把握することが含まれる。
前記のｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの測定方法は公知であり、各引用文献中に記載の方法を用いて実施することができる。基本的には、測定値を予め定めた閾値と比較することにより陽性（＋）、陰性（−）を判断すればよく、閾値としては健常人の平均値＋０．５ＳＤ〜健常人の平均値＋１２ＳＤの間に設定すればよい。また、閾値を複数設け、＋、＋＋、＋＋＋といった段階的評価をできるようにしてもよい。また閾値を、ｓＣＤ１４−ＳＴまたはｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを単独で使用する場合より健常人の平均値に近く設定してもよい。例えば、マーカーを単独で使用する場合健常人の平均値＋２ＳＤとするところを、マーカーを組み合わせて使用する場合は、健常人の平均値＋０．５ＳＤとする。ｓＣＤ１４−ＳＴは、公知の敗血症マーカーの中で、最も早期に上昇するマーカーであることから、ｓＣＤ１４−ＳＴが＋となり、他のマーカーが−の場合は、非常に早期の敗血症、あるいは症状が軽症であると判断できる。ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のマーカーが＋となる数が増えるにつれ、敗血症の症状が重篤化していると判断できる。
また、ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のマーカーが＋になる時期を加味することで、より詳細に患者の病態を把握することができる。すなわち、ｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、その結果を組み合わせて判断に用いることで、患者の病態を把握や敗血症の進行度を把握し、重篤度評価や治療効果判定をより精度よく行うことが可能となる。例えば、ＩＬ−６、ＴＮＦα、Ｉｌ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−１０といったサイトカイン類はｓＣＤ１４−ＳＴより遅れて血中濃度が上昇するが、ｓＣＤ１４−ＳＴに加えてこれらが上昇するということは、敗血症により体内でサイトカインストームが起こっていることを意味し、多臓器不全への移行リスクが予測できる。
また、Ｄ−アンチトロンビン、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、Ｄ−ダイマー、トロンビン−アンチトロンビンＩＩＩ複合体（ＴＡＴ）、Ｆ１２（凝固因子１２）、ＰＴ（プロトロンビン時間）、フィブリン、ＰＦ４（血小板第４因子）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１（ＰＡＩ−１）、プロテインＣ、プロテインＳおよびトロンボモジュリンといった凝固関連バイオマーカー値の異常は、ＤＩＣの発症を予測させ、ＤＩＣによる多臓器不全の移行リスクが予測できる。
さらに、ｓＣＤ１４−ＳＴに加えてサイトカイン類と凝固関連マーカーの両方が高値を示す場合は、敗血症が重篤であることを意味し、死亡リスクが高まっていることを予測できる。
ｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、その結果を組み合わせて判断に用いる際には、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較すればよい。あるいは、それぞれの測定値の変化の程度に基づき判断してもよい。変化の程度は、１日あたりの変化量または最大値からの変化量に基づいて算出してもよいし、量を率に変換して算出してもよい。最大値とは、当該被験者についてマーカーの測定を開始して以降得られた測定値の最大値である。
《プロカルシトニン（ＰＣＴ）》
ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとしては、プロカルシトニン（ＰＣＴ）が好ましいものの一つとして例示される。
ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとしては、プロカルシトニン（ＰＣＴ）が好ましいものの一つとして例示される。
プロカルシトニン（Ｐｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ：ＰＣＴ）は、Ｎｙｌｅｎら（Hormone and Metabolic Research, 24: 439-443, 1992年）が熱傷患者を対象として行った研究結果をもとに、重度の炎症マーカーとしての意義を１９９２年に初めて報告したことに端を発している。それ以降、ＰＣＴの生物学的意義が徐々に解明され、現在では、細菌・寄生虫・真菌感染症に特異な血清マーカーとして、また敗血症重症度評価の指標として、その地位を確立しつつある。
ＰＣＴはアミノ酸１１６個からなる分子量約１３ｋＤａのペプチド（配列番号３）で、正常ではカルシトニンの前駆体として甲状腺Ｃ細胞で合成される。しかし、細菌、寄生虫、真菌による重篤な感染症においては、その菌体や毒素などの作用により、ＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインが産生され、その刺激を受けて肺・腎臓・肝臓・脂肪細胞・筋肉といった全身の臓器でＰＣＴが産生され、血中に分泌される。血中に分泌されたＰＣＴは単球の遊走を惹起し、細菌の貪食能を高める。またＰＣＴの作用によってＴリンパ球が活性化され、生体防御に向けた反応が促進される。
一方、非感染性の疾患、ウイルス感染および全身症状を伴わない局所細菌感染では、血清ＰＣＴ値が上昇したとしても軽度の範囲に留まる。このような特徴から、血清ＰＣＴ測定は重症細菌感染症の鑑別に有用ではないかと注目を集めるようになった。なお細菌感染時の血中ＰＣＴは、上述のごとくその多くが全身の各種臓器に由来しているが、白血球などの血球成分からはほとんど分泌されないことがわかっている。これによりステロイドや抗癌剤など白血球の機能に影響を与えやすい薬剤を使用している状況でも、細菌感染症の場合は血清ＰＣＴ濃度の上昇は妨げられない。ＰＣＴの動態については、炎症性サイトカインのピークには遅れるが、感染症発症後比較的早期より血中濃度が上昇し、ＣＲＰよりも早期の時点で立ち上がりが認められる。その後、半減期は約２２時間と長いため、血中で長時間高濃度を維持しやすい。
また、敗血症患者の場合、血漿または血清中では、１１６個のアミノ酸からなる全長プロカルシトニン（配列番号３：「カルシトニン１−１１６」ともいう。）はほとんどみられず、代わりにＮ末端のアミノ酸２個を欠くアミノ酸１１４個からなるプロカルシトニン（配列番号４：「カルシトニン３−１１６」ともいう。）が主にみられる（国際公開第０８／１０４３２１号パンフレット）。
したがって、本発明において、プロカルシトニンという場合には、プロカルシトニン１−１１６およびプロカルシトニン３−１１６を含むときがある。
プロカルシトニンの測定方法は、血漿または血清を試料として、国際公開第９４／０４９２７号パンフレットまたは国際公開第０８／１０４３２１号パンフレットに記載された方法で行うことが好ましい。
また、市販の測定キットを使用してもよく、具体的には、例えば、「ブラームスＰＣＴ−Ｑ」（和光純薬工業社）、「スフィアライト・ブラームスＰＣＴ」（和光純薬工業社）、「ミュータスワコー ブラームスＰＣＴ」（和光純薬工業社）等を使用することができる。
ＰＣＴのＥＬＩＳＡ法による定量分析の場合には、例えば、基準値：単位（ｎｇ／ｍｌ）０．５以下、敗血症（細菌性）の鑑別診断の指標 カットオフ値：０．５、敗血症（細菌性）重症度判定の指標 カットオフ値：２．０とすることが好ましい。
また、上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーは、急性相反応物質および／または急性期蛋白質であるものも好ましい。
上記急性相反応物質としては、例えば、ヘプシジン、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ６５、Ｈｓｐ７０、ｓＦａｓリガンド、不斉ジメチルアルギニン、マトリクス・メタプロテイン１１，３および９、βディフェンシン−１、βディフェンシン−２、血清アミロイドＡ、酸化ＬＤＬ、インスリン様増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β、インター−α−インヒビター、ｅ−セレクチン、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、低酸素誘導因子−１α、誘導型一酸化窒素合成酵素、細胞内接着分子、乳酸脱水素酵素、単球走化性ペプチド−１、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、プロスタグランジンＥ２、ＮＦ−κＢリガンドの受容体アクチベータ、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー・メンバー１ＡおよびシスタチンＣからなる群から選択される少なくとも１以上が挙げられる。
また、上記急性期蛋白質としては、例えば、血清アミロイドＡ、セルロプラスミン、Ｃ反応性蛋白質、フェリチン、α１−酸性糖蛋白質、ヘプシジン、ＬＰＳ結合蛋白質、プロカルシトニンおよびペントラキシン３からなる群から選択される少なくとも１以上が挙げられる。
上記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーは、敗血症マーカーであってもよいし、敗血症マーカー以外のバイオマーカーであってもよい。敗血症以外のバイオマーカーとしては、肝機能に関するバイオマーカー、腎機能に関するバイオマーカー、心機能に関するバイオマーカー、免疫機能に関するバイオマーカー、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）に関するバイオマーカー、生理学的スコア等が挙げられる。
本発明は、ｓＣＤ１４−ＳＴとＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩＩスコア、ＳＯＦＡスコアといった生理学的スコアを組み合わせて使用することを特徴とする、敗血症の診断方法、早期検出方法、敗血症患者の重症度判定方法および／または治療効果判定をする方法、ＭＯＤＳの重篤度評価方法を提供する。
ｓＣＤ１４−ＳＴの値と生理学的スコアを組み合わせることにより、患者の病状や進行度をより精度よく把握することが可能となる。ｓＣＤ１４−ＳＴの値と生理学的スコアが共に高い場合は敗血症および/またはＭＯＤＳが重篤な状態であり、共に低い場合は敗血症および/またはＭＯＤＳが早期または軽度な状態であると確度高く判断できる。また、ｓＣＤ１４−ＳＴ測定値を予め定めた閾値と比較し、測定値が閾値を超えた場合に生理学的スコアを組み合わせて用いることで、敗血症が早期段階から全身症状が現れる重篤な段階へ移行したといった病態の進行度を精度よく判断できる。特に、ｓＣＤ１４−ＳＴの値とＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコアの組合せが好ましい。
さらに、生理学的スコアに加え、敗血症の進行度により上昇するタイミングが異なるｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを組み合わせて使用することにより、更に精度よく患者の病状や進行度を把握することが可能となる。
例えば、ＩＬ−６やプロカルシトニンは、ｓＣＤ１４−ＳＴが敗血症診断の閾値を超えて数時間〜数日後にピークを示すことがあるが、ＩＬ−６やプロカルシトニンの値が上昇を続けている局面では病状が進行中と判断することができる。一方で、ＩＬ−６やプロカルシトニンが高値を保っていてもｓＣＤ１４−ＳＴの値と生理学的スコアが低下を始めた場合は回復局面にあると判断することができる。それぞれの状況に応じて、適切な治療法を選択することが可能となる。
また、ｓＣＤ１４−ＳＴの値を数段階の閾値に基づきスコア化することで、生理学的スコアとの併用をより簡便に行うこともできる。ｓＣＤ１４−ＳＴ値のスコア化は、組み合わせる生理学的スコアとの相関関係に基づき、生理学的スコアに対して適切なウエイトとなるように設定すればよい。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
〈ｓＣＤ１４−ＳＴとｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとの組み合わせ使用による敗血症診断の精度向上〉
健常人、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ（多臓器機能障害症候群）の各群の血液検体を１０〜３０例用意する。集めた検体について、ｓＣＤ１４−ＳＴ値および本明細書に記載のｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーから少なくとも１種を測定する。ｓＣＤ１４−ＳＴ単独およびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカー単独でのＲＯＣ面積、感度および／または特異性に対し、両者を組み合わせた場合のＲＯＣ面積、感度および／または特異性が向上する組み合わせを選択する。これを複数のｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーについて行い、最も精度よく診断が可能なパネルを設定する。パネルは、バイオマーカーの組み合わせとそれに関するパラメータにより構成され、パラメータは各バイオマーカーの閾値情報、バイオマーカー間の重みづけ情報等を含む。さらに、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア等の生理学的スコアをパネルに取り込んでもよい。具体的には、ｓＣＤ１４−ＳＴとプロカルシトニンとの組み合わせが好適であり、更にＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコアを組み合わせると有用である。
健常人、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ（多臓器機能障害症候群）の各群の血液検体を１０〜３０例用意する。集めた検体について、ｓＣＤ１４−ＳＴ値および本明細書に記載のｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーから少なくとも１種を測定する。ｓＣＤ１４−ＳＴ単独およびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカー単独でのＲＯＣ面積、感度および／または特異性に対し、両者を組み合わせた場合のＲＯＣ面積、感度および／または特異性が向上する組み合わせを選択する。これを複数のｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーについて行い、最も精度よく診断が可能なパネルを設定する。パネルは、バイオマーカーの組み合わせとそれに関するパラメータにより構成され、パラメータは各バイオマーカーの閾値情報、バイオマーカー間の重みづけ情報等を含む。さらに、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア等の生理学的スコアをパネルに取り込んでもよい。具体的には、ｓＣＤ１４−ＳＴとプロカルシトニンとの組み合わせが好適であり、更にＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコアを組み合わせると有用である。
〈ｓＣＤ１４−ＳＴとｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとの組み合わせ例〉
ｓＣＤ１４−ＳＴとｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを組み合わせて使用することにより、より高精度の敗血症の早期検出、重症度評価および／または治療効果判定が可能となる。
ｓＣＤ１４−ＳＴと組み合わせる好適なＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカー、そのバイオマーカーの従来の用途およびｓＣＤ１４−ＳＴとそのバイオマーカーとの組合せにより得られる効果は、表１に示す通りである。
ｓＣＤ１４−ＳＴとｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを組み合わせて使用することにより、より高精度の敗血症の早期検出、重症度評価および／または治療効果判定が可能となる。
ｓＣＤ１４−ＳＴと組み合わせる好適なＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカー、そのバイオマーカーの従来の用途およびｓＣＤ１４−ＳＴとそのバイオマーカーとの組合せにより得られる効果は、表１に示す通りである。
Claims (18)
- ｓＣＤ１４−ＳＴと少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーとを組み合わせてなる敗血症診断用組合せマーカー。
- 前記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが、
プロカルシトニン、Ｎ−プロカルシトニン−（１−５７）−ペプチドおよびＣ−プロカルシトニン−（６０−１１６）−ペプチド；
ガストリン放出ペプチド前駆体（ｐｒｏＧＲＰ）、エンドセリン−１前駆体（ｐｒｏＥＴ−１）、脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体（ｐｒｏＢＮＰ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド前駆体（ｐｒｏＡＮＰまたはｐｒｏＡＮＦ）、レプチン前駆体、神経ペプチドＹ前駆体、ソマトスタチン前駆体、ペプチドＹＹ前駆体、アドレノメデュリン前駆体（ｐｒｏＡＭ）およびこれらから導かれる部分ペプチド；
カルシニューリンＢ様蛋白質（ＣＨＰ）；
可溶性サイトケラチン１断片；
グリシン−Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＮＡＴ）；
ＣＡ１２５；
ＣＡ１９−９；
Ｓ１００Ｂ蛋白質、Ｓ１００Ａ蛋白質；
サイトケラチン１、サイトケラチン８、サイトケラチン１８またはサイトケラチン１９の１以上の可溶性フラグメント、ＴＰＡ、ＴＰＳ、ＣＹＦＲＡ２１−１およびＣＹ１Ｆ；
カルバモイルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ１）およびその断片；
ＬＡＳＰ−１およびその断片；
ＩｇＧおよび／またはＩｇＡタイプの抗ＡＧＭ１および／または抗ＧＭ１（自己）抗体またはこれと交差反応する抗体；
アルドース−１−エピメラーゼ（Ａ１Ｅ）；
アポリポ蛋白質Ｃ１（ＡｐｏＣ１）；
Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（Ｃｕ／Ｚｎ ＳＯＤまたはＳＯＤ−１）；
プレプロエンドセリン−１およびそのＣ末端断片（９３−２１２）；
コペプチン（ＣＴ−ｐｒｏＡＶＰ）；
ガストロカイン−１（ＧＫＮ１）；
短鎖ＳＲＬアルコールデヒドロゲナーゼ（ＤＨＲＳ４）；
アドレノメデュリン前駆体（ｐｒｏＡＭ）およびエンドセリン前駆体（ｐｒｏＥＴ）；
全長プロカルシトニン１−１１６；
ＣＤ６４、ＣＤ１１ｂ、ＨＬＡクラスＩＩ分子（ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ）、ＣＤ５４、ＣＤ７１、ＣＤ８６、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）、パターン認識受容体（ＰＲＲｓ）、トール様受容体（ＴＬＲ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、Ｃ反応性蛋白質（ＣＲＰ）、プロカルシトニン（ＰＣＴ）、６−ケトプロスタグランジンＦ１α（６ｋｅｔｏ ＰＧ Ｆ１α）、トロンボキサンチンＢ２（ＴＸＢ２）、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、ロイコトリエンＣ３（ＬＴＣ３）、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）、ロイコトリエンＣ５（ＬＴＣ５）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）、ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）、インターフェロンα（ＩＦＮα）、インターフェロンβ（ＩＦＮβ）、リンフォトキシンα（ＬＴα）、補体成分（Ｃ’）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ブラジキニン（ＢＫ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＭＩＦ）、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）、可溶性腫瘍壊死因子受容体（ｓＴＮＦＲ）、可溶性ＩＬ−１受容体（ｓＩＬ−１Ｒ）、可溶性ＩＬ−２受容体（ｓＩＬ−２Ｒ）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、白血球数、接着分子、インテグリン、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）；
心房性ナトリウム利尿ペプチド、Ｂ型心房性ナトリウム利尿ペプチド、Ｃ型心房性ナトリウム利尿ペプチド、ウロテンシンＩＩ、アルギニン、バソプレッシン、アルドステロン、アンジオテンシンＩ、アンジオテンシンＩＩ、アンジオテンシンＩＩＩ、ブラジキニン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、アドレノメデュリン、カルシホシンエンドセリン−２、エンドセリン−３、レニンおよびウロジラチンを含む血圧調節に関連したバイオマーカー；
急性相反応物質、血管細胞接着分子、細胞間接着分子−１、細胞間接着分子−２、細胞間接着分子−３、Ｃ反応性蛋白質、ＨＭＧ−１、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１受容体アゴニスト、単球走化性蛋白質−１、カスパーゼ−３、リポカイン型プロスタグランジンＤ合成酵素、マスト細胞トリプターゼ、好酸球カチオン性蛋白質、ＫＬ−６、ハプトグロビン、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、フィブロネクチン、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＭＩＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む炎症に関連したバイオマーカー；
ヘプシジン、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ６５、Ｈｓｐ７０、ｓＦＡＳリガンド、不斉ジメチルアルギニン、マトリクス・メタプロテイン１１，３および９、βディフェンシン−１（ｈＢＤ１）、βディフェンシン−２（ｈＢＤ２）、血清アミロイドＡ、酸化ＬＤＬ、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、インター−α−インヒビター、ｅ−セレクチン、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）、誘導型一酸化窒素合成酵素、細胞内接着分子、乳酸脱水素酵素、単球走化性ペプチド−１、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、プロスタグランジンＥ２、ＮＦ−κＢリガンドの受容体アクチベータ、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー・メンバー１ＡおよびシスタチンＣを含む急性相反応物質；ならびに、
プラスミン、フィブリノーゲン、Ｄ−ダイマー、βトロンボグロブリン、血小板因子４、フィブリノペプチドＡ、血小板誘導増殖因子、プロトロンビン・フラグメント１＋２、プラスミン−α２−アンチプラスミン複合体、トロンビン−アンチトロンビンＩＩＩ複合体、Ｐ−セレクチン、トロンビン、フォンビレブラント因子、組織因子および血栓前駆体蛋白質を含む凝固および止血に関連したバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の敗血症診断用組合せマーカー。 - 前記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが、
ＧＲＯα、ＨＭＧＢ１、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、マクロファージ炎症性蛋白質−１、マクロファージ炎症性蛋白質−２、マクロファージ遊走阻止因子、単球走化性蛋白質−１、単球走化性蛋白質−２、オステオポンチン、ＲＡＮＴＥＳおよびＴＮＦ；
ＣＤ１０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、細胞性ＣＤ１４、可溶性ＣＤ１４、ＣＤ１８、細胞性ＣＤ２５、可溶性ＣＤ２５、可溶性ＣＤ２８、細胞性ＣＤ４０、可溶性ＣＤ４０、ＣＤ４８、ＣＤ６４、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ１６３および可溶性ｍＨＬＡ−ＤＲ；
ＣＣケモカイン受容体２、ＣＣケモカイン受容体３、Ｃ５Ｌ２、ＣＲＴｈ２、可溶性Ｆａｓ受容体、ＦｃγＲＩＩＩ、可溶性ＦＬＴ１、ＧＰ１３０、可溶性ＩＬ−２受容体、可溶性グループＩＩホスホリパーゼＡ２、可溶性ＲＡＧＥ、可溶性ＳＴ２、トール様受容体２、トール様受容体４、バニロイド受容体１、可溶性ＴＲＥＭ−１、ＴＮＦ受容体および可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体；
アンチトロンビン、活性化部分トロンボプラスチン時間、Ｄ−ダイマー、トロンビン−アンチトロンビンＩＩＩ複合体、Ｆ１２、ＰＴ、フィブリン、ＰＦ４、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１、プロテインＣ、プロテインＳおよびトロンボモジュリン；
ＡＤＡＭＴＳ１３、アンジオポエチン−１、アンジオポエチン−２、エンドカン、細胞性ＥＬＡＭ−１、可溶性ＥＬＡＭ−１、血管内皮前駆細胞、可溶性細胞間接着分子−１、ラミニン、ネオプテリン、血小板由来成長因子−ＢＢ、細胞性Ｅ−セレクチン、可溶性Ｅ−セレクチン、可溶性Ｌ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、血管細胞接着分子−１、血管内皮増殖因子、フォン・ウィルブランド因子およびフォン・ウィルブランド因子抗原；
アドレノメデュリン、プロアドレノメデュリン、アナンダミド、アンジオテンシン変換酵素、２−アラキドノイルグリセロール、コペプチン、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド、環状ヌクレオチド、環状グアノシン一リン酸、エラスチン、ＣＧＲＰ、４７ｋＤ ＨＫ、神経ペプチドＹ、一酸化窒素、硝酸塩、亜硝酸塩、Ｐ物質、テトラヒドロビオプテリンおよび血管作動性腸管ペプチド；
心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルバモイルリン酸合成酵素１、エンドセリン−１、プロエンドセリン−１、濾過性血管弛緩物質、Ｇｃ−グロブリン、グリア繊維性酸性蛋白質、α−グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、細胞性肝細胞増殖因子、可溶性肝細胞増殖因子、ＭＥＧＸ試験、心筋アンジオテンシンＩＩ、神経特異的エノラーゼ、膵炎関連蛋白質−１、プレＢ細胞コロニー促進因子、Ｓ１００Ｂ蛋白質、サーファクタント蛋白質Ａ、サーファクタント蛋白質Ｂ、サーファクタント蛋白質Ｃ、サーファクタント蛋白質Ｄおよびトロポニン；
血清アミロイドＡ、セルロプラスミン、Ｃ反応性蛋白質、フェリチン、α１−酸性糖蛋白質、ヘプシジン、ＬＰＳ結合蛋白質、プロカルシトニンおよびペントラキシン３；ならびに、
α２−マクログロブリン、アルブミン、抗エンドトキシンコア抗体、アポリポ蛋白質Ｃ−Ｉ、Ｂｃｌ−２、β−トロンボグロブリン、カスパーゼ−１、セラミド、コレステロール、補体Ｃ３濃度、補体Ｃ４濃度、Ｃ５ａ濃度、末端補体複合体、樹状細胞、ジペプチジルペプチダーゼ、ジヨードチロシン、イコサノイド、エラスターゼ−α１−アンチトリプシン複合体、エリスロポエチン、Ｆ２イソプロスタン化合物、脂肪酸アミドヒドロラーゼ、血中遊離ＤＮＡ、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球単球コロニー刺激因子、ゲルソリン、グレリン、ＧＡＳ６蛋白質、熱ショック蛋白質７０、ＨＤＬコレステロール、可溶性ＨＬＡ−Ｇ５蛋白質、Ｈ２Ｓ、ヒアルロナン、加水分解性ＩｇＧ抗体、インターα−インヒビター蛋白質、白血球の細胞内一酸化窒素、ＩＦＮγ誘導蛋白質−１０、乳酸、ラクトフェリン、レプチン、血清中リゾチーム、マトリクスメタロプロテイナーゼ−９、微小粒子、ニューロテンシン、尿中硝酸塩、ノシセプチン／オルファニンＦＱ、ＮＦ−κＢ、ヌクレオソーム、ペプチドグリカン、胎盤増殖因子１、血漿中アミノ酸、血漿中フィブロネクチン、プラスミン−α２−アンチプラスミン複合体、レニン、レジスチン、セレン、セレノプロテインＰ、血清中重炭酸塩、スフィンゴミエリナーゼ（酵素活性）、亜硫酸塩、トランスフォーミング増殖因子−ｂ１、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子−１、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子−２、組織性メタロプロテアーゼ阻害因子−３、尿酸、尿中８−ヒドロキシデオキシグアノシン、尿中ビリルビン酸化代謝物、アネキシンＶ結合性およびキサンチンオキシダーゼからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の敗血症診断用組合せマーカー。 - 前記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーがプロカルシトニンである、請求項１に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 前記ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーが急性相反応物質および／または急性期蛋白質である、請求項１〜３のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 前記急性相反応物質が、ヘプシジン、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ６５、Ｈｓｐ７０、ｓＦａｓリガンド、不斉ジメチルアルギニン、マトリクス・メタプロテイン１１，３および９、βディフェンシン−１、βディフェンシン−２、血清アミロイドＡ、酸化ＬＤＬ、インスリン様増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β、インター−α−インヒビター、ｅ−セレクチン、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、低酸素誘導因子−１α、誘導型一酸化窒素合成酵素、細胞内接着分子、乳酸脱水素酵素、単球走化性ペプチド−１、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、プロスタグランジンＥ２、ＮＦ−κＢリガンドの受容体アクチベータ、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー・メンバー１ＡおよびシスタチンＣからなる群から選択される少なくとも１以上である、請求項５に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 前記急性期蛋白質が、血清アミロイドＡ、セルロプラスミン、Ｃ反応性蛋白質、フェリチン、α１−酸性糖蛋白質、ヘプシジン、ＬＰＳ結合蛋白質、プロカルシトニンおよびペントラキシン３からなる群から選択される少なくとも１以上である、請求項５に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを測定し、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、それぞれの測定値を予め定めたそれぞれの閾値と比較することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 前記閾値が、予め測定した健常人の平均値＋０．５ＳＤ〜健常人の平均値＋１２ＳＤの間に設定した閾値であることを特徴とする請求項８または９に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 前記閾値が、ｓＣＤ１４−ＳＴまたはｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを単独で使用する場合より健常人の平均値に近く設定されていることを特徴とする請求項８〜１０のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび少なくとも１つのｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーを経時的に測定し、それぞれの測定値の変化の程度を評価することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 前記測定値の変化の程度が、１日あたりの変化量または前記被験者のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの最大値からの変化量に基づいて算出されることを特徴とする請求項１２に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 前記測定値の変化の程度が、１日あたりの変化率または前記被験者のｓＣＤ１４−ＳＴおよびｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの最大値からの変化率に基づいて算出されることを特徴とする請求項１２に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 生理学的スコアを組み合わせることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 被験者の血液中のｓＣＤ１４−ＳＴおよび／またはｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーの測定値を予め定めた閾値と比較し、測定値が閾値を超えた場合に生理学的スコアを組み合わせて用いることを特徴とする、請求項１５に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- ｓＣＤ１４−ＳＴ以外のバイオマーカーがプロカルシトニンである、請求項１５または１６に記載の敗血症診断用組合せマーカー。
- 敗血症の診断、早期検出、重症度判定、治療効果判定および／またはＭＯＤＳの重篤度の評価のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の敗血症診断用組合せマーカーの使用。
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