JP2012097055A - Method for producing high purity cyclopropane sulfonamide - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、例えば、Ｃ型肝炎等の医薬品用途に用いられる製造用中間体に有用なシクロプロパンスルホンアミドの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing cyclopropanesulfonamide useful as an intermediate for production used in pharmaceutical applications such as hepatitis C.
シクロプロパンスルホンアミドの製造方法としては、例えば、下式に示すように、シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを、テトラヒドロフラン溶媒中、反応させた後、移動層として酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離する方法（特許文献１）が知られている。 As a method for producing cyclopropanesulfonamide, for example, as shown in the following formula, after reacting cyclopropanesulfonyl chloride and ammonia in a tetrahydrofuran solvent, a mixed solvent of ethyl acetate and hexane was used as a moving bed. A method for separating by silica gel column chromatography (Patent Document 1) is known.
特許文献１に記載の方法によると、シクロプロパンスルホニルクロライドの精製において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いており、工業的に有利な製造方法とは言えない。したがって、本発明は、シクロプロパンスルホンアミドを工業的に簡便に高純度で得ることができる製造方法を提供することにある。 According to the method described in Patent Document 1, silica gel column chromatography is used for purification of cyclopropanesulfonyl chloride, which is not an industrially advantageous production method. Therefore, this invention is providing the manufacturing method which can obtain cyclopropane sulfonamide industrially simply with high purity.
本発明は、シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを反応させた後、アルコールと芳香族化合物とを用いて晶析する工程を含む高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing high-purity cyclopropanesulfonamide, which comprises a step of reacting cyclopropanesulfonyl chloride and ammonia, followed by crystallization using an alcohol and an aromatic compound.
前記シクロプロパンスルホニルクロライドは市販品を用いてもよく、例えば、特許公開２００８−２９０９７９号公報に記載の方法に従って製造したものを用いてもよい。すなわち、シクロプロピルグリニャール試薬と亜硫酸ガスとを反応させ、得られた式（１）: A commercial item may be used for the said cyclopropane sulfonyl chloride, for example, what was manufactured in accordance with the method of patent publication 2008-290979 may be used. That is, the formula (1) obtained by reacting a cyclopropyl Grignard reagent with sulfurous acid gas:
（式中、Ｘは、Ｃｌ, ＢｒまたはＩ等のハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を、さらに塩素ガスと反応させることにより得られたシクロプロパンスルホニルクロライドを用いることができる。
(In the formula, X represents a halogen atom such as Cl, Br or I.)
A cyclopropanesulfonyl chloride obtained by further reacting the compound represented by the formula (2) with chlorine gas can be used.
本発明にかかるシクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを反応させる方法としては、特に制限されるものではなく、例えば、反応溶媒にアンモニアを溶解し、これにシクロプロパンスルホニルクロライドを加える方法が挙げられる。 The method of reacting cyclopropanesulfonyl chloride and ammonia according to the present invention is not particularly limited, and examples thereof include a method of dissolving ammonia in a reaction solvent and adding cyclopropanesulfonyl chloride thereto.
前記アンモニアの使用割合は、シクロプロパンスルホニルクロライド１モルに対して、２〜１２モルであることが好ましい。アンモニアの使用割合が、２モル未満である場合、収率の低下につながるおそれがあり、１２モルを超える場合、添加量に見合う効果がなく経済的でない。 It is preferable that the usage-amount of the said ammonia is 2-12 mol with respect to 1 mol of cyclopropane sulfonyl chlorides. When the usage ratio of ammonia is less than 2 mol, the yield may be reduced, and when it exceeds 12 mol, the effect is not commensurate with the amount added, which is not economical.
前記シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとの反応に用いられる反応溶媒としては、反応に不活性である観点から、例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル系化合物が挙げられる。中でも、経済性の観点から、テトラヒドロフランが好ましい。 Examples of the reaction solvent used for the reaction of cyclopropanesulfonyl chloride and ammonia include ether compounds such as dioxane and tetrahydrofuran from the viewpoint of being inert to the reaction. Among these, tetrahydrofuran is preferable from the viewpoint of economy.
前記反応溶媒の使用量としては、シクロプロパンスルホニルクロライド１００重量部に対して、１０００〜３０００重量部であることが好ましい。反応溶媒の使用量が、１０００重量部未満である場合、アンモニアが溶解しにくく、収率が低下するおそれがあり、３０００重量部を超える場合、反応時間が長くなり、添加量に見合う効果がなく経済的でない。 The amount of the reaction solvent used is preferably 1000 to 3000 parts by weight with respect to 100 parts by weight of cyclopropanesulfonyl chloride. When the amount of the reaction solvent used is less than 1000 parts by weight, ammonia is difficult to dissolve and the yield may decrease. When it exceeds 3000 parts by weight, the reaction time becomes longer and there is no effect commensurate with the amount added. Not economical.
反応温度としては、通常、１０〜３０℃である。反応時間としては、通常、４〜１０時間である。 As reaction temperature, it is 10-30 degreeC normally. The reaction time is usually 4 to 10 hours.
このようにして得られたシクロプロパンスルホンアミドを含む反応液から、析出した塩化アンモニウム等を濾別し、濾液を濃縮したのち、冷却して、シクロプロパンスルホンアミドに対する貧溶媒を添加し、析出した結晶を濾別し、乾燥することにより粗シクロプロパンスルホンアミドを得ることができる。 From the reaction solution containing cyclopropanesulfonamide thus obtained, the precipitated ammonium chloride and the like were separated by filtration, the filtrate was concentrated and then cooled, and a poor solvent for cyclopropanesulfonamide was added and precipitated. The crude cyclopropanesulfonamide can be obtained by filtering off the crystals and drying.
なお、前記シクロプロパンスルホンアミドに対する貧溶媒としては、例えば、ヘプタン、ヘキサンおよびトルエン等が挙げられる。中でも、取り扱い易さの観点から、ヘプタンであることが好ましい。 Examples of the poor solvent for cyclopropanesulfonamide include heptane, hexane, toluene, and the like. Among these, heptane is preferable from the viewpoint of easy handling.
前記貧溶媒の使用量としては、特に限定されるものではないが、粗シクロプロパンスルホンアミド１００重量部に対して、２００〜５００重量部であるのが好ましい。 The amount of the poor solvent used is not particularly limited, but is preferably 200 to 500 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the crude cyclopropanesulfonamide.
本発明にかかる高純度シクロプロパンスルホンアミドは、前記粗シクロプロパンスルホンアミドにアルコールと芳香族化合物とを添加し、晶析することにより得ることができる。 The high-purity cyclopropanesulfonamide according to the present invention can be obtained by adding an alcohol and an aromatic compound to the crude cyclopropanesulfonamide and crystallization.
前記アルコールとしては、炭素数１〜４のアルコールであることが好ましい。具体例としては、例えば、メタノール、エタノールおよびプロパノール等が挙げられる。中でも、経済的観点からメタノールが好ましい。 The alcohol is preferably an alcohol having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include methanol, ethanol and propanol. Among these, methanol is preferable from the economical viewpoint.
前記アルコールの使用量としては、粗シクロプロパンスルホンアミド１００重量部に対して、２０〜２０００重量部であることが好ましく、５０〜２００重量部であることがより好ましい。アルコールの使用量が、２０重量部未満である場合、塩化アンモニウム等の溶解度が低下して除去効率が低くなり、２０００重量部を超える場合、シクロプロパンスルホンアミドの回収率が低くなり収率が低下するおそれがある。 The amount of the alcohol used is preferably 20 to 2000 parts by weight and more preferably 50 to 200 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the crude cyclopropanesulfonamide. When the amount of alcohol used is less than 20 parts by weight, the solubility of ammonium chloride or the like is lowered and the removal efficiency is lowered, and when it exceeds 2000 parts by weight, the recovery rate of cyclopropanesulfonamide is lowered and the yield is lowered There is a risk.
前記芳香族化合物としては、例えば、トルエン、キシレンおよびモノクロロベンゼン等を挙げることができる。中でも、入手性、経済性の観点からトルエンが好ましい。 Examples of the aromatic compound include toluene, xylene, and monochlorobenzene. Of these, toluene is preferable from the viewpoints of availability and economy.
前記芳香族化合物の使用量としては、粗シクロプロパンスルホンアミド１００重量部に対して、８０〜８０００重量部であることが好ましく、２００〜８００重量部であることがより好ましい。芳香族化合物の使用量が、８０重量部未満である場合、シクロプロパンスルホンアミドの回収率が低くなり、８０００重量部を超える場合、塩化アンモニウム等の溶解度が低下して除去効率が低くなるおそれがある。 As the usage-amount of the said aromatic compound, it is preferable that it is 80-8000 weight part with respect to 100 weight part of crude cyclopropanesulfonamide, and it is more preferable that it is 200-800 weight part. If the amount of the aromatic compound used is less than 80 parts by weight, the recovery rate of cyclopropanesulfonamide will be low, and if it exceeds 8000 parts by weight, the solubility of ammonium chloride or the like may be reduced and the removal efficiency may be reduced. is there.
前記アルコールと芳香族化合物との使用比率としては、塩化アンモニウム等の不純物含量を低下する観点および高純度シクロプロパンスルホンアミドの収率を高める観点から、アルコールが、1０〜９０重量％であるのが好ましく、２０〜５０重量％あるのがより好ましい。 As the use ratio of the alcohol and the aromatic compound, the alcohol is 10 to 90% by weight from the viewpoint of reducing the content of impurities such as ammonium chloride and increasing the yield of high-purity cyclopropanesulfonamide. Preferably, it is 20 to 50% by weight.
前記粗シクロプロパンスルホンアミドを晶析する際の温度としては、０〜２０℃であることが好ましい。晶析に要する時間としては、通常、３〜６時間である。 The temperature for crystallization of the crude cyclopropanesulfonamide is preferably 0 to 20 ° C. The time required for crystallization is usually 3 to 6 hours.
本発明によれば、例えば、Ｃ型肝炎等の医薬品用途の合成中間体に有用なシクロプロパンスルホンアミドを工業的に簡便に高純度で製造することができる。 According to the present invention, for example, cyclopropanesulfonamide useful for a synthetic intermediate for pharmaceutical use such as hepatitis C can be easily and industrially produced with high purity.
以下に、実施例により、本願発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、この実施例になんら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. However, the present invention is not limited to these examples.
実施例１
撹拌機、温度計、吹き込み管およびリービッヒ冷却管を備えた５００ｍＬ容の四つ口フラスコに、テトラヒドロフラン２２９．８ｇ を仕込み、−５℃に冷却し、撹拌下にアンモニアガス１２．０ｇ（ ０．７モル） を−５〜１０℃で４時間を要して吹き込んだ。引き続き、シクロプロパンスルホニルクロライド８．２９ｇ（０．０６モル）を３０分から１時間かけて滴下した後、２０℃で５時間攪拌し、析出した塩化アンモニウム等を濾別した。
Example 1
Into a 500 mL four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, blowing tube and Liebig condenser, 229.8 g of tetrahydrofuran was charged, cooled to −5 ° C., and stirred with 12.0 g of ammonia gas (0.7 Mol) was blown at -5 to 10 ° C for 4 hours. Subsequently, 8.29 g (0.06 mol) of cyclopropanesulfonyl chloride was added dropwise over 30 minutes to 1 hour, followed by stirring at 20 ° C. for 5 hours, and the precipitated ammonium chloride and the like were separated by filtration.
濾液を濃縮した後、１０℃に冷却し、ヘプタン２５．７ｇを２時間で滴下し、５℃に冷却して１時間攪拌した後、析出した結晶を濾別し、乾燥して粗シクロプロパンスルホンアミド７．７３ｇを得た。得られた粗シクロプロパンスルホンアミドの純度は、ガスクロマトグラフ法で測定した結果、９８．４面積％であり、硝酸銀滴定により塩素イオンを滴定した結果、塩化アンモニウムが１．６重量％含まれていた。 After concentrating the filtrate, it was cooled to 10 ° C., 25.7 g of heptane was added dropwise over 2 hours, cooled to 5 ° C. and stirred for 1 hour, and then the precipitated crystals were separated by filtration, dried and crude cyclopropanesulfone. 7.73 g of amide was obtained. The purity of the obtained crude cyclopropanesulfonamide was 98.4 area% as a result of measurement by a gas chromatographic method. As a result of titration of chloride ions by silver nitrate titration, 1.6% by weight of ammonium chloride was contained. .
得られた粗シクロプロパンスルホンアミド全量にメタノール７．８８ｇとトルエン９．５８ｇを添加し、５０℃に維持して溶解させた。その後、放冷して３５℃に冷却し、シクロプロパンスルホンアミドを析出させ、１時間攪拌後、トルエン１８．５ｇを滴下し、５℃に冷却して１時間攪拌した。得られた結晶を濾別し、乾燥してシクロプロパンスルホンアミド６．０４ｇ（０．０５モル、白色結晶）を得た。シクロプロパンスルホニルクロライドに対する収率は８４％であった。得られたシクロプロパンスルホンアミドの純度は、ガスクロマトグラフ法で測定した結果、９９．９７面積％であり、硝酸銀滴定により塩素イオンを滴定した結果、塩化アンモニウム含量は０．０３３重量％であった。 7.88 g of methanol and 9.58 g of toluene were added to the total amount of the obtained crude cyclopropanesulfonamide, and dissolved while maintaining at 50 ° C. Thereafter, the mixture was allowed to cool and cooled to 35 ° C. to precipitate cyclopropanesulfonamide. After stirring for 1 hour, 18.5 g of toluene was added dropwise, cooled to 5 ° C., and stirred for 1 hour. The obtained crystal was separated by filtration and dried to obtain 6.04 g (0.05 mol, white crystal) of cyclopropanesulfonamide. The yield based on cyclopropanesulfonyl chloride was 84%. The purity of the obtained cyclopropanesulfonamide was 99.97 area% as a result of measurement by a gas chromatograph method. As a result of titration of chlorine ions by silver nitrate titration, the ammonium chloride content was 0.033 wt%.
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