JP2011526143A - カテプシンcの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1.特にXaaがArg又はLysである、又はYaa若しくはZaaがProである場合以外の、N末端のジペプチドXaa−Yaa、アミノ酸鎖内のZaa−の欠失を有するカテプシンCフラグメント;
2.シグナルペプチド(アミノ酸鎖のアミノ酸1〜24)が削除されたカテプシンCフラグメント、又はアミノ酸25〜463から成るカテプシンCフラグメント;
3.配列番号2によるアミノ酸鎖の25〜134番目を含む、又は25〜134番目から成るカテプシンCフラグメント;
4.プロペプチドのアミノ酸135〜230が削除された、カテプシンCフラグメント;5.ジペプチジルペプチダーゼ1の重鎖(アミノ酸231〜394)を含む又はから成る、カテプシンCフラグメント;
6.ジペプチジルペプチダーゼ1の軽鎖(アミノ酸395〜463)を含む又はから成る、カテプシンCフラグメント;
7.ジペプチジルペプチダーゼ1の軽鎖(アミノ酸395〜463)及び重鎖(アミノ酸231〜394)を含む、カテプシンCフラグメント;
8.ジペプチジルペプチダーゼ1の軽鎖(アミノ酸395〜463)及び重鎖(アミノ酸231〜394)を含む、カテプシンCフラグメント;
を含む。
上記のフラグメントの位置は、配列番号2を参照し;上記フラグメントの好ましい例は、配列番号2によるタンパク質のフラグメントに関係する。
a.少なくとも2つの試料を用意するること;
b.カテプシンC又はその機能的フラグメント若しくは誘導体を含む1つの試料を化合物と接触させること;
c.化合物の存在下でカテプシンCの活性を測定すること;
d.化合物の非存在下でカテプシンCの活性を測定すること;そして
e.c)によるカテプシンCの活性をd)によるカテプシンCの活性と比較すること;を含む方法。
a.カテプシンCタンパク質又はその機能的フラグメント若しくは誘導体を、試験化合物と接触させること;そして
b.その試験化合物がカテプシンCタンパク質又はその機能的フラグメント若しくは誘導体の活性を変調させるかどうかを測定すること;
を含む方法。
a.検出可能な量又は活性のカテプシンC又はその機能的フラグメント若しくは誘導体を有する細胞を、試験化合物と接触させること;
b.その試験化合物が細胞中に存在するカテプシンC又はその機能的フラグメント若しくは誘導体の量又は活性を変調できるかどうかを測定すること;
を含む方法。
a.カテプシンCタンパク質又はその機能的フラグメント若しくは誘導体をコードする核酸を、転写活性のあるシステム中で試験化合物と接触させること;そして
b.前述の化合物の存在下で、前述のシステム内に存在するカテプシンCタンパク質又はその機能的フラグメント若しくは誘導体をコードするmRNAの量を測定すること;そして
c.その試験化合物が、前述のシステム中に存在するカテプシンCタンパク質又は機能的フラグメント若しくは誘導体をコードするmRNAの量を変調させることができるかどうかを測定すること;
を含む方法。
a.レポーター遺伝子又はその機能的フラグメントと作動的にカップリングしたカテプシンC遺伝子又はその機能的フラグメントのプロモータを含む核酸ベクターがトランスフェクトされた細胞を用意すること;
b.機能的カテプシンCプロモータと作動的にカップリングしていないレポーター遺伝子又はその機能的フラグメントを含む対照ベクターがトランスフェクトされた細胞を用意すること;
c.試験化合物の存在下で、a)及びb)による細胞のレポーター遺伝子活性を測定すること;
d.試験化合物の非存在下で、a)及びb)による細胞のレポーター遺伝子活性を測定すること;
を含む方法。
a.カテプシンCの活性を変調させる化合物を試験化合物として選択すること;そして
b.前述の試験化合物を疼痛感覚のある対象に投与し、疼痛が変調されるかどうかを測定すること;
を含む方法。
c.カテプシンCの生物学的活性を変調させる1つ又はそれ以上の変調化合物を識別するために、1つ又はそれ以上の試験化合物の存在下で、カテプシンC又はその機能的フラグメント若しくは誘導体の生物学的活性をアッセイすること;そして
d.対象の疼痛、疼痛感覚又は疼痛感受性を減少させる能力について、1つ又はそれ以上の変調化合物を試験すること;
を含む方法。
B.A. et al. (1981) The New England Journal of Medicine: 1344-1349 を参照)。免疫反応の結果として動物に生じるポリクローナル抗体は、次に、周知の方法で血液から分離され、そして、例えば、カラムクロマトグラフィーによって精製される。モノクローナル抗体は、例えば、Winter & Milstein の既知の方法(Winter, G. & Milstein, C. (1991) Nature, 349, 293-299)に従って調製することができる。モノクローナル抗体を産生する好適な手法は、業界にもよく知られている(下記の標準的な文献を参照)。本発明との関連において、抗体又は抗体フラグメントという用語は、また、抗体又は遺伝子組み換え的に調製され必要に応じて改変された、その抗原結合部分の、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、多機能性抗体、二重特異性又はオリゴ特異性抗体、一本鎖抗体及びF(ab)又はF(ab)2などを含む(例えば、欧州特許公開第B1−0368684号、米国特許第4,816,567号、米国特許第4,816,397号、国際公開公報第88/01649号、国際公開公報第93/06213号又は国際公開公報第98/24884号を参照)。
使用したマウス系統
5つの異なる近交系マウス系統:AKR/J(AKR)、CBA/J(CBA)、C3H/HeJ(C3H)、C57BL/6J(B6)及び C58/J(C58)を使用した。マウスは、The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA) から入手した。これらのマウス系統について、それらは、幾つかの生体内疼痛指標に関して著しく異なることが示されている(Mogil et al 1999)。
DRG(後根神経節)由来のトータルRNAは、PicoPure(商標)RNA Isolation Kit(Arcturus)を用いて、製造元の使用説明書に従って分離した。RNAの品質は、2100 Bioanalyzer及びRNA 6000 Nano LabChip(商標)Kit(Agilent)を用いて評価した。
ファーストストランドcDNA合成は、Baugh, L.R, Hill, A.A., Brown, E.L. and Hunter, C.P. (2001) Nucleic Acids Res. 29, e29に従って、100pMのT7−(dT)24オリゴマー(GGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGAGGCGG−dT24:配列番号4)と共に、500ngのトータルRNA及びSuperScript II逆転写酵素を用い、製造元の説明書の指示に従って行った。二本鎖cDNAを合成し、その後フェノール−クロロホルムを用い、続いてエタノール沈殿工程によって抽出した。生体外転写反応は、二本鎖cDNA試料を用い、BioArray High Yield RNA Transcription Labeling kit(Enzo)を使用して、製造元の使用説明書に従って行った。転写反応は、37℃で16時間インキュベートした。cRNAは、RNA精製用のRNeasy(商標)Mini kit (Qiagen)のプロトコルを用いて精製し、分光光度計で定量した。ビオチン標識cRNAは、RNAフラグメント化緩衝液(200mMのトリス−酢酸、500mMのKOAc、150mMのMgOAc、pH8.1)を用いてフラグメントにした。Mouse Genome 430 2.0 GeneChips(商標)(Affymetrix)のハイブリダイゼーション及び染色は、製造元の使用説明書に従って行った。マイクロアレイは、GeneChip(商標)3000 Scannerを使用して読み取り、読み取ったデータは発現データ分析ソフトResolver v5.1(Rosetta Biosoftware)を用いて取り込み、解析した。
麻酔下のマウスの左L5脊髄神経を露出させ、次に横突起を部分的に除去した。L4脊髄神経から分離した後、L5脊髄神経を切断した。擬似手術は、L5脊髄神経の切断手術と同じであるが、しかしL5脊髄神経は切断しなかった(DeLeo et al. 2000を参照)。
足引っ込め限界(PWT)は、動的足底角膜知覚計(dynamic plantar aesthesiometer)を用いて評価した(Szabo et al. 2005を参照)。金属網状の床のコンパートメントで馴化した後、刺激装置を動物の後ろ足の下に置き、電動のアクチュエータで駆動するまっすぐな金属の細い線を足底の表面に接触させ、動物が足を取りのけるまで(足引っ込め限界、PWT)上向きに増加する力を与えた。PWTは、同側の、操作された側及び対側部位の後ろ足について評価した。各動物は、1つの測定のみに使用した。すべての動物実験では、意識のある動物による研究に対する倫理ガイドラインを遵守し、その手順は現地倫理委員会によって承認された。
相関関係の解析については、「疼痛表現型」がC1−S1としてそれぞれの神経切断動物(Chungの動物)に対してC1−S1として定義され、ここで、C1=ln(同側のPWT/対側のPWT)であり、S1=平均(同一系統内の全擬似動物)ln(同側のPWT/対側のPWT)である。強度発現データに基づいて、差転写調節の2つの単位を、各Chungの動物及び測定した各遺伝子に対して定義した。「生の強度測定」は、それぞれの遺伝子及び動物についての、Resolverの発現データ解析ソフト(v5.1)によって計算された強さの尺度として用いた。「ログ測定比」は、特定の遺伝子及びChungの動物についてln(C2/S2)として計算され、ここで、C2=Chungの発現強度、そしてS2=平均(同一系統内の全擬似動物)擬似発現強度である。
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他に記載がなければ、標準的な実験室手法は以下の標準的な文献に従って行った又は行うことができる。
Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. 545 pp;
Current Protocols in Molecular Biology; regularly updated, e.g. Volume 2000; Wiley & Sons, Inc; Editors: Fred M. Ausubel, Roger Brent, Robert Eg. Kingston, David D. Moore, J.G. Seidman, John A. Smith, Kevin Struhl.
Current Protocols in Human Genetics; regularly uptdated; Wiley & Sons, Inc; Editors: Nicholas C. Dracopoli, Honathan L. Haines, Bruce R. Korf, Cynthia C. Morton, Christine E. Seidman, J.G. Seigman, Douglas R. Smith.
Current Protocols in Protein Science; regularly updated; Wiley & Sons, Inc; Editors: John E. Coligan, Ben M. Dunn, Hidde L. Ploegh, David W. Speicher, Paul T. Wingfield.
Molecular Biology of the Cell; third edition; Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., Watson, J.D.; Garland Publishing, Inc. New York & London, 1994;
Short Protocols in Molecular Biology, 5th edition, by Frederick M. Ansubel (Editor), Roger Brent (Editor), Robert E. Kingston (Editor), David D. Moore (Editor), J.G. Seidman (Editor), John A. Smith (Editor), Kevin Struhl (Editor), October 2002, John Wiley & Sons, Inc., New York”
Transgenic Animal Technology A Laboratory Handboook. C.A. Pinkert, editor; Academic Press Inc., San Diego, California, 1994 (ISBN: 0125571658)
Gene targeting: A Practical Approach, 2nd Ed., Joyner AL, ed. 2000. IRL Press at Oxford University Press, New York;
Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual. Nagy, A, Gertsenstein, M.,
Vintersten, K., Behringer, R., 2003, Cold Spring Harbor Press, New York;
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985 (for physiologically tolerable salts (anorganic or organic), see esp. p. 1418)
他に記載がなければ、実験室手法は下に掲げた標準的な文献の標準的な方法に従って行った、又は行うことができる。
Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual. Second edition.
Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. 545 pp or Current Protocols in Molecular Biology;
Current Protocols in Molecular Biology; regularly updated, e.g. Volume 2000; John Wiley & Sons, Inc; Editors: Fred M. Ausubel, Roger Brent, Robert Eg. Kingston, David D. Moore, J.G. Seidman, John A. Smith, Kevin Struhl.
Current Protocols in Human Genetics; regularly uptdated, e.g. Volume 2003; John Wiley & Sons, Inc; Editors: Nicholas C. Dracopoli, Honathan L. Haines, Bruce R. Korf, Cynthia C. Morton, Christine E. Seidman, J.G. Seigman, Douglas R. Smith.
Current Protocols in Protein Science; regularly updated, e.g. Volume 2003; John Wiley & Sons, Inc; Editors: John E. Coligan, Ben M. Dunn, Hidde L. Ploegh, David W. Speicher, Paul T. Wingfield.
Molecular Biology of the Cell; third edition; Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., Watson, J.D.; Garland Publishing, Inc. New York & London, 1994;
Gene Targeting: a practical approach (1995), Editor: A.L. Joyner, IRL Press Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 17, 1985.
Claims (58)
- 疼痛を変調させる化合物を識別するための、カテプシンC又はその機能的フラグメント若しくは誘導体の使用。
- 疼痛を変調させる化合物を識別又は分析するための、カテプシンC又はその機能的フラグメントを異種的に発現する非ヒトトランスジェニック動物の使用。
- 亢進した疼痛感受性のモデルシステムとして、カテプシンC又はその機能的フラグメントを異種的に発現する非ヒトトランスジェニック動物の使用。
- 疼痛を変調させる化合物を識別又は分析するための、非ヒトカテプシンCノックアウト動物の使用。
- 低下した疼痛感受性のモデルシステムとして、非ヒトカテプシンCノックアウト動物の使用。
- 疼痛を変調させる化合物を識別するための、カテプシンC又はその機能的フラグメントを異種的に発現する細胞の使用。
- 亢進した疼痛感受性のモデルシステムとして、カテプシンC又はその機能的フラグメントを異種的に発現する細胞の使用。
- 疼痛を変調させる化合物を識別又は分析するための、カテプシンノックアウト細胞の使用。
- 低下した疼痛感受性のモデルシステムとして、カテプシンノックアウト細胞の使用。
- 疼痛を変調させる化合物を識別又は分析するための、カテプシンCプロモータ及び/又はエンハンサー又はその機能的フラグメントと発現的にリンクしたレポーター遺伝子を異種的に発現する細胞の使用。
- 疼痛を変調及び/又は防止する化合物を識別又は分析する方法であって、以下の工程:
a.少なくとも2つの試料を用意すること;
b.カテプシンC又はその機能的フラグメント若しくは誘導体を含む1つの試料を化合物と接触させること;
c.化合物の存在下でカテプシンCの活性を測定すること;
d.化合物の非存在下でカテプシンCの活性を測定すること;そして
e.c)によるカテプシンCの活性をd)によるカテプシンCの活性と比較すること;を含む方法。 - 疼痛を変調及び/又は防止する化合物を識別又は分析する方法であって、以下の工程:
a.カテプシンCタンパク質又はその機能的フラグメント若しくは誘導体を、試験化合物と接触させること;そして
b.その試験化合物が、カテプシンCタンパク質又はその機能的フラグメント若しくは誘導体の活性を変調させるかどうかを測定すること;
を含む方法。 - 疼痛を変調及び/又は防止する化合物を識別又は分析する方法であって、以下の工程:
a.検出可能な量又は活性のカテプシンC又はその機能的フラグメント若しくは誘導体
を有する細胞を、試験化合物と接触させること;
b.その試験化合物が、細胞中に存在するカテプシンC又はその機能的フラグメント若しくは誘導体の量又は活性を変調できるかどうかを測定すること;
を含む方法。 - 疼痛を変調及び/又は防止する化合物を識別又は分析する方法であって、以下の工程:
a.カテプシンCタンパク質又はその機能的フラグメント若しくは誘導体をコードする核酸を、転写活性のあるシステム中で試験化合物と接触させ;そして
b.前述の化合物の存在下で、前述のシステム内に存在するカテプシンCタンパク質又はその機能的フラグメント若しくは誘導体をコードするmRNAの量を測定すること;そして
c.その試験化合物が、前述のシステム中に存在するカテプシンCタンパク質又は機能的フラグメント若しくは誘導体をコードするmRNAの量を変調させることができるかどうかを測定すること;
を含む方法。 - 疼痛を変調及び/又は防止する化合物を識別又は分析する方法であって、以下の工程:
a.レポーター遺伝子又はその機能的フラグメントと作動的にカップリングしたカテプシンC遺伝子又はその機能的フラグメントのプロモータを含む核酸ベクターがトランスフェクトされた細胞を用意すること;
b.機能的カテプシンCプロモータと作動的にカップリングしていないレポーター遺伝子又はその機能的フラグメントを含む対照ベクターがトランスフェクトされた細胞を用意すること;
c.試験化合物の存在下で、a)及びb)による細胞のレポーター遺伝子活性を測定すること;
d.試験化合物の非存在下で、a)及びb)による細胞のレポーター遺伝子活性を測定すること;
を含む方法。 - 疼痛を変調させる化合物を識別又は分析する方法であって、以下の工程:
a.カテプシンCの活性を変調させる化合物を試験化合物として選択すること;そして
b.前述の試験化合物を疼痛感覚のある対象に投与し、疼痛が変調されるかどうかを測定すること;
を含む方法。 - 対象の疼痛を変調及び/又は防止する化合物を識別又は分析する方法であって、以下の工程:
a.カテプシンCの生物学的活性を変調させる1つ又はそれ以上の変調化合物を識別するために、1つ又はそれ以上の試験化合物の存在下で、カテプシンC又はその機能的フラグメント若しくは誘導体の生物学的活性をアッセイすること;そして
b.対象の疼痛、疼痛感覚又は疼痛感受性を減少させる能力について、1つ又はそれ以上の変調化合物を試験すること;
を含む方法。 - 個体の疼痛限界を分析する方法が、前記個体の採取試料中のカテプシンCの量を、前記試料中に存在するカテプシンCmRNA及び/又はタンパク質の量と1つ又はそれ以上の参照試料のそれとが異なるかどうかに関して、1つ又はそれ以上の参照試料と比較して分析することを含む方法であって、前記個体におけるより多い量の存在が亢進した疼痛感受性を示し、より少ない量の存在が低下した疼痛感受性を示す方法。
- 個体の疼痛の予防及び/又は処置のために薬剤の投与量を適合させる方法が、個体の採取試料中に存在するカテプシンCmRNA及び/又はタンパク質の量が1つ又はそれ以上の参照試料中のそれと異なるかどうかに関して試験することを含み、前記投与量が適合しているかどうかが、個体の採取試料中のタンパク質及び/又はmRNAの量が1つ又はそれ以上の参照試料のそれと異なるかどうかに依存する方法であって、個体の採取試料中のより高いカテプシンC量がより高い投与量が必要であることを示し、個体の試料中のより低いカテプシンC量がより低い投与量が必要であることを示す方法。
- 検査する個体の身体から採取した生物試料を分析することによって個体の亢進した疼痛感受性を診断するための、カテプシンC検出方法の使用。
- 個体の疼痛感受性を診断するための検査キットであって、生体試料中のカテプシンCを検出するための少なくとも1つの方法を含むキット。
- 疼痛に悩む対象の現在の疼痛を処置する方法であって、前記対象に治療的有効量の組成物を投与し、前記対象のカテプシンCの量又は活性を低下させることを含む方法。
- 対象の疼痛感受性を低下させる方法であって、前記対象に治療的有効量の組成物を投与し、前記対象のカテプシンCの量又は活性を低下させる方法。
- ヒト以外の雌の対象から生まれる子供の疼痛感受性を変調させる方法であって、変調したカテプシンCの発現を付与する核酸を受精卵に移入し、カテプシンCの(変調した)発現特性に従った子供を選択することを含む方法。
- 疼痛処置のための化合物であって、カテプシンCの活性及び/又は発現を低下させることができる化合物。
- 請求項1〜3、6、8及び10のいずれか1項に記載の使用又は請求項11〜17のいずれか1項に記載の方法であって、変調が疼痛の軽減、根絶又は防止である使用又は方法。
- 請求項1〜3、6、8及び10のいずれか1項に記載の使用又は請求項11〜17のいずれか1項に記載の方法であって、変調が増加である使用又は方法。
- 請求項27記載の使用又は方法であって、化合物が疼痛の防止又は処置のための化合物である使用又は方法。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の使用、検査キット又は方法であって、カテプシンCが哺乳動物、そして好ましくはヒトカテプシンCである、使用、検査キット又は方法。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の使用、検査キット、方法又は化合物であって、疼痛が急性又は慢性疼痛、好ましくは慢性疼痛である、使用、検査キット、方法又は化合物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の使用、検査キット、方法又は化合物であって、疼痛が変形性関節症性、炎症性又は神経障害性の疼痛である、使用、検査キット、方法又は化合物。
- 請求項1〜3、6、8及び10のいずれか1項に記載の使用又は請求項11〜17のいずれか1項に記載の方法であって、カテプシンCが分離したタンパク質又はポリヌクレオチドとして使用される、使用又は方法。
- 請求項1〜3、6、8及び10のいずれか1項に記載の使用又は請求項11〜17のいずれか1項に記載の方法であって、カテプシンCが、
a.配列番号2に記載の配列を含む又は配列から成るポリペプチド又はその機能的なフラグメント;又は
b.配列番号1に記載の配列を含む又は配列から成るポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド;又は
c.配列番号1から成るポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズすることができる、ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド;
である、使用又は方法。 - 請求項1〜3、6、8及び10のいずれか1項に記載の使用又は請求項11〜17のいずれか1項に記載の方法であって、カテプシンCが、
a.配列番号1に記載の配列を含む又は配列から成るポリヌクレオチド;又は
b.配列番号1から成るポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズすることができるポリヌクレオチド;又は
c.配列番号2に記載のカテプシンC又はその機能的フラグメントをコードするポリヌクレオチド;
である、使用又は方法。 - 請求項13又は14に記載の方法であって、組み換えカテプシンCを発現する細胞を使用する方法。
- 請求項11〜17のいずれか1項に記載の方法であって、カテプシンC活性の測定がそのプロテアーゼ活性に関する方法。
- 請求項6〜10のいずれか1項に記載の使用又は請求項13又は14に記載の方法であって、細胞が哺乳動物、好ましくは齧歯類の細胞である、使用又は方法。
- 請求項2〜5のいずれか1項に記載の使用又は請求項25に記載の方法であって、非ヒト動物が哺乳類、好ましくは齧歯類、そしてより好ましくはマウスである、使用又は方法。
- 請求項10に記載の使用又は請求項15に記載の方法であって、レポーター遺伝子が
- 請求項21に記載の使用、請求項19又は20に記載の方法又は請求項22に記載の検査キットであって、試料が哺乳類、そして好ましくはヒト試料である、使用、方法又は検査キット。
- 請求項21に記載の使用、請求項19又は20に記載の方法又は請求項22に記載の検査キットであって、試料が組織学的試料、生検試料、細胞抽出物、1つ又はそれ以上の細胞又は採取体液である、使用、方法又は検査キット。
- 請求項21に記載の使用又は請求項22に記載の検査キットであって、検出方法がカテプシンCDNAの検出方法である、使用又は検査キット。
- 請求項42に記載の検査キットの使用であって、手段がプライマー又はプライマーセット、好適なプローブ又は配列特異的抗DNA抗体である使用。
- 請求項14、19又は20のいずれか1項に記載の方法であって、mRNAの量の変化が、好ましくはカテプシンCcDNAの増幅のための1つ又はそれ以上の好適なプライマーを用いて、又はカテプシンCcDNA又はmRNAと標準的な条件でハイブリダイゼーションするのに好適な1つ又はそれ以上のプローブを用いて分析される方法。
- 請求項44に記載の方法であって、mRNAの量が、PCR、ノーザンブロット、アレイハイブリダイゼーション又はチップハイブリダイゼーションの方法によって分析される方法。
- 請求項21に記載の使用又は請求項22に記載の検査キットであって、検出方法が、生体試料に存在するカテプシンCmRNA及び/又はタンパク質を検出する方法である、使用又は検査キット。
- 請求項46に記載の検査キットの使用であって、カテプシンCタンパク質を検出する方法が抗体である使用。
- 請求項14、19又は20のいずれか1項に記載の方法であって、カテプシンCタンパク質量の変化が測定される方法。
- 請求項48に記載の方法であって、タンパク質が少なくとも1つの抗体を使用して検出される方法。
- 請求項48又は49に記載の使用、方法又は検査キットであって、検出がELISA、ウェスタンブロット又はタンパク質チップの方法で行われる、使用、方法又は検査キット。
- 請求項48又は49に記載の使用、方法又は検査キットであって、検出が免疫組織学的又は免疫放射線化学的検出方法を使って行われる、使用、方法又は検査キット。
- 請求項17又は18に記載の方法であって、カテプシンCの量を低減させる方法。
- 請求項52に記載の方法であって、神経組織におけるカテプシンCの量を低減させる方法。
- 請求項17又は18に記載の方法であって、カテプシンCの活性を低下させる方法。
- 請求項54に記載の方法であって、低下したカテプシンCの活性がプロテアーゼ活性である方法。
- 請求項54に記載の方法であって、神経組織におけるカテプシンCの活性を低下させる方法。
- 請求項19に記載の方法であって、神経又はリンパ組織における発現が変調される方法。
- 請求項22又は23に記載の方法又は請求項25に記載の化合物であって、化合物がカテプシンCの可逆的なペプチドニトリル阻害剤、そして好ましくはカテプシンCのジペプチドアルファアミノアセトニトリル阻害剤である、方法又は化合物。
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