JP2011521979A

JP2011521979A - ピリドキシンに由来するｈｉｖインテグラーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2011521979A
Application number: JP2011511948A
Authority: JP
Inventors: ブレントストラニクス; フランシスボーリュー; ジャン−エマニュエルブシャール; ガイミロ; ワンチーガン; レジャンリュエル
Original assignee: アンブリリアバイオファーマインコーポレイテッド
Priority date: 2008-06-04
Filing date: 2009-06-04
Publication date: 2011-07-28
Anticipated expiration: 2029-06-04
Also published as: EP2300433A1; WO2009146555A1; US8742123B2; RU2010153656A; JP5514810B2; CN102112447B; CA2726742A1; US20110178120A1; AU2009253812A1; EP2300433A4; WO2009146555A8; CN102112447A

Abstract

R₁、R₂、R₄、A、L、B₁およびB₂が明細書に定義の通りである式(I)のピリドキシン(ビタミンB₆)由来化合物、薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、および該化合物を含む薬学的組成物に関する。式(I)の化合物は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)インテグラーゼ酵素を阻害し、HIV感染症およびAIDSの予防および処置に有用である。

Description

発明の分野
本発明は、式Iのピリドキシン(ビタミンB₆)由来化合物、薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、1つまたは複数の式Iの化合物を含む薬学的製剤、その合成、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)インテグラーゼ酵素の調節剤または阻害剤としての使用に関する。本発明の化合物は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、後天性免疫不全症候群AIDS、AIDS関連症候群(ARC)、ならびにHIV感染症が引き起こすかまたは媒介する他の疾患および状態の予防、処置、発症の遅延または進行の遅延に有用である。

発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)と命名されたレトロウイルス、特にHIV-1およびHIV-2として知られる株は、AIDS、ARC、およびHIVが引き起こすかまたは媒介する他の疾患または状態の病原学的作用物質である。急速に複製し、変異しかつ薬物耐性を獲得するレトロウイルスの能力を理由として、HIV感染症およびAIDSは処置が困難である。これまで、AIDSおよびHIV感染症の処置ならびにAIDSおよびHIV感染症用の新薬の開発は、ウイルスRNAからウイルスDNAへの変換(逆転写)およびウイルスDNAの宿主ゲノムに対する挿入(組込み)などのレトロウイルス複製の主要段階を標的化することによるHIV複製の阻害に主に集中していた。これらの段階は、逆転写酵素、プロテアーゼおよびインテグラーゼを含むHIV酵素の活性に依存する。CD4(+) Tリンパ球に対するウイルス結合に干渉する化合物(例えば可溶性CD4)、ウイルス逆転写酵素を遮断する化合物(例えばジダノシンおよびジドブジン(AZT))、ウイルスアスパルチルプロテアーゼを遮断する化合物(例えばリトナビルおよびインジナビル)ならびにウイルス粒子出芽を阻害する化合物(例えばインターフェロン)を含む、HIV複製サイクルの各種段階を遮断する各種合成抗ウイルス薬が開発および市販された。これらの薬剤の一部は臨床試験において無効であると判明しており、他の薬剤、主にウイルス複製の初期段階を標的化する薬剤は、慢性感染細胞中の感染性ウイルス粒子の産生に対して効果を有さない。さらに、治療量のこれらの薬剤の投与は、細胞毒性、望まれない副作用、例えば貧血、神経毒性および骨髄抑制、ならびにAIDS、HIV感染症および他のHIVが引き起こす疾患の安全かつ有効な処置を制限する薬物耐性の急速な出現を一般的に導いた。

併用療法の使用は単剤療法に比べて耐性の出現を抑制したが、併用療法であっても、ウイルス耐性の発生により患者の30〜50%において有効性が失われる。逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の欠点を考慮すると、薬物カクテル(併用療法)の一部として使用する場合であっても、新規抗ウイルス薬、特に現行の治療基準による交差耐性を導かない薬物が必要である。

本発明の化合物は、HIVインテグラーゼ酵素活性の阻害または調節、特にHIV複製の阻害、ならびにHIV感染症、AIDS、ならびにHIV媒介性の疾患および状態の処置に有用である。本発明は、ピリドキシンに由来する一連のインテグラーゼ阻害剤ならびに薬学的に許容されるその誘導体(例えば塩および溶媒和物)に関する。

一局面では、本発明は式Iの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である:

式中、
Aは6員の炭素環系または複素環系であり;
R₁はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6分岐アルキル、C_2〜6アルケニル、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、OH、O-(C_1〜6アルキル)、(O-C_1〜6分岐アルキル)、CO(R₉)、COO(R₉)、CON(R₉)(R_9a)またはSO₂N(R₉)(R_9a)であり、ここで、該R₉およびR_9aはH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環からなる群より独立して選択され; R₂はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6分岐アルキル、C_2〜6アルケニル、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、OH、O-(C_1〜6アルキル)、(O-C_1〜6分岐アルキル)、CO(R₁₀)、COO(R₁₀)またはCON(R₁₀)(R_10a)であり、ここで、該R₁₀およびR_10aはH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環からなる群より独立して選択され; あるいはR₁およびR₂は、一緒になって炭素環系または複素環系を形成するオルト置換基であり;
Lは-N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; -OC(O)-; -C(O)O-; -OC(O)N(R')-; -N(R')C(O)O-; -N(R')C(O)N(R')-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-Z-C(R_a1)(R_a2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-Z-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-; -C(R_a1)(R_a2)-Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-; -Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-Z-C(R_a1)(R_a2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-Z-; -C(R_a1)(R_a2)-Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-; -Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-; -C(R_a1)(R_a2)-Z-C(R_a1)(R_a2)-; -C(R_a1)(R_a2)-Z-; または-Z-C(R_a1)(R_a2)-であり; ここで、各R_a1、R_a2、R_b1、R_b2、R_c1およびR_c2はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ヒドロキシ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環より独立して選択され、あるいはR_a1およびR_a2; R_b1およびR_b2; ならびにR_c1およびR_c2のうち1つまたは複数は結合して炭素環を形成し、Zは-N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; -OC(O)-; -C(O)O-; -OC(O)N(R')-; -N(R')C(O)O-; -N(R')C(O)N(R')-; -N(R')-; -SO₂-; および-O-より選択され; R'はH、C_1〜6アルキル、ベンジル、SO₂R''およびC(O)R''、C(O)OR''より選択され、R''はC_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ヘテロアルキル、炭素環基、ベンジル、フェニルおよび複素環より選択され;
B₁は-R₃、CH₂OR₃、CH₂N(R₈)(R_8a)、C(O)OR₃またはC(O)N(R₈)(R_8a)であり、ここで、R₈およびR_8aの各々はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環からなる群より独立して選択され;
B₂はHまたはOR₅であり;
R₃はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロアルキル、ベンジル、フェニルまたは複素環であり; かつR₅はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロアルキル、ベンジル、フェニルまたは複素環であり; あるいはR₃およびR₅は結合して複素環系を形成し;かつ
R₄はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロアルキル、ベンジル、フェニルまたは複素環である。

式Iの化合物のある種の態様では、Aはフェニル環、ピリジン環またはシクロヘキシル環である。

式Iの化合物のさらに他の態様では、B₁はH、CH₃、CH₂OHまたはCH₂OCH₃である。

式Iの化合物の特定の態様では、Lは-CH₂OCH₂-、-CH₂CH₂OCH₂-、-OCH₂-、-CH₂NHCH₂-、-C(シクロ-C₂H₄)NHCH₂-、-NHCH₂-、-CH₂CH₂NHCH₂-、-CH₂NHC(O)-、-CH₂N(CH₃)C(O)-、-CH(CH₂OH)NHC(O)-、-C(シクロ-C₂H₄)NHC(O)-、-CH₂CH₂NHC(O)-、-C(O)NH-、-CH₂OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂-、-SO₂CH₂-または-CH₂SO₂CH₂-である。

式Iの化合物のある種の態様では、R₁はハロゲン、-OHまたは-OCH₃より選択され、R₂は-OH、-Hおよびハロゲンより選択され、あるいはR₁およびR₂は結合して環状アセタールまたは環状ケタールを形成し、R₄は-Hまたはベンジルであり、B₂はOR₅であり、かつR₅は-Hまたはベンジルである。

ある種の態様では、式Iの化合物は、式Iaまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物によりさらに記述される:

式中、
Y-Xは-C(R₇)(R_7a)N(R')C(O)-; -C(R₇)(R_7a)OC(O)-; -C(R₇)(R_7a)N(R')C(R₆)(R_6a)-; または-C(R₇)(R_7a)OC(R₆)(R_6a)-であり、R₆、R_6a、R₇およびR_7aの各々はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環より独立して選択され、R'はH、C_1〜6アルキル、ベンジル、SO₂R''およびC(O)R''より選択され、R''はC_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環より選択され;
QはH、CH₂、CH₃またはCOであり;
PはH、O、N(R₈)(R_8a)であるかまたは存在せず、ここで、該R₈およびR_8aはH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環からなる群より独立して選択され;
R₁はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6分岐アルキル、C_2〜6アルケニル、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、OH、O-(C_1〜6アルキル)、(O-C_1〜6分岐アルキル)、CO(R₉)、COO(R₉)、CON(R₉)(R_9a)またはSO₂N(R₉)(R_9a)であり、ここで、該R₉およびR_9aはH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環からなる群より独立して選択され; R₂はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6分岐アルキル、C_2〜6アルケニル、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、OH、O-(C_1〜6アルキル)、(O-C_1〜6分岐アルキル)、CO(R₁₀)、COO(R₁₀)またはCON(R₁₀)(R_10a)であり、ここで、該R₁₀およびR_10aはH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環からなる群より独立して選択され; あるいはR₁およびR₂は、一緒になって炭素環系または複素環系を形成するオルト置換基であり;
R₃はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロアルキル、ベンジル、フェニル、複素環であるかまたは存在せず; かつR₅はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロアルキル、ベンジル、フェニルまたは複素環であり; あるいはR₃およびR₅は結合して複素環系を形成し;
R₄はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロアルキル、ベンジル、フェニルまたは複素環であり;かつ
mは0または1である。

QがCH₂であり、PがOであり、R₃がHであり、Y-XがCH₂NHCH₂またはCH₂NHCOであり、R₁がハロゲン、-OHまたは-OCH₃より選択され、R₂が-OH、-Hおよびハロゲンより選択され、あるいはR₁およびR₂が結合して環状アセタールまたは環状ケタールを形成し、R₄が-Hまたはベンジルであり、R₅が-Hまたはベンジルである、式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が、本明細書でさらに提供される。

QがCH₂であり、PがOであり、R₃がCH3であり、Y-XがCH₂OCH₂であり、R₁がハロゲン、-Oまたは-OCH₃より選択され、R₂が-O、-Hおよびハロゲンより選択され、あるいはR₁およびR₂が結合して環状アセタールまたは環状ケタールを形成し、R₄が-Hまたはベンジルであり、R₅が-Hまたはベンジルである、式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が、本明細書でさらに提供される。

N5-(4-フルオロベンジル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N5-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N5-(3,4-ジクロロベンジル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミドおよび5-(ベンジルオキシメチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミドより選択される式Iの化合物が、本明細書でさらに提供される。

N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N⁵-(4-フルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N⁵-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-N2,3-ビス(ベンジルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N⁵-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)-N⁵-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-N⁵-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N⁵-(3,5-ジフルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、5-((4-フルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(メトキシメチル)ピコリンアミド)、5-((3,5-ジフルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド、5-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド、N5-(4-フルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(メトキシメチル)-N⁵-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N⁵-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(3,4-ジクロロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N⁵-(3,4-ジクロロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-ピコリンアミド、5-(ベンジルオキシメチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド、N-ヒドロキシ-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミドおよびN⁵-(3,4-ジフルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミドより選択される式Iの化合物が、本明細書でさらに提供される。

N,9-ビス(ベンジルオキシ)-3,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-[1,3]ジオキセピノ[5,6-c]ピリジン-8-カルボキサミド、N,3-ビス(ベンジルオキシ)-4,5-ビス(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド、N,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド、N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロベンジルアミノ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド、5-((3,5-ジフルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド、5-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチルアミノ)メチル)-N,3-ビス(ベンジルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド、5-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-メチルニコチンアミド、5-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)-4-(メトキシメチル)-N,6-ジメチルニコチンアミド、3-(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル)-4-(メトキシメチル)-2-メチルピリジン 1-オキシド、5-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメチル)-N-メチルニコチンアミド、5-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)-6-ホルミル-4-(メトキシメチル)-N-メチルニコチンアミド、メチル 3-(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル)-4-(メトキシメチル)ピコリネート、N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(4-フルオロベンジル)-4-(メトキシメチル)-N⁵-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド、N⁵-(4-フルオロベンジル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(メトキシメチル)-N⁵-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド、5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン、5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン 7-オキシド、(5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-イル)メタノール、5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボアルデヒド、エチル 5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート、エチル 3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)ピコリネート、N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)ピコリンアミド、5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボン酸、N-(ベンジルオキシ)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミド、N-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)ピコリンアミド、N-ヒドロキシ-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミドより選択される式Iの化合物が、本明細書でさらに提供される。

治療有効量の少なくとも1つの本発明の化合物および薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む、薬学的組成物および薬学的に許容される製剤が、本明細書でさらに提供される。

本発明の化合物は、HIV-1とHIV-2との両方を含むHIVインテグラーゼを阻害し、HIV-1およびHIV-2株を含むHIVに対する抗ウイルス薬として使用することができる。

本発明の化合物は、HIV感染症のまたはHIV-1およびHIV-2感染症を含むHIV感染症が引き起こすかもしくは媒介する疾患もしくは状態の予防、処置または発症もしくは進行の遅延に有用である。

一局面では、本発明は、哺乳動物においてHIV複製を阻害する方法であって、哺乳動物に複製阻害量の少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む方法を特徴とする。

細胞においてHIV複製を阻害する方法であって、細胞と阻害量の少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤とを接触させる段階を含む方法がさらに提供される。

HIVインテグラーゼ酵素活性を阻害する方法であって、インテグラーゼ酵素とインテグラーゼ阻害量の少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤とを接触させる段階を含む方法がさらに提供される。本方法は、細胞と本発明の化合物とを直接接触させるかまたはHIV感染症を罹患している哺乳動物に本発明の化合物を投与する段階を含む。

本発明の別の局面は、哺乳動物においてHIV感染症を処置する方法であって、哺乳動物に少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤を投与する段階を含む方法を含む。

哺乳動物においてAIDSを処置する方法であって、哺乳動物に少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤を投与する段階を含む方法がさらに提供される。

哺乳動物においてAIDSを処置する方法であって、哺乳動物に少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤と1つもしくは複数のさらなるHIV阻害剤との組み合わせを投与する段階を含む方法がさらに提供される。

哺乳動物においてHIV感染症が引き起こすかまたは媒介する疾患または状態を処置する方法であって、哺乳動物に少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤を投与する段階を含む方法がさらに提供される。

哺乳動物におけるHIV感染症の予防(prophylaxis)または予防(prevention)の方法であって、哺乳動物に少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤を投与する段階を含む方法がさらに提供される。

哺乳動物においてHIV複製を阻害する方法であって、哺乳動物に少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤を投与する段階を含む方法がさらに提供される。

哺乳動物においてHIV複製を阻害する方法であって、哺乳動物に少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤および少なくとも1つの他のHIV阻害剤を投与する段階を含む方法がさらに提供される。

哺乳動物において、少なくとも1つのHIVプロテアーゼ阻害剤に耐性があるHIVの複製を阻害する方法であって、哺乳動物に少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤を投与する段階を含む方法がさらに提供される。

HIV感染症を有する哺乳動物において、少なくとも1つのHIV逆転写酵素阻害剤に耐性があるHIVの複製を阻害する方法であって、哺乳動物に少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤を投与する段階を含む方法がさらに提供される。

HIVに感染した哺乳動物においてHIVウイルス負荷を減少させる方法であって、哺乳動物に少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤を投与する段階を含む方法がさらに提供される。

HIVに感染した哺乳動物においてHIVウイルス負荷を減少させる方法であって、哺乳動物に少なくとも1つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは製剤と1つもしくは複数のさらなるHIV阻害剤との組み合わせを投与する段階を含む方法がさらに提供される。

HIV感染症の処置用の薬学的組成物の製造のための、少なくとも1つの本発明の化合物の使用がさらに提供される。

AIDSまたはARCの処置用の薬学的組成物の製造のための、少なくとも1つの本発明の化合物の使用がさらに提供される。

AIDSまたはARCの予防(prophylaxis)または予防(prevention)用の薬学的組成物の製造のための、少なくとも1つの本発明の化合物の使用がさらに提供される。

HIV感染症の予防(prophylaxis)または予防(prevention)用の薬学的組成物の製造のための、少なくとも1つの本発明の化合物の使用がさらに提供される。

本発明の上記局面のいずれかでは、哺乳動物(例えばヒト)は、HIV感染症またはAIDSもしくはHIV媒介性の疾患もしくは状態を有するかまたは有すると疑われることがある。哺乳動物(例えばヒト)は、HIV感染症またはAIDSもしくはHIV媒介性の疾患もしくは状態用の抗ウイルス化合物または他の治療用化合物で既に処置されたこともそうでないこともある。

定義
本明細書で使用する「ヒト免疫不全ウイルス」、「HIV」、「HIV-1」または「HIV-2」という用語は、後天性免疫不全症候群(AIDS)およびAIDSに関連する疾患、状態または日和見感染症の原因作用物質であるレトロウイルスを意味する。HIVの以前の名称としてはヒトTリンパ球向性ウイルスIII (HTLV-III)、リンパ節腫脹関連ウイルス(LAV)およびAIDS関連レトロウイルス(ARV)が挙げられる。

本明細書で使用する「HIV逆転写酵素」、「逆転写酵素」または「RT」という用語は、レトロウイルスゲノムによりコードされる酵素であって、ウイルスRNAのDNAへの変換(逆転写)またはプロウイルスの生成を触媒または媒介する酵素を意味する(Haseltine W. A. FASEB J. vol. 5, p. 2349-2360 (1991))。

本明細書で使用する「逆転写酵素阻害剤」または「HIV逆転写酵素阻害剤」という用語は、一本鎖HIVウイルスRNAをHIVウイルスDNAに変換することに関与するHIV逆転写酵素の固有の機能に干渉する化合物または化合物の組み合わせを意味する。

本明細書で使用する「HIVインテグラーゼ」または「インテグラーゼ」という用語は、レトロウイルスゲノムによりコードされる酵素であって、プロウイルスDNA(レトロウイルス二本鎖DNA)の宿主ゲノムDNAに対する組込みを触媒または媒介する酵素を意味する。インテグラーゼ酵素は、宿主転写系によるウイルス遺伝子発現用の鋳型として役立つことで、ウイルス複製を導くことができる(Roth et al., Cell, 1989 Jul 14; 58(1):47-54.: Bukrinsky M. I., Proc. Natn. Acad. Sci. USA 1992, vol. 89 p.6580-6584; Gallay et al., Cell. 1995 Nov 17;83(4):569-76)。

本明細書で使用する「インテグラーゼ阻害剤」または「HIVインテグラーゼ阻害剤」という用語は、HIVの遺伝子を宿主細胞のDNAに挿入することに関与するHIVインテグラーゼ酵素の固有の機能に干渉する化合物または化合物の組み合わせを意味する。

本明細書で使用する「組込み」という用語は、インテグラーゼ酵素が媒介する、ウイルスDNA、レトロウイルスDNA、プロウイルスまたはプロウイルスDNAの宿主ゲノムに対する挿入を意味する。組込みは、宿主核でのインテグラーゼおよびウイルスDNAと組込み前複合体(PIC)との会合、ならびに組込み前複合体の成分としてのウイルスDNAの宿主核への輸送の後に一般に生じる(Goldgur Y et al Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Nov 9;96(23):13040-3; Sayasith K, Sauve G and Yelle J. Expert Opin Ther Targets. 2001 Aug;5(4):443-464; Debyser Z et al Methods Mol Biol. 2001;160:139-55)。

本明細書で使用する「プロテアーゼ阻害剤」または「HIVプロテアーゼ阻害剤」という用語は、ウイルスタンパク質の長鎖を開裂させてウイルスコアを構成する別々のタンパク質にすることに関与するHIVプロテアーゼ酵素の固有の機能に干渉する化合物または化合物の組み合わせを意味する。

本明細書で使用する「融合阻害剤」または「HIV融合阻害剤」という用語は、CD4細胞の表面上のgp41エンベロープタンパク質に結合し、かつウイルスが細胞と融合するために必要な構造上の変化を遮断する、化合物または化合物の組み合わせを意味する。

本明細書で使用する「ウイルス負荷」および「HIVウイルス負荷」という用語は、ヒトなどの哺乳動物の循環血中のHIVの量を意味する。哺乳動物の血液中のHIVウイルスの量は、当業者に公知の方法を使用して血液中のHIV RNAの量を測定することで決定可能である。

本明細書で使用する「レトロウイルス」という用語は、レトロウイルス科というウイルス科に属するウイルスであって、RNAゲノムを有しかつDNA中間体を経由して複製を行うウイルスを含むウイルスを意味する。

本明細書で使用する「ビタミンB₆」という用語は、ビタミンB₆と一般的に呼ばれる3つの化合物、すなわちピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシンのうち1つまたは複数を意味する。ピリドキシンは'4位の置換基がピリドキサミンと異なる。ピリドキシンはピリジン環をベースとしてヒドロキシル、メチルおよびヒドロキシメチル置換基を有し、ピリドキシンの生物学的に活性な形態であるピリドキサール5-リン酸にインビボで変換される。

「含む(comprising)」および「含む(including)」という用語は、そのオープンで非限定的な意味で使用される。

本明細書で使用する「C_1〜6アルキル」という用語は、直鎖部分または分岐部分を有しかつ1〜6個の炭素原子を含有する一価の飽和炭化水素基を意味する。C_1〜6アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。そのような基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルが挙げられるがそれに限定されない。「C_1〜6フルオロ-アルキル」という用語は、1個または複数のフッ素原子で置換されているC_1〜6アルキルを意味する。例示的なC_1〜6フルオロ-アルキル基としてはフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるがそれに限定されない。「C_1〜6分岐アルキル」という用語は、1個または複数の三級または四級炭素原子を含むアルキル基を意味する。

「C_2〜6アルケニル」とは、1つまたは複数の二重結合を含有しかつ2〜6個の炭素原子を有する、分岐または非分岐炭化水素基を意味する。C_2〜6アルケニルは、各環が3〜6員を有することが望ましい単環式環または多環式環を含んでいてもよい。C_2〜4アルケニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。

「炭素環基」または「炭素環」とは、飽和、部分飽和または不飽和(芳香族)でありかつ3〜8個の炭素原子からなる(特記なき場合)、単環式または多環式の環系を意味する。炭素環基は、そのような単環式または多環式の環系で置換されているアルキル基を含む。例示的な環式基としてはフェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2-フェニルシクロプロパンおよびシクロヘキシルが挙げられる。炭素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。

「ヘテロアルキル」とは、N、O、SおよびPからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子に加えて1〜10個の炭素原子を有する、分岐または非分岐アルキルまたはアルケニル基を意味する。ヘテロアルキルとしては三級アミン、二級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ウレタン、ホスホジエステル、ホスホロアミデート、スルホンアミドおよびジスルフィドが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアルキルは、各環が3〜6員を有することが望ましい単環式環、二環式環または三環系環(芳香族環系または非芳香族環系のいずれか)を含んでいてもよい。ヘテロアルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。C_1〜7ヘテロアルキルの例としてはメトキシメチル、ベンジルオキシエチルおよびエトキシエチルが挙げられるがそれに限定されない。

本明細書で使用する「複素環(heterocycle)」および「複素環(heterocyclic ring)」という用語は、芳香族または非芳香族の単環式、二環式、三環式、四環式またはスピロ環式基であって、合計3〜10個の原子をその環系中に有しかつ2〜9個の炭素原子ならびにO、SおよびNより各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するが、但し該基の環が2個の隣接するO原子または2個の隣接するS原子を含有しない、基を意味する。さらに、そのような複素環基は、安定な化合物を生じさせる任意の利用可能な原子においてオキソ置換基を含有し得る。例えば、そのような基は利用可能な炭素原子または窒素原子においてオキソ原子を含有し得る。そのような基は、化学的に可能であれば2個以上のオキソ置換基を含有し得る。さらに、そのような複素環基が硫黄原子を含有する場合、該硫黄原子を1個または2個の酸素原子で酸化してスルホキシドまたはスルホンのいずれかを得ることができるということを理解すべきである。4員複素環基の一例はアゼチジニル(アゼチジンより誘導)である。5員複素環基の一例はチアゾリルであり、10員複素環基の一例はキノリニルである。そのような複素環基のさらなる例としてはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリルおよびキノリジニルが挙げられるがそれに限定されない。複素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。

本明細書で使用する「ベンジル」および「フェニル」という用語は、置換および非置換の両方のベンジル基およびフェニル基をそれぞれ意味する。

本明細書で使用する「置換されている」という用語は、基の1個または複数の水素原子がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、クロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、-CH₂C(O)NH₂、-C(O)CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂OH、-CH₂OC(O)NH₂、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NEt₂、-CH₂OCH₃、-C(O)NH₂、-C(=NH)NH₂、-C(=NH)OEt、-C(O)NH-シクロプロピル、-C(O)NHCH₂CH₂OCH₃、-C(O)CH₂CH₂NHCH₃、-CH₂CH₂Fまたは-CH₂C(O)NHCH₃より選択される置換基で独立して置き換えられている基(例えば「C_1〜6アルキル」、「C_2〜6アルケニル」、「C_1〜6フルオロアルキル」、「ベンジル」、「フェニル」、「複素環」または「炭素環基」)を意味する。

「HIV複製を阻害すること」という用語は、細胞においてヒト免疫不全ウイルス(HIV)複製を減少させるかまたは予防する(例えば少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれ以上)ことを意味する。そのような細胞はインビトロで存在し得るか、または例えばヒトなどの哺乳動物においてインビボで存在し得る。そのような阻害は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、細胞に直接または哺乳動物に、HIV複製を阻害するために十分な量で投与することで達成することができる。哺乳動物中の細胞などの細胞におけるHIV複製の阻害は、当業者に公知の方法を使用して測定またはモニタリングすることができる。例えば、ある量の本発明の化合物を哺乳動物に、単独でまたは薬学的に許容される製剤の一部として投与することができる。次に血液試料を哺乳動物より取り除くことができ、試料中のHIVウイルスの量を当業者に公知の方法を使用して定量化することができる。本発明の化合物の投与前の血液中に見られる量と比較した、試料中のHIVウイルスの量の減少は、哺乳動物中のHIVウイルスの複製の阻害を表すと考えられる。別の例では、正の参照試料(例えば、HIVを有するが本発明の化合物で処置していない対象からの血液)に見られる量と比較した、試料中のHIVウイルスの量の減少は、哺乳動物中のHIVウイルスの複製の阻害を表すと考えられる。哺乳動物中の細胞などの細胞に対する本発明の化合物の投与は、単一用量または一連の用量の形態であり得る。2つ以上の用量の場合、用量を1日で投与することができるか、または2日以上をかけて投与することができる。

本明細書で使用する「HIV阻害剤」、「HIV抗ウイルス薬」または「抗HIV薬」とは、哺乳動物中の細胞などの細胞においてHIVの複製を阻害することが可能な、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むがそれに限定されない化合物を意味する。そのような化合物は、当業者に公知の任意の機序を通じてHIV複製を阻害することができる。HIV阻害剤の非限定的な例としては侵入阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤が挙げられる。

本明細書で使用する「ヒト免疫不全ウイルス阻害量」または「HIV阻害量」という用語は、例えば哺乳動物においてインビボで、またはインビトロでヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製を阻害するために必要な、HIV阻害剤または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の量を意味する。そのような阻害を引き起こすために必要なそのような化合物の量は、本明細書に記載の方法および当業者に公知の方法を使用して、過度の実験なしに決定することができる。

本明細書で使用する「HIVインテグラーゼ酵素活性を阻害すること」という用語は、インビトロで、または例えばヒトなどの哺乳動物においてインビボでHIVインテグラーゼ酵素の活性または機能を低下させる(例えば少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれ以上)ことを意味する。

本明細書で使用する「HIVインテグラーゼ酵素阻害量」という用語は、例えば哺乳動物においてインビボで、または例えば培養細胞系においてインビトロでHIVインテグラーゼ酵素の活性を低下させるために必要な、HIV阻害剤または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の量を意味する。一例では、そのような阻害は、HIVインテグラーゼ酵素に直接結合する本発明の化合物により起こり得る。さらに、HIVインテグラーゼ酵素の活性は、酵素と化合物との間のそのような直接結合が起こらない場合、本発明の化合物の存在下で低下し得る。さらに、そのような阻害は競合的、非競合的または不競合的であり得る。HIVインテグラーゼの阻害は、インビトロ系もしくはインビボ系またはその両方の組み合わせを使用し、当業者に公知の方法を使用して決定することができる。

本明細書で使用する「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和形態であって、そのような化合物の生物学的有効性を保持する形態を意味する。溶媒和物の例としては、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはその混合物との組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。水和物などの本発明の一態様では、1個の溶媒分子が本発明の化合物の1個の分子と会合する。二水和物などの本発明の別の態様では、2個以上の溶媒分子が本発明の化合物の1個の分子と会合し得る。さらに、半水和物などの本発明では、1個未満の溶媒分子が本発明の化合物の1個の分子と会合し得るということが具体的に想定される。さらに、本発明の溶媒和物は、本発明の化合物の溶媒和物であって、該化合物の非水和形態の生物学的有効性を保持する溶媒和物を含む。

本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」とは、薬理学的に許容されるアニオンまたはカチオンを含有する特定誘導体の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持し、かつ生物学的にまたはその他の点で望ましくないということがない、塩を意味する。薬学的に許容される塩の例としては酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩(クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメトキシ安息香酸塩などの)、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、ブチン-1,4-二酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、y-ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物塩、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン-スルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオル酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、吉草酸塩、ならびにナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムなどのカチオンが特に挙げられるがそれに限定されない。

本明細書で使用する「薬学的に許容される製剤」という用語は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、本発明の化合物に適合性がありかつそのレシピエントに有害ではない担体、希釈剤および/または賦形剤との組み合わせを意味する。薬学的製剤は、当業者に公知の手順によって調製することができる。例えば、本発明の化合物を一般的な賦形剤、希釈剤または担体と共に調剤し、錠剤、カプセル剤などに成形することができる。そのような製剤に好適な賦形剤、希釈剤および担体の例としては以下が挙げられる: デンプン、糖、マンニトールおよびケイ酸誘導体などの充填剤および増量剤; カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンなどの結合剤; グリセリンなどの湿潤剤; ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤; パラフィンなどの溶解遅延剤; 四級アンモニウム化合物などの再吸収促進剤; セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤; カオリンおよびベントナイトなどの吸着性担体; ならびにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムならびに固体ポリエチレングリコールなどの潤滑剤。最終の薬学的形態は、使用する賦形剤の種類に応じて丸剤、錠剤、散剤、舐剤、サシェ剤、カシェ剤または滅菌包装散剤などであり得る。さらに、本発明の薬学的に許容される製剤が2つ以上の有効成分を含有し得るということが具体的に想定される。例えば、そのような製剤は本発明に係る2つ以上の化合物を含有し得る。あるいは、そのような製剤は本発明の1つまたは複数の化合物および1つまたは複数のさらなる抗HIV薬を含有し得る。薬学的に許容される製剤は、それに限定されないが、式1の化合物以外の化合物であって、レシピエントまたは患者に対する投与の時点で本発明の化合物、その活性代謝物または残基を直接的または間接的に与える構造を有する化合物を含んでもよい。

「減少させる」または「阻害する」とは、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれ以上の全体的低下を引き起こす能力を意味する。

本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する際に処置を実行するために十分である、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の、本明細書で定義される量を意味する。したがって、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量とは、HIVインテグラーゼ酵素の活性が媒介する疾患状態が減少するかまたは緩和されるようにHIVインテグラーゼ酵素の活性を調節または阻害するために十分な量のことである。

「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、HIV感染症またはHIVもしくはAIDS媒介性の疾患もしくは状態の治療的処置と予防的(prophylactic)または予防的(preventative)対策との両方を意味する。「疾患を処置する」または「治療的処置」のために使用するとは、疾患に既に罹患している対象に処置薬を投与して対象の状態を改善することを意味する。処置としては、疾患もしくは状態の調節または阻害(例えばその発生の停止); 疾患もしくは状態の軽減(例えば疾患もしくは状態の退行を引き起こすこと); ウイルス負荷の減少; あるいは根底にある疾患もしくは状態に対する取り組みを伴うかまたは伴わない、疾患もしくは状態または疾患もしくは状態により生じる症状の軽減および/または緩和を挙げることができる。「疾患を予防する」とは、まだ病気ではないが特定の疾患を発生させやすいかまたはそうでなければ発生させる危険性がある対象の予防的処置を意味する。予防的処置は、HIVまたはAIDSに関連する1つまたは複数の症状の予防も含み得る。したがって、特許請求の範囲および態様において、処置することは、治療目的または予防目的のいずれかでの哺乳動物に対する投与を含む。

「対象」とは、ヒト、またはサル、ウシ、イヌ、ウマもしくはネコなどの非ヒト哺乳動物を含むがそれに限定されない哺乳動物を意味する。

本明細書で使用する「耐性がある」、「耐性」および「耐性HIV」という用語は、特定の薬物に対する感受性の減少を示すHIVウイルスを意味する。特定の抗HIV薬または薬剤の組み合わせに耐性があるHIVに感染した哺乳動物は、その1つまたは複数の薬剤の継続的投与にもかかわらず、通常はHIVウイルス負荷の増加を示す。耐性は遺伝子型であり得るものであり、これはHIV遺伝子構成の変異が生じたことを意味し、あるいは、耐性は表現型であり得るものであり、これは抗HIV薬またはそのような薬剤の組み合わせの存在下でのHIVウイルスの実験室培養物の成長が成功することにより耐性が発見されることを意味する。

本明細書で使用する「同時投与」、「同時投与すること」、「同時投与する」、「同時投与した」または「併用療法」という用語は、少なくとも第1の薬剤と第2の薬剤との組み合わせの投与を意味し、2つ以上の薬剤を含み得る。そのような同時投与は、2つまたは複数の薬剤が同一組成物の一部もしくは同一単位剤形の一部であるかまたは別々の組成物もしくは剤形中にあるようにして行うことができる。同時投与は、第1の薬剤および第2の薬剤、または3つ以上の薬剤を別々におよび同一治療レジメンの一部として投与することも含む。薬剤は、別々に投与する場合、本質的に同時に投与する必要は必ずしもないが、それが望まれる場合はそうすることができる。したがって、同時投与は、第1の薬剤および第2の薬剤を別々の投与量または剤形として、但し同時に投与することを例えば含む。同時投与は、異なる時点で(例えば順次、または一方の薬剤と他の薬剤とを交互に)かつ任意の順序での別々の投与も含む。

「本発明の化合物」という用語は、式IおよびIaの化合物ならびに後続の実施例の化合物を意味し、これらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。

本明細書で使用する略語は以下を意味する。

詳細な説明
本明細書で想定される薬学的組成物は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または製剤を含む少なくとも1つの本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、補助剤または媒体とを含む。本発明の薬学的組成物中で使用可能な薬学的に許容される担体、補助剤および媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシンなどの緩衝物質、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコール、リポソーム、ならびにラノリンが挙げられるがそれに限定されない。

本発明の化合物、その塩または溶媒和物が、本発明および特定の式の範囲内にある異なる結晶形または多形で存在し得るということを、当業者は理解する。

塩基性である本発明の化合物は、塩酸; 臭化水素酸; 硫酸; 硝酸; リン酸などの無機酸、または酢酸; マレイン酸; コハク酸; マンデル酸; フマル酸; マロン酸; ピルビン酸; シュウ酸; グリコール酸; サリチル酸; グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸; クエン酸もしくは酒石酸などのα-ヒドロキシ酸; アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸; 安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸; p-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸での遊離塩基の処理を含む当技術分野で公知の好適な方法を使用して、塩として調製することができる。

本発明の塩基性化合物は各種の無機酸および有機酸と共に種々の塩を形成することができる。そのような塩は動物に対する投与のために薬学的に許容されるものでなければならないが、最初に本発明の化合物を薬学的に許容されない塩として単離し、次にアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物に変換し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが慣例である。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒中またはメタノールもしくはエタノールなどの好適な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に等量の選択される鉱酸または有機酸で処理することにより調製することができる。

酸性である本発明の化合物は、アミン(一級、二級もしくは三級); アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基または有機塩基での遊離酸の処理を含む当技術分野で公知の好適な方法を使用して、塩として調製することができる。好適な塩の例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸; アンモニア; 一級、二級および三級アミン; ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンより誘導される有機塩; ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムより誘導される無機塩が挙げられる。

本発明の酸性化合物は各種の薬理学的に許容されるカチオンと共に塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、慣行的な技術を使用して調製可能な、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩基塩を調製する上での試薬として好適な化学塩基は、本発明の酸性化合物と共に無毒の塩基塩を形成するものである。そのような無毒の塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容されるカチオンより誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で処理し、次に得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることで調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に得られた溶液を上記と同様にして蒸発乾固させることで調製することもできる。いずれの場合でも、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確実にするために、化学量論的量の試薬を使用することが好ましい。

HIVが引き起こすかまたは媒介する疾患または状態を処置または予防するために、本発明の化合物のうち少なくとも1つを含む薬学的組成物を、治療有効量の化合物と、活性化合物の薬学的に許容される製剤への加工を容易にする希釈剤、賦形剤および助剤を含む1つまたは複数の薬学的に好適な担体とを組み合わせることで調製される薬学的に許容される製剤として投与する。使用する担体は固体または液体のいずれかであり得る。例示的な固体担体としてはラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などがある。例示的な液体担体としてはシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などがある。同様に、本発明組成物は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの当技術分野で公知の時間遅延または時間放出材料を、単独でまたはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと共に含み得る。さらなる添加剤または賦形剤を加えて所望の製剤特性を実現することができる。例えば、Labrasol(登録商標)、Gelucire(登録商標)などのバイオアベイラビリティ強化剤、またはCHIC(カルボキシ-メチルセルロース)、PG(プロピレングリコール)またはPEG(ポリエチレングリコール)などの調剤用剤を加えることができる。光、水分および酸化から有効成分を保護する半固体の媒体であるGelucire(登録商標)を、例えばカプセル製剤を調製する際に加えることができる。

固体担体を使用する場合、製剤を錠剤化するか、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル剤に入れるか、またはトローチ剤もしくは舐剤に成形することができる。固体担体の量は変動し得るが、一般に約25mg〜約1gである。液体担体を使用する場合、製剤はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルもしくはバイアル中の滅菌注射用溶液もしくは懸濁液、または非水性液体懸濁液の形態であり得る。投与様式、例えば非経口または経口投与に適した単位剤形で本発明組成物を調製する。

安定な水溶性剤形を得るために、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を、コハク酸またはクエン酸の0.3M溶液などの有機酸または無機酸の水溶液に溶解させることができる。水溶性塩の形態が利用可能でない場合、薬剤を好適な共溶媒または共溶媒の組み合わせに溶解させることができる。好適な共溶媒の例としては、全体積の0〜60%の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリンなどが挙げられる。例示的な態様では、本発明の化合物をDMSOに溶解させ、水で希釈する。組成物は、有効成分の塩形態の、水または等張性の食塩水もしくはブドウ糖溶液などの適切な水性媒体中溶液の形態でもあり得る。

経口用の薬学的製剤は、固体賦形剤と有効成分(薬剤)との混合物を使用して、任意的には、所望であれば好適な助剤を加えた後、得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠剤コアを得ることにより、得ることができる。好適な賦形剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖; およびセルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドン(PVP)などの充填剤が挙げられる。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。

本発明の化合物を含む薬学的組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。これらの担体および賦形剤は、難溶性薬物のバイオアベイラビリティの著しい改善を与えることができる。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。さらに、Gelucire(登録商標)、Capryol(登録商標)、Labrafil(登録商標)、Labrasol(登録商標)、Lauroglycol(登録商標)、Plurol(登録商標)、Peceol(登録商標)、Transcutol(登録商標)などの添加剤または賦形剤を使用することができる。さらに、皮膚上に対する薬物の直接的な送達のために、薬学的組成物を皮膚パッチに組み入れることができる。

予防方法および処置方法、それらの投与量レベルおよび要件を、当業者は利用可能な方法および技術より選択することができる。

適切な官能基を付加して本発明の化合物を修飾することで、選択的な生物特性を強化することができる。そのような修飾は当技術分野で公知であり、所与の生体系(例えば血液、リンパ系、中枢神経系)に対する生物学的浸透を増加させるか、経口バイオアベイラビリティを増加させるか、注射による投与を可能にするために溶解性を増加させるか、代謝を改変するか、または排泄速度を改変する修飾を含む(Pharmacokinetic Optimization in Drug Research, Testa, B. et al, 2001, Wiley-VCH, VCHA)。

本発明の薬学的組成物は、経口、静脈内、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、頬側、経膣または埋め込み式リザーバ経由で投与することができ、経口または非経口投与することが好ましい。本発明の薬学的組成物は任意の慣行的な無毒の薬学的に許容される担体、補助剤または担体を含有し得る。本明細書で使用する「非経口的」または「非経口的に」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、病変内および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。

静脈内投与では、本発明の薬学的組成物は、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液剤としての滅菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁液剤は、当技術分野で公知の技術に従って、好適な分散剤または湿潤剤(例えばTween 80などの)および懸濁化剤を使用して調剤することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中溶液としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、マンニトール、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油を溶媒または懸濁化媒体として慣行的に使用する。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油が特にそのポリオキシエチル化バージョンでそうであるように、注射液の調製に有用である。

本発明の薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤ならびに水性懸濁液剤および水溶液剤を含むがそれに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口錠剤の場合、一般的に使用する担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に加える。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液剤を経口投与する場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望であれば、ある種の甘味料および/または調味料および/または着色料を加えることができる。

本発明の薬学的組成物を直腸投与用の坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の化合物と室温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で溶融して有効成分を放出する、好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製することができる。そのような材料としてはカカオバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられるがそれに限定されない。

本発明の薬学的組成物は経鼻エアロゾルまたは吸入により投与することができる。そのような組成物は、薬学的調剤の分野で周知の技術に従って調製されるものであり、当技術分野で公知のベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを強化する吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中溶液として調製することができる。

使用される特定の薬剤、調剤される特定の組成物、投与様式、ならびに処置される特定の部位、宿主および疾患に従って本発明の薬剤の実際の投与量が変動するということが認識される。慣行的な投与量決定試験を使用する当業者は、所与の化合物の実験データを考慮して、所与の一組の条件について最適な投与量を確認することができる。経口投与では、一般に使用する例示的な1日量は、HIV感染症を含むウイルス感染症の予防および処置に有用な有効成分化合物について、適切な間隔で繰り返される処置過程において約0.001〜約1000mg/kg体重、好ましくは1日0.01〜約25mg/kg体重、より好ましくは1日約0.5〜約25mg/kg体重である。

さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、約10mg〜約2000mg、または約10mg〜約1500mg、または約10mg〜約1000mg、または約10mg〜約750mg、または約10mg〜約500mg、または約25mg〜約500mg、または約50〜約500mg、または約100mg〜約500mgの量で含有し得る。さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、約0.5w/w%〜約95w/w%、または約1w/w%〜約95w/w%、または約1w/w%〜約75w/w%、または約5w/w%〜約75w/w%、または約10w/w%〜約75w/w%、または約10w/w%〜約50w/w%の量で含有し得る。

本発明の薬学的組成物は、持続点滴として、1日1回、1日複数回(例えば1日約1〜約5回)、週1回、週2回、週3回、隔日、隔週、または臨床医が決定するように投与することができる。そのような投与は慢性治療または急性治療として使用可能である。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせ可能な有効成分の量は、処置される患者および特定の投与様式に応じて変動する。典型的な製剤は約5%〜約75%の活性化合物(w/w)を含有する。好ましくは、そのような製剤は約20%〜約50%の活性化合物を含有する。

患者の状態が改善した時点で、必要または所望であれば、維持量の本発明の化合物、組成物または組み合わせを投与することができる。続いて、投与量もしくは投与頻度またはその両方を、症状の関数として、改善した状態が保持または維持されるレベルに減少させることができる。症状が所望のレベルに緩和された際に、処置は少なくとも原則として終了するはずである。しかし、患者は、特にAIDSでは、疾患症状の任意の再発に対して長期の断続的処置を必要とすることがある。

当業者が認識するように、上記で列挙した用量より多いまたは少ない用量が必要になることがある。任意の特定の患者の具体的な投与量および処置レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物組み合わせ、感染症の重症度および過程、感染症に対する患者の素質、ならびに処置を行う医師の判断を含む種々の要因に依存する。

本発明の化合物に関して、特定の薬学的製剤、投与量、およびそのような処置を必要とする哺乳動物に毎日与える用量の数は、いずれも当業者の知識の範囲内の選択であり、過度の実験なしに決定することができる。例えばhttp://www.aidsinfo.nih.aov/quidelinesにおいて入手可能な米国保健社会福祉省「Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents」を参照。

本発明の化合物は、HIVインテグラーゼに有効に結合する市販の試薬としても有用である。市販の試薬として、本発明の化合物およびその誘導体は、インテグラーゼによる標的DNA分子の組込みを遮断するために使用できるか、またはアフィニティークロマトグラフィー用途での係留基質として安定な樹脂に結合するために誘導体化することができる。市販のインテグラーゼ阻害剤を特徴づけるこれらのおよび他の使用は当業者には自明であろう。

本発明の化合物は、単独で使用するか(単剤療法)、あるいは本発明のさらなる化合物、またはその例が以下に記載されており当業者に公知である侵入阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤を含むがそれに限定されない1つまたは複数の他のHIV阻害剤との組み合わせで投与することができる。

一例では、本発明の化合物は、さらなるHIVインテグラーゼ阻害剤との組み合わせで使用することができる。HIVインテグラーゼを有効に阻害する化合物は、HIV感染症を処置するための改善された抗ウイルス薬および抗ウイルス組成物を提供することができる(Wai, J.S. et al., J. Med. Chem. 43:4923-4926 (2000); Grobler, J. et al., PNAS 99: 6661-6666 (2002); Pals, G.C.G. et al., J. Med. Chem. 45: 3184-3194 (2002); Young, S. D., Curr. Opin. Drug Disc. & Devel. 4(4): 402-410 (2001); Godwin, C.G. et al., J. Med. Chem. 45: 3184-3194 (2002); Opar, A. Nature Reviews, Drug Discovery, vol. 6, p. 258-259, (2007))。当技術分野で公知の他のインテグラーゼ阻害剤は、特許出願WO200510305、WO2004039803、WO2004067531、WO2008/048538、WO2003082881、WO2007000043で開示されているものが挙げられる。

本発明の化合物は、レトロウイルス複製サイクルの他の段階を標的化する抗ウイルス薬との組み合わせで投与することができる。例えば、同時投与される抗ウイルス薬は、細胞侵入、逆転写、および細胞DNAに対するウイルスDNA組込みなどのウイルスの生活環における初期事象を標的化するものであり得る。そのような初期生活環事象を標的化する抗ウイルス薬としては、ジダノシン(ddI)、ザルシタビン(ddC)、スタブジン(d4T)、ジドブジン(AZT)、多硫酸化多糖、sT4(可溶性CD4)−宿主細胞に対するウイルスの付着または吸着を遮断する−、およびCD4を有するTリンパ球上のCD4受容体に対するウイルスの結合を遮断する他の化合物が挙げられる。AZT誘導体などの他のレトロウイルス逆転写酵素阻害剤を本発明の化合物と同時投与して、ウイルス感染力およびそれに関連する症状を実質的に減少させるかまたは除去するための治療的処置を提供することもできる。他の抗ウイルス薬の例としてはガンシクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノギ酸三ナトリウム、エフロールニチン、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロンおよびトリメノトレキサート(trimenotrexate)が挙げられる。さらに、TIBO、ネビラピンまたはデラビルジンなどの非リボヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、ウイルス脱外被阻害剤、tatもしくはrevなどのトランス活性化タンパク質の阻害剤、またはウイルスプロテアーゼの阻害剤と同様に、本発明の化合物の効果を増強するために使用することができる。これらの化合物を他のHIVインテグラーゼ阻害剤と同時投与することもできる。

本発明に係る併用療法は、組み合わせの各治療薬がHIV複製の異なる部位に作用することによるHIV複製に対する相加的もしくは複合的な阻害効果を発揮するか、または相乗効果を発揮することができる。例えば、そのような併用療法の使用は、やはり有利なことに、各抗レトロウイルス薬の投与量の、単剤療法としてのいずれかの薬剤の単独での投与と比較しての減少を、同等以上の治療効果または予防効果を与えながら可能にする。多くの場合、より少ない用量の各治療薬の投与は、単剤療法に比べて副作用または毒性を減少させるかまたは除去しさえする。さらに、併用療法は、単剤療法と比較して、投与される薬剤に対するウイルス耐性の発生の可能性を減少させる。

好ましい併用療法としては、本発明の化合物とAZT、3TC、ddI、ddC、d4T、コンビビル、ザイアジェン、サスティバ(sustiva)、ネビラピンおよびデラビルジンとの投与が挙げられる。本発明の化合物は、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびアンプレナビルなどの他のHIVプロテアーゼ阻害剤と同時投与することもできる。本発明の化合物とそのようなプロテアーゼ阻害剤との併用は、各種HIVウイルス変異体、HIV疑似種または他の緊密に関連するウイルスに対する治療効果または予防効果を増加させることができる。

本発明の化合物は、ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシドレトロウイルス逆転写酵素阻害剤(例えばAZT誘導体またはHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤)、HIV侵入阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、免疫調節剤(例えばブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL-2、GM-CSF、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびrEPO); 抗生物質(例えばイセチオン酸ペンタミジン)、ワクチン、またはその組み合わせとの組み合わせで投与することができる。

他の薬剤との併用療法における本発明の化合物の患者に対する投与は順次または同時であり得る。さらに、本発明の薬学的または予防用組成物は、本発明のインテグラーゼ阻害剤化合物と別の治療薬もしくは予防薬またはHIV阻害剤との組み合わせを含み得る。AIDSおよびHIVの処置に有用でかつ本発明の化合物との併用療法に好適な薬剤のさらなる例を以下の表1および表2に列挙する。

（表１）

（表２）

本発明の化合物との組み合わせで使用可能な抗感染症薬としてはアトバコン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、クリンダマイシン＋プリマキン、フルコナゾール、パスチル(pastill)、オルニジル、エフロールニチン、ペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イトラコナゾール-R51211、トリメトレキサート、ダウノルビシン、組換えヒトエリスロポエチン、組換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロンおよび全経腸栄養が挙げられるがそれに限定されない。

本発明の化合物との組み合わせで使用可能な抗真菌薬としてはアニデュラファンギン、C31G、カスポファンギン、DB-289、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾールおよびボリコナゾールが挙げられるがそれに限定されない。

本発明の化合物との組み合わせで使用可能な他の化合物としてはアセマンナン(acmannan)、アンサマイシン、LM 427、AR177、BMS-232623、BMS-234475、CI-1012、カードラン硫酸、デキストラン硫酸、STOCRINE EL10、ヒペリシン、ロブカビル、ノバプレン(novapren)、ペプチドTオクタペプチド配列、ホスホノギ酸三ナトリウム、プロブコールおよびRBC-CD4が挙げられるがそれに限定されない。

さらに、カポジ肉腫などの状態の処置のために、本発明の化合物を抗増殖薬との組み合わせで使用することができる。そのような薬剤としてはメタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤、A-007、ベバシズマブ、BMS-275291、ハロフジノン、インターロイキン12、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマーナトリウム、レビマスタトおよびCOL-3が挙げられるがそれに限定されない。

本発明の化合物は、化合物のバイオアベイラビリティを増加させるかまたは化合物の代謝を遅くするさらなる薬剤または薬学的組成物との組み合わせで投与することができる。本明細書において、化合物のバイオアベイラビリティを増加させるかまたは化合物の代謝を遅くすることができる薬剤または薬学的組成物としては、チトクロムP450 (CYP450)酵素の少なくとも1つのアイソフォーム、好ましくはCYP1A2、CYP2d6、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4の阻害剤が挙げられる。CYP 3A4を阻害するために使用可能である好適な薬剤としてはデラビルジンおよびリトナビルが挙げられるがそれに限定されない。本発明の1つまたは複数の化合物が単一の製剤中に、または適切な期間を置いて順次投与するかもしくは同時投与することが可能な別々の製剤の形態で存在するようにして、そのような組み合わせを投与することができる。本発明の1つまたは複数の化合物を同一製剤中に1つまたは複数のさらなる薬剤として含めるか否かの選択は、当業者の知識の範囲内である。

中間体および化合物の調製
15種の一般的アプローチ(合成スキーム)を使用して本発明の化合物を調製した。

第1のアプローチ(スキーム1)はピリドキシンより出発し、Paul et al. J. Med. Chem., 1977, 20, p745に記載の方法論を使用してこれを修飾して中間体Iを生成する。中間体Iをエステル置換により修飾して保護ヒドロキサム酸(II)を生成し、IIのイソプロピリデン保護基をギ酸による穏和な加水分解で除去して中間体IIIを得る。二酸化マンガンを使用してIIIの5-CH2OH基の選択的酸化を実行し、IIIは自発的に環化して対応するラクトン中間体(IV)になる。スキーム1に示すように、IVをアミンで置換して対応するアミドVを生成することができる。水素化分解を使用して保護基を除去して所望の生成物VIを得る。
スキーム1

第2のアプローチ(以下のスキーム2)は中間体VIIIで出発する。スキーム1の工程2および工程3、すなわち加水分解によるイソプロピリデン保護基の除去(スキーム1の工程2のような)、それに続くMnO2による5-CH2OHの選択的酸化(スキーム1の工程3のような)を使用して、中間体I(スキーム1)からVIIIを得る。次にカリウムトリメチルシラノレートを使用してVIIIを加水分解して中間体VIIを生成する。O-保護ヒドロキシルアミンおよびアリールスルホニルハライドを使用してVIIを中間体IVに変換する。VIをアミンで置換して対応するアミドVを生成し、保護基を水素化分解で除去する(VI)。さらなる水素化により所望の生成物IXを得る。
スキーム2

第3のアプローチ(スキーム3)は、スキームIと同様に保護ピリドキシンで出発し、MnO2による制御された酸化によりラクトールIVを生成する。ラクトール(IV)を還元的アミノ化を通じてアミンXに容易に変換し、接触水素化によるさらなる還元により化合物XIを生成する。
スキーム3

第4のアプローチ(スキーム4)はピリドキシンより出発し、Adamczyk M. et al, Tetrahedron, 56, 2000 p 2379に記載のものと同様の様式で中間体XIIIを生成する。次にXIIIを2-メチル基において選択的に酸化してN-オキシド中間体XIVを経た後、アルコールXVに転位する。さらなる段階的酸化によりアルデヒド(XVI)、続いてエステル(XVII)を得る。XVIIのイソプロピリデンの加水分解、およびヒドロキシルアミンによるエステルXVIIIの置換により、所望の生成物である化合物XIXを得る。
スキーム4

本発明のインテグラーゼ阻害剤化合物の合成のための第5のアプローチ(スキーム5)は、スキーム4の中間体XVIIより出発する。XVIIを加水分解して酸XXにし、続いてXXをO-ベンジルヒドロキシルアミンと結合させてXXIを得る。XXIを水素化に供して生成物である化合物XXIIIを得るかまたは加水分解に供して生成物である化合物XXIIを得ることができる。
スキーム5

第6のアプローチ(スキーム6)は7-(ベンジルオキシ)-6-メチルフロ[3,4-c]ピリジン-3(1H)-オン、すなわち中間体XXIV (Paul, B., Korytnyk, W. J. Het. Chem., 1976, v13, p701)より出発する。XXIVをアミンと反応させて中間体XXVを得る。次にXXVをアルキル化してXXVIにし、スキーム4に記載のようにN-オキシド転位を通じて2位において選択的に酸化して中間体XXXを得る。次にXXXを置換および水素化して所望の生成物である化合物XXXIIを得る。
スキーム6

第7のアプローチはスキーム5の化合物XVIIの類似体XVIIe(下記17e)より出発し、これを無水条件で酸性化して生成物XXXIIIを得る。この生成物を酸化して中間体アルデヒドXXXIVを得て、これを制御された条件下でさらに酸化してカルボン酸中間体XXXVを得る。
スキーム7

第8のアプローチは、XXXVIまたはXXXVIIをそれぞれ得るための一級アミンまたは二級アミンのいずれかによる中間体XXXIVの還元的アミノ化からなる。XXXVIによるアルデヒドの別の還元的アミノ化によりXXXVII類似体を得ることができる。酸水溶液によるXXXVIおよびXXXVIIの処理により中間体XXXVIIIが得られ、これをヒドロキシルアミン溶液とさらに反応させて生成物XXXIXを得ることができる。
スキーム8

第9のアプローチは、カルボン酸XXXVを生成する中間体XXXIVの制御された酸化からなる。ベンジルアルコールの存在下でジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を使用するクルチウス転位により中間体XLを得る。XLを水素化により脱保護してアミンXLIを得ることができ、これを活性化カルボン酸、ハロゲン化アシル、イソシアネート、クロロホルメートおよび他の求電子剤と反応させて中間体XLIIを得ることができる。次に、ギ酸に対する曝露、それに続くヒドロキシルアミンとの反応により、これらを生成物XLIIIに変換することができる。
スキーム9

第10のアプローチは中間体XXXIII(スキーム7)で出発し、これを光延反応においてフェノールと反応させてエーテルXLIVを得る。XLIVをギ酸水溶液に曝露し、続いてヒドロキシルアミンと反応させて生成物XLVを得る。
スキーム10

第11のアプローチは化合物XLVIを得るための活性化カルボン酸、ハロゲン化アシル、クロロホルメート、イソシアネートおよび他の求電子剤による化合物XXXVIのアシル化からなる。次にXLVIをギ酸水溶液に曝露し、ヒドロキシルアミンと反応させて生成物XLVIIを得る。
スキーム11

第12のアプローチは、形態XLVIIのアルケンを得るための中間体XXXIVのウィッティヒ反応で開始する。次に、XLVIIを水素化して飽和アルカンを生成し、これをギ酸水溶液に曝露し、続いてヒドロキシルアミンと反応させて生成物Lを得る。
スキーム12

第13のアプローチは中間体XXXIIIで出発し、XXXIIIと塩化メタンスルホニルとの反応により反応性中間体である塩化アルキルLIを得る。LIを直ちにかつ注意深くメルカプタンと反応させてチオエーテルLIIを得る。LIIと過剰のペルオキシドmCPBAとの反応によりスルホン-N-オキシド中間体LIIIを得て、これは無水トリフルオロ酢酸に対する曝露の時点で生成物LIVに転位される。次に中間体アルコールを段階的に酸化してLVエステルにすることができ、次にこれをギ酸水溶液に曝露し、ヒドロキシルアミンと反応させて生成物LVIを得る。
スキーム13

第14のアプローチは、接触水素化を通じて中間体XXIVを最初に脱保護してLVIIを得ることからなる。次にLVIIをトリメチルシリルジアゾメタンでアルキル化してメトキシ誘導体LVIIIにする。ラクトンと一級アミンとの反応、それに続くtert-ブチルジフェニルシリルクロリドによる遊離アルコールの保護により中間体LIXを得る。LIXとペルオキシドmCPBAとの反応により中間体LXを得る。LXを無水トリフルオロ酢酸で転位してLXIを得て、段階的に酸化してLXIIにすることができる。最初にO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を数倍等量のリチウムヘキサメチルジシラザンと反応させ、これを中間体LXIIと反応させて保護ヒドロキシルアミドを形成し、反応停止させ、フッ化物イオンに曝露してLXIIIを得る。LXIIIの接触水素化により生成物LXIVを得る。
スキーム14

第15のアプローチは、化合物XVIIe(実施例7の)をギ酸水溶液に曝露してLXVを得ることにより開始する。次に遊離ヒドロキシル基を無水酢酸でアシル化してアセチルエステルにし、接触水素化により修飾して良好な収率でメチル誘導体LXVIにする。TFAに対する曝露によりPMB保護基を除去し、最初に酸化マンガンと、次に亜塩素酸ナトリウムとそれぞれ反応させて、遊離ヒドロキシル基を段階的に酸化してアルデヒドLXVIIおよびカルボン酸LXIXにする。
スキーム15

上記合成スキームが、上記化合物をそれにより合成可能なすべての手段の包括的リストであるよう意図されているわけではないことを、当業者は認識することができる。さらなる方法は当業者には自明であろう。

一般的手順
適切な溶出速度を可能にする指示された溶媒系および陽圧を用いるかまたはBiotage SP4(商標)自動クロマトグラフィーシステムを用いる、シリカゲル60 (EM Science)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、分取クロマトグラフィーを行った。溶出プレート(分析もしくは分取)をヨウ素、紫外光に曝露し、かつ/または3%硫酸および1%酢酸を含有するエタノール中のp-アニスアルデヒドの2%溶液で分析プレートを処理した後、加熱することにより、化合物の検出を行った。あるいは、3%酢酸を含有するエタノール中の0.3%ニンヒドリン溶液、および/または濃硫酸(90mL)を含有する水(750mL)中の(NH₄)₆Mo₇O₂₄ 20gおよびCe(SO₄)₂多水和物8.3gから作製されるCAM溶液で、分析プレートを処理することができる。

特記なき場合、すべての出発原料はAldrich Co.またはSigma Coなどの商業的供給源より購入し、融点(mp)はBuchi 530融点装置上、毛細管中で決定し(未補正)、質量スペクトルはHewlett Packard LC/MSD 1100システムAPCI上にてネガティブモードまたはポジティブモードのいずれかで記録し、核磁気共鳴(NMR)スペクトルは逆プローブまたはQNPプローブを備えたBruker AMX 400上で記録した。

データ取得用に試料を重水素化クロロホルム(CDCl₃)、重水(D₂O)または重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d₆)に溶解させ、内部標準としてテトラメチルシランを使用した。化学シフト(δ)は百万分率(ppm)で表し、結合定数(J)はヘルツ(Hz)で表し、多重度は一重項をs、二重項をd、二重項の二重項をdd、三重項をt、四重項をq、五重項をquint、多重項をm、ブロード一重項をbrとして示す。

実施例1: N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物1)の調製

工程1a: N,9-ビス(ベンジルオキシ)-3,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-[1,3]ジオキセピノ[5,6-c]ピリジン-8-カルボキサミド(化合物1a)の調製
テトラヒドロフラン(40.0mL)中ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.41g、8.82mmol、1.1当量)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(30.0mL、30.0mmol、3.75当量)を-78℃で加えた。反応混合物を10分間攪拌し、メチル 9-(ベンジルオキシ)-3,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-[1,3]ジオキセピノ[5,6-c]ピリジン-8-カルボキシレート(J. Med Chem, 1977, 20, p745)(2.75g、8.01mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(20.0mL)溶液を加えた。この反応混合物を-78℃で30分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。次に反応混合物を酢酸エチルで抽出し、回収した有機相を減圧濃縮して粗化合物1a 3.48g(収率100%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 435 [MH]⁺

工程1b: N,3-ビス(ベンジルオキシ)-4,5-ビス(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド(化合物1b)の調製
化合物1aを水(50.0mL)、ギ酸(5.0mL)およびテトラヒドロフラン(25.0mL)に溶解させ、70℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物1b 3.44g(収率100%)を黄色油状物として得た。MS-ESI m/z 395 [MH]⁺

工程1c: N,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物1c)の調製
活性化二酸化マンガン(7g、80mmol、3当量)および化合物1b 3.4g (80.0mL)をジクロロメタン中室温で、TLCが示すように反応が完了するまで攪拌した。次に反応混合物をセライト上で濾過し、加圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、白色固体としての化合物1c 0.4g(収率13%)、および対応するラクトールであるN,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物1c-2) 1.8g(収率58%)を得た。

工程1d: N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(化合物1d)の調製
4-フルオロベンジルアミン(0.160g、1.29mmol、2当量)および化合物1c (0.250g、0.641mmol、1当量)を70℃で30分間純粋に加熱した。粗生成物をシリカゲル(100%酢酸エチル)で精製して、N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.275gを白色固体として得た。MS-ESI m/z 516 [MH]⁺

実施例2: N⁵-(4-フルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物2)の調製

実施例1の生成物N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(0.170g、0.330mmol、1当量)および10% Pd/C触媒(5mg)を水素雰囲気下、メタノール4.0mL中で1時間攪拌した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮してN⁵-(4-フルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.100g(収率90%)を白色固体として得た。

実施例3: N⁵-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-N2,3-ビス(ベンジルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物3)の調製

ピペロニルアミン(0.035g、0.288mmol、2当量)および実施例1の化合物1c、N,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド(0.056g、0.144mmol、1当量)を70℃で30分間純粋に加熱した。粗生成物をシリカゲル(30%酢酸エチル)で精製して、N⁵-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-N2,3-ビス(ベンジルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.048g(収率62%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 542 [MH]⁺

実施例4: N⁵-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物4)の調製

上記実施例3の最終生成物(0.170g、0.330mmol、1当量)および10% Pd/C (5mg)触媒を水素雰囲気下、メタノール(4.0mL)中で1時間混合した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮してN⁵-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.029g(収率90%)を白色固体として得た。

実施例5: N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)-N⁵-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物5)の調製

4-メトキシアニリン(0.018g、0.128mmol、2.5当量)およびN,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド(0.020g、0.051mmol、1当量)を70℃で30分間純粋に加熱した。粗生成物をシリカゲル(100%酢酸エチル)で精製して、N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)-N⁵-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.011g(収率41%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 528 [MH]⁺

実施例6: N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-N⁵-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物6)の調製

実施例5の生成物(0.010g、0.019mmol、1当量)および10% Pd/C触媒(5mg)を水素雰囲気下、メタノール4.0mL中で1時間攪拌した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮してN²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-N⁵-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.006g(収率85%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 348 [MH]⁺

実施例7: N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物7)の調製

3,5-ジフルオロベンジルアミン(0.02g、0.154mmol、2.5当量)およびN,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド(0.030g、0.077mmol、1当量)を70℃で30分間純粋に加熱した。粗生成物をシリカゲル(100%酢酸エチル)で精製して、N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.011g(収率15%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 534 [MH]⁺

実施例8: N⁵-(3,5-ジフルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物8)の調製

実施例7の生成物(0.006g、0.011mmol、1当量)および10% Pd/C触媒(5mg)を水素雰囲気下、メタノール4.0mL中で1時間混合した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮してN⁵-(3,5-ジフルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.004g(収率67%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 354 [MH]⁺

実施例9: 5-((4-フルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(メトキシメチル)ピコリンアミド)(生成物9)の調製

工程9a: N,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロベンジルアミノ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド(化合物9a)の調製
4-フルオロベンジルアミン(0.035g、0.281mmol、1.1当量)、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.048g、0.765mmol、3当量)を、エタノール10.0mL中の実施例1の化合物1c-2、N,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド(0.100g、0.255mmol、1当量)に加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル(100%酢酸エチル)で精製して化合物9a 0.050g(収率39%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 502 [MH]⁺

工程9b: 5-((4-フルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(メトキシメチル)ピコリンアミド)の調製
化合物9a (0.013g、0.019mmol、1当量)および10% Pd/C触媒(5mg)を水素雰囲気下、メタノール4mL中で12時間攪拌した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮して5-((4-フルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(メトキシメチル)ピコリンアミド)0.006g(収率75%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 322 [MH]⁺

実施例10: 5-((3,5-ジフルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミドの調製

工程10a: 5-((3,5-ジフルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド(化合物10a)の調製
3,5-ジフルオロベンジルアミン(0.080g、0.561mmol、1.1当量)にエタノール10.0mL中N,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド(実施例1の化合物1c-2)(0.200g、0.510mmol、1当量)、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.096g、1.53mmol、3当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。1M炭酸カリウム溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル(100%酢酸エチル)で精製して化合物10a 0.046g(収率17%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 520 [MH]⁺

工程10b: 5-((3,5-ジフルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミドの調製
メタノール4.0mL中の化合物10a (0.020g、0.039mmol、1当量)および10% Pd/C (5mg)を水素雰囲気下終夜攪拌した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮して5-((3,5-ジフルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド0.010g(収率76%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 340 [MH]⁺

実施例11: 5-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド(生成物11)の調製

工程11a: 5-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチルアミノ)メチル)-N,3-ビス(ベンジルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド(化合物11a)の調製
エタノール10.0mLにN,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド(実施例1の化合物1c-2)(0.150g、0.383mmol、1当量)、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.072g (1.15mmol、3当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。1M炭酸カリウム溶液を反応混合物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)で精製して化合物11a 0.046g(収率22%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 528 [MH]⁺

工程11b: 5-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミドの調製
化合物11a (0.024g、0.039mmol、1当量)および10% Pd/C触媒(5mg)を水素雰囲気下、メタノール4.0mL中で終夜攪拌した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮して5-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド0.011g(収率69%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 348 [MH]⁺

実施例12: N⁵-(4-フルオロベンジル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(メトキシメチル)-N⁵-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物12)の調製

工程12a: 5-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-メチルニコチンアミド(化合物12a)の調製
ベンジルオキシ)-6-メチルフロ[3,4-c]ピリジン-3(1H)-オン(Paul, B., Korytnyk, W. J. Het. Chem., 1976, v13, p701)(1.00g、3.92mmol、1当量)および4-フルオロベンジルアミン(0.491g、3.92mmol、1.1当量)を70℃で1時間純粋に加熱した。粗生成物をシリカゲル(100%酢酸エチル)で精製して化合物12a 1.42g(収率95%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 381 [MH]⁺

工程12b: 5-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)-4-(メトキシメチル)-N,6-ジメチルニコチンアミド(化合物12b)の調製
テトラヒドロフラン(10.0mL)中水素化ナトリウムを化合物12a (0.690g、1.82mmol、1当量)に室温で加えた。反応混合物を室温で20分間攪拌し、ヨードメタン0.541g (3.81mmol、2.1当量)を加えた。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して化合物12b 0.400g(収率22%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 409 [MH]⁺

工程12c: 3-(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル)-4-(メトキシメチル)-2-メチルピリジン 1-オキシド(化合物12b)の調製
ジクロロメタン(20.0mL)中化合物12b (0.400g、0.980mmol、1当量)を3-クロロ過安息香酸(0.254g、1.47mmol、1.5当量)に室温で加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。炭酸カリウムの1M溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して化合物12c 0.400g(収率95%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 424 [MH]⁺

工程12d: 5-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメチル)-N-メチルニコチンアミド(化合物12d)の調製
ジクロロメタン(20.0mL)中化合物12c (0.400g、0.946mmol、1当量)を無水トリフルオロ酢酸(1.30g、4.90mmol、5当量)に室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。炭酸カリウムの1M溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して化合物12d 0.400g(収率97%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 424 [MH]⁺

工程12e: 5-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)-6-ホルミル-4-(メトキシメチル)-N-メチルニコチンアミド(化合物12d)の調製
ジクロロメタン(20.0mL)中化合物12d (0.400g、0.946mmol、1当量)を活性化酸化マンガン(0.852g、9.80mmol、10当量)に室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、減圧濃縮した。炭酸カリウムの1M溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲル(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して化合物12e 0.122g(収率30%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 423 [MH]⁺

工程12f: メチル 3-(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル)-4-(メトキシメチル)ピコリネート(化合物12f)の調製
メタノール(20.0mL)中化合物12e (0.122g、0.289mmol、1当量)を粉末状水酸化カリウム(0.042g、0.751mmol、2.6当量)に室温で加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌し、ヨウ素(0.095g、0.376mmol、1.3当量)を加えた。次に反応混合物を室温で4時間攪拌した後、亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して化合物12f 0.114g (95%)を無色油状物として得た。MS-ESI m/z 453 [MH]⁺

工程12g: N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(4-フルオロベンジル)-4-(メトキシメチル)-N⁵-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド(化合物12g)の調製
テトラヒドロフラン(3.0mL)中ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.045g、0.282mmol、1.1当量)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.30mL、1.27mmol、5当量)を-78℃で加えた。反応混合物を10分間攪拌した後、化合物12f (0.115g、0.254mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液を加えた。次に反応混合物を-78℃で30分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、回収した有機相を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル(100%酢酸エチル)で精製して化合物12g 0.100g(収率72%)を透明油状物として得た。MS-ESI m/z 544 [MH]⁺

工程12h: N⁵-(4-フルオロベンジル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(メトキシメチル)-N⁵-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミドの調製
化合物12g (0.100g、0.184mmol、1当量)および10% Pd/C (5mg)触媒を水素雰囲気下、メタノール(4.0mL)中で1時間攪拌した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮してN⁵-(4-フルオロベンジル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(メトキシメチル)-N⁵-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.040g(収率60%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 364 [MH]⁺

実施例13: N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物13)の調製

4-フルオロ-3-クロロベンジルアミン(0.060g、1.29mmol、2当量)およびN,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド(0.050g、0.141mmol、1当量)(実施例1の化合物1c)をDMF中、90℃で120分間加熱した。粗生成物をシリカゲル(100%酢酸エチル)で精製して、N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.03gを白色固体として得た。MS-ESI m/z 573 [MH]⁺

実施例14: N⁵-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物14)の調製

実施例13の生成物(0.03g、0.330mmol)および10% Pd/C触媒(25mg)を水素雰囲気下、メタノール(4.0mL)中で1時間攪拌した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮してN⁵-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.015gを白色固体として得た。

実施例15: N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(3,4-ジクロロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物15)の調製

3,4ジクロロベンジルアミン(0.060g、1.29mmol、2当量)およびN,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド(0.050g、0.141mmol、1当量)(実施例1の化合物1c)をDMF中、90℃で120分間加熱した。粗生成物をシリカゲル(100%酢酸エチル)で精製して、N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(3,4-ジクロロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.03g(29%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 589 [MH]⁺

実施例16: N⁵-(3,4-ジクロロベンジル)-N²-(3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物16)の調製

実施例15の生成物15(0.03g、0.330mmol)および10% Pd/C(25mg)触媒を水素雰囲気下、メタノール(4.0mL)中で1時間攪拌した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮してN⁵-(3,4-ジクロロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド0.006gを白色固体として得た。

実施例17: N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-ピコリンアミド(生成物17)の調製

工程17a: 5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン(化合物17a)の調製
無水THF (200ml)をNaH (60%、24g、600mmol)に窒素雰囲気下0℃で加えた。この懸濁混合物に2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メタノール(32.0g、150 mmol)のTHF 400ml溶液(J. Med Chem., 1977, 20, p745)を加えた。得られた混合物を30分間還流させ、還流中、著しい量の析出物が蓄積された。室温に冷却後、p-メトキシベンジルクロリド(23.5g、150mmol)を滴下により導入し、得られた混合物をさらに8時間還流させた。粘稠混合物に氷冷水を0℃で加えて反応液を注意深く反応停止させ、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した後、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮して褐色油状物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して化合物17a 25.0g(収率50%)を得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 331

工程17b: 5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン 7-オキシド(化合物17b)の調製
化合物17aを乾燥CH₂Cl₂ (500mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却し、m-クロロ過安息香酸(85%純度の試薬、37.0g、182mmol、1.2当量)を加えた。23℃で12時間攪拌後、反応混合物をNa₂SO₃ (10%、2x200mL)、NaHCO₃ (5%、2x200mL)、H₂Oで抽出し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィー(10%メタノール/酢酸エチル)で精製して化合物17b 35g(収率68%)を淡黄色固体として得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 346)

工程17c: (5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-イル)メタノール(化合物17c)の調製
化合物17b (21.2g、61mmol)の乾燥CH₂Cl₂ (200ml)溶液に無水トリフルオロ酢酸(4.5mL、32mmol)を0℃で加え、5分間攪拌した。さらなる量の無水トリフルオロ酢酸(11.5mL、82.7mmol)を加え、反応混合物を23℃で終夜攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、攪拌を続けながらMeOH (150mL)を加えた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をCH₂Cl₂に溶解させ、pHが中性になるまでNa₂CO₃ (20%水溶液)およびH₂Oで洗浄した。回収した有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をEtOH-CH₂Cl₂から結晶化させて化合物17c 17.5g(収率83%)を得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 346

工程17d: 5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボアルデヒド(化合物17d)の調製
(5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-イル)メタノール(化合物17c)(14.60g、42.3mmol)の酢酸エチル(500mL)溶液にIBX (35.5g、128mmol)を加え、懸濁液を4時間加熱還流させた。析出物を濾去し、濾液を減圧濃縮して化合物17d 14.0g (収率95%)を得た。粗化合物17dをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (M+H)⁺ m/z 344

工程17e: エチル 5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物17e)の調製
化合物17d (10.3g、30mmol)の無水MeOH (120mL)溶液にKOH (85%、5.3g、78mmol)およびヨウ素(9.9g、39mmol)を0℃で加えた。反応混合物を23℃に保持し、出発原料がTLCで検出されなくなるまで12時間攪拌した。次に溶液をNa₂SO₃(固体)で処理し、pHを7に調整した。固体を濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮した。石油エーテル:酢酸エチル(5:1)を溶離液とするクロマトグラフィー(SiO₂)で粗残渣を精製して、化合物17e 8.8g(収率78%)を淡黄色固体として得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 374

工程17f: エチル 3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)ピコリネート(化合物17f)の調製
化合物17e (8.8g、23.6mmol)のHCl/MeOH 200mL溶液を23℃で24時間攪拌した。MeOH (500mL)を加えて懸濁液を溶解させ、NaHCO₃(固体)を加えて反応混合物を中和した。過剰の固体を濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮して化合物17f 6.0g(収率100%)を明黄色固体として得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 334

工程17g: N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)ピコリンアミドの調製
化合物17f (0.050g、0.15mmol)のMeOH (3mL)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.042g、0.60mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.75mmol)を加えた。得られた混合物をマイクロ波中に入れ、80℃に1.5時間加熱した。粗混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮してN,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-ピコリンアミド0.039g(収率78%)を得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 335

実施例18: 5-(ベンジルオキシメチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド(生成物18)の調製

工程17aで臭化ベンジルを使用することで実施例17に記載の手順を適用して、白色固体としての5-(ベンジルオキシメチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド0.054g(収率45%)を得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 305

実施例19: N-ヒドロキシ-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミド(生成物19)の調製

工程19a: 5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボン酸(化合物19a)の調製
化合物17e (0.367g、0.98mmol)のTHF/H₂O (5/10mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.049g、1.18mmol)を加えた。得られた混合物を23℃で18時間攪拌した。次に溶液をAcOHで酸性化し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮して化合物19a 0.315g(収率90%)を得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 360

工程19b: N-(ベンジルオキシ)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミド(化合物19a)の調製
化合物19a (0.307g、0.86mmol)およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(0.389g、1.03mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液を23℃で15分間攪拌した。ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.137g、0.86mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL、2.58mmol)を溶液に加え、反応混合物を23℃で17時間攪拌した。次に溶媒を減圧除去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂)で粗残渣を精製して、化合物19b 0.380g(収率95%)を得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 465

工程19c: N-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)ピコリンアミド(化合物19c)の調製
化合物19b (0.060g、0.13mmol)の塩化水素-エタノール溶液(5mL)中溶液を23℃で5時間攪拌した。次に溶媒を減圧除去し、NaHCO₃水溶液(1M)を加えた。反応混合物をCH₂Cl₂で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮して化合物19c 0.030g(収率54%)を得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 425

工程19d: N-ヒドロキシ-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミド
化合物19c (0.10g、0.22mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液を1気圧の水素下、10%パラジウム担持活性炭上、23℃で1時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧濃縮した。CH₂Cl₂:MeOH (9:1)を溶離液とする分取TLCで残渣を精製して、N-ヒドロキシ-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミド0.016g(収率20%)を得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 375

実施例20: N⁵-(3,4-ジフルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物20)の調製
実施例2に記載の手順を使用しかつ3,4ジフルオロベンジルアミンを出発原料として使用して、N⁵-(3,4-ジフルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミドを調製した。

実施例21: 5-[(4-フルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物21)の調製

工程21a: メチル 5-((4-フルオロフェニルアミノ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物21a)の調製

5-ホルミル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボン酸メチルエステル[J. Org. Chem. 1999, 64, 4537](220mg、0.87mmol)および4-フルオロアニリン(125μL、1.3mmol)の乾燥メタノール(4mL)中混合物に酢酸(50μL、0.87mmol)を加え、室温で15分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(72mg、1.3mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間攪拌した後、メタノール体積の90%を減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタン(3x25mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(無水Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル(メタノール/ジクロロメタン、0〜10%メタノール)で精製して、メチル 5-((4-フルオロフェニルアミノ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物21a)0.290g (96%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 347 [MH]⁺

工程21b: 5-((4-フルオロフェニルアミノ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル) ピコリネート(化合物21b)の調製

メチル 5-((4-フルオロフェニルアミノ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(2)(180mg、0.5mmol)にギ酸(2mL)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。減圧蒸発により残渣5-((4-フルオロフェニルアミノ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル) ピコリネート(化合物21b)を得て、これをアセトニトリル中で粉砕した。MS-ESI m/z 307 [MH]⁺

工程21c: N⁵-(3,4-ジフルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(生成物21)の調製
5-((4-フルオロフェニルアミノ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル) ピコリネート(化合物21b)(50.0mg、0.16mmol)のメタノール(1.0mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(142μL、0.8mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(45mg、0.64mmol)を加えた。反応混合物を55℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチル(3x25mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(無水Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮して固体残渣を得て、これをアセトニトリル中で再結晶させて化合物21を得た。

実施例22: 5-{[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物22)の調製

工程22a: メチル 5-((4-フルオロフェネチルアミノ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレートの調製

実施例21に記載のようにメチル 5-ホルミル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレートおよび4-フルオロフェネチルアミンよりメチル 5-((4-フルオロフェネチルアミノ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物22a)を合成した。MS-ESI m/z 375 [MH]⁺

工程22b: メチル 5-((4-フルオロフェネチルアミノ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネートの調製

実施例21に記載のように、メチル 5-((4-フルオロフェネチルアミノ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物22a)より出発してメチル 5-((4-フルオロフェネチルアミノ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(3)を合成した。MS-ESI m/z 335 [MH]⁺

工程22c: 生成物22の調製
メチル 5-((4-フルオロフェネチルアミノ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(化合物22b)より出発して、5-((4-フルオロフェニルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミドの合成について先に記載の手順と同様の手順に従って生成物22を合成した。

実施例23: 5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物23)の調製

工程23a: 8-(メトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸(化合物23a)の調製

t-ブタノール/水中の5-ホルミル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボン酸メチルエステル[J. Org. Chem. 1999, 64, 4537] 1mmolおよび1.5mmol NaClO₂より8-(メトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸(23a)を合成した。

工程23b: メチル 5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物23b)の調製

メチル 5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(23b)を以下の手順に従って作製した。8-(メトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸(化合物23a)(390mg、1.46mmol)とトリエチルアミン(205μL、1.46mmol)とのDMF (7mL)中混合物にジフェニルホスホリルアジド(275μL、1.46mmol)を加えた。この混合物を3時間攪拌し、水を加えた。次に反応混合物をエチルエーテル(3x25mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮してアシルアジド中間体である固体を得た。この中間体をトルエン(5mL)に溶解させ、ベンジルアルコール(1.1mL)を加えた。混合物を4時間加熱還流させ、室温で冷却した。蒸発により残渣を得て、これをメタノール/ジクロロメタン(5%〜35%)を伴うシリカゲルで精製した。

工程23c: 5-アミノ-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボン酸メチルエステル(化合物23c)の調製

メチル 5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物23b)(110mg、0.25mmol)とパラジウム担持木炭10% (20mg)とのメタノール中混合物を水素雰囲気下、室温で12時間激しく攪拌した。セライトを通じた濾過および蒸発によりアニリンである化合物23cを得た。MS-ESI m/z 239 [MH]⁺

工程23d: メチル 5-(4-フルオロベンズアミド)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物23d)の調製

メチル 5-アミノ-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(23c)(70mg、0.25mmol)、4-フルオロベンゾイルクロリド(35μL、0.27mmol)および4-ジメチルアミノピリジンのピリジン(1mL)中混合物を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。反応混合物をジクロロメタン(3x25mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(無水Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮してメチル 5-(4-フルオロベンズアミド)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(23d)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 361 [MH]⁺

工程23e: メチル 5-(4-フルオロベンズアミド)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(化合物23e)の調製

先に記載のように、メチル 5-(4-フルオロベンズアミド)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物23d)およびギ酸よりメチル 5-(4-フルオロベンズアミド)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(23e)を合成した。MS-ESI m/z 361 [MH]⁺

工程23f: 生成物23の調製
実施例22に記載の手順を使用してメチル 5-(4-フルオロベンズアミド)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(化合物23e)より5-(4-フルオロベンズアミド)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミドを合成した。MS-ESI m/z 322 [MH]⁺

実施例24: (8-ヒドロキシカルバモイル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(生成物24)の調製

実施例23に記載の手順に従ってメチル 5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(23b)よりベンジル 8-(ヒドロキシカルバモイル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルカルバメートを調製した。MS-ESI m/z 374 [MH]⁺

実施例25: 5-{[ベンジル-(4-フルオロ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物25)の調製

工程25a: メチル 5-((ベンジル(4-フルオロフェニル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物25a)の調製

実施例24に記載の手順に従ってメチル 5-((4-フルオロフェニルアミノ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(21a)(120mg、0.3mmol)、ベンズアルデヒド(100uL、1.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.45mmol)よりメチル 5-((ベンジル(4-フルオロフェニル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート25aを調製した。MS-ESI m/z 437 [MH]⁺

工程25b: 生成物25の調製
実施例21の工程21bおよび21cに類似した手順により生成物25を得た。MS-ESI m/z 398 [MH]⁺

実施例26: 5-({(2-ベンジルオキシ-エチル)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-メチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物26)の調製

工程26a: 化合物26aの調製

先に記載の手順に従ってメチル 5-(((2-(ベンジルオキシ)エチル)(4-フルオロフェネチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(化合物22a)をベンジルオキシアセトアルデヒドと反応させた。MS-ESI m/z 509 [MH]⁺

工程26b: メチル 5-(((2-(ベンジルオキシ)エチル)(4-フルオロフェネチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(化合物26b)の調製

実施例21工程21bに記載の手順に従ってメチル 5-(((2-(ベンジルオキシ)エチル)(4-フルオロフェネチル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物26a)をギ酸と反応させた。MS-ESI m/z 469 [MH]⁺

工程26c: 5-({(2-ベンジルオキシ-エチル)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-メチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物26)の調製
実施例21工程21cに記載の手順に従ってメチル 5-(((2-(ベンジルオキシ)エチル)(4-フルオロフェネチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(化合物23b)より生成物26を作製した。MS-ESI m/z 470 [MH]⁺

実施例27: 5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物27)の調製

工程27a: メチル 5-(3-(4-フルオロフェニル)ウレイド)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物27a)の調製

2つ目の工程においてベンジルアルコールを4-フルオロアニリンで代用したことを除けば上記メチル 5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(23b)の合成について記載の手順に従って化合物27aを調製した。MS-ESI m/z 376 [MH]⁺

工程27b: メチル 5-(3-(4-フルオロフェニル)ウレイド)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(化合物27b)の調製

実施例23、工程23eに記載の手順に従ってメチル 5-(3-(4-フルオロフェニル)ウレイド)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート27aより化合物27bを作製した。MS-ESI m/z 337 [MH]⁺

工程27c: 5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物27)の調製
先に記載の手順に従ってメチル 5-(3-(4-フルオロフェニル)ウレイド)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート27bより生成物27を作製した。MS-ESI m/z 336 [MH]⁺

実施例28: 5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物28)の調製

工程28a: メチル 5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物28a)の調製

メチル 5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(0.102g、0.40mmol)のTHF 10mL溶液にトリフェニルホスフィン(0.105g、0.40mmol)、続いてジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(0.06mL、0.40mmol)をAr下室温で加えた。得られた混合物を室温で6時間攪拌した後、濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(1:1)を溶離液とするクロマトグラフィー(SiO₂)で粗残渣を精製して、混入物を伴う標記化合物を得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 348

工程28b: メチル 5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(化合物28b)の調製

メチル 5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート28a(0.129g、0.37mmol)のギ酸3mL溶液を23℃で2時間攪拌した後、それを濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(3:7)を溶離液とするクロマトグラフィー(SiO₂)で粗残渣を精製して、標記化合物を白色固体として得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 308;

工程28c: 生成物28の調製
メチル 5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート28b(0.050g、0.16mmol)のMeOH (3mL)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.045g、0.65mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.81mmol)を加え、70℃に5時間加熱した。粗混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(0.048g、96%)を得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 309

実施例29: 5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物29)の調製

工程29a: メチル 5-((3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(化合物29a)の調製

メチル 5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(工程28a)の例に記載のものと同様の手順を使用して、本発明者らは化合物29aを得た。ESI-MS (M+H)⁺ m/z 382

工程29b: メチル 5-((3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-3-ヒドロキシ-4(ヒドロキシメチル)ピコリネート(化合物29b)の調製

メチル 5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート28bの調製における、実施例28に記載のものと同様の手順を使用して、本発明者らは化合物29bを白色固体として得た。収率(63%); LC-MS (M+H)⁺ m/z 342

工程29c: 生成物29の調製
5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド28cの調製における、実施例28に記載のものと同様の手順を使用して、本発明者らは生成物29をベージュ色固体として得た。収率(98%); LC-MS (M+H)⁺ m/z 342

実施例30: 5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物30)の調製

アルキル化剤としての4-フルオロ-3-クロロ-ベンジルクロリドの使用を除けば実施例20に示した手順と類似した手順で生成物30を調製した。
LC-MS (M+H)⁺ m/z 357.7

実施例31: 5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシメチル]-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物31)の調製

アルキル化剤としての4-フルオロ-3-クロロ-ベンジルクロリドの使用を除けば実施例20に示した手順と類似した手順で生成物31を調製した。
LC-MS (M+H)⁺ m/z 337

実施例32: 5-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物32)の調製

アルキル化剤としての2,4-ジフルオロ-ベンジルクロリドの使用を除けば実施例20に示した手順と類似した手順で生成物32を調製した。
LC-MS (M+H)⁺ m/z 341

実施例33: 5-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物33)の調製

アルキル化剤としての3,4-ジフルオロ-ベンジルクロリドの使用を除けば実施例20に示した手順と類似した手順で生成物33を調製した。
LC-MS (M+H)⁺ m/z 341

実施例34: 5-(4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドの調製

アルキル化剤としての4-フルオロ-ベンジルクロリドの使用を除けば実施例20に示した手順と類似した手順で生成物34を調製した。
LC-MS (M+H)⁺ m/z 323

実施例35: 5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物35)の調製

工程35a: メチル 3-(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-4-メチルピコリネート(化合物35a)の調製

メチル 5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート28aの調製における実施例28に記載のものと同様の手順を使用して、本発明者らは35aを無色油状物として得た。収率(72%); LC-MS (M+H)⁺ m/z 382

工程35b: メチル 5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-メチルピコリネート(化合物35b)の調製

メチル 3-(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-4-メチルピコリネート35a (0.245g、0.64mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液を1気圧の水素下、10%パラジウム担持活性炭上、23℃で1時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧濃縮して35bを白色固体(0.171g、92%)として得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 292

工程35c: 生成物35の調製
5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド(28c)の調製における、実施例28に記載のものと同様の手順を使用して、生成物35を帯黄白色固体として得た。収率(97%); LC-MS (M+H)⁺ m/z 293

実施例36: 5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物36)の調製

工程36a: メチル 3-(ベンジルオキシ)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-4-メチルピコリネート(化合物36a)の調製

メチル 3-(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-4-メチルピコリネート(実施例35a)の例に記載のものと同様の手順を使用して、本発明者らは標記化合物を無色油状物として得た。収率(68%); LC-MS (M+H)⁺ m/z 416

工程36b: メチル 5-((3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-メチルピコリネート(化合物36b)の調製
メチル 3-(ベンジルオキシ)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-4-メチルピコリネート(0.167g、0.13mmol)のトリフルオロ酢酸(6mL)溶液を23℃で2日間攪拌した。次に溶媒を減圧除去し、NaHCO₃水溶液(1M)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂)で粗残渣を精製して、36bを白色固体(0.113g、86%)として得た。LC-MS (M+H)⁺ m/z 326

工程36c: 生成物36の調製
5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド(28c)の調製における、実施例28に記載のものと同様の手順を使用して、生成物36を帯黄白色固体として得た。収率(100%); LC-MS (M+H)⁺ m/z 327

実施例37: 5-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物37)の調製

アルキル化剤としての4-フルオロ-3-クロロ-ベンジルクロリド、および3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの使用を除けば実施例20に示した手順と類似した手順を使用して生成物37を調製した。LC-MS (M+H)⁺ m/z 325

実施例38: 5-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物38)の調製

アルキル化剤としての3,4-ジフルオロ-ベンジルクロリド、および3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの使用を除けば実施例20に示した手順と類似した手順を使用して生成物38を調製した。LC-MS (M+H)⁺ m/z 325

実施例39: 5-(4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物39)の調製

アルキル化剤としての4-フルオロベンジルクロリド、および3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの使用を除けば実施例20に示した手順と類似した手順を使用して生成物39を調製した。
LC-MS (M+H)⁺ m/z 307

実施例40: 5-ベンジルオキシメチル-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物40)の調製

アルキル化剤としての塩化ベンジル、および3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの使用を除けば実施例20に示した手順と類似した手順を使用して生成物40を調製した。
LC-MS (M+H)⁺ m/z 389

実施例41: (S)-(-)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-ヒドロキシアミド 5-[(1-フェニル-エチル)-アミド](生成物41)の調製

工程41a: 化合物41aの調製

(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン(0.027g、0.226mmol、2.2当量)およびIII (スキームI)(0.040g、0.103mmol、1当量)を70℃で20分間純粋に加熱した。粗生成物をシリカゲル(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して41a 0.043g (83%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 512 [MH]⁺

工程41b: 生成物41の調製
メタノール(4.0mL)中の(0.040g、0.078mmol、1当量)および10% Pd/C (5mg)を水素雰囲気下1時間攪拌した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮して41b 0.015g (58%)を白色固体として得た。

実施例42: 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-ヒドロキシアミド 5-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミド](生成物42)の調製

工程42a: xxx(化合物42a)の調製

2-(アミノメチル)ピリジン(0.024g、0.226mmol、2.2当量)およびIII (スキームI)(0.040g、0.103mmol、1当量)を70℃で20分間純粋に加熱して化合物42aを得た。MS-ESI m/z 499 [MH]⁺

工程42b: 生成物42の調製
メタノール(4.0mL)中の化合物42a(0.103mmol、1当量)および10% Pd/C (5mg)を水素雰囲気下1時間攪拌した。触媒を濾過し、ジエチルエーテルおよびアセトニトリルで粉砕し、MeOH/アセトニトリルで析出させて生成物42 0.003g (1%)を白色固体として得た。

実施例43: 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-ベンジルアミド 2-ヒドロキシアミド(生成物43)の調製

工程43a: 化合物43aの調製

ベンジルアミン(0.024g、0.235mmol、2.5当量)およびIII (スキームI)(0.040g、0.103mmol、1当量)を70℃で20分間純粋に加熱した。粗生成物をシリカゲル(60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して化合物43a 0.012g (24%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 498 [MH]⁺

工程43b: 生成物43の調製
メタノール(4.0mL)中の化合物43a(0.012g、0.024mmol、1当量)および10% Pd/C (5mg)を水素雰囲気下1時間攪拌した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮して43b 0.008g (75%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 318 [MH]⁺

実施例44: (S)-(-)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-ヒドロキシアミド 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-アミド](生成物44)の調製

工程44a: 化合物44aの調製

N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の8-(メトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸(23a)(0.190g、0.711mmol、1当量)および(S)-フェニルグリシノール(0.107g、0.783mmol、1.1当量)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.275g、2.133mmol、3当量)およびN,N,N',N''-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.404g、1.067mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して44a 0.254g (93%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 387 [MH]⁺

工程44b: 化合物44bの調製

テトラヒドロフラン(5.0mL)中44a (0.178g、0.461mmol、1当量)に水中50重量%ヒドロキシルアミン溶液(5.0mL)を加えた。反応混合物を3時間攪拌還流させた。pHを6に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して44b 0.045g (25%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 388 [MH]⁺

工程44c: 生成物44の調製
44b (0.045g、0.116mmol、1当量)にギ酸(2mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。ギ酸を減圧濃縮し、固体をジエチルエーテルで粉砕して44 0.035g (87%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 348 [MH]⁺

実施例45: ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-ヒドロキシアミド(生成物45)の調製

工程45a: 化合物45aの調製

N-N-ジメチルホルムアミド(10.0mL)中6-メチルニコチン酸(1.00g、7.29mmol、1当量)に4-フルオロベンジルアミン(1.00g、8.02mmol、1.1当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.942g、21.87mmol、3当量)およびN,N,N',N''-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(4.15g、10.93mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して45a 1.44g (80%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 245 [MH]⁺

工程45b: 化合物45bの調製

ジクロロメタン(30.0mL)中45a (1.23g、5.04mmol、1当量)に3-クロロ過安息香酸(1.30g、7.56mmol、1.5当量)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。炭酸カリウムの1M溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して45b 0.908g (69%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 260 [MH]⁺

工程45c: 化合物45aの調製

ジクロロメタン(20.0mL)中45b (0.908g、3.49mmol、1当量)に無水トリフルオロ酢酸(3.18g、15.12mmol、4.3当量)を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。炭酸カリウムの1M溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して45c 0.900g (99%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 260 [MH]⁺

工程45d: 化合物45aの調製

クロロホルム(10.0mL)およびテトラヒドロフラン(5.0mL)中45c (0.050g、0.192mmol、1当量)に活性化酸化マンガン(0.083g、0.962mmol、5当量)を室温で加えた。反応混合物を1時間、またはすべての出発原料がLC-MSに基づいて消失するまで攪拌還流させた。溶媒を減圧濃縮し、粗反応混合物をメタノール(10.0mL)に溶解させた。シアン化ナトリウム(0.011g、0.230mmol、1.2当量)のメタノール(3.0mL)溶液を加え、反応混合物を室温で20分間攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過した。有機相を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲル(100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して45d 0.025g (46%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 289 [MH]⁺

工程45e: 生成物45の調製
メタノール(5.0mL)中45d (0.023g、0.079mmol、1当量)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.062g、0.479mmol、6当量)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.022g、0.319mmol、4当量)を加えた。反応混合物を3時間攪拌還流させた。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して45 0.015g (65%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 290 [MH]⁺

実施例46: 2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5,8-ジカルボン酸 5-{[1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロピル]-アミド} 8-ヒドロキシアミド(生成物46)

工程46a: 化合物46aの調製

N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の8-(メトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸(23a)(0.100g、0.374mmol、1当量)および1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルアミン(0.062g、0.412mmol、1.1当量)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.145g、1.12mmol、3当量)およびN,N,N',N''-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.213g、0.561mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して46a 0.254g (93%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 401 [MH]⁺

工程46b: 生成物46の調製
テトラヒドロフラン(5.0mL)中46b (0.140g、0.350mmol、1当量)に水中50重量%ヒドロキシルアミン溶液(5.0mL)を加えた。反応混合物を3時間攪拌還流させた。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して46 0.130g (93%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 402 [MH]⁺

実施例47: 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-{[1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロピル]-アミド} 2-ヒドロキシアミド(生成物47)の調製

46 (0.125g、0.312mmol、1当量)にギ酸(2mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。ギ酸を減圧濃縮し、固体をジエチルエーテルで粉砕して47 0.070g (62%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 362 [MH]⁺

実施例48: 2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5,8-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 8-(メトキシ-アミド)(生成物48)の調製

工程48a: 化合物48aの調製

N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の8-(メトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸(23a)(0.135g、0.505mmol、1当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.196g、1.515mmol、3当量)にN,N,N',N''-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.287g、0.758mmol、1.5当量)を加えた。反応液を10分間攪拌した後、4-フルオロベンジルアミン(0.070g、0.556mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して48a 0.066g (34%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 375 [MH]⁺

工程48b: 生成物48の調製
テトラヒドロフラン(3.0mL)中メトキシルアミン塩酸塩(0.017g、0.209mmol、1.2当量)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M溶液0.870mL、0.870mmol、5当量)を-78℃で加えた。反応混合物を10分間攪拌した後、48a (0.065g、0.174mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液を加えた。反応混合物を-78℃で30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物48 0.50g (74%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 390 [MH]⁺

実施例49: 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-(メトキシ-アミド)

48 (0.048g、0.123mmol、1当量)にギ酸(2mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。ギ酸を減圧濃縮し、固体をジエチルエーテルで粉砕して49 0.030g (71%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 350 [MH]⁺

実施例50: 2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5,8-ジカルボン酸 5-シクロヘキシルメチル-アミド 8-ヒドロキシアミド(生成物50)の調製

工程50a: xxx(化合物50a)の調製

N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の8-(メトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸(23a)(0.100g、0.374mmol、1当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.145g、1.122mmol、3当量)にN,N,N',N''-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.213g、0.758mmol、1.5当量)を加えた。反応液を10分間攪拌した後、シクロヘキサンメチルアミン(0.047g、0.412mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して50a 0.040g (30%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 363 [MH]⁺

工程50b: 生成物50の調製
テトラヒドロフラン(5.0mL)中50a (0.140g、0.350mmol、1当量)に水中50重量%ヒドロキシルアミン溶液(5.0mL)を加えた。反応混合物を3時間攪拌還流させた。pHを6に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して50 0.025g (63%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 364 [MH]⁺

実施例51: 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-シクロヘキシルメチル-アミド 2-ヒドロキシアミド(生成物51)の調製

50 (0.020g、0.055mmol、1当量)にギ酸(2.0mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。ギ酸を減圧濃縮し、固体をジエチルエーテルで粉砕して51 0.015g (88%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 324 [MH]⁺

実施例52: 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-シクロヘキシルメチル-アミド 2-ヒドロキシアミド(生成物52)の調製

工程52a: 化合物52aの調製

EtOAc中Pd/C 5%上でのXXIV (2.0g)の接触水素化により出発原料を得た。濾過および蒸発により定量的変換で白色粉末1.3gを得た。

工程52b: 化合物52bの調製

メタノール(10.0mL)およびテトラヒドロフラン(10.0mL)中52a (0.924g、0.516mmol、1当量)にトリメチルシリル-ジアゾメタン(8.40mL、16.8mmol、3当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して52b 0.600g (60%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 180 [MH]⁺

工程52c: 化合物52cの調製

4-フルオロベンジルアミン(0.440g、3.519mmol、2当量)および52b (0.315g、1.759mmol、1当量)を80℃で30分間純粋に加熱した。粗生成物をシリカゲル(100%酢酸エチル)で精製して52c 0.350g (%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 305 [MH]⁺

工程52d: 化合物52dの調製

ジクロロメタン(30.0mL)中イミダゾール(0.235g、3.45mmol、3当量)にtert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(0.380g、1.382mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、52c (0.350g、1.151mmol、1当量)のジクロロメタン(5.0mL)溶液を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル(70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して52d 0.387g (62%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 543 [MH]⁺

工程52e: 化合物52eの調製

ジクロロメタン(30.0mL)中52d (0.387g、0.714mmol、1当量)に3-クロロ過安息香酸(0.222g、1.285mmol、1.8当量)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。炭酸カリウムの1M溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して52e 0.398g (100%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 559 [MH]⁺

工程52f: 化合物52fの調製

ジクロロメタン(30.0mL)中52e (0.398g、0.714mmol、1当量)に無水トリフルオロ酢酸(0.450g、2.142mmol、3当量)を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。炭酸カリウムの1M溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(60%酢酸エチル)で精製して52f 0.209g (53%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 559 [MH]⁺

工程52g: 化合物52gの調製

クロロホルム(30.0mL)中52f (0.210g、0.376mmol、1当量)に活性化酸化マンガン(0.164g、1.88mmol、5当量)を室温で加えた。反応混合物を5時間攪拌還流させた。溶媒を減圧濃縮し、粗反応混合物をメタノール(20.0mL)に溶解させた。シアン化ナトリウム(0.022g、0.451mmol、1.2当量)のメタノール(3.0mL)溶液を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過した。有機相を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲル(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して52g 0.130g (59%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 587 [MH]⁺

工程52h: 化合物52hの調製

テトラヒドロフラン(20.0mL)中ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.041g、0.249mmol、1.1当量)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M溶液1.2mL、1.135mmol、5当量)を-78℃で加えた。反応混合物を10分間攪拌した後、52g (0.133g、0.227mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液を加えた。反応混合物を-78℃で30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物52h 0.140g (100%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 678 [MH]⁺

工程52i: 生成物52の調製
52h (0.140g、0.207mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(10.0mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(テトラヒドロフラン中1M溶液0.620mL、0.620mmol、3当量)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル(70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して52 0.062g (62%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 440 [MH]⁺

実施例53: 4-ヒドロキシメチル-3-メトキシ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-ヒドロキシアミド(生成物53)の調製

メタノール(4.0mL)中の化合物52(0.060g、0.137mmol、1当量)および10% Pd/C (5mg)を水素雰囲気下1時間攪拌した。触媒を濾過し、反応混合物を減圧濃縮して53 0.040g (85%)を白色固体として得た。MS-ESI m/z 350 [MH]⁺

実施例54: 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-(ヒドロキシ-メチル-アミド)(生成物54)の調製

実施例2に記載の手順を使用しかつメトキシルアミンを使用して生成物54を調製した。MS-ESI m/z 350 [MH]⁺
MS-ESI m/z 350 [MH]⁺

実施例55: 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-ジベンジルアミド 2-ヒドロキシアミド(生成物55)の調製

実施例2と同様の様式でジベンジルアミンを使用して化合物55を合成した。MS-ESI m/z 408 [MH]⁺

実施例56: 5-{[1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロピルアミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物56)

実施例9のものに類似した様式で1-4-フルオロ-フェニル)-シクロプロピルアミンを使用して生成物56を合成した。
MS-ESI m/z 354 [MH]⁺

実施例57: 5-{[1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロピルアミノ]-メチル}-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物57)の調製

実施例48のものに類似した様式で1-4-フルオロ-フェニル)-シクロプロピルアミンを使用して生成物57を合成した。
MS-ESI m/z 354 [MH]⁺

実施例58: 5-(4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸メトキシ-アミドの調製

実施例20のものと同様の様式で4-フルオロベンジルクロリドおよびメトキシルアミンを使用して生成物58を合成した。
MS-ESI m/z 337 [MH]⁺

実施例59: 2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5,8-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイル-ベンジルアミド) 8-ヒドロキシアミド(生成物59)の調製

実施例48と同様の様式で4-フルオロ-2-メチルカルバモイル-ベンジルアミンを使用して生成物59を合成した。
MS-ESI m/z 433 [MH]⁺

実施例60: 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-ヒドロキシアミド 5-(4-メチル-ベンジルアミド)(生成物60)の調製

実施例2と同様の様式で4-メチル-ベンジルアミンを使用して生成物60を合成した。
MS-ESI m/z 332 [MH]⁺

実施例61: 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-{[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド} 2-ヒドロキシアミド(生成物61)の調製

実施例2と同様の様式で2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミンを使用して生成物61を合成した。MS-ESI m/z 350 [MH]⁺

実施例62: 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド) 2-ヒドロキシアミド(生成物62)の調製

実施例2と同様の様式で2,4-ジフルオロ-ベンジルアミンを使用して生成物62を合成した。MS-ESI m/z 354 [MH]⁺

実施例63: (rac)-{2-(4-クロロ-フェニル)-1-[(4-フルオロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシカルバモイル-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-エチル}-カルバミン酸メチルエステル(生成物63)の調製

3-(4-クロロ-フェニル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸クロリドと実施例9工程9aより得られる化合物との反応、それに続く酢酸エチル中Pd/C 5%上での接触水素化により生成物63を得た。MS-ESI m/z 561[MH]⁺

実施例64: (rac) 5-{[(4-フルオロ-ベンジル)-(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(化合物64)の調製

2-フェニル-シクロプロパンカルボニルクロリドと実施例9、工程9aより得られる化合物との反応、それに続く酢酸エチル中Pd/C 5%上での接触水素化により生成物64を得た。MS-ESI m/z 466[MH]⁺

実施例65: (4-フルオロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシカルバモイル-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸メチルエステル(生成物65)の調製

クロロギ酸メチルと実施例9aより得られる化合物との反応、それに続く酢酸エチル中Pd/C 5%上での接触水素化により生成物65を得た。MS-ESI m/z 380[MH]⁺

実施例66: (3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシカルバモイル-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(生成物66)の調製

実施例65のものと同様の様式で、最初の工程での4-フルオロ-3-クロロベンジルアミンおよびアシル化剤としてのクロロギ酸ベンジルを使用して生成物66を得た。MS-ESI m/z 490[MH]⁺

実施例67: 5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物67)の調製

5-ホルミル(0.751g、3mmol)と(4-フルオロベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド1000mg (3.5mmol)とのTHF中-78℃での反応、次に室温での終夜の攪拌により、生成物67を合成した。反応液をNH4Cl(飽和)で反応停止した。粗生成物をシリカゲル上で分離して417mg (31%)を得た。この生成物をEtOAc中Pd/C 5%上での接触水素化により水素化した。シリカゲルクロマトグラフィー精製により305mgを得て、これをエタノール中でヒドロキシルアミン(過剰)と反応させた(2時間、80℃)。化合物をHCl 1Nで析出させ、濾過し、6N HClを加えながらMeOHに再溶解させ、4時間攪拌した後、蒸発させて、所望の生成物を得た。MS-ESI m/z 307 [MH]⁺

実施例68: 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-5-(3-フェニル-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物68)の調製

実施例68と同様の様式で、最初の工程においてフェニルアセチレンリチウム塩を使用して、生成物68を合成した。接触水素化(EtOAc中Pd/C 5%)を無水酢酸3当量の存在下、1気圧24時間で行った。引き続く工程は実施例68と同様とした。MS-ESI m/z 303 [MH]⁺

実施例69: 5-ベンゼンスルホニルメチル-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物69)の調製

スキーム3の化合物XI 550mgをDCM 30mLに溶解させ、トリエチルアミン5当量の存在下で塩化メタンスルホニル2.5当量と反応させた。5%クエン酸での抽出、Na₂SO₄での乾燥および蒸発により所望のメシレート500mgを得た。このメシレートをDMF 2mL中でベンゼンスルフィン酸400mgと直ちに反応させた。生成物を水中での析出および濾過により単離した。粗生成物をCHCl3 30mLに溶解させ、mCPBA 400mg (70%)を加えた。1時間の攪拌後、K₂CO₃を使用して反応液を抽出し、有機相をCaCO₃で乾燥させ、蒸発させた。残渣をDCM 3mLに溶解させ、無水トリフルオロ酢酸3mLを加えた。45℃で20時間の攪拌還流により転位生成物を得て、溶媒の蒸発を通じて単離した。次に残渣をMnO2 2gのCHCl3 (30ml)溶液に加え、1時間加熱還流させた。濾過および蒸発によりアルデヒド(250mg)を得た。これをI2 1.2当量およびKOTMS 3当量と共にmeOH 10mLに入れた。室温で1時間の攪拌により定量的変換率でエステルを得た。生成物をシリカゲル上で精製した。エステル100mgをピリジン中で過剰(ヒドロキシルアミン50%水溶液)と反応させてヒドロキサメートを得た。EtOAc中での希釈および5%クエン酸での抽出により所望の中間体を得た。上記アセトニド50mgを純70%ギ酸に加えて最終生成物を得た。15分後に反応が完了し、ギ酸を蒸発させ、残渣を水で粉砕して69を白色粉末として得た。MS-ESI m/z 339 [MH]⁺

実施例70: 5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニルメチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物70)の調製

スキーム3の化合物XI 550mgをDCM 30mLに溶解させ、トリエチルアミン5当量の存在下で塩化メタンスルホニル2.5当量と反応させた。5%クエン酸での抽出、Na₂SO₄での乾燥および蒸発により所望のメシレート500mgを得た。これをDMF 2mL中で4フルオロベンジルメルカプタン400mgと直ちに反応させた。生成物を水中での析出および濾過により単離した。粗生成物(0.5g)をCHCl₃ 30mLに溶解させ、mCPBA 1000mg (70%)を加えた。0.5時間の攪拌後、K2CO3を使用して反応液を抽出し、有機相をCaCO3で乾燥させ、蒸発させた。残渣をDCM 3mLに溶解させ、無水トリフルオロ酢酸3mLを加えた。45℃で20時間の攪拌還流により転位生成物を得て、溶媒の蒸発を通じて単離した。次に残渣をMnO₂ 2gのCHCl3 (30ml)溶液に加え、1時間加熱還流させた。濾過および蒸発によりアルデヒド(300mg)を得た。これをNaCN 1.2当量およびMnO₂ 0.5gと共にmeOH 10mLに入れた。室温で1時間の攪拌により定量的変換率でエステルを得た。生成物をシリカゲル上で精製した。エステル98mgをピリジン中で過剰(ヒドロキシルアミン50%水溶液)と反応させてヒドロキサメートを得た。EtOAc中での希釈および5%クエン酸での抽出により所望の化合物70を得た。MS-ESI m/z 411 [MH]⁺

実施例71: 5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニルメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド(生成物71)の調製

実施例70の化合物50mgを純70%ギ酸に加えて生成物71を得た。15分後に反応が完了し、ギ酸を蒸発させ、残渣を水で粉砕して71を白色粉末として得た。MS-ESI m/z 371 [MH]⁺

実施例72: (4-フルオロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシカルバモイル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(生成物72)の調製

工程72a: 化合物72aの調製

実施例20eの生成物メチル 5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート(3.1g、8.3mmol)を70%ギ酸に溶解させ、室温で1時間放置した。酸の蒸発により粗帯黄白色粉末(2.77g、100%)を得た。1.95g (5.9mmol)をDCM 30ml中で無水酢酸1.7ml、TEA 2.5mlおよびDMAP 36mgと3時間反応させた。蒸発および粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)により2.44g (94%)を得た。10% Pd/C 450mgを含有するTHF 30mLに2.3gを溶解させ、H₂を3時間吹き込んだ。濾過および溶媒の蒸発により残渣を得て、これをさらに精製せずに使用した。この残渣をDCM (20ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸5mLをトリプロピルシラン数滴と共に加えた。蒸発により粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。粗生成物(1.31g、5.5mmol)をEtOAc 25mLに溶解させ、IBX 1.85gを加えた。混合物を3時間還流させ、冷却し、濾過し、EtOAcで洗浄し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)による精製により所望の生成物0.96g (72%)を得た。

工程72b: 5-[(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-メチル]-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(化合物72b)の調製

アルデヒド72a 65mgをMeOHに溶解させ、4-フルオロベンジルアミン50mg、続いてNaCNBH3 20mgを加えた。混合物を2時間攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc)で精製して生成物87mgを得た。これをDCM中でクロロギ酸ベンジル1.25当量、TEA 2当量と反応させて所望のカルバメートを得た。5%クエン酸での抽出および有機相の蒸発により粗生成物を得た。次に粗生成物(17mg)をTHF 2mlに溶解させ、1mL (50%ヒドロキシルアミン水溶液)を加え、60℃で1時間加熱した。次に溶媒を蒸発させ、10%クエン酸1mlを加えて析出物を得て、これを濾過し、水で洗浄した。収率11mg、70%。MS-ESI m/z 440 [MH]⁺

実施例73: (4-フルオロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシカルバモイル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(生成物73)

ジtert-ブチルピロカーボネートでクロロギ酸ベンジルを置き換えて実施例72と同様の手順を使用して、生成物73を合成した。MS-ESI m/z 406 [MH]⁺

実施例74: 3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-ヒドロキシアミドの調製

工程74a: 化合物74aの調製

実施例72工程aの化合物(608mg、2.6mmol)をアセトン(15ml)に溶解させた。2-メチルブテン(THF中2.0M) 12mL、続いて亜塩素酸ナトリウム(NaClO₂) 1.85gおよびNaH₂PO₄ 2.83gのH₂O 15mL溶液を加えた。室温で20分後、溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、pHをクエン酸で約4に調整した。得られた白色析出物を濾過し、水で洗浄した。乾燥により所望の生成物424mgを得た。

工程74b: 化合物74bの調製
上記の酸60mgをDMF 2mL中で(3-クロロ-4-フルオロベンジルアミン)30mg、HBTU 75mgおよびN-メチルモルホリン100mgと反応させた。1時間後、溶液をEtOAc中で希釈し、5%クエン酸で抽出した。有機相を蒸発させて粗生成物を得た。これをピリジン1mLに溶解させ、水中50%ヒドロキシルアミン0.5mLを加えた。45℃で1時間後、ピリジン/水共沸混合物を減圧除去し、残渣を10%クエン酸で粉砕した。析出物を濾過し、洗浄して所望の生成物を得た。MS-ESI m/z 354 [MH]⁺

実施例75: 5-(4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸メトキシ-アミド(生成物75)の調製

アルキル化剤としての4-フルオロ-ベンジルクロリドの使用、およびヒドロキシルアミンの代わりのメトキシルアミンの使用を除けば実施例20に示した手順と類似した手順で生成物75を調製した。
LC-MS (M+H)⁺ m/z 337

（表３）実施例の化合物のリスト

実施例76: 生物学的評価、インビトロインテグラーゼ阻害アッセイ
本発明の化合物について、鎖転移アッセイで生成したデータに基づいてIC50を決定した。IC50は、組換えHIV-1インテグラーゼによる3'-プロセシングオリゴヌクレオチドの組込みを阻害する試験化合物の能力の尺度である。

鎖転移アッセイは本質的にHazuda, D. J.; Felock, P.; Hastings, J. C.; Pramanik, B.; Wolfe, A. J. Virol. 1997, 71, 7005-7011に記載のように行った。インテグラーゼによりプロセシングした鎖の5'末端上でビオチン化したドナーDNA (1.5pmol/ウェル)をストレプトアビジンコーティングマイクロタイタープレート上に固定化した。30mM MnCl2を含有する反応緩衝液(20mM Hepes、pH 7.6、5mM B-メルカプトエタノール、50ug/mLウシ血清アルブミン)中で、固定化ドナーオリゴヌクレオチド上に組換えインテグラーゼ(250ng/ウェル)を構築した。過剰の酵素を除去し、複合体を広範囲に洗浄した後、標的DNA基質を加えた。標的DNA (0.75pmoles/ウェル)基質を各3'末端上においてFITCで標識した。鎖転移の後、アルカリホスファターゼ(Roche)および化学発光基質(Tropix CSPD＋Sapphire IIエンハンサー、Applied Biosystems)を抱合した抗FITC抗体を使用して、FITC標識生成物を検出した。10% DMSOの最終濃度でアッセイを行った。鎖転移の阻害を具体的に評価するために、構築後に化合物を加え、その直後に標的DNAを加えた。

インテグラーゼ鎖転移アッセイの結果はIC₅₀値として報告する。シグモイド用量反応式を使用してIC₅₀値を決定した。阻害%の計算に使用した式は、阻害% = [1-(試料数/正の対照の平均)]*100であった。HIV-1インテグラーゼ活性の阻害パーセントを化合物濃度(M)の対数に対してグラフ化した。GraphPad PrismまたはActivityBase (IDBS)ソフトウェアを使用し、以下のシグモイド用量反応式を使用してIC₅₀を決定した:
Y = (A+((B-A)/(1+((C/X)^D))))
式中、Aは下方プラトー(約0%)であり、Bは上方プラトー(約100%)であり、CはIC₅₀であり、Dは勾配であり、Xは化合物濃度(M)であり、Yは阻害%である。

本発明の化合物のIC₅₀により決定される鎖転移の阻害は、本発明の化合物がHIVインテグラーゼを阻害し、かつ市販のHIVインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビルおよび現在臨床開発中のインテグラーゼ阻害剤であるL-708906のIC₅₀と同様のIC₅₀を有することを示す。

実施例77: 抗ウイルス有効性
本発明のインテグラーゼ阻害剤化合物の抗ウイルス有効性を、培養MT-4細胞を使用する2つの異なるインビトロHIV感染アッセイより得られるEC₅₀測定値に基づいて評価した: (1)野生型NL-4.3に細胞を感染させた多サイクル感染、および(2)ルシフェラーゼを有するエンベロープ欠損(env-) NL-4.3ウイルスであって、HIV-1 env (HXBc2)の偽型であるウイルスに細胞を感染させた単サイクル感染。

多サイクル感染アッセイのインキュベーション期間は6日とした。比色分析MTTアッセイ(A. J. Japour et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 37, 1095-1101, 1993 and R. Pauwels et al. Journal of Virological Methods, 20, 309-321, 1988)を使用して細胞生存率(細胞保護)およびEC₅₀を決定した。

単サイクル感染アッセイのインキュベーション期間は48時間とした。ある範囲の薬物濃度にわたるルシフェラーゼシグナルの測定値に基づいてChen et al., Journal of Virology, Feb. 1994, Vol. 68, No. 2, p. 654-660に記載のようにEC₅₀を決定した。

これらのアッセイの結果を表3に示す。本発明のインテグラーゼ阻害剤を、スキーム1〜15および本明細書に記載の実施例に記載の合成方法を使用して調製した。表4に列挙する化合物の参照番号(実施例番号)は先に記載の実施例1〜75の実施例番号に対応している。これらのデータは、インテグラーゼ阻害剤としてのならびにHIV感染症およびAIDSの処置用の本発明の化合物の抗ウイルス有効性を示す。試験化合物は強力な抗ウイルス活性を示す。さらに、HIV-1エンベロープをVSV-Gで置き換えた場合に同様の抗ウイルス活性が観察された。これは、本発明の化合物が侵入後阻害剤であることを証明している。

（表４）細胞保護-細胞毒性アッセイの結果

実施例78: PBMC中のHIV-1臨床分離株の阻害
新鮮なヒトフィトヘマグルチニン(PHA)刺激末梢血単核細胞(PBMC)を使用する急性感染アッセイを行った。PBMCをIL-2で刺激し、2つの野生型薬物感受性臨床HIV-1分離株のうち1つに感染させた。感染に使用したHIV-1株である91US005 (HIV-1の一次R5株)および94US33931NはいずれもグループMサブタイプBのウイルスである。6日間のインキュベーション後の上清逆転写酵素(RT)活性の減少として抗ウイルス活性を決定した。

本発明の化合物N⁵-(4-フルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(実施例2の生成物)およびN⁵-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-N2,3-ビス(ベンジルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド(実施例3の生成物)ならびに逆転写酵素阻害剤レトロビル(AZT)を9つの濃度で試験し、各化合物のEC₅₀を決定した。これらのデータは、本発明の化合物がHIV-1分離株によるPBMCの感染を阻害することを示す。

これらのアッセイの結果を以下の表5に示す。

（表５）PMBCにおけるアッセイの結果

実施例79: 抗ウイルス活性に対するタンパク質結合の効果
タンパク質結合を迅速平衡透析(RED)法で試験した(RED(迅速平衡透析)装置には説明書が挿入されている。イリノイ州ロックフォード、Pierce)。化合物をヒト血清(HS)または10% FBS-RPMI中に1uMの濃度でスパイクした。化合物を含有する試料0.3mLを赤色容器に添加した。白色容器はD-PBS緩衝液0.5mLのみを含有した。150rpmで5時間振盪しながらプレートを37℃でインキュベートした。両方の容器からのアリコートをLC/MS/MSで分析した。ヒト血清の非存在下および存在下での多サイクル抗ウイルス活性を6日間のNL4.3ウイルス感染後のp24 ELISA測定により決定した。抗ウイルス活性に対するタンパク質結合の中程度の効果を示す結果を以下の表6に示す。

（表６）抗ウイルス活性に対するタンパク質結合の効果

実施例80: ヒトCYP阻害
ヒトCYP阻害実験について、インキュベーション培地は0.3mg/mLヒト肝ミクロソーム、100mMリン酸緩衝液pH7.4、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有した。試験化合物の存在下または非存在下でCYP3A4、CYP2C9およびCYP2D6のそれぞれの基質を様々な濃度で加えた。プレインキュベーション後、最終濃度1mMでNADPHを加えることで反応を開始した。インキュベーション時間はCYP3A4、CYP2C9およびCYP2D6についてそれぞれ10分、60分および15分とした(Walsky RL and Obach RS., Drug Metabolism and Disposition, 2004, 32, 647-660)。GraphPad Prismソフトウェアをデータ解析に使用した。本発明の化合物の代謝安定性を示すこれらのアッセイの結果を以下の表7に示す。

（表７）CYP阻害アッセイの結果

実施例81: ヒト肝ミクロソーム安定性
100mMリン酸緩衝液pH 7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA、25μgアラメチシン/mgタンパク質および1mM NADPH、1mM UDPGA、または1mM NADPHおよび1mM UDPGAを含有する培地中での肝ミクロソーム(0.6mg/mL)のインキュベーションにより、ヒト肝ミクロソーム安定性をアッセイした。プレインキュベーション後、1μMの化合物を加えることでアッセイを開始した。0、15、30、60、90および120分のインキュベーション後に試料を採取した(Fisher MB, Drug Metabolism and Disposition, 2000, 28, 560-566)。GraphPad Prismソフトウェアをデータ解析に使用した。本発明の化合物がヒト肝ミクロソーム中で代謝的に安定であることを示す結果を以下の表7に示す。

（表７）ヒト肝ミクロソーム中の化合物の安定性

実施例82: ラットにおける薬物動態(PK)プロファイル
雌のスプラーグ・ドーリーラットをランダムに選択し、2つの群に割り当てた。13匹のラットの群には化合物2を5mg/kg静脈内投与した。8匹のラットの第2の群には化合物2を50mg/kg経口投与した。投薬後、7つの異なる時点で血液を採取した。血液試料より得た血漿試料をLC/MS/MSで分析し、化合物2のバイオアベイラビリティを決定した。図1は、本発明の化合物の高吸着および一般に有利なプロファイルを示すこの実験の結果を示す。

他の態様
本明細書に示す例、合成スキームおよび手順は例示のみを目的とする。それらは、網羅的であること、または本発明の範囲を本明細書に記載の具体例、合成スキームおよび手順に限定することが意図されているわけではない。いくつかの態様を参照して本発明を説明してきたが、特許請求の範囲に開示される本発明の精神および範囲から逸脱することなく各種の修正を行うことができるということを当業者は理解するであろう。他の態様は特許請求の範囲内である。

2008年6月4日出願の米国仮出願第61/130,874号を含む、本明細書で参考文献として挙げるすべての特許、特許出願および公開は参照により本明細書に組み入れられる。

Claims

式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩:

式中、
Aは6員の炭素環系または複素環系であり;
R₁はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6分岐アルキル、C_2〜6アルケニル、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、OH、O-(C_1〜6アルキル)、(O-C_1〜6分岐アルキル)、CO(R₉)、COO(R₉)、CON(R₉)(R_9a)またはSO₂N(R₉)(R_9a)であり、ここで、該R₉およびR_9aはH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環からなる群より独立して選択され; R₂はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6分岐アルキル、C_2〜6アルケニル、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、OH、O-(C_1〜6アルキル)、(O-C_1〜6分岐アルキル)、CO(R₁₀)、COO(R₁₀)またはCON(R₁₀)(R_10a)であり、ここで、該R₁₀およびR_10aはH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環からなる群より独立して選択され; あるいはR₁およびR₂は、一緒になって炭素環系または複素環系を形成するオルト置換基であり;
Lは-N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; -OC(O)-; -C(O)O-; -OC(O)N(R')-; -N(R')C(O)O-; -N(R')C(O)N(R')-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-Z-C(R_a1)(R_a2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-Z-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-; -C(R_a1)(R_a2)-Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-; -Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)C(R_c1)(R_c2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-Z-C(R_a1)(R_a2)-; -C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-Z-; -C(R_a1)(R_a2)-Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-; -Z-C(R_a1)(R_a2)C(R_b1)(R_b2)-; -C(R_a1)(R_a2)-Z-C(R_a1)(R_a2)-; -C(R_a1)(R_a2)-Z-; または-Z-C(R_a1)(R_a2)-であり; ここで、各R_a1、R_a2、R_b1、R_b2、R_c1およびR_c2はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ヒドロキシ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環より独立して選択され、あるいはR_a1およびR_a2; R_b1およびR_b2; ならびにR_c1およびR_c2のうち1つまたは複数は結合して炭素環を形成し、Zは-N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; -OC(O)-; -C(O)O-; -OC(O)N(R')-; -N(R')C(O)O-; -N(R')C(O)N(R')-; -N(R')-; -SO₂-; および-O-より選択され; R'はH、C_1〜6アルキル、ベンジル、SO₂R''およびC(O)R''、C(O)OR''より選択され、R''はC_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ヘテロアルキル、炭素環基、ベンジル、フェニルおよび複素環より選択され;
B₁は-R₃、CH₂OR₃、CH₂N(R₈)(R_8a)、C(O)OR₃またはC(O)N(R₈)(R_8a)であり、ここで、R₈およびR_8aの各々はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロ-アルキル、ベンジル、フェニルおよび複素環からなる群より独立して選択され;
B₂はHまたはOR₅であり;
R₃はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロアルキル、ベンジル、フェニルまたは複素環であり; かつR₅はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロアルキル、ベンジル、フェニルまたは複素環であり; あるいはR₃およびR₅は結合して複素環系を形成し;かつ
R₄はH、C_1〜6アルキル、C_1〜6フルオロアルキル、ベンジル、フェニルまたは複素環である。
Aがフェニル環、ピリジン環またはシクロヘキシル環である、請求項1記載の化合物。
Lが-CH₂OCH₂-、-CH₂CH₂OCH₂-、-OCH₂-、-CH₂NHCH₂-、-C(シクロ-C₂H₄)NHCH₂-、-NHCH₂-、-CH₂CH₂NHCH₂-、-CH₂NHC(O)-、-CH₂N(CH₃)C(O)-、-CH(CH₂OH)NHC(O)-、-C(シクロ-C₂H₄)NHC(O)-、-CH₂CH₂NHC(O)-、-C(O)NH-、-CH₂OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂-、-SO₂CH₂-または-CH₂SO₂CH₂-である、請求項1記載の化合物。
B₁がH、CH₃、CH₂OHまたはCH₂OCH₃である、請求項1記載の化合物。
B₂がHまたは-OR₅であり、かつR₅がHまたはベンジルである、請求項1記載の化合物。
Lが-CH₂NHCH₂-または-CH₂NHC(O)-である、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂の各々がハロゲン、-OCH₃、-OHより独立して選択されるか、あるいはR₁およびR₂が結合して環状アセタールまたは環状ケタールを形成する、請求項6記載の化合物。
R₄が-Hまたはベンジルである、請求項7記載の化合物。
Lが-CH₂OCH₂-である、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂の各々がハロゲン、-OCH₃、-OHより独立して選択されるか、あるいはR₁およびR₂が結合して環状アセタールまたは環状ケタールを形成する、請求項9記載の化合物。
R₄が-Hまたはベンジルである、請求項9記載の化合物。
Lが-SO₂CH₂-または-CH₂SO₂CH₂-である、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
R₁およびR₂の各々がハロゲン、-OCH₃、-OHより独立して選択されるか、あるいはR₁およびR₂が結合して環状アセタールまたは環状ケタールを形成する、請求項12記載の化合物。
R₄が-Hまたはベンジルである、請求項13記載の化合物。
Aがフェニル環である、請求項3、6、10または12のいずれか一項記載の化合物。
以下より選択される請求項1記載の化合物および薬学的に許容されるその塩:
N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N⁵-(4-フルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N⁵-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-N2,3-ビス(ベンジルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N⁵-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)-N⁵-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-N⁵-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N⁵-(3,5-ジフルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
5-((4-フルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(メトキシメチル)ピコリンアミド);
5-((3,5-ジフルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド;
5-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド;
N5-(4-フルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(メトキシメチル)-N⁵-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N⁵-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(3,4-ジクロロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N⁵-(3,4-ジクロロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-ピコリンアミド;
5-(ベンジルオキシメチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド;
N-ヒドロキシ-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミド;
N⁵-(3,4-ジフルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
5-[(4-フルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-{[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(8-ヒドロキシカルバモイル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル;
5-{[ベンジル-(4-フルオロ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-({(2-ベンジルオキシ-エチル)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-メチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
メチル 5-((3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート;
5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシメチル]-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-ベンジルオキシメチル-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(S)-(-)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-ヒドロキシアミド 5-[(1-フェニル-エチル)-アミド];
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-ヒドロキシアミド 5-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミド];
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-ベンジルアミド 2-ヒドロキシアミド;
(S)-(-)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-ヒドロキシアミド 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-アミド];
ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-ヒドロキシアミド;
2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5,8-ジカルボン酸 5-{[1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロピル]-アミド} 8-ヒドロキシアミド;
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-{[1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロピル]-アミド} 2-ヒドロキシアミド;
2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5,8-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 8-(メトキシ-アミド);
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-(メトキシ-アミド);
2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5,8-ジカルボン酸 5-シクロヘキシルメチル-アミド 8-ヒドロキシアミド;
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-シクロヘキシルメチル-アミド 2-ヒドロキシアミド;
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-シクロヘキシルメチル-アミド 2-ヒドロキシアミド;
4-ヒドロキシメチル-3-メトキシ-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-ヒドロキシアミド;
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-(ヒドロキシ-メチル-アミド);
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-ジベンジルアミド 2-ヒドロキシアミド;
5-{[1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロピルアミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-{[1-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロピルアミノ]-メチル}-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸メトキシ-アミド;
2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5,8-ジカルボン酸 5-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイル-ベンジルアミド) 8-ヒドロキシアミド;
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 2-ヒドロキシアミド 5-(4-メチル-ベンジルアミド);
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-{[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド} 2-ヒドロキシアミド;
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド) 2-ヒドロキシアミド;
(rac)-{2-(4-クロロ-フェニル)-1-[(4-フルオロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシカルバモイル-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-エチル}-カルバミン酸メチルエステル;
(rac) 5-{[(4-フルオロ-ベンジル)-(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(4-フルオロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシカルバモイル-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸メチルエステル;
(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシカルバモイル-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル;
5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-5-(3-フェニル-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-ベンゼンスルホニルメチル-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニルメチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボン酸ヒドロキシアミド;
5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニルメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(4-フルオロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシカルバモイル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル;
(4-フルオロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシカルバモイル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸 5-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジルアミド) 2-ヒドロキシアミド; および
5-(4-フルオロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸メトキシ-アミド。
以下より選択される請求項1記載の化合物および薬学的に許容されるその塩:
N,9-ビス(ベンジルオキシ)-3,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-[1,3]ジオキセピノ[5,6-c]ピリジン-8-カルボキサミド;
N,3-ビス(ベンジルオキシ)-4,5-ビス(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド;
N,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド;
N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N,3-ビス(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロベンジルアミノ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド;
5-((3,5-ジフルオロベンジルアミノ)メチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド;
5-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチルアミノ)メチル)-N,3-ビス(ベンジルオキシ)-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド;
5-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)-6-メチルニコチンアミド;
5-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)-4-(メトキシメチル)-N,6-ジメチルニコチンアミド;
3-(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル)-4-(メトキシメチル)-2-メチルピリジン 1-オキシド;
5-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメチル)-N-メチルニコチンアミド;
5-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)-6-ホルミル-4-(メトキシメチル)-N-メチルニコチンアミド;
メチル 3-(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル)-4-(メトキシメチル)ピコリネート;
N²,3-ビス(ベンジルオキシ)-N⁵-(4-フルオロベンジル)-4-(メトキシメチル)-N⁵-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N⁵-(4-フルオロベンジル)-N2,3-ジヒドロキシ-4-(メトキシメチル)-N⁵-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン;
5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン 7-オキシド;
(5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-イル)メタノール;
5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボアルデヒド;
エチル 5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート;
エチル 3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)ピコリネート;
N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)ピコリンアミド;
5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボン酸;
N-(ベンジルオキシ)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)ピコリンアミド;
N-ヒドロキシ-5-((4-メトキシベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミド;
5-((4-フルオロフェニルアミノ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル) ピコリネート;
8-(メトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸;
メチル 5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート;
5-アミノ-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボン酸メチルエステル;
メチル 5-(4-フルオロベンズアミド)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート;
メチル 5-(4-フルオロベンズアミド)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート;
メチル 5-((ベンジル(4-フルオロフェニル)アミノ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート;
メチル 5-(((2-(ベンジルオキシ)エチル)(4-フルオロフェネチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート;
5-({(2-ベンジルオキシ-エチル)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-メチル)-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
メチル 5-(3-(4-フルオロフェニル)ウレイド)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート;
5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
メチル 5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート;
メチル 5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート;
メチル 5-((3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート;
メチル 3-(ベンジルオキシ)-5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-4-メチルピコリネート;
メチル 5-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-メチルピコリネート;
メチル 3-(ベンジルオキシ)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-4-メチルピコリネート;
メチル 5-((3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-メチルピコリネート;
5-[(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-メチル]-3-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル;
メチル 5-((4-フルオロフェニルアミノ)メチル)-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシレート; および
メチル 5-((4-フルオロフェネチルアミノ)メチル)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリネート。
以下からなる群より選択される化合物および薬学的に許容されるその塩:
N⁵-(4-フルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N⁵-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド;
N⁵-(3,4-ジクロロベンジル)-N²,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド; および
5-(ベンジルオキシメチル)-N,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド。
請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬学的組成物。
請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物と、少なくとも1つのさらなるHIV阻害剤と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬学的組成物。
HIV感染症の処置用の薬物の製造における、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
後天性免疫不全症候群(AIDS)またはAIDS関連症候群の処置用の薬物の製造における、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
哺乳動物においてHIV感染症を処置または予防する方法であって、該哺乳動物に請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物を該HIV感染症の処置または予防に有効な量で投与する段階を含む、方法。
哺乳動物においてAIDSまたはAIDS関連症候群を処置または予防する方法であって、該哺乳動物に請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物を該AIDSまたはAIDS関連症候群の処置または予防に有効な量で投与する段階を含む、方法。
哺乳動物においてHIV複製を阻害する方法であって、該哺乳動物に請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物を哺乳動物においてHIV複製を阻害するために有効な量で投与する段階を含む、方法。
細胞においてHIV複製を阻害する方法であって、該細胞とHIV複製を阻害するために十分な量の請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物とを接触させる段階を含む、方法。
少なくとも1つのさらなるHIV阻害剤を前記哺乳動物に投与するかまたは前記細胞と接触させる段階をさらに含む、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。
HIV阻害剤が侵入阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤からなる群より選択される、請求項27記載の方法。
HIVが少なくとも1つのHIV阻害剤に耐性がある、請求項23、25または26記載の方法。