JP2012108150A - 動脈硬化病変を評価するための方法、キット、装置及び薬剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】被験体において、動脈硬化病変において特定の疾患ステージに特徴的な発現パターン(発現の変動)を示すマーカータンパク質を検出するステップと、
その検出結果に基づいて被験体における動脈硬化病変を評価するステップと
を含む、動脈硬化病変の評価方法。
【選択図】図8
Description
[1]以下の(a)〜(d)群に示されるタンパク質のうち、少なくとも(a)群から選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質を含むことを特徴とする動脈硬化病変の評価用キット。
(a)軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4;
(b)プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖;
(c)ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1;
(d)膜結合型イムノグロブリンμ鎖C領域、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼC、イムノグロブリンG-2B鎖-C領域、イムノグロブリンJ鎖、イムノグロブリンκ鎖C領域、血管内皮細胞接着因子-1、α-2-マクログロブリン、ADAMTS様タンパク質-4、カテプシンB、カルボキシペプチダーゼ-B2、補体因子-H、クラスタリン、14型コラーゲン-α-1鎖、上皮型脂肪酸結合タンパク質、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2、プロトロンビン、捕体因子-B、インターα-トリプシンインヒビター重鎖-H1、ミオシン-9、ビタミンK依存性因子S、メタロプロプロテアーゼインヒビター3及びトロポミオシンα4
[3](a)群から選択されるタンパク質と、(b)〜(d)群の少なくとも2つの群から選択されるタンパク質に特異的に結合する少なくとも3種の物質を含む、[1]に記載のキット。
[4](a)群から選択されるタンパク質と、(b)〜(d)群の各群から選択されるタンパク質に特異的に結合する少なくとも4種の物質を含む、[1]に記載のキット。
[6]プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質を含み、初期又は中期ステージの動脈硬化病変について評価するための動脈硬化病変の評価用キット。
[7]ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質を含み、後期ステージの動脈硬化病変について評価するための動脈硬化病変の評価用キット。
[8]動脈硬化病変の評価が、被験体における動脈硬化病変の存在の判定、被験体に存在する動脈硬化病変のステージの決定、被験体に存在する動脈硬化病変の位置の決定、被験体に存在する動脈硬化の治療効果の評価、及び被験体に存在する動脈硬化の予後の予測からなる群より選択される、[1]〜[7]のいずれかに記載のキット。
[9]タンパク質に特異的に結合する物質が、抗体、抗体様分子、核酸アプタマー、リガンド及び基質からなる群より選択される、[1]〜[8]のいずれかに記載のキット。
[10]タンパク質に特異的に結合する物質が造影剤と結合されている、[1]〜[9]のいずれかに記載のキット。
[11]造影剤が、蛍光物質、発光物質、放射性物質、リポソーム、ミセル、細胞、ウイルス粒子、ウイルス、マイクロ粒子、ナノ粒子、室のあるマイクロデバイス、エマルジョン、脂質ディスク、ポリマー、ガドリニウム結合分子、超常磁性酸化鉄粒子、ペルフルオロカーボンナノ粒子、及び超微粒気泡からなる群より選択される、[10]に記載のキット。
[12]動脈硬化病変が、ポジトロン断層撮影(PET)、単一光子放射断層撮影(SPECT)、γシンチグラフィー、オートラジオグラフィー、蛍光イメージング、磁気共鳴画像(MRI)、超音波、及びコンピュータ断層撮影(CT)からなる群より選択される手段により可視化される、[10]又は[11]に記載のキット。
(i)被験体における、以下の(a)〜(d)群に示されるタンパク質のうち、少なくとも(a)群から選択される少なくとも1種のタンパク質を検出するための手段:
(a)軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4;
(b)プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖;
(c)ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1;
(d)膜結合型イムノグロブリンμ鎖C領域、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼC、イムノグロブリンG-2B鎖-C領域、イムノグロブリンJ鎖、イムノグロブリンκ鎖C領域、血管内皮細胞接着因子-1、α-2-マクログロブリン、ADAMTS様タンパク質-4、カテプシンB、カルボキシペプチダーゼ-B2、補体因子-H、クラスタリン、14型コラーゲン-α-1鎖、上皮型脂肪酸結合タンパク質、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2、プロトロンビン、捕体因子-B、インターα-トリプシンインヒビター重鎖-H1、ミオシン-9、ビタミンK依存性因子S、メタロプロプロテアーゼインヒビター3及びトロポミオシンα4;
(ii)(i)の手段により得られる検出結果に基づいて被験体における動脈硬化病変を評価するための手段
を備えた装置。
[14](iii)前記タンパク質についての基準値を保管するための手段;
(iv)被験体におけるタンパク質の検出結果と、該基準値とを比較するための手段
をさらに備える、[13]に記載の装置。
(a)軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4;
(b)プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖;
(c)ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1;
(d)膜結合型イムノグロブリンμ鎖C領域、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼC、イムノグロブリンG-2B鎖-C領域、イムノグロブリンJ鎖、イムノグロブリンκ鎖C領域、血管内皮細胞接着因子-1、α-2-マクログロブリン、ADAMTS様タンパク質-4、カテプシンB、カルボキシペプチダーゼ-B2、補体因子-H、クラスタリン、14型コラーゲン-α-1鎖、上皮型脂肪酸結合タンパク質、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2、プロトロンビン、捕体因子-B、インターα-トリプシンインヒビター重鎖-H1、ミオシン-9、ビタミンK依存性因子S、メタロプロプロテアーゼインヒビター3及びトロポミオシンα4
[16]軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質と、それと結合した造影剤とを含むことを特徴とする、中期ステージ以上の動脈硬化病変の可視化剤。
[17]プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質と、それと結合した造影剤とを含むことを特徴とする、初期又は中期ステージの動脈硬化病変の可視化剤。
[18]ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質と、それと結合した造影剤とを含むことを特徴とする、後期ステージの動脈硬化病変の可視化剤。
(a)軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4;
(b)プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖;
(c)ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1;
(d)膜結合型イムノグロブリンμ鎖C領域、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼC、イムノグロブリンG-2B鎖-C領域、イムノグロブリンJ鎖、イムノグロブリンκ鎖C領域、血管内皮細胞接着因子-1、α-2-マクログロブリン、ADAMTS様タンパク質-4、カテプシンB、カルボキシペプチダーゼ-B2、補体因子-H、クラスタリン、14型コラーゲン-α-1鎖、上皮型脂肪酸結合タンパク質、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2、プロトロンビン、捕体因子-B、インターα-トリプシンインヒビター重鎖-H1、ミオシン-9、ビタミンK依存性因子S、メタロプロプロテアーゼインヒビター3及びトロポミオシンα4
[20]化合物又は分子が血栓溶解剤である、[19]に記載の標的化剤。
(i)被験治療薬又は治療法による処置を受けた動脈硬化病変を有する動物において、以下の(a)〜(d)群に示されるタンパク質のうち、少なくとも(a)群から選択される少なくとも1種のタンパク質を検出するステップ:
(a)軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4;
(b)プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖;
(c)ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1;
(d)膜結合型イムノグロブリンμ鎖C領域、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼC、イムノグロブリンG-2B鎖-C領域、イムノグロブリンJ鎖、イムノグロブリンκ鎖C領域、血管内皮細胞接着因子-1、α-2-マクログロブリン、ADAMTS様タンパク質-4、カテプシンB、カルボキシペプチダーゼ-B2、補体因子-H、クラスタリン、14型コラーゲン-α-1鎖、上皮型脂肪酸結合タンパク質、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2、プロトロンビン、捕体因子-B、インターα-トリプシンインヒビター重鎖-H1、ミオシン-9、ビタミンK依存性因子S、メタロプロプロテアーゼインヒビター3及びトロポミオシンα4;
(ii)(i)の結果に基づいて動脈硬化病変に対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含む方法。
[22]被験治療薬又は治療法による処置を行う前に、動脈硬化病変を有する動物において、前記タンパク質を検出するステップをさらに含む、[21]に記載の方法。
[23]動脈硬化病変を有する動物が動脈疾患モデル動物である、[21]又は[22]に記載の方法。
(i)被験体において、以下の(a)〜(d)群に示されるタンパク質のうち、少なくとも(a)群から選択される少なくとも1種のタンパク質を検出するステップ:
(a)軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4;
(b)プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖;
(c)ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1;
(d)膜結合型イムノグロブリンμ鎖C領域、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼC、イムノグロブリンG-2B鎖-C領域、イムノグロブリンJ鎖、イムノグロブリンκ鎖C領域、血管内皮細胞接着因子-1、α-2-マクログロブリン、ADAMTS様タンパク質-4、カテプシンB、カルボキシペプチダーゼ-B2、補体因子-H、クラスタリン、14型コラーゲン-α-1鎖、上皮型脂肪酸結合タンパク質、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2、プロトロンビン、捕体因子-B、インターα-トリプシンインヒビター重鎖-H1、ミオシン-9、ビタミンK依存性因子S、メタロプロプロテアーゼインヒビター3及びトロポミオシンα4;
(ii)(i)の結果に基づいて被験体における動脈硬化病変を評価するステップ
を含む方法。
[25](a)群から選択されるタンパク質と、(b)〜(d)群の少なくとも1つの群から選択される少なくとも2種のタンパク質を検出する、[24]に記載の方法。
[26](a)群から選択されるタンパク質と、(b)〜(d)群の少なくとも2つの群から選択される少なくとも3種のタンパク質を検出する、[24]に記載の方法。
[27](a)群から選択されるタンパク質と、(b)〜(d)群の各群から選択される少なくとも4種のタンパク質を検出する、[24]に記載の方法。
(i)被験体において、軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質を検出するステップ;
(ii)(i)の結果に基づいて、被験体が中期ステージ以上の動脈硬化病変を有するか否かを評価するステップ
を含む方法。
[29]動脈硬化病変の評価方法であって、
(i)被験体において、プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質を検出するステップ;
(ii)(i)の結果に基づいて、被験体が初期又は中期ステージの動脈硬化病変を有するか否かを評価するステップ
を含む方法。
[30]動脈硬化病変の評価方法であって、
(i)被験体においてビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質を検出するステップ;
(ii)(i)の結果に基づいて、被験体が後期ステージの動脈硬化病変を有するか否かを評価するステップ
を含む方法。
[32]ステップ(i)が、被験体由来のサンプルを調製し、該サンプルとタンパク質に特異的に結合する物質とを接触させ、該タンパク質と該物質との結合を検出することにより行われる、[24]〜[30]のいずれかに記載の方法。
[34]タンパク質に特異的に結合する物質が、抗体、抗体様分子、核酸アプタマー、リガンド及び基質からなる群より選択される、[31]又は[32]に記載の方法。
[35]タンパク質に特異的に結合する物質が造影剤と結合されている、[31]、[32]及び[34]のいずれかに記載の方法。
[36]造影剤が、蛍光物質、発光物質、放射性物質、リポソーム、ミセル、細胞、ウイルス粒子、ウイルス、マイクロ粒子、ナノ粒子、室のあるマイクロデバイス、エマルジョン、脂質ディスク、ポリマー、ガドリニウム結合分子、超常磁性酸化鉄粒子、ペルフルオロカーボンナノ粒子、及び超微粒気泡からなる群より選択される、[35]に記載の方法。
[37]動脈硬化病変が、ポジトロン断層撮影(PET)、単一光子放射断層撮影(SPECT)、γシンチグラフィー、オートラジオグラフィー、蛍光イメージング、磁気共鳴画像(MRI)、超音波、及びコンピュータ断層撮影(CT)からなる群より選択される手段により可視化される、[35]又は[36]に記載の方法。
[38]評価ステップ(ii)が、健常者におけるタンパク質の測定値、及び動脈硬化の既知のステージに罹患している被験体におけるタンパク質の測定値から選択される基準値との比較を含む、[24]〜[37]のいずれかに記載の方法。
[39]評価ステップ(ii)が、前記基準値と比較して被験体におけるタンパク質の測定値が上昇しているか否かを評価する、[38]に記載の方法。
被験体において、動脈硬化病変において特定の疾患ステージに特徴的な発現パターン(発現の変動)を示すマーカータンパク質を検出するステップと、
その検出結果に基づいて被験体における動脈硬化病変を評価するステップと
を含む。
(a)軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4;
(b)プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖;
(c)ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1;
(d)膜結合型イムノグロブリンμ鎖C領域、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼC、イムノグロブリンG-2B鎖-C領域、イムノグロブリンJ鎖、イムノグロブリンκ鎖C領域、血管内皮細胞接着因子-1、α-2-マクログロブリン、ADAMTS様タンパク質-4、カテプシンB、カルボキシペプチダーゼ-B2、補体因子-H、クラスタリン、14型コラーゲン-α-1鎖、上皮型脂肪酸結合タンパク質、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2、プロトロンビン、捕体因子-B、インターα-トリプシンインヒビター重鎖-H1、ミオシン-9、ビタミンK依存性因子S、メタロプロプロテアーゼインヒビター3及びトロポミオシンα4。
(i)被験体における、上記の(a)〜(d)群に示されるタンパク質のうち、少なくとも(a)群から選択される少なくとも1種のタンパク質を検出するための手段;
(ii)(i)の手段により得られる検出結果に基づいて被験体における動脈硬化病変を評価するための手段。
(iii)前記タンパク質についての基準値を保管するための手段;
(iv)被験体におけるタンパク質の検出結果と、該基準値とを比較するための手段
を備えるものであってもよい。
(i)被験治療薬又は治療法による処置を受けた動脈硬化を有する動物において、マーカータンパク質を検出するステップ、
(ii)(i)の結果に基づいて動脈硬化に対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含む。
動脈硬化のモデルとして脂質代謝関連ApoEタンパク質を欠損したApoE欠損マウス(ApoED;B6・KOR/StmSlc-Apoeshl)を用いた(Matsushima, Y. et al., J. Atheroscler. Thromb. 8:71-79, 2008; 日本エスエルシー)。このApoEDマウスは高脂肪食投与により病変進行が促進される。また病変は週齢に従って進行し、12週齢では動脈内膜が肥厚し脂質の蓄積が認められる程度であるが(ステージ1)、18週齢では脂質の蓄積により泡沫細胞が形成され(ステージ2)、25週齢になると動脈広範囲に不安定な粥状プラークが多数観察され(ステージ3)、粥状硬化性動脈硬化症の最も危険な段階を迎える。35週齢では繊維化・石灰化の進んだ安定型病変が多く観察される(ステージ4)。
通常食を投与した系統の異なる12週齢のApoEノックアウトマウス(メス)(ApoEKO; B6.129P2-ApoetmlUnc/J)5個体より動脈組織を摘出し、実施例1に記載の方法と同様にタンパク質画分(プール)を調製した。ApoEKOは実施例1に記載のApoEDとは別系統で(Piedrahita, JA. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4471-4475, 1992;日本チャールス・リバー)、事前の予備検討により動脈に病変が形成されていないことを確認した(データは示さない)。被験体の血液中の脂質の濃度は総コレステロール539 mg/dl、トリグリセリド49 mg/dl、LDLコレステロール404 mg/dl、HDLコレステロール143 mg/dlを示し、動脈硬化の進行が疑われた。そこで実施例1に記載の方法を一部改変し、同週齢の野生型マウス(WT;C57BL/6)より得た動脈組織を標準として、組織中に含まれるタンパク質の発現量比を網羅的に解析した。部分的な改変とは、実施例1に記載の方法のうち、実験手順簡略化のためSCXによる分画を25分画のところ、7分画で行ったことによる。
動脈組織において、実施例1でApoE欠損マウスに特徴的な存在量の変動を示したマーカー候補タンパク質群の中で代表的なタンパク質を10種類選択し、その動脈硬化病変部位における発現を、ApoE欠損マウス各週齢の動脈組織中の病変部位(プラーク形成部位)の免疫組織染色によって確認した。
抗CD5抗原様タンパク質抗体(100倍希釈、ab45408;アブカム)、
抗フィブロネクチン抗体(50倍希釈、sc59826;サンタクルズ)、
抗フィブロモジュリン抗体(50倍希釈、sc33772;サンタクルズ)、
抗トロンボスポンジン-4抗体(50倍希釈、sc68367;サンタクルズ)、
抗プラスチン-2抗体(50倍希釈、13025-1-AP;プロテインテック)、
抗ADAMTS様タンパク質-4抗体(50倍希釈、15304-1-AP;プロテインテック)、
抗マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2抗体(50倍希釈、BS1236;バイオワールドテクノロジー)、
抗テネイシン抗体(50倍希釈、3118-1;エピトミクス)、
抗軟骨オリゴマー基質タンパク質抗体(50倍希釈、PC-140;カミヤバイオメディカル)。
動脈硬化モデルのWHHLウサギは月齢に従って進行程度の異なる動脈硬化病変を形成する。本実施例では7カ月齢と13カ月齢のWHHLウサギ(オス、北山ラベス)を用い、99mテクネシウム標識した抗プロパージン抗体と125ヨウ素標識した抗CD5L抗体を混合してウサギの耳静脈より投与し(麻酔下)、両者のシグナルが病変にどのように集積するかを検討した。投与後6時間後のシグナル集積を、動物用SPECT装置(R1;日立製作所)を用いて可視化した。
Claims (23)
- 以下の(a)〜(d)群に示されるタンパク質のうち、少なくとも(a)群から選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質を含むことを特徴とする動脈硬化病変の評価用キット。
(a)軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4;
(b)プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖;
(c)ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1;
(d)膜結合型イムノグロブリンμ鎖C領域、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼC、イムノグロブリンG-2B鎖-C領域、イムノグロブリンJ鎖、イムノグロブリンκ鎖C領域、血管内皮細胞接着因子-1、α-2-マクログロブリン、ADAMTS様タンパク質-4、カテプシンB、カルボキシペプチダーゼ-B2、補体因子-H、クラスタリン、14型コラーゲン-α-1鎖、上皮型脂肪酸結合タンパク質、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2、プロトロンビン、捕体因子-B、インターα-トリプシンインヒビター重鎖-H1、ミオシン-9、ビタミンK依存性因子S、メタロプロプロテアーゼインヒビター3及びトロポミオシンα4 - (a)群から選択されるタンパク質と、(b)〜(d)群の少なくとも1つの群から選択されるタンパク質に特異的に結合する少なくとも2種の物質を含む、請求項1に記載のキット。
- (a)群から選択されるタンパク質と、(b)〜(d)群の少なくとも2つの群から選択されるタンパク質に特異的に結合する少なくとも3種の物質を含む、請求項1に記載のキット。
- (a)群から選択されるタンパク質と、(b)〜(d)群の各群から選択されるタンパク質に特異的に結合する少なくとも4種の物質を含む、請求項1に記載のキット。
- 軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質を含み、中期ステージ以上の動脈硬化病変について評価するための動脈硬化病変の評価用キット。
- プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質を含み、初期又は中期ステージの動脈硬化病変について評価するための動脈硬化病変の評価用キット。
- ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質を含み、後期ステージの動脈硬化病変について評価するための動脈硬化病変の評価用キット。
- 動脈硬化病変の評価が、被験体における動脈硬化病変の存在の判定、被験体に存在する動脈硬化病変のステージの決定、被験体に存在する動脈硬化病変の位置の決定、被験体に存在する動脈硬化の治療効果の評価、及び被験体に存在する動脈硬化の予後の予測からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載のキット。
- タンパク質に特異的に結合する物質が、抗体、抗体様分子、核酸アプタマー、リガンド及び基質からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載のキット。
- タンパク質に特異的に結合する物質が造影剤と結合されている、請求項1〜9のいずれか1項に記載のキット。
- 造影剤が、蛍光物質、発光物質、放射性物質、リポソーム、ミセル、細胞、ウイルス粒子、ウイルス、マイクロ粒子、ナノ粒子、室のあるマイクロデバイス、エマルジョン、脂質ディスク、ポリマー、ガドリニウム結合分子、超常磁性酸化鉄粒子、ペルフルオロカーボンナノ粒子、及び超微粒気泡からなる群より選択される、請求項10に記載のキット。
- 動脈硬化病変が、ポジトロン断層撮影(PET)、単一光子放射断層撮影(SPECT)、γシンチグラフィー、オートラジオグラフィー、蛍光イメージング、磁気共鳴画像(MRI)、超音波、及びコンピュータ断層撮影(CT)からなる群より選択される手段により可視化される、請求項10又は11に記載のキット。
- 動脈硬化病変を評価するための装置であって、
(i)被験体における、以下の(a)〜(d)群に示されるタンパク質のうち、少なくとも(a)群から選択される少なくとも1種のタンパク質を検出するための手段:
(a)軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4;
(b)プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖;
(c)ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1;
(d)膜結合型イムノグロブリンμ鎖C領域、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼC、イムノグロブリンG-2B鎖-C領域、イムノグロブリンJ鎖、イムノグロブリンκ鎖C領域、血管内皮細胞接着因子-1、α-2-マクログロブリン、ADAMTS様タンパク質-4、カテプシンB、カルボキシペプチダーゼ-B2、補体因子-H、クラスタリン、14型コラーゲン-α-1鎖、上皮型脂肪酸結合タンパク質、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2、プロトロンビン、捕体因子-B、インターα-トリプシンインヒビター重鎖-H1、ミオシン-9、ビタミンK依存性因子S、メタロプロプロテアーゼインヒビター3及びトロポミオシンα4;
(ii)(i)の手段により得られる検出結果に基づいて被験体における動脈硬化病変を評価するための手段
を備えた装置。 - (iii)前記タンパク質についての基準値を保管するための手段;
(iv)被験体におけるタンパク質の検出結果と、該基準値とを比較するための手段
をさらに備える、請求項13に記載の装置。 - 以下の(a)〜(d)群に示されるタンパク質のうち、少なくとも(a)群から選択される少なくとも1種のタンパク質とそれと結合した造影剤とを含むことを特徴とする、動脈硬化病変の可視化剤。
(a)軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4;
(b)プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖;
(c)ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1;
(d)膜結合型イムノグロブリンμ鎖C領域、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼC、イムノグロブリンG-2B鎖-C領域、イムノグロブリンJ鎖、イムノグロブリンκ鎖C領域、血管内皮細胞接着因子-1、α-2-マクログロブリン、ADAMTS様タンパク質-4、カテプシンB、カルボキシペプチダーゼ-B2、補体因子-H、クラスタリン、14型コラーゲン-α-1鎖、上皮型脂肪酸結合タンパク質、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2、プロトロンビン、捕体因子-B、インターα-トリプシンインヒビター重鎖-H1、ミオシン-9、ビタミンK依存性因子S、メタロプロプロテアーゼインヒビター3及びトロポミオシンα4 - 軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質と、それと結合した造影剤とを含むことを特徴とする、中期ステージ以上の動脈硬化病変の可視化剤。
- プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質と、それと結合した造影剤とを含むことを特徴とする、初期又は中期ステージの動脈硬化病変の可視化剤。
- ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1からなる群より選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する少なくとも1種の物質と、それと結合した造影剤とを含むことを特徴とする、後期ステージの動脈硬化病変の可視化剤。
- 以下の(a)〜(d)群のうち、少なくとも(a)群から選択される少なくとも1種のタンパク質に特異的に結合する物質と、それと結合した化合物又は分子とを含むことを特徴とする、動脈硬化病変への化合物又は分子の標的化剤。
(a)軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4;
(b)プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖;
(c)ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1;
(d)膜結合型イムノグロブリンμ鎖C領域、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼC、イムノグロブリンG-2B鎖-C領域、イムノグロブリンJ鎖、イムノグロブリンκ鎖C領域、血管内皮細胞接着因子-1、α-2-マクログロブリン、ADAMTS様タンパク質-4、カテプシンB、カルボキシペプチダーゼ-B2、補体因子-H、クラスタリン、14型コラーゲン-α-1鎖、上皮型脂肪酸結合タンパク質、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2、プロトロンビン、捕体因子-B、インターα-トリプシンインヒビター重鎖-H1、ミオシン-9、ビタミンK依存性因子S、メタロプロプロテアーゼインヒビター3及びトロポミオシンα4 - 化合物又は分子が血栓溶解剤である、請求項19に記載の標的化剤。
- 動脈硬化病変の治療薬又は治療法の有効性の評価方法であって、
(i)被験治療薬又は治療法による処置を受けた動脈硬化病変を有する動物において、以下の(a)〜(d)群に示されるタンパク質のうち、少なくとも(a)群から選択される少なくとも1種のタンパク質を検出するステップ:
(a)軟骨オリゴマー基質タンパク質、フィブロモジュリン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジン-4;
(b)プラスチン-2、テネイシン、CD5抗原様タンパク質、プロパージン、Cb4結合タンパク質、フィブリノゲンβ鎖及びフィブリノゲンγ鎖;
(c)ビトロネクチン、マトリクス・メタロプロテイナーゼ-2及びトロンボスポンジン-1;
(d)膜結合型イムノグロブリンμ鎖C領域、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼC、イムノグロブリンG-2B鎖-C領域、イムノグロブリンJ鎖、イムノグロブリンκ鎖C領域、血管内皮細胞接着因子-1、α-2-マクログロブリン、ADAMTS様タンパク質-4、カテプシンB、カルボキシペプチダーゼ-B2、補体因子-H、クラスタリン、14型コラーゲン-α-1鎖、上皮型脂肪酸結合タンパク質、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2、プロトロンビン、捕体因子-B、インターα-トリプシンインヒビター重鎖-H1、ミオシン-9、ビタミンK依存性因子S、メタロプロプロテアーゼインヒビター3及びトロポミオシンα4;
(ii)(i)の結果に基づいて動脈硬化病変に対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含む方法。 - 被験治療薬又は治療法による処置を行う前に、動脈硬化病変を有する動物において、前記タンパク質を検出するステップをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 動脈硬化病変を有する動物が動脈疾患モデル動物である、請求項21又は22に記載の方法。
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US9575074B2 (en) | 2010-11-17 | 2017-02-21 | Hitachi, Ltd. | Method for evaluating atherosclerotic lesion, and kit |
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