JP2011529023A - デプシペプチドおよびその治療的使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明はヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害剤として作用し、故に治療的有用性を示すデプシペプチドに関する。
本発明は、構造IIIおよびIVであって、ここでR1およびR2の両者ならびに/またはR5およびR6の両者は水素ではない構造を提供する。これらの化合物においては、デプシペプチド大員環上の6位(IUPAC命名法)および/または12位(IUPAC命名法)は、ビス置換され、2個のアミノ酸側鎖部分(どちらも水素ではない)または1個のスピロ環部分を有する。
[式中:
Xは−C(=O)N(R10)−または−CH(OPr3)−であり;
R7、R9およびR10は同一であっても異なっていてもよく、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸のいずれかに由来のアミノ酸側鎖部分を表し;
Pr1およびPr2は同一であっても異なっていてもよく、水素またはチオール保護基を表し;
Pr3は水素またはアルコール保護基であり;
R1、R2、R5およびR6は同一であっても異なっていてもよく、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸のいずれかに由来のアミノ酸側鎖部分であり、あるいはR1およびR2ならびに/またはR5およびR6は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロ環部分を形成し、
ただし:
R1およびR2はそれぞれ水素ではないか、または
R5およびR6はそれぞれ水素ではない]、
またはその医薬的に許容される塩、により定義される。
(a)チオール基を保護するチオエーテルを形成する保護基であって、例えば炭素数1〜6のアルコキシ(メトキシ等)、炭素数1〜6のアシルオキシ(アセトキシ等)、ヒドロキシおよびニトロ、ピコリル、ピコリル−N−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、t−ブチル、アダマンチル、炭素数1〜6のアシルオキシメチル(ピバロイルオキシメチル、第3級ブトキシカルボニルオキシメチル等)によって任意に置換されたベンジル基;
(b)チオール基を保護するモノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成する保護基であって、例えば炭素数1〜6のアルコキシメチル(メトキシメチル、イソブトキシメチル等)、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル;
(c)チオール基を保護するチオエステルを形成する保護基であって、例えば第3級ブトキシカルボニル(BOC)、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体;または
(d)チオール基を保護するカルバミン酸チオエステルを形成する保護基であって、例えばカルバモイル、フェニルカルバモイル、炭素数1〜6のアルキルカルバモイル(メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル等);
である。
CH2Cl2(44mL)中の1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸1(2.077g、10.3mmol)に、DMAP(258mg、2.11mmol)、ペンタフルオロフェノール(2.100g、11.4mmol)およびEDAC(2.369g、12.3mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間50分間攪拌した。1M HCl水溶液(40mL)を加え、層を分離し、飽和NaHCO3水溶液(40mL)、次いで飽和食塩水(40mL)で洗浄した後、有機層を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮し、高真空下に置いた。−78℃のTHF(12.5mL)に、LDA(2.0M、17mL、34mmol)、次いで酢酸メチル(2.6mL、32.7mmol)を滴下した。反応液を30分間攪拌し、1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸の中間体エステルをTHF(35mL)中に加え、生じた混合物を3時間20分間攪拌した。該混合物を1M HCl水溶液(50mL)でクエンチし、層を分離し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄した。EtOAcによる抽出の後、有機層を合わせて乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 3:7−4:6−1:1 EtOAc/ヘキサン)、2(1.0526g、4.09mmol、40%)を黄色油として生成した。
−78℃のHPLC MeOH(20mL)中の2(1.053g、4.09mmol)に、KBH4(764.3mg、14.2mmol)を少量ずつ加え、生じた反応混合物を45分間撹拌し、−20℃に昇温させ、その温度でさらに30分間攪拌した。該混合物を0℃に昇温させ、さらに2時間攪拌し、その後、該混合物をAcOHを用いてpHが7未満になるまでクエンチした。次いで、該混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(70mL)と、次いで水(40mL)を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(60mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和食塩水(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して、真空下で濃縮した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 3:7−4:6−1:1 EtOAc/ヘキサン)、3(436mg、1.68mmol、41%)を白色固体として生成した(ジアステレオマー比1:1)。
0℃、アルゴン雰囲気下の3(431.3mg、1.66mmol)のCH2Cl2溶液(20mL)に、TFA(4mL、20% v/v)を滴下し、該反応混合物を2時間35分間攪拌した。溶媒を真空下、30℃未満で除去した後、高真空下に2時間置いた。0℃のPyBOP(734mg、1.41mmol)およびFmoc−D−Cys(STrt)−OH(825mg、1.41mmol)のCH2Cl2溶液(15mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.89mmol)をアルゴン雰囲気下で加え、該混合物を2分間攪拌した。次に、3の粗アミンのMeCN溶液(15mL)を加え、反応液を0℃で1時間、次いで室温で2時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 4:6−4.5:5.5−5.5:4.5 EtOAc/ヘキサン)、4(924mg、1.27mmol、90%)を、白色固体として、そして、1H NMRによって分離されないジアステレオマーの混合物として、生成した。
MeCN(10mL)中の4(908mg、1.28mmol)にジエチルアミン(1mL、10% v/v)を加え、該反応混合物を2時間攪拌した。該混合物を真空下で濃縮し、MeCN(3x20mL)を添加し、その後真空下で除去し、粗アミンを高真空下で2時間置いた。次に、0℃のPyBOP(705mg、1.35mmol)およびFmoc−D−Glu(OtBu)−OH(577.8mg、1.36mmol)のCH2Cl2溶液(15mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL、4.02mmol)をアルゴン雰囲気下で加え、該混合物を2分間攪拌した。4の粗アミン誘導体のMeCN溶液(15mL)を添加し、該混合物を室温で16時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 4:6−6:4 EtOAc/ヘキサン)、5(1.099g、1.20mmol、94%)を、白色固体として:Rf 0.54 EtOAc/ヘキサン(6:4)、そして、1H NMRによって分離されないジアステレオマーの混合物として、生成した。
MeCN/CH2Cl2(20mL)中の5(1.088g、1.19mmol)にジエチルアミン(1.5mL、7.5% v/v)を加え、生成した混合物を1.5時間攪拌した。該混合物を真空下で濃縮し、MeCN(4x20mL)を添加し、その後真空下で除去し、粗アミンを高真空下で2時間置いた。次に、PyBOP(650mg、1.25mmol)およびカルボン酸6(506.5mg、1.21mmol(Yurek−George, A. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1030に概説されている手順に従い調製))のCH2Cl2溶液(15mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.73mmol)をアルゴン雰囲気下で加え、該混合物を3分間攪拌した。その結果生じた5の脱保護アミンのMeCN溶液(15mL)を添加し、該混合物を室温で16時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 4:6−1:1−6:4−7:3−8:2 EtOAc/ヘキサン)、7(940mg、0.862mmol、72%)を、白色固体として、そして、1H NMRによって分離されないジアステレオマーの混合物として、生成した。
0℃のTHF(12mL)中の7(927.1mg、0.850mmol)に、LiOH(30.6mg、1.28mmol)水溶液(3mL)を加え、該反応混合物を3.25時間攪拌した。次に、該混合物を1M HCl水溶液(20mL)でクエンチし、水(20mL)で希釈し、EtOAc(60mL)で処理した。層を分離し、産物をEtOAc(3x60mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して産物8(789.1mg、86%)を白色固体として生成した(ジアステレオマー比1:1)。化合物8は次の工程のさらなる精製に使用した[MS(ES+)1097.4(100%、[M+Na]+)]。
MNBA(303.7mg、0.882mmol)およびDMAP(215.6mg、1.76mmol)のCH2Cl2溶液(135mL)に、前記酸8(787mg、0.731mmol)のCH2Cl2溶液(550mL)を3時間かけて滴下し、該混合物を16時間攪拌した。次いで該混合物を真空下で濃縮し、褐色固体を生成した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 0:1−1:99−2:98−3:97 MeOH/CH2Cl2)、9(430.2mg、0.407mmol、56%)を白色固体として生成した。ジアステレオマーはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離可能であったが、混合物として次の反応に使用した。
ヨウ素(1.045g、4.12mmol)のCH2Cl2/MeOH(9:1)溶液(0.84L)に、9(430.2mg、0.410mmol)のCH2Cl2/MeOH(9:1)溶液(0.22L)を4時間40分間かけて滴下した。次いで、該反応混合物をさらに30分間攪拌し、その後チオ硫酸ナトリウム(300mL、100当量)を加えた。生成した層をその後分離し、産物をEtOAc(3x250ml)で抽出した。次に有機層を分離して合わせ、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下で除去した。その後の精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 1:99−2:98−3:97 MeOH/CH2Cl2)、異性体1である化合物XIa(73.8mg、0.129mmol、32%)を白色固体として、そして、異性体2である化合物XIa(60.27mg、0.105mmol、26%)を白色固体として、生成した。
異性体1(化合物XIa):
異性体2(化合物XIb):
化合物XIa(35.94mg、0.0629mmol)にTFA(2mL)およびトリエチルシラン(100μL、0.626mmol)を室温で加え、該反応混合物を1時間40分間攪拌した。該混合物をその後真空下で濃縮し、精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 1:99−2:98−3:97−4:96 MeOH/CH2Cl2)、化合物XII(14.1mg、0.0343mmol、44%)を白色固体として生成した。
化合物XII(14.1mg、0.0273mmol)、EDC(21.23mg、0.111mmol)およびHOBt(4.40mg、0.0326mmol)に、THF(0.32mL)を、次いでCHCl3(1.3mL)を加え、該反応混合物を2分間攪拌した。2,2,2−トリフルオロエチルアミン(25μL、0.314mmol)を加え、該混合物を18時間攪拌した。該混合物をその後真空下で濃縮し、CH2Cl2、次いで1M HCl水溶液を加え層を分離し、粗生成物をEtOAcで抽出した。有機層(organics)を合わせて乾燥(MgSO4)し、精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 1:99−2:98−3:97−4:96 MeOH/CH2Cl2)、XIII(9.49mg、0.0159mmol、58%)を白色固体として生成した。
および
化合物XV:3−((E)−(1S,10S,21R)−7,7−ジメチル−3,6,9,19,22−ペンタオキソ−2−オキサ−12,13−ジチア−5,8,20,23−テトラアザ−ビシクロ[8.7.6]トリコス−16−エン−21−イル)−プロピオン酸
市販の2(1.29g、3.96mmol、1.1当量)およびPyBOP(2.06g、3.96mmol、1.1当量)のMeCN溶液(60mL)に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(1.88mL、10.8mmol、3.0当量)を滴下した。5分後、H−Gly−(OMe).HCl、1(452mg、3.6mmol、1当量)のCH2Cl2溶液(60mL)を該反応混合物に滴下した。次いで該溶液を室温まで一晩昇温させ、その後溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(ヘキサン/EtOAc、1:3を使用)、3(1.42g、3.59mmol、99%)を白色固体として生成した。
3(1.60g、4.04mmol、1当量)のMeCN溶液(80mL)に、室温でジエチルアミン(8mL、10% v/v)を滴下した。1時間後、該溶液を真空下で濃縮し、MeCN(2x20mL)とともに、次いでCH2Cl2/ヘキサン(10mL)とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で3時間乾燥した。Fmoc−D−Cys−(Trt)−OH(2.60g、4.44mmol、1.1当量)およびPyBOP(2.31g、4.44mmol、1.1当量)のMeCN溶液(60mL)に、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.76mL、10.1mmol、2.5当量)を滴下した。5分後、粗アミンのCH2Cl2溶液(60mL)を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(ヘキサン/EtOAc、1:1)、4(2.79g、3.76mmol、93%)を白色固体として生成した。
4(1.29g、1.74mmol、1当量)のMeCN溶液(35mL)に、室温でジエチルアミン(3.5mL、10% v/v)を滴下した。1時間後、該溶液を真空下で濃縮し、MeCN(2x10mL)とともに、次いでCH2Cl2/ヘキサン(5mL)とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で3時間乾燥した。Fmoc−D−Glu−(OtBu)−OH(814mg、1.91mmol、1.1当量)およびPyBOP(996mg、1.91mmol、1.1当量)のMeCN溶液(25mL)に、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.76mL、4.4mmol、2.5当量)を滴下した。5分後、粗アミンのCH2Cl2溶液(25mL)を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(ヘキサン/EtOAc、2:3)、5(1.60g、1.73mmol、95%)を白色固体として生成した。
5(1.60g、1.73mmol、1当量)のMeCN溶液(35mL)に、室温にてジエチルアミン(3.5mL、10% v/v)を滴下した。1時間後、該溶液を真空下で濃縮し、MeCN(2x10mL)とともに、次いでCH2Cl2/ヘキサン(5mL)とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で3時間乾燥した。(E)−(S)−3−ヒドロキシ−7−トリチルスルファニル−ヘプト−4−エン酸(758mg、1.81mmol、1.05当量)およびPyBOP(988mg、1.90mmol、1.1当量)のMeCN(25mL)溶液に、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.75mL、4.3mmol、2.5当量)を滴下した。5分後、粗アミンのCH2Cl2溶液(25mL)を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(ヘキサン/EtOAc、1:4で溶出)、6(1.61g、1.46mmol、85%)を白色固体として生成した。
0℃の6(1.61g、1.46mmol、1当量)のTHF溶液(49mL)に、LiOH(52.4mg、2.19mmol、1.5当量)の水溶液(9mL)を滴下した。該混合物を1.5時間攪拌し、1N HCl(12mL)および食塩水(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにEtOAc(2x15mL)およびCH2Cl2(15mL)で抽出した。有機抽出液を合わせたものをMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空下で2時間乾燥した。MNBA(603mg、1.75mmol、1.2当量)およびDMAP(428mg、3.5mmol、2.4当量)のCH2Cl2溶液(1.3L)に、粗カルボン酸のCH2Cl2溶液(220mL)およびTHF(30mL)を3時間かけて滴下した。その後、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(ヘキサン/EtOAc、1:4で溶出)、7(982mg、0.92mmol、63%)を淡黄色固体として生成した。
反応は2つの同等のバッチで始めた。
I2(1.16g、4.55mmol、10当量)のCH2Cl2/MeOH(1.30L、9:1)溶液に、7(490mg、0.45mmol、1当量)の溶液を2時間にわたり室温で滴下した。該混合物をNa2S2O3(0.1M、250mL)の溶液および食塩水(50mL)でクエンチした。両方の水層を合わせ、CH2Cl2(2x100mL)およびEtOAc(100mL)で抽出した。有機抽出液を合わせたものをMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(CH2Cl2/MeOH、49:1)、化合物XIV(433mg、0.74mmol、81%)を白色固体として生成した。
化合物XIV(387.4mg、0.66mmol、1当量)のCH2Cl2溶液(5mL)に、0℃でTFA(11mL、96mmol、150当量)を、次いでトリエチルシラン(0.51mL、3.17mmol、4.8当量)を加えた。該反応混合物を2時間攪拌し、次いで室温まで昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(CH2CL2/MeOH、19:1−>12:1)/AcOH:0.1%、化合物XV(290mg、0.55mmol、83%)を白色固体として生成した。
および
化合物XVII:3−((E)−(1S,10S,21R)−7,7−シクロプロピル−3,6,9,19,22−ペンタオキソ−2−オキサ−12,13−ジチア−5,8,20,23−テトラアザ−ビシクロ[8.7.6]トリコス−16−エン−21−イル)−プロピオン酸
市販のFmoc−1−アミノシクロプロパンカルボン酸2(850mg、2.63mmol、1.1当量)およびPyBOP(1.37g、2.63mmol、1.1当量)のMeCN溶液(40mL)に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(1.25mL、7.17mmol、3.0当量)を滴下した。5分後、H−Gly−(OMe).HCl、1(300mg、2.39mmol、1当量)のCH2Cl2溶液(40mL)を該反応混合物に滴下した。次いで該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(ヘキサン/EtOAc、2:3で溶出)、3(940mg、2.38mmol、99%)を白色固体として生成した。
3(0.94g、2.38mmol、1当量)のMeCN溶液(50mL)に、室温でジエチルアミン(5mL、10% v/v)を滴下した。1時間後、該溶液を真空下で濃縮し、MeCN(2x20mL)とともに、次いでCH2Cl2/ヘキサン(10mL)とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で3時間乾燥した。Fmoc−D−Cys−(Trt)−OH(1.60g、2.70mmol、1.1当量)およびPyBOP(1.35g、2.70mmol、1.1当量)のMeCN溶液(45mL)に、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.03mL、6.2mmol、2.5当量)を滴下した。5分後、粗アミンのCH2Cl2溶液(25mL)を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(ヘキサン/EtOAc、2:3で溶出)、4(2.79g、3.76mmol、93%)を白色固体として生成した。
4(0.83g、1.12mmol、1当量)のMeCN溶液(22mL)に、室温でジエチルアミン(2.0mL、10% v/v)を滴下した。1時間後、該溶液を真空下で濃縮し、MeCN(2x10mL)とともに、次いでCH2Cl2/ヘキサン(5mL)とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で3時間乾燥した。Fmoc−D−Glu−(OtBu)−OH(522mg、1.23mmol、1.1当量)およびPyBOP(638mg、1.23mmol、1.1当量)のMeCN溶液(20mL)に、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.49mL、2.8mmol、2.5当量)を滴下した。5分後、粗アミンのCH2Cl2溶液(20mL)を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(ヘキサン/EtOAc、2:3)、5(0.97g、1.05mmol、94%)を白色固体として生成した。
5(0.97g、1.05mmol、1当量)のMeCN溶液(21mL)に、室温にてジエチルアミン(2.1mL、10% v/v)を滴下した。1時間後、溶液を真空下で濃縮し、MeCN(2x5mL)とともに、次いでCH2Cl2/ヘキサン(5mL)とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で3時間乾燥した。
(E)−(S)−3−ヒドロキシ−7−トリチルスルファニル−ヘプト−4−エン酸(461mg、1.10mmol、1.05当量)およびPyBOP(601mg、1.16mmol、1.1当量)のMeCN(20mL)溶液に、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.46mL、2.6mmol、2.5当量)を滴下した。5分後、粗アミンのCH2Cl2溶液(20mL)を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(ヘキサン/EtOAc、1:4で溶出)、6(1.06g、0.96mmol、91%)を白色固体として生成した。
0℃の6(1.06g、0.96mmol、1当量)のTHF溶液(32mL)に、LiOH(34.5mg、1.44mmol、1.5当量)の水溶液(6mL)を滴下した。該混合物を1.5時間攪拌し、1N HCl(6mL)および食塩水(5mL)でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにEtOAc(2x10mL)およびCH2Cl2(10mL)で抽出した。有機抽出液を合わせたものをMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空下で2時間乾燥した。MNBA(397mg、1.13mmol、1.2当量)およびDMAP(281mg、2.3mmol、2.4当量)のCH2Cl2溶液(0.80L)に、粗カルボン酸のCH2Cl2溶液(320mL)およびTHF(15mL)を3時間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(CH2Cl2/MeOH、32:1−>19:1)、7(300mg、0.28mmol、29%)を淡黄色固体として生成した。
I2(0.71g、2.80mmol、10当量)のCH2Cl2/MeOH(700mL、9:1)溶液に、7(300mg、0.28mmol、1当量)の溶液を2時間にわたり室温で滴下した。該混合物をNa2S2O3(0.1M、250mL)の溶液および食塩水(50mL)でクエンチした。両方の水層を合わせ、CH2Cl2(2x100mL)およびEtOAc(100mL)で抽出した。有機抽出液を合わせたものをMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(CH2Cl2/MeOH、32:1−>19:1)、化合物XVI(107mg、0.18mmol、65%)を白色固体として生成した。
化合物XVI(105mg、0.18mmol、1当量)のTFA溶液(1.35mL、18mmol、100当量)に、0℃でトリエチルシラン(86μL、0.54mmol、3.0当量)を加えた。該反応混合物を3時間攪拌し、次いで室温まで昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(CH2Cl2/MeOH、13:1−>9:1で溶出)/AcOH:0.1%、化合物XVII(90.3mg、0.17mmol、95%)を白色固体として生成した。
化合物XVII(20.4mg、0.039mmol、1当量)のMeCN溶液(700μL)に、PyBOP(22.0mg、0.042mmol、1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(18μL、0.096mmol、2.5当量)を0℃にてアルゴン雰囲気下で加えた。該反応混合物を5分間攪拌し、モルホリン(3.7μL、0.042mmol、1.05当量)のCH2Cl2溶液(700μL)を該混合物に滴下した。この溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、1:0−>32:1)およびその後のSCX3カートリッジ(CH2Cl2/MeOH、1:0−>99:1を使用)の使用によって行い、化合物XVIII(6.1mg、27%)を白色固体として生成した。
0℃の化合物XVII(26mg、0.05mmol、1当量)のMeCN溶液(1mL)に、PyBOP(28.0mg、0.05mmol、1.1当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(22μL、0.12mmol、2.5当量)をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、CH2Cl2(1mL)に溶解したメトキシエチルアミン(4.7μL、0.05mmol、1.1当量)の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、CH2Cl2/MeOH(1:0−>19:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでCH2Cl2/MeOH(1:0−>32:1)を用いたSCX−3カートリッジにより、精製して、化合物XIXを白色固体として生成した(13.5mg、47%)。
0℃の化合物XVII(25mg、0.05mmol、1当量)のMeCN溶液(1mL)に、PyBOP(27mg、0.05mmol、1.1当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(21μL、0.12mmol、2.5当量)をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、CH2Cl2(1mL)に溶解した3−アミノプロパンニトリル(3.6μL、0.05mmol、1.1当量)の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、CH2Cl2/MeOH(19:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでCH2Cl2/MeOH(1:0−>9:1)を用いたSCX−3カートリッジにより、精製して、化合物XXを白色固体として生成した(8.0mg、29%)。
0℃の化合物XVII(26.7mg、0.05mmol、1当量)のMeCN溶液(1mL)に、PyBOP(29mg、0.05mmol、1.1当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(22μL、0.12mmol、2.5当量)をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、CH2Cl2(1mL)に溶解した3,3,3−トリフルオロプロパンアミン(4.8μL、0.05mmol、1.1当量)の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、CH2Cl2/MeOH(19:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでCH2Cl2/MeOH(1:0−>19:1)を用いたSCX−3カートリッジにより、精製して、化合物XXIを白色固体として生成した(6.6mg、22%)。
0℃の化合物XVII(25.8mg、0.05mmol、1当量)のMeCN溶液(1mL)に、PyBOP(28mg、0.05mmol、1.1当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(21μL、0.12mmol、2.5当量)をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、CH2Cl2(1mL)に溶解したジエチルアミン(5.3μL、0.05mmol、1.1当量)の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、CH2Cl2/MeOH(49:1−>24:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物XXIIを白色固体として生成した(13.1mg、46%)。
0℃の化合物XVII(20.7mg、0.04mmol、1当量)のMeCN溶液(1mL)に、PyBOP(22mg、0.04mmol、1.1当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(17μL、0.10mmol、2.5当量)をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、CH2Cl2(1mL)に溶解した2−モルホリノエタンアミン(5.7μL、0.04mmol、1.1当量)の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、CH2Cl2/MeOH(12:1−>9:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでCH2Cl2/MeOH(1:0−>9:1)を用いたSCX−3カートリッジにより、精製して、化合物XXIIIを白色固体として生成した(8.5mg、34%)。
0℃の化合物XVII(27.6mg、0.05mmol、1当量)のMeCN溶液(1mL)に、PyBOP(30mg、0.05mmol、1.1当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(23μL、0.13mmol、2.5当量)をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、CH2Cl2(1mL)に溶解したN−メチルピペラジン(6.0μL、0.05mmol、1.1当量)の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、CH2Cl2/MeOH(19:1−>9:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでCH2Cl2/MeOH(1:0−>0:1)およびMeOH/H2O/NH3(9:1:0.1)を用いたSCX−3カートリッジにより、精製して、化合物XXIVを白色固体として生成した(15.0mg、47%)。
(3):{[1−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−シクロブタンカルボニル]−アミノ}酢酸メチルエステル
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.60mL、14.82mmol)を、CH2Cl2(150mL)中の1−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−シクロブタンカルボン酸、1(2.0g、5.93mmol)およびPyBOP(3.393g、6.52mmol)に、室温でアルゴン雰囲気下にて加えた。10分後、MeCN(150mL)およびHCl.GlyOMe、2(819mg、6.52mmol)を加えた。16時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAc(2:1から1:3)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、3を白色固体(2.373g、98%)として生成した。
Et2NH(2mL)をMeCN(18mL)中の3(2.202g、5.39mmol)に室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。1時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeCN(4x20mL)およびヘキサン(2x20mL)で再溶解・留去した。粗生成物を高真空下で3時間乾燥した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.35mL、13.47mmol)を、CH2Cl2(150mL)中のFmoc−D−Cys(Trt)OH(3.473g、5.93mmol)およびPyBOP(3.086g、5.93mmol)に−10℃でアルゴン雰囲気下において加えた。10分間の攪拌後、該混合物を、−10℃でアルゴン雰囲気下において、MeCN(150mL)中に可溶化した粗アミンに移した。次いで、該反応混合物を室温まで昇温させた。16時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAc(80:20、ついで40:60)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4を白色固体(1.467g、36%)として生成した。
Et2NH(2mL)を、MeCN(28mL)中の4(1.467g、1.95mmol)に、室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。1時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeCN(4x20mL)およびヘキサン(2x20mL)で再溶解・留去した。粗生成物は次の工程に用いる少なくとも3時間前に高真空下で乾燥した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.85mL、4.87mmol)を、CH2Cl2(100mL)中のFmoc−D−Glu(tBu)OH(910mg、2.14mmol)およびPyBOP(1.114g、2.14mmol)に0℃でアルゴン雰囲気下において加えた。10分間の攪拌後、該混合物を、0℃でアルゴン雰囲気下において、MeCN(100mL)中に可溶化された、4の脱保護の結果生じた粗アミンに移した。次いで、反応液を室温まで昇温させた。16時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAc(70:30から35:65)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5を白色固体(1.485g、81%)として生成した。
0℃において、(S,E)−3−ヒドロキシ−1−((R)−4−イソプロピル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)−7−(トリチルチオ)ヘプト−4−エン−1−オン(934mg、1.66mmol、Yurek−George, A. et al.,J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1030の手順に従って調製)のTHF溶液(30mL)に、LiOH(196.1mg、8.19mmol)の水溶液(10mL)を加えた。該反応混合物を1時間かけて室温まで昇温させ、その後pHが2に達するまで1M HClを加えた。次にEtOAc(30mL)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 3:7−1:1−1:0 EtOAc/ヘキサン)によって精製し、6(600mg、1.43mmol、86%)を白色固体として生成した。
Et2NH(3mL)をMeCN(27mL)中の5(1.480g、1.57mmol)に室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。1時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeCN(4x20mL)およびヘキサン(2x20mL)で再溶解及び留去した。粗生成物は次の工程に用いる少なくとも3時間前に高真空下で乾燥した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.685mL、3.92mmol)を、CH2Cl2(100mL)中の6(724mg、1.73mmol)およびPyBOP(899mg、1.73mmol)に0℃でアルゴン雰囲気下において加えた。10分間の攪拌後、該混合物を、0℃でアルゴン雰囲気下において、MeCN(100mL)中に可溶化された、5の脱保護の結果生じた粗アミンに移し、該反応混合物を室温まで昇温させた。18.5時間後、反応を完了させ、該混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ヘキサン/EtOAc(80:20から20:80)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、7を白色固体(1.322g、75%)として生成した。
LiOH(42mg、1.77mmol)水溶液(4mL)をTHF(16mL)中の7(1.322g、1.18mmol)に0℃で加えた。0℃における1.5時間の攪拌の後、反応混合物を0.5M HCl水溶液で中和し、食塩水(50mL)およびEtOAc(50mL)を加えた。相を分離し、水層をEtOAc(4x25mL)で抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は高真空下で乾燥した後で次の工程に用いた。CH2Cl2/THF(740mL、12:1 v/v)中の粗カルボン酸を、3時間かけて、CH2Cl2(300mL)中の2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(487mg、1.42mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(346mg、2.83mmol)に、室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。16時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2/イソプロパノール(100:4の後、100:8)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、8を白色固体(648mg、51%)として生成した。
CH2Cl2/CH3OH(472mL、9:1、v/v)中の化合物8(648mg、0.60mmol)を、30分間かけて、CH2Cl2/CH3OH(828mL、9:1、v/v)中のI2(1.515mg、6.0mmol)に、室温にてアルゴン雰囲気下で滴下した。2時間の攪拌後、0.1M Na2S2O3水溶液(500mL)および食塩水(150mL)を加えた。相を分離し、水相をCH2Cl2(200mL)およびEtOAc(2x100mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/CH3OH(100:3)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物XXVを白色固体として生成した(335mg、93%)。
化合物XXV(273mg、0.416mmol)に、Et3SiH(0.37mL、2.3mmol)を、次いでトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。該反応混合物を室温で1時間15分間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残ったトリフルオロ酢酸を、粗生成物をトルエン(4x5mL)と減圧下において共留去することにより除去した。次に、残渣を、CH2Cl2/CH3OH(100:5)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物XXVIを白色固体として生成した(191mg、76%)。
Et2NH(3mL)を、MeCN(27mL)中の{(R)−2−[(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−酢酸メチルエステル1(500mg、0.66mmol、国際公開第2006/129105号に従って調製)に、室温でアルゴン雰囲気下において加えた。1時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、その後、残渣をMeCN(4x20mL)およびヘキサン(2x20mL)で再溶解及び留去した。粗生成物は次の工程に用いる少なくとも3時間前に高真空下で乾燥した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.29mL、1.65mmol)を、CH2Cl2(30mL)中のFmoc−Me−Ala−OH(237mg、0.73mmol)およびPyBOP(378mg、0.73mmol)に0℃でアルゴン雰囲気下において加えた。10分間の攪拌後、該混合物を、0℃でアルゴン雰囲気下において、MeCN(30mL)中に可溶化された、{(R)−2−[(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−酢酸メチルエステル1の脱保護の結果生じた粗アミンに移した。その後、反応物を室温まで昇温させた。16時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAc(50:50、その後20:80)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、2を白色固体として生成した(410mg、74%)。
0℃において、(S,E)−3−ヒドロキシ−1−((R)−4−イソプロピル−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)−7−(トリチルチオ)ヘプト−4−エン−1−オン(934mg、1.66mmol、Yurek−George, A. et al.,J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1030の手順に従って調製)のTHF溶液(30mL)に、LiOH(196.1mg、8.19mmol)の水溶液(10mL)を加えた。該反応混合物を1時間かけて室温まで昇温させ、その後pHが2に達するまで1M HClを加えた。次にEtOAc(30mL)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 3:7−1:1−1:0 EtOAc/ヘキサン)によって精製し、3(600mg、1.43mmol、86%)を白色固体として生成した。
Et2NH(4mL)を、MeCN(36mL)中の2(410mg、0.49mmol)に室温でアルゴン雰囲気下において加えた。1時間15分間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、その後、残渣をMeCN(4x20mL)およびヘキサン(2x20mL)で再溶解・留去した。粗生成物は次の工程に用いる少なくとも3時間前に高真空下で乾燥した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.214mL、1.22mmol)を、3(226mg、0.54mmol)およびPyBOP(279mg、0.54mmol)のCH2Cl2溶液(40mL)に0℃でアルゴン雰囲気下において加えた。10分間の攪拌後、該混合物を、0℃でアルゴン雰囲気下において、MeCN(40mL)中に溶解した、2の脱保護の結果生じた粗アミンに移し、その後、反応物を室温まで昇温させた。2.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAcによる溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、4を白色固体として生成した(257mg、51%)。
LiOH(9mg、0.37mmol)水溶液(2mL)をTHF(8mL)中の4(255mg、0.25mmol)に0℃で加えた。0℃における45分間の攪拌後、該反応混合物を0.5M HCl水溶液で中和し、食塩水(40mL)およびEtOAc(40mL)を加えた。相を分離し、水層をEtOAc(20mL)で抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物は高真空下で乾燥した後で次の工程に用いた。CH2Cl2/THF(200mL、12:1 v/v)中の粗カルボン酸を、3時間かけて、CH2Cl2(50mL)中の2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(103mg、0.30mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(73mg、0.60mmol)に、室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。15時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2/イソプロパノール(100:2.5の後、100:5)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、5を白色固体(117mg、47%)として生成した。
CH2Cl2/CH3OH(80mL、9:1、v/v)中の化合物5(115mg、0.117mmol)を、30分間かけて、CH2Cl2/CH3OH(170mL、9:1、v/v)中のI2(295mg、1.16mmol)に、室温にてアルゴン雰囲気下で滴下した。2時間の攪拌後、0.1M Na2S2O3水溶液(500mL)および食塩水(150mL)を加えた。相を分離し、水相をCH2Cl2(2x40mL)およびEtOAc(2x40mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/CH3OH(100:1から100:5)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物XXVIIを白色固体として生成した(41mg、70%)。
1(300mg、0.40mmol、1当量)のMeCN溶液(8mL)に、0.8mLのEt2NH(10% v/v)を室温でアルゴン雰囲気下、滴下した。該溶液を室温で2時間攪拌し、その後溶媒を真空下で除去した。過剰なアミンを、MeCN(3x5mL)と、その後CH2Cl2/ヘキサンの1:5混合物(10mL)と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で2時間乾燥した。0℃のFmoc−シクロプロピルアミノ酸(141mg、0.44mmol、1.1当量)のMeCN溶液(6mL)に、アルゴン雰囲気下でPyBOP(227mg、0.44mmol、1.1当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(173μL、0.99mmol、2.5当量)を加えた。粗アミンのCH2Cl2溶液(6mL)を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにヘキサン/EtOAc(1:3−>0:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2を白色固体として生成した(344mg、98%)。
2(344mg、0.41mmol、1当量)のMeCN溶液(9mL)に、Et2NH(0.9mL、10% v/v)を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。該溶液を室温で2時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。過剰なアミンを、MeCN(3x5mL)と、その後CH2Cl2/ヘキサンの1:5混合物(10mL)と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空ポンプで2時間乾燥した。0℃の●−ヒドロキシ酸3(189mg、0.45mmol、1.1当量)のMeCN溶液(8mL)に、PyBOP(235mg、0.45mmol、1.1当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(179μL、1.02mmol、2.5当量)をアルゴン雰囲気下で加えた。粗アミンのCH2Cl2溶液(8mL)を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにヘキサン/EtOAc(1:4)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4を白色固体として生成した(171mg、41%)。
0℃の4(171mg、0.17mmol、1当量)のTHF溶液(6mL)に、LiOH(6.0mg、0.25mmol、1.5当量)の水溶液(2mL)を滴下した。該混合物を2時間攪拌し、1N HCl(2mL)および食塩水(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにEtOAc(2x15mL)およびCH2Cl2(15mL)で抽出した。有機抽出液を合わせたものをMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空下で2時間乾燥した。MNBA(69mg、0.21mmol、1.2当量)およびDMAP(49.3mg、0.40mmol、2.4当量)のCH2Cl2溶液(150mL)に、粗カルボン酸のCH2Cl2溶液(60mL)およびTHF(10mL)を3時間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサン/EtOAc(2:3)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、5を白色固体として生成した(83mg、50%)。
I2(216mg、0.85mmol、10当量)のCH2Cl2/MeOH(200mL、9:1)溶液に、5(84mg、0.085mmol、1当量)の溶液を2時間かけて室温で滴下した。該混合物をNa2S2O3(0.1M、200mL)の溶液および食塩水(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにCH2Cl2(2x50mL)およびEtOAc(50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせたものをMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製はCH2Cl2/MeOH(19:1−>9:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行い、化合物XXIX(34.0mg、0.07mmol、76%)を白色固体として生成した。
アルゴン雰囲気下の1(310.5mg、0.420mmol)のMeCN/CH2Cl2溶液(10mL/19mL)にジエチルアミン(2.9mL、10% v/v)を加え、該反応混合物を室温で1時間50分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物をMeCN(3x20mL)で処理し、溶媒を減圧下で除去した。次に、粗アミンを高真空下で1時間乾燥した。その後、PyBOP(234.9mg、0.451mmol)およびFmocGly−OH(133.86mg、0.450mmol)のCH2Cl2溶液(20mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.44mmol)をアルゴン雰囲気下で3分間攪拌しつつ加えた。得られた1の脱保護アミンのMeCN溶液(20mL)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次に、溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 1:99−3:97−5:95 MeOH/CH2Cl2)、白色固体を生成した。材料を1M HCl水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して2(228.6mg、0.289mmol、68%)を白色固体として生成した。
アルゴン雰囲気下の2(228.6mg、0.287mmol)のMeCN溶液(20mL)にジエチルアミン(2.0mL、10% v/v)を加え、該反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物をMeCN(3x20mL)で処理し、溶媒を減圧下で除去した。次に、粗アミンを高真空下で乾燥した。その後、PyBOP(150.37mg、0.289mmol)およびキラル酸3(121.49mg、0.290mmol)のCH2Cl2溶液(15mL)にジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.03mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた2の脱保護アミンのMeCN(15mL)溶液を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、生じた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し(溶離液 1:99−3:97−5:95 MeOH/CH2Cl2)、4(157.3mg、0.161mmol、56%)を白色固体を生成した。
0℃のTHF(2.45mL)中の4(157.3mg、0.154mmol)に、LiOH(9.19mg、0.384mmol)水溶液(0.65mL)を滴下し、反応液を55分間攪拌した。次に、該反応混合物を1M HCl水溶液(10mL)でクエンチし、水(10mL)で希釈した。EtOAc(30mL)を加え、層を分離し、水層をEtOAc(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水(20mL)で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して、5(153mg、0.154mmol、100%)を白色固体として生成した。これをさらなる精製なしに使用した[MS(ES−)959.2(100%,[M−H]−]。
MNBA(65.48mg、0.190mmol)およびDMAP(46.24mg、0.378mmol)のCH2Cl2溶液(38mL)に、酸5(153mg、0.159mmol)のCH2Cl2溶液(148mL)を3時間55分間かけて滴下し、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで該反応混合物を真空下で濃縮し、橙色/黄色固体を生成した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 1:99−2:98 MeOH/CH2Cl2)、6(68.2mg、0.0723mmol、45%)を橙色/黄色固体として生成した。
ヨウ素(188.95mg、0.744mmol)のCH2Cl2/MeOH(9:1)溶液(248mL)に、6(68.2mg、0.0723mmol)のCH2Cl2/MeOH(9:1)溶液(122.5mL)を30分間かけて滴下した。該反応混合物をさらに30分間攪拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム(10mL)を、次いで水(30mL)を加えた。層を分離し、産物をEtOAc(3x100ml)で、次いでCH2Cl2(100mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)した。その後、溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 5:95−7:93 MeOH/CH2Cl2)、化合物XXX(17.6mg、0.0386mmol、53%)を白色固体として生成した:Rf 0.48 CH2Cl2/MeOH(9:1);1H NMR(400MHz,CDCl3+10%MeOD)δH:8.45(br s,1H),7.60(br s,1H),7.32(d,J=7.65Hz,1H),6.93(br s,1H),5.97(m,1H),5.80−5.68(m,2H),4.72(m,1H),4.19(m,1H),4.11−3.94(m,2H),3.65(m,1H),3.36(m,1H),3.05−2.92(m,2H),2.90−2.74(m,2H),2.66(br s,2H),1.70(m,1H),1.29−1.16(m,2H),1.09−0.96(m,2H),MS(ES+)479.8(100%,[M+Na]+).
1(300mg、0.40mmol、1当量)のMeCN(8mL)溶液に、Et2NH(0.8mL、10% v/v)を、室温、アルゴン雰囲気下で滴下した。該溶液を室温で2時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。過剰なアミンを、MeCN(3x5mL)と、その後CH2Cl2/ヘキサンの1:5混合物(10mL)と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で2時間乾燥した。0℃のFmoc−D−3−ピリジンアラニン(173mg、0.45mmol、1.1当量)のMeCN溶液(7mL)に、アルゴン雰囲気下でPyBOP(232mg、0.45mmol、1.1当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(176μL、1.01mmol、2.5当量)を加えた。粗アミンのCH2Cl2溶液(6mL)を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにEtOAc/MeOH(1:0−>19:1)を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2を黄色油として生成した(316mg、88%)。
2(316mg、0.36mmol、1当量)のMeCN溶液(8mL)に、Et2NH(10% v/v)を、室温、アルゴン雰囲気下で滴下した。該溶液を室温で2時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。過剰なアミンを、MeCN(3x5mL)と、その後CH2Cl2/ヘキサンの1:5混合物(5mL)と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で2時間乾燥した。0℃のβ−ヒドロキシ酸3(157mg、0.37mmol、1.1当量)のMeCN溶液(6mL)に、アルゴン雰囲気下でPyBOP(204mg、0.37mmol、1.1当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(155μL、0.89mmol、2.5当量)を加えた。粗アミンのCH2Cl2溶液(6mL)を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにCH2Cl2/MeOH(49:0−>13:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4を白色固体として生成した(375mg、95%)。
0℃の4(375mg、0.35mmol、1当量)のTHF溶液(15mL)に、LiOH(12.3mg、0.51mmol、1.5当量)の水溶液(3mL)を加えた。該混合物を2時間攪拌し、1N HCl(4mL)および食塩水(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにEtOAc(2x15mL)およびCH2Cl2(15mL)で抽出した。有機抽出液を合わせたものをMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空下で2時間乾燥した。MNBA(141mg、0.41mmol、1.2当量)およびDMAP(100.2mg、0.82mmol、2.4当量)のCH2Cl2溶液(350mL)に、粗カルボン酸のCH2Cl2溶液(150mL)およびTHF(20mL)を3時間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をさらに、CH2Cl2/MeOH(24:1)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5を白色固体として生成した(357mg、96%)。
ヨウ素(877mg、3.46mmol、10当量)のCH2CL2/MeOH(1.0L、9:1)溶液に、5(357mg、0.35mmol、1当量)の溶液を2時間かけて室温で滴下した。該混合物をNa2S2O3(0.1M、300mL)の溶液および食塩水(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、得られた水層をさらにCH2Cl2(2x50mL)およびEtOAc(50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせたものをMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(16:1−>12:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物XXXI(45.0mg、24%)を白色固体として生成した。
アルゴン雰囲気下の1(299.75mg、0.405mmol)のMeCN/CH2Cl2(10mL/20mL)溶液にジエチルアミン(2.5mL、8.3% v/v)を加え、該反応混合物を室温で2時間20分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、MeCN(3x25mL)で処理し、その後溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗アミンを高真空下で2時間乾燥した。次に、PyBOP(222.4mg、0.427mmol)およびFmoc−D 3−クロロPhe−OH(179.94mg、0.425mmol)のCH2Cl2溶液(15mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.26mmol)を、アルゴン雰囲気下で2分間攪拌しつつ、0℃で加えた。生成した1の脱保護アミンのMeCN溶液(15mL)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてシリカ上で行い(溶離液 4:6−6:4−7:3 EtOAc/ヘキサン)、2(201.6mg、0.219mmol、54%)を白色固体として生成した。
アルゴン雰囲気下の2(200mg、0.217mmol)のMeCN/CH2Cl2(10mL/5mL)溶液に、ジエチルアミン(1.0mL、7% v/v)を加え、該反応混合物を室温で1時間30分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、MeCN(4x20mL)で処理し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗アミンを高真空下で2時間乾燥した。次に、PyBOP(121.7mg、0.234mmol)およびキラル酸3(105.4mg、0.252mmol)のCH2Cl2溶液(15mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.746mmol)を、アルゴン雰囲気下で加えた。生成した脱保護アミンのMeCN溶液(15mL)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。その後溶媒を真空下で除去し、粗生成物の精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてシリカ上で行い(溶離液 1:1−7:3 EtOAc/ヘキサン)、4(190mg、0.173mmol、80%)を白色固体として生成した。
0℃のTHF(2.9mL)中の4(188.5mg、0.172mmol)に、LiOH(8.5mg、0.355mmol)の水溶液(0.70mL)を加え、反応物を1時間30分間攪拌した。その後、該混合物を1M HCl水溶液(10mL)でクエンチし、水(10mL)で希釈し、EtOAc(30mL)を加えた。層を分離し、産物をEtOAC(3x25mL)で抽出し;有機層を合わせて飽和食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して産物5(182mg、98%)を白色固体として生成した。産物はさらなる精製なしに用いた[MS(ES−)1083.6(100%、[M−H]−)]。
MNBA(69.29mg、0.201mmol)およびDMAP(48.76mg、0.40mmol)のCH2Cl2溶液(31mL)に、前記酸5(180mg、0.166mmol)のCH2Cl2溶液(125mL)を3時間かけて滴下し;その後、該反応混合物を一晩室温で攪拌し、次いで真空下で濃縮して、褐色固体を生成した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 0:1−0.5:99.5−1:99−1.5:98.5−2:98−3;97 MeOH/CH2Cl2)、6(70.0mg、0.0656mmol、40%)を白色固体として生成した。
ヨウ素(171.3mg、0.155mmol)のCH2Cl2/MeOH(9:1)溶液(113.5mL)に、6(70.0mg、0.0656mmol)のCH2Cl2/MeOH(9:1)溶液(228.9mL)を40分間かけて滴下した。該反応混合物をさらに50分間攪拌し、その後、チオ硫酸ナトリウム(100mL、0.05M)を加えた。層を分離し、産物をEtOAc(3x65ml)で抽出して分離し、有機層を合わせて乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い(溶離液 1:99−2:98−3:97−4:96−5:95 MeOH/CH2Cl2)、化合物XXXII(17.6mg、0.0343mmol、32%)を白色固体として生成した。
1(300mg、0.40mmol、1当量)のMeCN溶液(8mL)に、Et2NH(0.8mL、10% v/v)を、室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。該溶液を室温で2時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。過剰のアミンをMeCN(3x5mL)と、次いでCH2Cl2/ヘキサンの1:5混合物(10mL)と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で2時間乾燥した。0℃のFmoc−D−フェニルアラニン(173mg、0.45mmol、1.1当量)のMeCN溶液(7mL)に、アルゴン雰囲気下でPyBOP(233mg、0.45mmol、1.1当量)および176μLのN−エチルジイソプロピルアミン(1.01mmol、2.5当量)を加えた。粗アミンのCH2Cl2溶液(6mL)を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにヘキサン/EtOAc(1:2−>0:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2を白色固体として生成した(294mg、82%)。
2(294mg、0.33mmol、1当量)のMeCN溶液(7mL)に、Et2NH(0.7mL、10% v/v)を、室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。該溶液を室温で2時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。過剰のアミンをMeCN(3x5mL)と、次いでCH2Cl2/ヘキサンの1:5混合物(5mL)と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で2時間乾燥した。0℃のβ−ヒドロキシ酸3(145mg、0.35mmol、1.1当量)のMeCN溶液(5mL)に、アルゴン雰囲気下でPyBOP(189mg、0.36mmol、1.1当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(143μL、0.83mmol、2.5当量)を加えた。粗アミンのCH2Cl2溶液(5mL)を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにヘキサン/EtOAc(2:3−>0:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4を白色固体として生成した(305mg、87%)。
0℃の4(305mg、0.29mmol、1当量)のTHF溶液(10mL)に、LiOH(10.3mg、0.43mmol、1.5当量)水溶液(2mL)を滴下した。該混合物を2時間攪拌し、その後1N HCl(3mL)および食塩水(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにEtOAc(2x15mL)および(15mL)で抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空ポンプで2時間乾燥した。MNBA(118mg、0.34mmol、1.2当量)およびDMAP(84mg、0.69mmol、2.4当量)のCH2Cl2溶液(200mL)に、粗カルボン酸のCH2Cl2溶液(130mL)およびTHF(20mL)を3時間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサン/EtOAc(1:9−>0:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、5を白色固体として生成した(171mg、58%)。
ヨウ素(420mg、1.65mmol、10当量)のCH2Cl2/MeOH(400mL、9:1)溶液に、5(171mg、0.17mmol、1当量)の溶液を室温で2時間かけて滴下した。該混合物をNa2S2O3(0.1M、200mL)の溶液および食塩水(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにCH2Cl2(2x50mL)およびEtOAc(50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせたものをMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製はCH2Cl2/MeOH(32:1−>12:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行い、化合物XXXIII(73.0mg、81%)を白色固体として生成した。
Et2NH(2mL)をMeCN(18mL)中の({1−[(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル1(548mg、0.72mmol)に、室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。3時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeCN(4x20mL)およびヘキサン(2x20mL)で再溶解・留去した。粗生成物を、次の工程に使用する少なくとも3時間前に高真空下で乾燥した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.50mmol)を、CH2Cl2(20mL)中の(R)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸(254mg、0.65mmol)およびPyBOP(338mg、0.65mmol)に0℃、アルゴン雰囲気下で加えた。10分間の攪拌後、該混合物を、0℃でアルゴン雰囲気下において、MeCN(20mL)中に可溶化された、({1−[(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル1の脱保護の結果生じた粗アミンに移した。次いで、該反応混合物を室温まで昇温させた。17時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAc/CH3OH(100:0、その後100:0.5から100:4)を溶出に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、2を白色固体として生成した(522mg、99%)。
Et2NH(2mL)をMeCN(18mL)中の2(523mg、0.59mmol)に、室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。4時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeCN(4x20mL)およびヘキサン(2x20mL)で再溶解及び留去した。粗生成物を、次の工程に使用する少なくとも3時間前に高真空下で乾燥した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.247mL、1.47mmol)を、3(272mg、0.65mmol)およびPyBOP(338mg、0.65mmol)のCH2Cl2溶液(20mL)に0℃、アルゴン雰囲気下で加えた。10分間の攪拌後、該混合物を、0℃でアルゴン雰囲気下において、MeCN(10mL)中に溶解した、2の脱保護の結果生じた粗アミンに移し、次いで反応混合物を室温まで昇温させた。16時間半後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/CH3OH(100:1から100:4)を溶出に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4を白色固体として生成した(384mg、61%)。
LiOH水溶液(13mg、0.54mmol)(2mL)をTHF(8mL)中の4(384mg、0.36mmol)に0℃で加えた。0℃における1.5時間の攪拌後、反応混合物を0.5M HCl水溶液で中和し、次いで食塩水(50mL)およびEtOAc(50mL)を加えた。相を分離し、水層をEtOAc(3x10mL)で抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物は高真空下で乾燥した後で次の工程に用いた。CH2Cl2/THF(250mL,12:1 v/v)中の粗カルボン酸を、CH2Cl2(120mL)中の2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(149mg、0.43mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(105mg、0.86mmol)に、室温でアルゴン雰囲気下において、3時間かけて滴下した。19時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、CH2Cl2/CH3OH(100:2、その後100:10)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、5を白色固体(203mg、54%)として生成した。
CH2Cl2/CH3OH(143mL、9:1 v/v)中の化合物5(201mg、0.19mmol)を、CH2Cl2/CH3OH(297mL、9:1 v/v)中のヨウ素(502mg、1.94mmol)に、30分間かけて室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。3時間の攪拌後、0.5M Na2S2O3水溶液(500mL)および食塩水(150mL)を加えた。相を分離し、水相をCH2Cl2(2x50mL)およびEtOAc(50mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/CH3OH(100:3)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物XXXIVを白色固体として生成した(2mg、2%)。
Claims (20)
- 構造IXまたはXの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[式中:
Xは−C(=O)N(R10)−または−CH(OPr3)−であり;
R7、R9およびR10は同一であっても異なっていてもよく、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分を表し;
Pr1およびPr2は同一であっても異なっていてもよく、水素またはチオール保護基を表し;
Pr3は水素またはアルコール保護基であり;
R1、R2、R5およびR6は同一であっても異なっていてもよく、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分であり、あるいはR1およびR2ならびに/またはR5およびR6は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロ環部分を形成し、
ただし:
R1およびR2はそれぞれ水素ではないか、または
R5およびR6はそれぞれ水素ではない。] - R1およびR2ならびに/またはR5およびR6が、それらが結合する炭素原子と一緒になって3〜8個の炭素原子を有したシクロアルキル基を形成する、請求項1記載の化合物。
- 前記の天然または非天然アミノ酸側鎖部分が、−CH3(アラニン)、−CH(CH3)2(バリン)、−CH2CH(CH3)2(ロイシン)、−CH(CH3)CH2CH3(イソロイシン)、−(CH2)4NH2(リジン)、−(CH2)3NHC(=NH)NH2(アルギニン)、−CH2−(5−1H−イミダゾリル)(ヒスチジン)、−CH2CONH2(アスパラギン)、−CH2CH2CONH2(グルタミン)、−CH2COOH(アスパラギン酸)、−CH2CH2COOH(グルタミン酸)、−CH2−フェニル(フェニルアラニン)、−CH2−(4−OH−フェニル)(チロシン)、−CH2−(3−1H−インドリル)(トリプトファン)、−CH2SH(システイン)、−CH2CH2SCH3(メチオニン)、−CH2OH(セリン)、および−CH(OH)CH3(スレオニン)、−(CH2)2−C(O)−O−C(CH3)3(グルタミン酸 t−ブチルエステル)、−(CH2)4−NH−C(O)−O−C(CH3)3 (Nε−(tert−ブトキシカルボニル)−リジン)、−(CH2)3−NH−C(O)NH2(シトルリン)、−CH2−CH2OH(ホモセリン)および−(CH2)3NH2(オルニチン)、−H(グリシン)、炭素数1〜6のアルキル、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、アリール、または飽和もしくは不飽和複素環であって、それが官能化され、または官能化されていなくともよい、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
- 前記の天然または非天然アミノ酸側鎖部分が、−H(グリシン)、−CH3(アラニン)、−CH(CH3)2(バリン)、−CH2CH(CH3)2(ロイシン)、−CH(CH3)CH2CH3(イソロイシン)、−(CH2)4NH2(リジン)、−(CH2)3NHC(=NH)NH2(アルギニン)、−CH2−(5−1H−イミダゾリル)(ヒスチジン)、−CH2CONH2(アスパラギン)、−CH2CH2CONH2(グルタミン)、−CH2COOH(アスパラギン酸)、−CH2CH2COOH(グルタミン酸)、−CH2−フェニル(フェニルアラニン)、−CH2−(4−OH−フェニル)(チロシン)、−CH2−(3−1H−インドリル)(トリプトファン)、−CH2SH(システイン)、−CH2CH2SCH3(メチオニン)、−CH2OH(セリン)、または−CH(OH)CH3(スレオニン)である、請求項3記載の化合物。
- Xが−CH(=O)N(R10)−である、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
- Xが−CH(OPr3)−である、請求項1〜4のうちいずれかに記載の化合物。
- 治療において使用されるための、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
- ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)に媒介される状態の治療または予防において使用されるための、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
- 前記状態が、癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、CNS障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗しょう症、MDS、前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染、Rubens−Taybi、脆弱X症候群、またはα−1アンチトリプシン欠乏症である、請求項10記載の化合物類似体。
- 前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、T細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全、または皮膚炎症状態、特に、乾癬、ざ瘡または湿疹である、請求項10または請求項11に記載の化合物。
- 創傷治癒を促進するために、毛包を保護するために、または免疫抑制剤として使用するための、請求項1〜8のうちいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜8のうちいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 経口、経腸、非経口、鼻腔内もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形態である、請求項14記載の組成物。
- 顆粒剤または錠剤、例えば舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、または分散可能な粉末剤の形態である、請求項15記載の組成物。
- (a)請求項1〜8のいずれかに記載の化合物と;(b)HDACの他の阻害剤と;を含む、治療における、同時の、別々のまたは順次の使用のための、製品。
- 前記治療がHDACに媒介される状態に対するものである、請求項17記載の製品。
- (a)請求項1〜8のいずれかに記載の化合物と;(b)化学療法薬または抗腫瘍薬と;を含む、治療における、同時の、別々のまたは順次の使用のための、製品。
- 前記治療が癌に対するものである、請求項19記載の製品。
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