JP2011528718A - 大型置換基を有する非フェノール性アミンオピオイド - Google Patents
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Abstract
Description
以下の発明は、米国保健社会福祉省によって授与された契約番号R01DA12180の下で、米国政府支援によりなされたものである。米国政府は、この発明において一定の権利を有する。
本発明は、カルボキサミドの窒素原子上に大型置換基を有するカルボキサミド基を含有するオピオイド受容体結合化合物に関する。本化合物は、鎮痛薬、下痢止め薬、鎮痙薬、抗肥満薬、鎮咳薬、抗コカイン薬、及び抗嗜癖薬として有用である。
1805年のモルヒネの単離以来、オピエートは熱心な研究の対象であり、オピエート又はオピエート様活性を有する何千もの化合物が同定されてきた。ヒトの痛覚脱失を引き起こすために使用される化合物(例えばモルヒネ)及びヒトの薬物嗜癖を治療するために使用される化合物(例えばナルトレキソン及びシクラゾシン)を含む多くのオピオイド受容体相互作用性化合物は、経口バイオアベイラビリティーが乏しく、体内からのクリアランス速度が非常に迅速であるため、有用性には限界があった。これが、ベンゾモルファン類[(例えばシクラゾシン及びEKC(エチルケトシクラゾシン)]としても知られている2,6−メタノ−3−ベンゾアゾシン類の8位のヒドロキシル基(OH)並びにモルフィナン類(例えばモルヒネ)の対応する3位のOH基の存在によるものであることは多くの実例中で示されてきた。
本発明者らは今、カルボキサミド基の窒素原子をかなり大型の比較的非極性の基で置換することができること、及びそのような化合物が優れたオピオイド結合性と、恐らくは、良好な代謝安定性を示すことを見出した。従って、本発明の化合物は、鎮痛薬、かゆみ止め薬、下痢止め薬、鎮痙薬、鎮咳薬、食欲抑制薬として有用であり、並びに痛覚過敏、薬物嗜癖、呼吸抑制、ジスキネジア、痛み(神経障害性の痛みを含む)、過敏性腸症候群及び胃腸運動障害のための治療として有用である。本明細書で使用される薬物嗜癖には、アルコール及びニコチン嗜癖が含まれる。本化合物は免疫抑制薬及び抗炎症薬としても有用であり得、並びに虚血性障害減少(及び心臓保護)のためにも、学習及び記憶の改善のためにも、並びに尿失禁の治療のためにも有用であり得るという証拠が文献に存在する。
R1及びR2はそれぞれ、独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、−COR10、−SO2R10、−CONR10R11、−C(=S)R10、−C(=NOR11)R10、C(=NR10)R11及び−SO2NR10R11から選択されるか;
又は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R1及びR2は、1〜3環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し;
R3は、水素原子、C1〜C8炭化水素基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヒドロキシアルキル基から選択され;
R4は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシ基、C1〜C20アルキル基、並びに、ヒドロキシル基又はカルボニル基で置換されたC1〜C20アルキル基から選択され;
R5は、低級アルキル基であり;
R6は、低級アルキル基であり;
R7は、水素原子、NR10R11及び−OR10から選択されるか;又は、
R4、R5、R6及びR7が一緒になって、1〜3環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し;
R8及びR8aは、両方ともに水素原子であるか、又は、R8及びR8aが一緒になって、=Oであり;
R9は、水素原子及び低級アルキル基から選択され;
R10及びR11はそれぞれ、独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり;
yは、−(C(R10)(R11))p−又は直接結合であり、ここで、pは、0、1、2、3、4、5、6、又は7であり;
Y2は、直接結合又は−(C(R10)(R11))q−であり、ここで、qは、0、1、2、3、4又は5であり;
Lは、直接結合又は−(C(R10)(R11))q−であり;並びに
Cyは、Ar1−B−Ar2であり、ここで、
Ar1は、存在しないか、あるいは、アリール基又は1〜4個のN、O及び/又はS原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、あるいは、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−OR10、−NR10R11、−CN、−COR10又は−COOR10により一置換、二置換又は三置換されていることができ;
Bは、直接結合、−O−、−NR10、−SO2、又は−(C(R10)(R11)s−であり、ここで、sは、0、1、2、3、4又は5であり;及び
で表される化合物に関する。
長年のSAR研究から、モルフィナン類及びベンゾモルファン類のヒドロキシル基は、オピエート受容体の特異的部位と相互に作用することが知られている。本発明者らは今、驚くべきことに、ヒドロキシル基を非常に大型のカルボキサミド残基で置き換えることができることを見出した。かなり広範囲の第二級カルボキサミド類が25ナノモル未満の望ましい範囲で結合性を示す。
R1及びR2はそれぞれ、独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、−COR10、−SO2R10、−CONR10R11、−C(=S)R10、−C(=NOR11)R10、C(=NR10)R11及び−SO2NR10R11から選択されるか;
又は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R1及びR2は、1〜3環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し;
R3は、水素原子、C1〜C8炭化水素基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヒドロキシアルキル基から選択され;
R4は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシ基、C1〜C20アルキル基、並びに、ヒドロキシル基又はカルボニル基で置換されたC1〜C20アルキル基から選択され;
R5は、低級アルキル基であり;
R6は、低級アルキル基であり;
R7は、水素原子、NR10R11及び−OR10から選択されるか;又は、
R4、R5、R6及びR7が一緒になって、1〜3環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し;
R8及びR8aは、両方ともに水素原子であるか、又は、R8及びR8aが一緒になって、=Oであり;
R9は、水素原子及び低級アルキル基から選択され;
R10及びR11はそれぞれ、独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり;
yは、−(C(R10)(R11))p−又は直接結合であり、ここで、pは、0、1、2、3、4、5、6、又は7であり;
Y2は、直接結合又は−(C(R10)(R11))q−であり、ここで、qは、0、1、2、3、4又は5であり;
Lは、直接結合又は−(C(R10)(R11))q−であり;並びに
Cyは、Ar1−B−Ar2であり、ここで、
Ar1は、存在しないか、あるいは、アリール基又は1〜4個のN、O及び/又はS原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、あるいは、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−OR10、−NR10R11、−CN、−COR10又は−COOR10により一置換、二置換又は三置換されていることができ;
Bは、直接結合、−O−、−NR10、−SO2、又は−(C(R10)(R11)s−であり、ここで、sは、0、1、2、3、4又は5であり;及び
Ar2は、アリール基又は1〜4個のN、O及び/又はS原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、あるいは、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−OR10、−NR10R11、−CN、−COR10又は−COOR10により一置換、二置換又は三置換されていることができるものとする)
で表される化合物に関する。
II.R4、R5、R6及びR7が更なる環を形成しない、上に示す構造で表される2,6−メタノ−3−ベンゾアゾシン類:
R19は、水素原子又は低級アルキル基であり;
R20は、水素原子、低級アルキル基及びヒドロキシ(低級アルキル)基から選択されるか;又は、R19及びR20が一緒になって、炭素原子5〜10個のスピロ縮合炭素環を形成し;
R21は、水素原子であり;
R22は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基及び−NR13R14から選択されるか;又は、
R21及びR22が一緒になって、カルボニル基又はビニル置換基を形成し;
R13は、水素原子又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり;並びに、
R14は、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基、アシル基又はフマレート基であるものとする)
V.R4及びR21が更に第6の環を形成し、その環が飽和:
が挙げられるがこれに限定されるものではない。
この明細書の全体にわたり、用語及び置換基はその定義を保持する。
以下の略語及び用語は、全体にわたり指示された意味を有する:
Ac = アセチル
BNB = 4−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸
Boc = t−ブチルオキシカルボニル
BPE = 2(4−ビフェニリル)エチル =
c− = シクロ
DAMGO = Tyr−ala−Gly−NMePhe−NHCH2OH
DBU = ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCM = ジクロロメタン=塩化メチレン=CH2Cl2
DEAD = アゾジカルボン酸ジエチル
DIC = ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA = N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
DOR = δオピオイド受容体
DPPF = 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DVB = 1,4−ジビニルベンゼン
EEDQ = 2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン
Fmoc = 9−フルオレニルメトキシカルボニル
GC = ガスクロマトグラフィー
HATU = ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)
−1,1,3,3−テトラメチルウトニウム
HOAc = 酢酸
HOBt = ヒドロキシベンゾトリアゾール
KOR = κオピオイド受容体
Me = メチル
mesyl = メタンスルホニル
MOR = μオピオイド受容体
MTBE = メチルt−ブチルエーテル
NMO = N−メチルモルホリンオキシド
PEG = ポリエチレングリコール
Ph = フェニル
PhOH = フェノール
PfP = ペンタフルオロフェノール
PPTS = ピリジニウムp−トルエンスルホネート
PyBroP = ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピリジノ−ホスホニウム
rt = 室温
sat’d = 飽和
s− = 第二級
t− = 第三級
TBDMS = t−ブチルジメチルシリル
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TMOF = オルトギ酸トリメチル
TMS = トリメチルシリル
tosyl = p−トルエンスルホニル
Trt = トリフェニルメチル
U69,593 =
Claims (34)
- 式I:
R1及びR2はそれぞれ、独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、−COR10、−SO2R10、−CONR10R11、−C(=S)R10、−C(=NOR11)R10、C(=NR10)R11及び−SO2NR10R11から選択されるか;
又は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R1及びR2は、1〜3環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し;
R3は、水素原子、C1〜C8炭化水素基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヒドロキシアルキル基から選択され;
R4は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシ基、C1〜C20アルキル基、並びに、ヒドロキシル基又はカルボニル基で置換されたC1〜C20アルキル基から選択され;
R5は、低級アルキル基であり;
R6は、低級アルキル基であり;
R7は、水素原子、NR10R11及び−OR10から選択されるか;又は、
R4、R5、R6及びR7が一緒になって、1〜3環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し;
R8及びR8aは、両方ともに水素原子であるか、又は、R8及びR8aが一緒になって、=Oであり;
R9は、水素原子及び低級アルキル基から選択され;
R10及びR11はそれぞれ、独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり;
yは、−(C(R10)(R11))p−又は直接結合であり、ここで、pは、0、1、2、3、4、5、6、又は7であり;
Y2は、直接結合又は−(C(R10)(R11))q−であり、ここで、qは、0、1、2、3、4又は5であり;
Lは、直接結合又は−(C(R10)(R11))q−であり;並びに
Cyは、Ar1−B−Ar2であり、ここで、
Ar1は、存在しないか、あるいは、アリール基又は1〜4個のN、O及び/又はS原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、あるいは、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−OR10、−NR10R11、−CN、−COR10又は−COOR10により一置換、二置換又は三置換されていることができ;
Bは、直接結合、−O−、−NR10、−SO2、又は−(C(R10)(R11)s−であり、ここで、sは、0、1、2、3、4又は5であり;及び
Ar2は、アリール基又は1〜4個のN、O及び/又はS原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−OR10、−NR10R11、−CN、−COR10又は−COOR10により一置換、二置換又は三置換されていることができるものとする)
で表される化合物。 - R3が、水素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、フェニル基、ビニル基、ジメチルビニル基、ヒドロキシシクロプロピル基、フラニル基、及びテトラヒドロフラニル基から選択され;
R4が、水素原子及び3−オキソ−5−シクロペンチル−1−ペンタニル基から選択され;
R5が、メチル基であり;
R6が、メチル基又はエチル基であり;
R8及びR8aが両方ともに水素原子であり;
R9が、水素原子である、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - −yNR1R2が4位で置換される、請求項6に記載の化合物。
- yが直接結合である、請求項7に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれ、メチル基及び水素原子から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R1が水素原子であり、R2が、置換されたアルキル基、−SO2R10及び−COR10から選択され、R10が、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基、場合により置換されていることのある低級アルキル基及び場合により置換されていることのあるアリール基から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R2が、それが結合する窒素原子と一緒になって、フルオレニルメチルカルバメート基、tert−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンジルアミン基、トリフェニルメチルアミン基又はトルエンスルホンアミド基である、請求項10に記載の化合物。
- yがCH2である、請求項7に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれ、メチル基及び水素原子から選択される、請求項12に記載の化合物。
- R1が水素原子であり、R2が、置換されたアルキル基、−SO2R10及び−COR10から選択され、R10が、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基、場合により置換されていることのある低級アルキル基及び場合により置換されていることのあるアリール基から選択される、請求項12に記載の化合物。
- R2が、それが結合する窒素原子と一緒になって、フルオレニルメチルカルバメート基、tert−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンジルアミン基、トリフェニルメチルアミン基又はトルエンスルホンアミド基である、請求項14に記載の化合物
- −yNR1R2が3位で置換される、請求項6に記載の化合物。
- yが直接結合である、請求項16に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれ、メチル基及び水素原子から選択される、請求項17に記載の化合物。
- R1が水素原子であり、R2が、置換されたアルキル基、−SO2R10及び−COR10から選択され、R10が、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基、場合により置換されていることのある低級アルキル基及び場合により置換されていることのあるアリール基から選択される、請求項17に記載の化合物。
- R2が、それが結合する窒素原子と一緒になって、フルオレニルメチルカルバメート基、tert−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンジルアミン基、トリフェニルメチルアミン基又はトルエンスルホンアミド基である、請求項19に記載の化合物。
- R8及びR8aが水素原子であり;
R3が、水素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され;及び
R4が、水素原子、ヒドロキシル基又はアミノ基である、
請求項22に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R5、R6及びR7が一緒になって、2環を形成し、構造:
R4は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基又は低級アルコキシ基であり;
R19は、水素原子又は低級アルキル基であり;
R20は、水素原子、低級アルキル基及びヒドロキシ(低級アルキル)基から選択されるか;又は、
R19及びR20が一緒になって、炭素原子5〜10個のスピロ縮合炭素環を形成し;
R21は、水素原子であり;
R22は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及び−NR13R14から選択されるか;又は、
R21及びR22が一緒になって、カルボニル基又はビニル置換基を形成するか;又は、
R4及びR21が一緒になって、第6の環を形成し;
R13は、水素原子又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり;並びに、
R14は、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基、アシル基又はフマレート基であるものとする)
を有する、前記化合物。 - 請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤。
- それが必要な患者においてオピオイド受容体の結合に関連する病態又は疾患を予防又は治療する方法であって、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、前記方法。
- 前記疾患又は病態が、痛み、かゆみ、下痢、過敏性腸症候群、胃腸運動障害、肥満症、呼吸抑制、痙攣、咳、痛覚過敏及び薬物嗜癖からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記薬物嗜癖が、ヘロイン、コカイン、ニコチン及びアルコール嗜癖から選択される、請求項32に記載の方法。
- 病態が痛みであり、組成物が更に、オピオイドの有効量を含む、請求項32に記載の方法。
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