JP6480427B2 - 心不全後の再入院のバイオマーカー - Google Patents
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Description
本発明は、心不全患者が入院(ホスピタライズ:hospitalize)及び/又は再入院(リホスピタライズ:rehospitalize)させられやすいかどうかを確定するための方法であって、該心不全患者から得られた試料中のIGFBP2濃度を測定することを含む方法に関する。
一般集団における加齢及び心血管リスク因子のせいで、心不全(HF)の有病率は増加の一途である[Delahaye, F. et al., 2001]。非定型の症状(presentation)及び専門化された治療アクセスの必要性のせいで、HFの診断は、依然として多くの場合に複雑すぎる。臨床医が心不全を診断するのを助けるために、ナトリウム利尿ペプチド(NP)などの血液HFバイオマーカーが提唱されている。しかし、NPには限界があり、そのことにより、促進された大規模なHFのスクリーニングを可能にする、より特異的でより正確なバイオマーカーの必要性があり続ける。加えて、急性呼吸困難のために救急処置室に入れられた患者の30%は、診断が可能でない「グレーゾーン」の脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)濃度を有する。これらの場合に、HFの診断は、高価で時間のかかる検査を必要とする。しかし、患者の迅速な診断及び早期の医療が患者の健康にプラスの影響を及ぼし、処置のコストも下げることが認識されている。
本発明者らは、大都市アトランタ圏における大学附属病院3施設からの心不全(HF)を有する患者を用いて前向き研究を開始した。単変量解析から、IGFBP2と、心不全のための患者の再入院との関連が明らかとなった。
入院及び再入院のリスクを推定するための方法
本発明は、心不全患者が入院及び/又は再入院させられやすいかどうかを確定するための方法であって、該心不全患者から得られた試料中のIGFBP2濃度を測定することを含む方法に関する。
(i)心不全患者から得られた試料中のIGFBP2濃度を測定すること、
(ii)工程(i)で測定されたIGFBP2濃度を、心不全の特定ステージにある患者からの試料中のIGFBP2濃度から導き出された閾値及び/又は健康な患者からの試料中のIGFBP2濃度から導き出された閾値と比較すること
をさらに含む。
a)該心不全患者から得られた試料中のIGFBP2濃度を決定すること;
b)健康な個体集団又は病気の個体集団、好ましくは健康な100個体の生物学的試料中の平均IGFBP2濃度を決定すること;及び
c)a)で得られたIGFBP2濃度を、b)で得られた平均IGFBP2濃度と比較する工程
を含む方法に導かれる。
(i)該心不全患者から得られた試料中のIGFBP2濃度を測定すること、
(ii)段階(i)で測定されたIGFBP2濃度を、健康な患者由来の試料中のIGFBP2濃度から導き出された閾値と比較することであって、該試料中のIGFBP2濃度が閾値よりも高い場合に、患者は入院又は再入院させられやすいこと
をさらに含む方法に関する。
臨床的特徴:
年齢:57±12歳
性別:男性196人(64.0%)、女性110人(36.0%)
人種:白人158人(51.6%)、黒人138(45.1%)、その他10人(3.3%)
病因:虚血性125人(40.8%)、非虚血性181人(59.2%)
LV駆出分画:37[25,50]%
NYHAクラス:I〜IIが214人(69.9%);III〜IVが92人(30.1%)
糖尿病:102人(33.3%)
収縮期血圧:113±20mmHg
BNP:210[70,662]ng/mL(参加者240人中)
クレアチニン:1.2[1.0,1.5]mg/dL
血中尿素窒素:18[13,26]mg/dL
ナトリウム:138.4±2.9mEq/dL
ヘモグロビン:13.2±1.8g/dL
β遮断薬:279人(91.2%)
ACEI又はARB:239人(78.1%)
アルドステロンアンタゴニスト:134人(43.8%)
ICD±CRT装置:194人(64.5%)
患者212人における心エコーのPASP:41±15mmHg
LV、左心室;NYHA、ニューヨーク心臓協会;BNP、脳性ナトリウム利尿ペプチド;ACEI、アンジオテンシン変換酵素阻害薬;ARB、アンジオテンシン受容体遮断薬;ICD、植込み型除細動器;CRT、心臓再同期療法;PASP、肺動脈収縮期圧
経過観察:中央値、3.1[1.9,3.9]年;平均、2.8±1.1年
主要臨床事象52件:死亡42件;左心補助人工心臓(LVAD)の植込み5件;緊急心臓移植5件。
全ての原因の入院765件;HFのための入院278件(全入院の36.3%)。
、血中尿素窒素(クレアチニンよりも強く共線性)、LVEF、ヘモグロビン、処置(β遮断薬、ACEI又はARB、アルドステロンアンタゴニスト、植込み型装置)。
HR:ハザード比;IRR、発生率の比
材料及び方法
患者集団
アトランタ心筋症コンソーシアムは、大都市アトランタ圏における大学附属病院3施設からのHFを有する外来患者を登録している前向きコホート研究である(図1)。組入れ基準は、年齢>18歳、書面のインフォームドコンセントを理解し、それに署名し、参加できること、並びに駆出分画が低下又は維持されたHFと診断されていることを含んでいた。駆出分画が維持されたHFの診断は、HFの臨床診断に加えて、B型ナトリウム利尿ペプチドレベルの>200pg/dlへの上昇及び/又は拡張機能障害の心エコー的根拠を必要とした[Paulus WJ et al., 2007]。除外基準は、先天性心疾患、心臓移植の既往又は移植待機、公知の心臓浸潤性疾患(例えばアミロイドーシス)、他の実質臓器移植の既往、及び通院型の強心薬連続注入を必要とする末期HFを含んでいた。
全ての患者は、過去の病歴調査、病歴及び身体検査、心エコー、6分間歩行試験、いくつかの質問票調査、並びにベースラインでの血液及び尿試料の採取を受ける。人種は自己申告である。6ヶ月毎に、患者と連絡をとり、投薬の変更、手法、新たな診断、及び入院を評価する。死亡データは、医療記録の再調査、家族からの情報、及び社会保障死亡指数クエリによって収集する。入院データは、電子健康記録の再調査、外部病院への任意の入院に関する任意の専門外来(specialty encounter)からの外来患者覚え書き、及び経過観察途中の患者への直接的な問診から得られる。施設内審査委員会は本研究を承認した。登録前に全ての患者からインフォームドコンセントを得た。
臨床事象を、死亡、心臓移植、又は左心補助人工心臓の設置の複合体として定義する。資源の利用を、救急部門への来院、全ての原因及びHFの入院、並びに100人−経過観察年あたりの合計入院日数として判断した。
ベッドで15分間休憩後全ての患者から瀉血を行い、ナトリウム/EDTA管内に末梢静脈血を抜き取った。1500gにおいて4℃で15分間遠心分離後、血漿を分離し、小分けし、アッセイまで−80℃で保存した。
IGFBP−2酵素結合免疫吸着アッセイ法。R&D DuoSet ELISA開発キット(サンドイッチELISA; no. DY674; R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN)を使用して、製造業者の規格書の通りヒトIGFBP−2を測定した。
試験の参加者
ベースラインの患者の特徴を表1に示す。患者の平均年齢は57±12歳(25〜87歳の範囲);女性36%、黒人45.1%であった。大部分の患者は駆出分画が低下したHFを有していた。
IGFBP2の血漿レベルは、年齢、性別、人種、病因、左心室駆出分画、NYHAクラス、糖尿病、収縮期血圧、ナトリウム、b遮断薬、アルドステロンアンタゴニストICD/CRT装置と関連していなかった。IGFBP2レベルは、BNP、クレアチニン、血中尿素窒素、心エコーのPASPと正の関連を示し、ヘモグロビン、ACEI及びARB薬の処方と負の関連を示した(表2参照)。
平均経過観察期間2.8±1.1年(合計:857患者−年)の間に、合計臨床事象率12%及び年間事象率6%に対して、患者42人が死亡し、5人が移植を受け、5人が心補助人工心臓を受けた。HFの入院回数及び入院日数並びにより低い全ての原因の及びHF特異的な救急部門来院が記録された。患者は、全ての原因の入院765回;HFのための入院278回(全入院の36.3%)に供された。IGFBP2の分布は対数正規型であるものの、主要臨床事象及び入院との関連形態は線形であるので(分数多項式及び制限三次スプラインの両方を用いて評価)、転帰のモデリングのために変換は必要なかった(図2)。中央値(172ng/ml)よりも高いIGFBP2タンパク質の血漿濃度を有する患者は、HFのために有意に多く入院又は再入院させられている(表4)。IGFBP2タンパク質の血漿濃度により四分位に層別化された患者の入院率の解析から、IGBP2濃度と患者の入院率との間に正の傾向があること、及び最高の四分位にある患者が、第1又は第2四分位にある患者よりも全ての原因及び心不全のための入院率が有意に高いことが実証されている。それぞれ図3及び図4。
本出願にわたり、本発明が属する技術の現状を様々な参考文献が説明している。これらの参考文献の開示は、本開示への参照によって本明細書に組み入れられる。
Claims (6)
- 無症候性心不全、慢性心不全又は急性心不全ですでに入院したことのある無症候性心不全、慢性心不全又は急性心不全の患者が、同じ疾患で再び入院することとなりやすいかどうかを確定するためにデータを提供する方法であって、該方法が、該心不全患者から得られた試料中のインスリン様成長因子結合タンパク質2(IGFBP2)の濃度を測定することを含む方法。
- (i)心不全患者から得られた試料中のIGFBP2濃度を測定する工程、
(ii)工程(i)で測定されたIGFBP2濃度を、心不全の特定ステージにある患者からの試料中のIGFBP2濃度から導き出された閾値及び/又は健康な患者からの試料中のIGFBP2濃度から導き出された閾値と比較する工程
をさらに含むが、
ただし、患者は、糖尿病を患っていない、請求項1記載の方法。 - 試料が、血液、尿、血清又は血漿試料からなる群より選択される、請求項1〜2のいずれか記載の方法。
- IGFBP2濃度が、試料中のIGFBP2タンパク質のレベルを定量することによって測定される、請求項1〜3のいずれか記載の方法。
- IGFBP2タンパク質のレベルの定量が、IGFBP2に対する抗体のセットを使用することによって行われる、請求項4記載の方法。
- IGFBP2タンパク質のレベルの定量が、ELISAによって行われる、請求項4記載の方法。
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