JP2011516866A - 神経変成疾患の放射性薬剤による画像化 - Google Patents

Abstract

【解決手段】
２重或いは多重放射性薬剤プローブを使用して、患者のアルツハイマー病（ＡＤ）、 パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ），及び血管性認知症（ＶａＤ）のような、認知症或いは認知障害を同時に検出する方法をここに提供する。
【選択図】 なし

Description

本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．（米国特許法）§１１９（ｅ）に基づいて、２００８年４月４日付け出願の米国仮特許出願番号第６１／０４２，４８０号に対して優先権を主張するものであり、その開示内容はその全体の引用により本明細書に含める。

ここに示す発明は、一般に、陽電子放射断層撮影或いは単一光子放射コンピュータ断層撮影によって、放射性薬剤による画像化によりヒトの脳内神経組織変疾患をモニターすることに関連する。更に詳細には、本発明は２種或いはそれ以上の異なる脳画像化放射性薬剤を使用して、認知障害或いは運動障害患者の脳内神経変成経過を鑑別検出することに関連する。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知機能低下、不可逆性記憶喪失、見当識障害及び言語機能障害が特徴である、進行性神経変成障害である。これは米国における認知症の最も一般的な原因である。ＡＤは４０−５０歳程度の若年が罹患することがあるが、脳組織の組織病理学検査をしないで疾患の存在を検出することが困難なので、生体での発症時は知られていない。ＡＤ有病率は、年齢と共に増加し、年齢８５−９０歳に達すると、４０％という高い人口が冒されると推定されている。

ＡＤは、脳組織の死体解剖によって、その際、病理学者が、アミロイドβ（Ａβ）ペプチド凝集体及び高度に燐酸化されたタウタンパク質のフィラメントによって形成された神経原線維変化（ＮＦＴｓ）から形成された多量の老人斑（ＳＰｓ）の存在を求めて脳組織を検査して、初めて決定的に診断される。アミロイド沈着は、アミロイドペプチドの凝集で形成され、次いでさらに凝集体及び／或いはアミロイドペプチドの結合によって形成される。アミロイドペプチドＡβ１−４０及びＡβ１−４２原繊維性凝集体は、ＡＤ患者の老斑及び脳血管性アミロイド沈着中に見出されるアミロイド前駆体蛋白質由来の代謝ペプチドである。

別の一般的な神経変成疾患であるパーキンソン病（ＰＤ）、は、静止時振戦、運動緩慢、筋硬直及び姿勢の不安定という特徴がある、進行性障害である。ＰＤは、社会的、人種的、経済的、地理的な背景にかかわらず、男性及び女性の区別なく発症する。ＰＤは、５０歳未満の診断で１５％であるが、通常６０歳以後に発症する。ＰＤの家族歴は、この疾患であると診断された患者の５−１０％の病因因子であるが、事例の僅か１％が、明白に家族歴関連であることが示されている。現在１５０万人の米国人がパーキンソン病に罹患していると推定される。

レビー小体型認知症（Ｄｉｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｉｅｓ（ＤＬＢ））は、症状発現が様々な程度の間で変動する症状が特徴である、進行性神経変成障害である。係る症状は、進行性認知症、パーキンソン病様運動障害、幻覚及び神経弛緩性薬に対する感応性の増進を含む。ＡＤと同様、高齢はＤＬＢの危険因子であり、通常５０−８５歳の間で平均的な発症が起こると考えられている。すべての認知症事例の２０％はＤＬＢによって引き起こされ、ＰＤ患者の５０％以上に、一種のＤＬＢである、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）を起こす。上に述べたように、ＤＬＢが単独で発症或いは、ＡＤとＰＤ関連を含む他の脳異常と併発することがある。現在、ＤＬＢの決定的な診断は死後の死体解剖で行う。

ＰＤとＤＬＢは、黒質中のドーパミン作動性変性ニューロンの死と関連する、ドーパミン欠乏と同一病因を有する。ドーパミンは身体の筋肉及び運動の滑らかで協調的な機能を可能にする神経伝達物質である。ＰＤにおけるドーパミン作動性変性ニューロン死の原因は未知であるが、ＤＬＢでは、レビー小体蛋白質或いは「レビー小体」と呼ばれる異常な蛋白質沈着が、ドーパミン作動性変性ニューロン死に貢献することが認識されている。レビー小体は、大抵、脳幹の黒質及び青斑部に生じ、またより低度には、脳の脳皮質下と皮質の領域で生じる。脳の中でこの特定の局在化のために、レビー小体は、さらにアセチルコリンの生成に干渉し、その結果知覚、思考及び行動で混乱を引き起こす。レビー小体は、凝集したα−シヌクレイン（α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）蛋白質沈着から構成されているので、レビー小体も通常一種のＳＰ（神経伝達物質）であると考えられている。

さらなる神経変性の病因は、脳内の微小血管性、すなわち、かん流、欠損の要素を含む病理の混合でありえる。一般に「混合型認知症」と呼ばれて、この種の神経変性はしばしばアミロイド斑病理と共ににかん流欠損の両者を含む。用語混合認知症には種々の異なる意味が関連付けられてきた。混合認知症の１つの定義は、ＡＤ及び甲状腺機能低下症、或いはビタミンＢ−１２欠乏のような他の病理との組み合わせを包含する。しかしながら、混合認知症は最も一般には、ＡＤ及び血管性認知症（ＶａＤ）との共存を意味する。ＡＤとＶａＤの組み合わせは、脳にとってどちらか単独より大きな影響を及ぼすかもしれないので、混合認知症は臨床的に重要である。混合認知症は、症状がＡＤ或いはＶａＤの症状或いは２つの組み合わせに一般に似ているが、診断することが慣例上困難である。

ＡＤにおけるＡβ斑の存在及びＰＤとＤＬＢにおけるドーパミン作動性ニューロン死の持つ中心的な役割のために、係る異常部位に結合し、画像化を可能にする、放射性同位体で標識したリガンドの開発することに、幅広い興味があった。いくつかの放射性同位体で標識したＡβ−凝集体に特定なリガンドが、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）或いは単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を使用する、生体のアミロイド斑の画像化用に報告されている。これらのリガンドは、脳内の黒質線条体ニューロン及びＤ２／Ｄ３受容体を主な標的とする。係る放射性同位体標識Ａβ−凝集体特定のリガンドは、他にある多くのものの中で、［（９９ｍ）Ｔｃ］ＴＲＯＤＡＴ−１及び［（１２３）Ｉ］ＩＢＺＭを含む。さらに、数種の放射性薬剤が局所脳かん流のＰＥＴ或いはＳＰＥＣＴ画像化用に使用されてきた。^１５Ｏ−標識水（Ｈ_２ ^１５Ｏ）及び^１３Ｎ−アンモニア（^１３ＮＨ_３）のようなＰＥＴ放射性薬剤がかん流画像化用に使用されてきた。Ｔｃ−９９ｍＨＭＰＡＯ（ヘキサメチルプロピレンアミンオキシム）及びＴｃ−９９ｍ Ｂｉｓｃｉｓａｔｅ（ビシセート）のようなＳＰＥＣＴ放射性薬剤も大脳のかん流試薬として使用される。
二重同位体画像化技術は、甲状腺上の腺腫の存在を検出する上皮小体研究を含む試験、並びに、かん流及び心筋組織生存率に関する心筋の画像化研究で使用された。さらに、脳では、^１８Ｆ−ＦＤＧ及び^９９ｍＴｃ−ＨＭＰＡＯ ＳＰＥＣＴ同時画像化技術は、海馬、大脳基底核、及び上側頭回のような、不安及びうつ病神経構造の選択されたエリアを画像するのに利用された。黒質線条体ニューロン及びＤ２／Ｄ３受容体を画像化するのに［^９９ｍＴｃ］ＴＲＯＤＡＴ−１及び［^１２３Ｉ］ＩＢＺＭを用いた２重ＳＰＥＣＴを画像化技術を使用する研究もなされている。

本発明の実施形態は、脳の多数の病理或いは病態を鑑別検出する方法であって、第１病態に関連する構造を検出するための第１放射性薬剤を患者へ投与し、第２病態に関連する構造を検出するための第２放射性薬剤を当該患者へ投与し、第１病態及び第２病態に関連する構造が位置すると予期される脳の領域を含む患者の脳の部分を画像化し、第１病態、第２病態、或いは、第１病態と第２病態の両方を順次、或いは同時に核画像化法で検出することを含む方法を提供する。幾つかの実施形態では、第１放射性薬剤を投与する工程及び第２放射性薬剤を投与する工程張は並行して行われる。

本発明のいくつかの態様では、第１病態は、認知症、認知障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体（ＤＬＢ）型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）及びこれの組み合わせの少なくとも１つを含む。他の態様では、第２病態は、認知症、認知障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体（ＤＬＢ）型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）及びそれの組み合わせの少なくとも１つを含む。

ある実施形態では、画像化工程は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化、単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像化、並行コンピュータ断層撮影画像化（ＰＥＴ／ＣＴ）付きＰＥＴ、並行核磁気共鳴画像化（ＰＥＴ／ＭＲＩ）付きＰＥＴ、並行ＣＴ画像化（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）付きＳＰＥＣＴ、或いはこれの組み合わせを含む。

ある実施形態の多重病態を検出する方法は、第１放射性薬剤の投与後、ある期間待機する工程をさらに含む。他の実施形態では、多重病態を検出する方法は、第２放射性薬剤の投与後、ある期間待機することを含む。更なる、他の実施形態で、前記方法は、第３放射性薬剤の投与を含む。

本発明の他の実施形態は、患者の多重病態或いは病理経過を検出する方法であって、β−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤を有効量、患者に投与する工程であって、β−アミロイド斑は、第１病態或いは病理経過に関連する前記工程と、患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出するための画像を取得する工程と、代謝を画像する有効量の放射性薬剤を、患者に投与する工程であって、代謝を画像する放射性薬剤は、患者の脳内のグルコース代謝に該当し、代謝を画像する放射性薬剤シグナルの低下は、第２病態或いは病理経過に関連する前記工程と、患者の脳の代謝活性を検出する画像を取得する工程と、第１病態或いは病理経過の存在或いは欠如を検出する工程と、第２病態、或いは病理経過の存在或いは欠如を検出する工程とを含む方法に関連する。ある実施形態の代謝を画像化する放射性薬剤は［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ）^１８ＦＤＧを含む。ある実施形態のβ−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤は，（（Ｅ）−４−（２−（６−（２−（２−（２−［^１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｖｉｎｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎａｍｉｎｅ））^１８Ｆ−ＡＶ−４５を含む。本発明のいくつかの態様では、有効量の^１８Ｆ−ＡＶ−４５は約０．１〜約２０ｍＣｉを含む。ある態様では、有効量の^１８Ｆ−ＡＶ−４５は約１０ｍＣｉを含む。更なる本発明の態様では、β−アミロイド斑を画像化するためのＡＶ−１３３、或いはドーパミン作動性ニューロンの完全性のマーカーとしてのＶＭＡＴ２を画像化するための４５ＡＶのような別のＰＥＴ脳画像化放射性薬剤投与以前に、並行して、或いは後に、有効量の^１８ＦＤＧを０．１〜約２０ｍＣｉ人体に投与し、次いで画像化してもよい。

いくつかの実施形態では、β−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤を投与する工程及び代謝を画像化する放射性薬剤を投与する工程が、並行して実行される。他の実施形態では、患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する工程及び患者の脳の代謝活性を検出する画像を取得する工程は、並行して実行される。いくつかの実施形態では、患者の多重病態を検出する方法は、患者の脳の小脳のような参照領域に対して取得画像の画像強度を正規化することをさらに含む。ある実施形態では、第１病態或いは病理経過を検出する工程と第２病態或いは病理経過を検出する工程は、順次実行される。他の実施形態では、これらの工程が並行して実行される。

本発明の他の実施形態は、患者の多重神経変成の病態或いは病理経過を検出するか或いは否定する方法であって、β−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤を有効量患者に投与する工程であって、このβ−アミロイド斑は、第１病態或いは病理経過に関連するものである、前記投与工程と、患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する工程と、患者の黒質線条体ニューロンを標的とする放射性薬剤を有効量患者に投与する工程であって、黒質線条体ニューロンのドーパミン作動性変性は第２病態或いは病理経過に関連するものである前記工程と、患者の脳の線条体領域内の黒質線条体ニューロンのドーパミン作動性変性を検出する画像を取得する工程と、第１病態或いは病理経過の存在或いは欠如を検出する工程と、第２病態、或いは病理経過の存在或いは欠如を検出する工程とを有する方法に向けられる。ある実施形態の黒質線条体ニューロンを標的とする放射性薬剤は、（（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−９−（３−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｏｘｙ）−３−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１０−ｍｅｔｈｏｘｙ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ ｐｙｒｉｄｏ［２，１ａ］ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｏｌ）（^１８Ｆ−ＡＶ−１３３）である。本発明のいくつかの態様では、有効量の^１８Ｆ−ＡＶ−１３３は、約０．１〜約２０ｍＣｉを含む。他の態様では、有効量の^１８Ｆ−ＡＶ−１３３は約１０ｍＣｉを含む。

いくつかの実施形態では、β−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤を投与する工程及び黒質線条体ニューロンを標的とする放射性薬剤を投与する工程は並行して実行される。他の実施形態では、患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する工程及び、患者の脳の線条体領域の黒質線条体ニューロンのドーパミン作用障害を検出する画像を取得する工程は並行して実行される。更なる実施形態では、第１病態或いは病理経過を検出する工程及び第２病態或いは病理経過を検出する工程は、順次実行される。さらに、他の実施形態では、第１病態或いは病理経過を検出する工程及び第２病態を検出する工程或いは病理経過は、並行して実行される。

本発明の実施形態は、さらに患者のアルツハイマー病（ＡＤ）及び血管性認知症（ＶａＤ）を検出する方法であって、β−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤を有効量患者に投与する工程であって、このβ−アミロイド斑はアルツハイマー病（ＡＤ）に関連するものである、前記投与工程と、患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する工程と、かん流を画像化する放射性薬剤を有効量投与する工程であって、かん流を画像化する放射性薬剤は、患者の脳内血流を示し、かん流を画像化する放射性薬剤のシグナルの低下は、血管性認知症（ＶａＤ）に関連する前記工程と、患者の脳のかん流を検出する画像を取得する工程と、患者にアルツハイマー病（ＡＤ）が存在するか欠如するかを検出する工程と、患者に血管性認知症（ＶａＤ）が存在するか欠如するかを検出する工程とを有する方法に向けられる。本発明のある態様の、かん流を画像化する放射性薬剤はＨ_２ ^１５Ｏを含む。他の態様でかん流を画像化する放射性薬剤は^１３ＮＨ_３を含む。

ある実施形態では、β−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤を投与する工程及びかん流を画像化する放射性薬剤を投与する工程は、並行して実行される。他の実施形態では、患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する工程及び患者の脳のかん流を検出する画像を取得する工程は、並行して実行される。ある実施形態では、アルツハイマー病（ＡＤ）を検出する工程及び血管性認知症（ＶａＤ）を検出する工程は、順次実行される。他の実施形態では、アルツハイマー病（ＡＤ）を検出する工程及び血管性認知症（ＶａＤ）を検出する工程は、並行して実行される。

本発明の性質及び利点をより完全に理解するためには、添付の図面と共に次の詳細な記載を参照されたい。

図１〜１２は、脳内の２種或いはそれ以上の標的放射性薬剤の画像化を実証するために、２組の別個の画像データセットの融合によって作成した脳のシミュレートした画像である。
図１は、観察可能なアミロイド斑がなく、正常なドーパミン作動性ニューロンを有する健常者の脳のシミュレートした画像である。 図２は、健常者の脳皮質領域のシミュレートした放射能曲線を示す。 図３は、健常者の線条体領域のシミュレートした放射能曲線を示す。 図４は、アルツハイマー病の症状を示す人の脳をシミュレートした画像である。。 図５は、アルツハイマー病の症状を示す人の脳皮質領域をシミュレートした放射能曲線を示す。 図６は、アルツハイマー病の症状を示す人の線条体領域のシミュレートした放射能曲線を示す。 図７は、パーキンソン病の症状を示す人の脳をシミュレートした画像である。 図８は、パーキンソン病の症状を示す人の脳皮質領域をシミュレートした放射能曲線を示す。 図９は、パーキンソン病の症状を示す人の脳の線条体領域をシミュレートした放射能曲線を示す。 図１０は、アルツハイマー病及びパーキンソン病両方を有する人の脳をシミュレートした画像である。 図１１は、アルツハイマー病及びパーキンソン病を有する人の脳皮質領域をシミュレートした放射能曲線を示す。 図１２は、アルツハイマー病及びパーキンソン病を有する人の脳の線条体領域をシミュレートした放射能曲線を示す。

本発明は記載された、特別なプロセス、組成、或いは方法論は変り得るので、これらに限定さないことを理解すべきである。記載中で使用の用語は、特別のバージョン或いは実施形態だけについて記載するためのものであり、本発明の範囲を限定するよう意図されないことも理解すべきである。別途規定しない限り、ここに使用した技術用語及び科学用語はすべて、当業者が一般に理解するものと同一意味を有する。食い違いがある場合には、規定事項を含む特許明細書が優先する。

ここに使用する場合、単数形である、「１つの」（「ａ」「ａｎ］）及び「ｔｈｅ」は、前後の関係が明白に他の意味を指示しない限り、複数の意味を含む。

ここに使用する場合、用語「Ａβ−結合性放射性薬剤」、及び「Ａβ−凝集体結合性放射性薬剤」は、アミロイドβ−ペプチド凝集体或いはアミロイド斑に結合する、放射性同位体標識化合物、或いはその薬学的に受理可能な塩を意味する。

ここに使用する場合、用語「約」は、これが使われている数の数値のプラスマイナス１０％を意味する。従って、約５０％は４５％〜５５％の範囲内を意味する。
「投与すること」は、例えば放射性薬剤のような診断用薬に関連してここに使用する場合、標的標組織中或いは上に直接投与すること、或いは、患者に診断用薬を全身的に投与することを意味し、それによって、診断薬を使用して標的とする組織或いは、該組織に関連する病理を画像化するために使用される。組成物を「投与すること」は、注射、点滴、或いは、これらを他の既知の技術と組み合わせで実施してよい。係る組み合わせ技術は、加熱、放射線及び超音波を含む（これに限定されるものでないが）。

ここに使用する場合、用語「健常者」、「正常人」或いは「正常な健常者」は、認知症或いはアルツハイマー病のような認知障害（これに限定されるものでないが）罹患している疑いのない人及び／或いは脳皮質にβ−アミロイドペプチド凝集体を有する疑いのない、５０歳未満（これに限定されるものでないが）の人を指す。

ここに使用する場合、「人」は、生物を指す。

ここに使用する場合、「同位体標識」「放射性体標識」「標識」「検出可能」、「検出可能なアミロイド結合性」化合物、「標識リガンド」、或いは「放射性体標識薬剤」は、本発明の化合物であって、１つ或いはそれ以上の原子が自然界で通常見出される（即ち天然に存在）原子量或いは質量数と異なる原子量或いは質量数を有する原子と交換或いは置換されている。本発明の化合物に導入できる、適切な放射性核種（つまり「検出可能同位体」）は、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８２Ｂｒ、^９９ｍＴｃ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、及び^１３１Ｉを含む（これに限定されるものでないが）。同位体標識化合物は、個々の適用に適切な技術で検出可能になる程度に、検出可能同位体で富化する必要があるだけである。

ここに使用する場合、「選択的な」或いは「選択的に」は、続いて記載される構造、事象或いは状況が生じるかもしれないし、生じないかもしれないし、発明の記載が事象が起こる場合と事象が起こらない場合を含むという意味にとってよい。

用語「病理」はここでは、蛋白質、ペプチド、ＲＮＡ及び他の疾患経過に関連した物質の異常生成に関連するかもしれない、変性内因性生物の経過を指す。

用語「患者」は一般に、ここに記載の化合物が投与される生きている生物すべてを指し、任意のヒトでない哺乳動物、霊長類、或いはヒトを含むことができる（これに限定されるものでないが）。係る「患者」は、特別の病気の１つ或いはそれ以上の病態の、徴候、症状、或いは病理を示すか、或いは、示さないかもしれない。

組成物の「治療上有効量」或いは「有効量」は、ここに使用する場合、目的の効果を達成すると計算された所定量である。

ここに使用する場合、「組織」は、ある個々の機能の実施で同一様に分化した細胞の一体化した任意の集合体を指す。

ここでの実施形態は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体（ＤＬＢ）型認知症、及び血管性認知症（ＶａＤ）のような認知症或いは認知障害に関連する患者の脳内構造を２種或いはそれ以上の異なる放射性薬剤を用いて画像化する方法を提供する。

様々な実施形態が、神経学上の障害間の検出及び鑑別、特に、認知症の症状に各々明示される、様々な神経学上の障害間の実施形態、検出及び鑑別に向けられる。本発明のある態様は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体（ＤＬＢ）型認知症の検出及び鑑別診断に向けられる。

本発明の多数の実施形態では、画像化方法が、脳の、黒質線条体ニューロンの画像化、代謝の画像化、或いはかん流画像化と組み合わせてβ−アミロイド放射性薬剤を画像化する方法を含めて提供される。いくつかの実施形態では、例えばβ−アミロイド特異の放射性薬剤のような第１放射性薬剤をＡＤに関連する皮質の病理の存在の画像化のために投与してもよく、さらに、例えば、ＰＤ或いはＤＬＢ検出用の、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）特異の放射性薬剤或いは小胞モノアミン輸送体（ＶＭＡＴ）特異の放射性薬剤のような第２放射性薬剤を、脳の線維状領域のドーパミン作動性ニューロンの完全性を画像化する第１放射性薬剤の投与と同時に、或いは投与後短時間後に投与してもよい。別の実施形態では、大脳のかん流画像化放射性薬剤の投与と同時に、或いは、投与以前或いは以後短時間以内にβ−アミロイド画像化放射性薬剤をを投与してもよい。放射性薬剤の係る組み合わせは、同一患者のアミロイド斑病理（つまりアルツハイマー病）及び血管性認知症（ＶａＤ）の両方の画像化を可能にすることができる。ＰＥＴ及び／或いはＳＰＥＣＴは、患者の脳を画像化し、かつ、脳内の各放射性薬剤の薬物動態に見合う期間、本発明の実施形態の放射性薬剤を検出するために使用してもよい。他の実施形態では、例えば、^１８Ｆ−ＡＶ−４５及び^１８ＦＤＧのような放射性薬剤の組み合わせが、同一患者のアミロイド斑病理及び脳の代謝活動の両方の画像化を可能にし、脳内の斑病理と低下したグルコースと代謝利用との間の空間的相関性の評価を可能にする。係る方法によって、現在できるより短い期間に、医者が被験者にＡＤ、ＰＤ、ＤＬＢ或いはＶａＤが存在するか欠如するかのより正確な診断を行なうことが可能になる。さらに、係る実施形態の方法は、例えば認知障害の患者の記憶力悪化の根本的な原因の鑑別診断を可能にできるかもしれないし、或いはこれらの神経変成疾患における、ある種の脳病理及び脳機能の関係についてよりよい理解が得られるかもしれない。

ここに記載した発明の実施形態は、同一認知症患者の２種或いはそれ以上の放射性薬剤を使用して診断の画像化を図り、放射性薬剤が脳内の異なる根本的な病理、機能か、或いはかん流経過を標的とするが、係る放射性薬剤の少なくとも１つはアミロイド斑画像化薬剤である方法を提供する。脳に対するこの２重或いは多重放射性薬剤による画像化方法は、医師或いは他の医療専門家が、アミロイド斑（認知症の最も一般的な原因）の存在か欠如、レビー小体が引き起こす（ＰＤ及びＤＬＢ）ドーパミン作動性変性の存在或いは欠如について、及び大脳のかん流欠陥（ＶａＤ）の存在或いは欠如について、より正確に認知症患者の特徴を明らかにすることを可能にする。画像化のこの方法の様々な態様は、認知症の根本的な原因を評価するために、アミロイド斑の画像化を少なくとも１つの他の画像化方法（例えば放射性薬剤）と組み合わせることに向けられる。

様々な実施形態の方法は、ＡＤ、ＰＤ、ＤＬＢ及びＶａＤの鑑別診断を可能にするが、次の代表的な工程に記載できる。患者の脳の第１疾患或いは標的を検出するための第１放射性薬剤を投与し、患者の脳の第２疾患或いは標的を検出するための第２放射性薬剤を投与し、患者の脳の適切な領域に投与された放射性薬剤が集積（ｕｐｔａｋｅ）され及び結合するのに充分な時間待機し、患者の脳の１つ或いはそれ以上の様相を画像化し、画像を検討して患者の診断或いは他の評価をする（例えば、重症度、予後、病期分類、或いは治療に対する反応を決定する）。使用した放射性薬剤によって、前記工程の順序は変えてもよい。例えば、１つの実施形態では、単一の画像化期間（セッション）において、脳内２種或いはそれ以上の放射性薬剤の並行画像化が得られることがある。他の実施形態では、画像化を第１放射性薬剤注入後でも第２放射性薬剤の注入後でも実行してもよい。神経変成疾患の経過は、実施形態間で異なるかもしれず、放射性薬剤の画像化による検査が意図する、如何なる個々の疾患或いは疾患の組み合わせもありえる。例えば、個々の実施形態では、第１疾患はＡＤかもしれないし、第２（並行）疾患はＰＤ、ＤＬＢ或いはＶａＤかもしれない。本発明のある実施形態では、単一の画像化期間で同一被験者のβ−アミロイド斑（つまりアルツハイマー病）、及びＰＤ、ＤＬＢ、或いはＶａＤのような第２神経変成疾患の経過を画像化する方法が提供される。

第１及び第２放射性薬剤は、異なるタイプの認知症を検出するために開発された、当該技術で既知の任意の放射性薬剤でよい。例えば、本発明の方法は、ＤＡＴ或いはＶＭＡＴ２特異の放射性薬剤のようなβ−アミロイド斑への高い親和性のある任意の分子と黒質線条体画像化化合物とが一緒に利用できる。放射性薬剤の実施形態は、さらに中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連した部分に親和性のあるどんな分子も含んでよい。ある種の放射性薬剤実施形態は放射性同位体で標識した抗体、蛋白質、ペプチド、核酸、有機分子、小分子、ポリマー、或いはそれらの組み合わせを含んでいてよい。しかしながら、注意すべきことは、小分子放射性薬剤は、脳血液関門を通過するのに、蛋白質或いは重合体物質に比べて、拡散性がかなり高いので、この複合放射性薬剤画像化手法では一般に好まれる。

この多重放射性薬剤画像化方法で使用可能な、β−アミロイド検出に役立つ放射性薬剤は、ＷＯ ２００６／０１４３８１，米国特許出願第 ２００３／０２３６３９１号、米国特許出願第 ２００５／００４３５２３号、ＷＯ ２００７／０４７２０４，ＷＯ ２００７／０８６８００，欧州特許第ＥＰ１８１５８７２号、ＷＯ ２００５／０１６８８８，欧州特許第１６５５２８７号、米国特許第６，６９６，０３９号、米国特許第６，９４６，１１６号、米国特許第７，２５０，５２５号、ＷＯ ２００６／０７８３８４，ＷＯ ２００６／０６６１０４，ＷＯ ２００７／１２６７３３，米国特許出願第ＵＳ ２００６／２６９４７３号、米国特許出願第２００６／２６９４７４号、米国特許出願第２００５／０２７１５８４号、米国特許出願第２００７／００３１３２８号、Ｍａｔｈｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６：２７４０−２７５４，Ｓｍａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００６，３５５：２６５２−２６６３，Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００５，３２：７９９−８０９，Ｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００２，２９：６３３−６４２，Ｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００５，３２：３２９−３３５，Ｑｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７：３５８１−３５８４，Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００７，６８：１６０３−１６０６，Ｐｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ ２００７，１３０；２８３７−２８４４，Ｋｌｕｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００４；５５，３０６−３１９，ＶｅｒｈＯｅｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００４，１２，５８４−５９５，ａｎｄ Ｎｅｗｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００６；４７，７４８−７５４を含（これに限定されるものでないが）み、その各々は参照によってその全体をここに組み入れる。
Ａβ特異の放射性薬剤と併用画像化するための本発明の実施形態において有用な黒質線条体画像化放射性薬剤は、例えばＤ２／Ｄ３受容体画像化化合物或いは、ＤＡＴ或いはＶＭＡＴ２画像化放射性薬剤でありえる。これらのタイプの放射性薬剤は前記されており、当業者に周知である。特定例は、［^１２３Ｉ］−ＩＢＺＭ，［^９９ｍＴｃ］ＴＲＯＤＡＴ−１；^１２３Ｉ−ＦＰ−ＣＩＴ，^１２３Ｉ−β−ＣＩＴのようなコカインのヨード誘導体；Ｋｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００３，３３（１），２−１３，Ｋｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００７，３４，２３９−２４６，ａｎｄ Ｋｉｌｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００７，３４，２３３−２３７記載の^１１Ｃ−ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ及び^１８Ｆ−ｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｙｌ ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅのようなテトラベナジンの放射性薬剤誘導体を含み（これに限定されるものでないが）、その各々は参照によってその全体をここに組み入れる
本発明の様々な実施形態の放射性薬剤は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴのカメラで画像化可能などんな放射性同位体で標識してもよい。例えば、様々な実施形態の放射性薬剤は、^７６Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^９９ｍＴｃ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、或いは他のガンマまたはポジトロンを放射する放射性核種を含む（これに限定されるものでないが）放射性同位体で放射性標識できる。

本発明の実施形態の放射性薬剤の放射能半減期は、どの同位体が利用されるかに依存して変わりうる。従って、いくつかの実施形態では、放射性薬剤は、放射能半減期が約２４時間以下である。他の実施形態では、放射性薬剤の放射能半減期は、約１２時間以下であり、さらに他では約６時間以下、その他は約約２時間〜約１時間以下である。さらに、放射性薬剤が放出する放射能の量は実施形態間で変わる得、またこの手法のいろいろな様相、例えば投与と画像化間の時間、或いは患者の生理機能に依存するかもしれない。例えば、いくつかの実施形態では、各々０．１〜２０ｍＣｉ（３．７〜４０ＭＢｑ）の２種異なる放射性薬剤を人に投与できる。従って、各々の放射性薬剤の有効量は約０．１〜約２０ｍＣｉであり得る。他の実施形態では、各々の放射性薬剤の有効量は約０．１〜約１０ｍＣｉであり得る。さらなる他の実施形態では、各々の放射性薬剤の有効量は約０．１〜約２ｍＣｉであり得る。さらなる実施形態では、より低い有効量の放射性同位体標識化合物が可能かもしれない。しかしながら、放射性薬剤が低用量投与されると、得られたＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの画像測定の正確さ及び質は低下するかもしれないし、また、より低い注射用量では、放射性薬剤の画像化に必要な時間は増加するかもしれない。

本発明のある実施形態では、第１と第２放射性薬剤は、放失エネルギーが異なる放射性同位体で標識してもよい。例えば、１つの実施形態では、第１放射性薬剤は^１８Ｆで標識し、第２放射性薬剤は、^１２３Ｉで標識してもよい。^１８Ｆ及び^１２３Ｉのガンマ線エネルギー（それぞれ５１１ＫｅＶ及び１５９ＫｅＶ）は、例えばＳａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９９５，２６：８０−８７８及び米国特許第３，９０４，５３０号に記載され、これらの両方を参照によってその全体をここに組み入れた、技術のような当業者に周知のエネルギー判別技術を使用して少なくとも一部、ＳＰＥＣＴカメラで分離できる。

いくつかの実施形態では、第１と第２放射性薬剤が、例えば、別々の注射で個々に投与されてもよい。他の実施形態では、第１と第２放射性薬剤を、例えば一回の注射で並行して投与してもよい。個々に投与する時には、第１放射性薬剤の投与後、数秒〜数時間の適切な時間後、第２放射性薬剤の投与を行ってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、第１放射性薬剤を投与して約１５秒〜約２時間後、第２放射性薬剤を投与してもよい。ある実施形態では、個別の投与後、総手法時間が患者にとって合理的な持続時間である限り、放射性薬剤は順次或いは並行して画像化してよい。いくつかの実施形態では、二重放射性薬剤画像化方法は、約４時間未満以内に、好ましくは約２時間以下で完了できる。様々な実施形態では、第１放射性薬剤投与後、約３０秒〜約１時間、約１分〜３０分或いは約５分〜１５分で第２放射性薬剤を投与してよい。

本発明の実施形態の放射性薬剤は、当業者に周知の、例えば静脈注射、筋肉注射或いは皮下注射により、腹腔内に、或いは口腔或いは鼻のスプレーを含む（これに限定されるものでないが）どんな手法で非経口的に投与してもよい。ある実施形態では、放射性薬剤がボーラス注入或いは点滴で投与してもよい。第１と第２放射性薬剤は個々に全身的に或いは局所的に投与してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、第１及び／或いは第２放射性薬剤は、例えば静脈注射によって全身的に投与してもよく、また、他の実施形態では、第１及び／或いは第２放射性薬剤を、直接に、例えば脳或いは頚動脈に注射で投与してもよい。いくつかの実施形態では、第１と第２放射性薬剤が同一手法で投与してもよく、また、他の実施形態では、放射性薬剤を異なる投与手法で投与してもよい。例えば、１つの実施形態では、第１放射性薬剤は、静脈内ボーラス注射によって全身的に投与してもよく、また、第２放射性薬剤を患者の頚動脈へ直接、局所ボーラス注射によって投与してもよい。

多重放射性薬剤を画像化する方法のいくつかの実施形態では、第１と第２放射性薬剤を投与する工程に、ある時間の間待機する一工程が続いてもよい。待機時間は本発明の実施形態間で変わるかもしれないが、一般には、利用されている前記放射性薬剤にとって十分な時間である。例えば、待機時間は、少なくとも全身的に投与された放射性薬剤の一部分が例えば脳のような標的組織に沈着し、例えばＡβ斑、ＤＡＴ、或いはＶＭＡＴ２のような放射性薬剤組成物の基質に結合するのに十分な時間でよい。さらに待機時間は、例えば投与された放射性薬剤の挙動、位置、量、放射性薬剤の標的組織に対する親和性、及び人の健康状態のために実施形態間で変わり得る。本発明の実施形態は、一般に例えば約１５分〜約４時間であり得る待機時間で限定されない。他の実施形態では、待機時間は、一般に約１５分〜約３時間、或いは約３０分〜２時間、或いは約３０分〜約１．５時間、或いは約４５分〜約１時間であり得る。本発明のさらなる実施形態では、待機工程が、第１放射性薬剤の投与に続き、ついでＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ走査し、第２放射性薬剤を投与し、ある時間の間待機し、次に、ＰＥＴ或いはＳＰＥＣＴ走査を取得する。

画像化工程は、投与された放射性薬剤の画像化を可能にする当該技術で周知のどんな手法で行なってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、画像化はＰＥＴ或いはＳＰＥＣＴによる画像化によって行なってもよい。他の実施形態では、画像化を、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴの両方によって、或いはＰＥＴ／ＣＴ（コンピューター断層撮影画像化を並行して行うＰＥＴ）或いはＰＥＴ／ＭＲＩ（核磁気共鳴画像化を並行して行うＰＥＴ）のような複合画像化方法によって行なってもよい。画像化手法は、患者の診察部位の１つ或いはそれ以上の画像をもたらすことがあるが、画像化が１つより多い画像をもたらす場合、これら複数の画像は、当該技術で周知の方法で、複合、重ね合わせ、付け足し、差し引き、色分け、或いは、さもなければ融合し、また数学的に操作してよい。第１と第２放射性薬剤は、個々に或いは並行して画像化してよい。放射性薬剤を個々に画像化する、いくつかの実施形態では、放射性薬剤を画像化する手法を実施する順序は、重要ではなく、放射性同位体の半減期、放射性薬剤の服用量、並びに診察領域の各放射性薬剤の薬物動態に依存し得る。ある実施形態では、各画像化手法が、同一２４時間内に行われてもよく、特別の実施形態では、１−４時間内に、或いは２時間未満内でもよい。出来上がった画像は、ディジタルまたはアナログの画像でもよく、例えばプリンタ紙、印画紙或いはフィルム上に「ハード」画像として表示、或いは例えばビデオまたはＬＣＤスクリーンのようなスクリーン上の画像として、表示してもよい。

本発明に包含された、画像化手法を使用してできた画像は、当該技術で周知のどんな方法によって解析してもよい。例えば、ある実施形態では、画像は、得られたた画像を視覚的に観察し、出来上がった画像で観察可能な第１及び／或いは第２放射性薬剤の存在に基づいて病態を類別する医師或いは他の医療専門家が解析してもよい。別の実施形態では、画像をプロセッサーまたはプロセッサーのシステムによって解析してもよい。例えば、ある実施形態では、ＰＥＴ或いはＳＰＥＣＴ走査由来の画像データは、その明るさが前もって定義したしきい値或いは平均背景より大きい個々のピクセル或いはピクセルの群れを特定するプロセッサーに入力することが出来、特定したピクセルは、ある放射性薬剤の存在を示すと見なし得る。別の実施形態では、画像データは、走査してプロセッサーに入力した画像に由来してもよい。係る実施形態では、画像上の明るいスポットを同定する、同様のプロセスを画像中に放射性薬剤を探し出すのに使用してもよい。ある実施形態では、画像の解析は、当該出力明るさの強度、濃度、強さ或いはそれらの組み合わせを測定することをさらに含むことが出来、これは、画像中の放射性薬剤の量、画像のエリア或いは領域、或いは画像の特別のスポットに関連づけられるかもしれない。理論によって拘束されることを望まないが、他のエリア或いはスポットより大きな強度を有する画像上のエリア或いはスポットは、例えばβ−アミロイド，ＤＡＴ或いはＶＭＡＴを標的とする放射性薬剤のより高い濃度を保持しているかもしれないし、このように、放射性薬剤が脳に局在する領域の空間位置に放射性同位体がより高い濃度で結合しているかもしれない。画像はまた、投与された放射性薬剤が標的とする関心領域の空間位置によって解析してもよい。他の実施形態では、投与された放射性薬剤の薬物動態の解析が、各放射性薬剤の注入の適切なタイミングについての情報を提供するかもしれないし、これは、取得した画像中の２つの投与された放射性薬剤をさらに別のやり方で判別する方法である。

放射性薬剤の存在に関連する、画像上のエリア、領域、或いはスポットの同定によって、病態の存在或いは欠如が決定されるかもしれない。例えば、β−アミロイドを検出するための第１放射性薬剤を使用し、ＤＡＴまたはＶＭＡＴを検出するための第２放射性薬剤を使用する実施形態では、各画像は個々の各画像中のＡＤ、ＰＤ及びＤＬＢの存在或いは欠如を診断するのに使用してもよい。他の実施形態では、画像が異なる時点で得た２つ或いはそれ以上の画像からＡＤ、ＰＤ及び／或いはＤＬＢを個々に診断するの使用してもよく、さらに他の実施形態では、画像は異なる時点で得られた各々の２つ或いはそれ以上の画像中のＡＤ、ＰＤ及びＤＬＢを並行して診断するのに使用してもよい。

特定の実施形態では、β−アミロイドの画像化によりＡＤを検出するための放射性薬剤或いは代謝のトレーサー（例えば^１８Ｆ−ＦＤＧ）を、患者に最初に投与してもよく、患者の画像を取得して、次いで黒質線条体を画像化する化合物を投与し、ＰＤとＤＬＢを検出するために患者について画像化してもよい。他の実施形態では、同一放射性薬剤を投与してもよく、患者は、同様の診断情報を提供するために、逆の順序で画像化されてもよい。

代わりとして、さらに他の実施形態で、両方の放射性薬剤を互いに数分間以内で患者に投与し、次いで両方の化合物に対して同時にＰＥＴ或いはＳＰＥＣＴによって画像化してもよい。係る実施形態では、放射性薬剤及び病態を、患者の脳の別々の領域の構造の検出用にに選択してもよい。例えばＡＤ診断用放射性薬剤は、主として脳皮質領域内のβ−アミロイドに結合するが、これは、脳の線条体のドーパミン作動性ニューロンに結合するＤＡＴ或いはＶＭＡＴ２放射性薬剤から空間的に離れている。したがって、β−アミロイド及びＤＡＴ或いはＶＭＡＴ２検出用放射性薬剤の両方を投与された患者から取得した単一の画像は、ＡＤ及びＰＤ、及び／或いはＤＬＢに対して別々に、並行して解析できるが、これは、脳内で２つの放射性薬剤シグナルが空間的に分離されているので、医師が両方のシグナルを観察することが可能であるからである。空間的分離の程度は実施形態間で変わり得、例えば疾患関連構造の分布状況、画像化装置の感度及び空間的解像力、使用した放射性薬剤、及び専門家の技倆のような、諸因子によって左右されるかもしれない。いくつかの実施形態では、疾患関連構造間の空間的分離距離は、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、或いは、少なくとも約５０ｍｍ離れているかもしれない。他の実施形態では、空間分離距離がより小さいかもしれない。例えば疾患関連の構造の集中及び構造の大きさのような構造に関連した物理的属性、或いは、例えば、放射性薬剤に関連した同位体のタイプのような使用放射性薬剤の特性、或いは異なる同位体をスペクトル的に分離する能力が、１つの疾患関連構造対別の疾患関聯構造の証拠を提供するかもしれない。例えば、放射性薬剤に結合する同位体のエネルギーが、多くのＳＰＥＣＴカメラで利用可能なエネルギー判別方法によって解像出来る場合、空間的に重なり合う構造を別々に画像化できる。いくつかの実施形態では、異なる放射性同位体で標識されたＰＥＴ放射性薬剤は、使用した放射性同位体の崩壊速度の違いに基づいて（例えばより長命な放射性同位体を画像化するに先立って短命な放射性同位体を画像化することで）、ＰＥＴ脳画像において分離できる。

本発明の実施形態に記載された画像化方法は、使用した放射性薬剤ごとに別の画像化日に別々に作成した画像と比較して、比較的より短い時間でより大量の診断情報を提供するかもしれない。そのため、本発明の方法の実施形態を使用して、医師或いは他の医療専門家は、例えばβ−アミロイド斑の存在或いは欠如、ＤＡＴ或いはＶＭＡＴ輸送体の減少、及び／或いは大脳かん流の低下をより迅速に決定出来、それによって、現在可能な個々の放射性薬剤を数回の画像化セッションに亘って画像化するより、ＡＤ、ＰＤ及び／或いはＤＬＢ、及び／或いはＶａＤを、より迅速に診断或いはモニター出来るかもしれない。

実施例
ここに開示した発明がより効率よく理解されるように次の実施例を提供する。次の実施例は、説明の目的だけのためにあり、如何なる方法でも本発明を限定するものとして解釈すべきではしない。

β−アミロイド及び黒質線条体ニューロンの２重放射性薬剤画像化法
データは、２重放射性薬剤を使用して、β−アミロイド斑及び黒質線条体のドーパミン作動性の変性の放射性薬剤による画像化から作成された。使用した放射性薬剤は、β−アミロイド斑を標的とする^１８Ｆ−ＡＶ−４５と、黒質線条体ニューロンを標的とする^１８Ｆ−ＡＶ−１３３とを含んでいた。前記放射性薬剤は、パーキンソン病（ＰＤ）或いはアルツハイマー病（ＡＤ）と臨床的に診断された被験者に、静脈注射によって投与された。

データは、ＡＤ患者（ＡＤ＿ＡＶ４５）及び健常者コントロール（ＨＣ＿ＡＶ４５）と同様にＰＤ患者（ＰＤ＿ＡＶ１３３）及び健常者コントロール（ＨＣ＿ＡＶ１３３）に対して解析された。各カテゴリーの被験者に由来したデータ及び画像は個々に解析した。個々のそれぞれのカテゴリーの平均４人の被験者からのデータ及び画像も解析され、このプロトコルのベースとして使用した。最適画像化プロトコルは次の基準に基づいて判断された：脳の皮質、灰質、及び白質の関心体積（ＶＯＩｓ）（ＡＤの診断に関連）及び脳線条体の関心体積（ＰＤ／ＤＬＢの診断に関連）の画像／データの鮮明度；ＡＤ、ＰＤ及びＤＬＢの存在或いは欠如の個々の診断の容易さ及び確実性レベル；患者に注射した放射線の最低レベル；及び最低プロトコル完成時間。

健常者、ＡＤ症状を示す人、ＰＤ症状を示す人、並びにＡＤ及びＰＤ両方の症状を示す人の脳のシミュレートした（つまり、融合した）画像をそれぞれ、図１、４、７及び１０に示す。図１、４、７及び１０は、１つは^１８Ｆアミロイド白斑結合性の放射性薬剤（^１８Ｆ−ＡＶ−４５）のＰＥＴ走査から、もう１つは^１８Ｆ ＶＭＡＴ２を標的とする放射性薬剤（^１８Ｆ−ＡＶ−１３３）のＰＥＴ走査からの２組の別個の画像データセットの融合によって、作成された。図１は、観察可能なアミロイド斑を有せず、正常なドーパミン作動性ニューロン有する健常者の脳をシミュレートした画像（７０〜８０分間に画像化）である。見ても分かるように、融合画像は、^１８Ｆ−ＡＶ−４５から余り皮質の脳シグナルを示さないが、これはアミロイド斑沈着の欠如を示す。さらに、図１は、ＶＭＡＴ２画像化化合物である、^１８Ｆ−ＡＶ−１３３から、黒質線条体領域に強いシグナルを示すが、これはＰＤまたはＤＬＢの徴候或いは症状がない人には、普通である。図４は、ＡＤの臨床的徴候のある人の脳のシミュレートした画像を示す。アミロイド斑沈着は、^１８Ｆ−ＡＶ−４５放射性薬剤シグナルから、脳の前頭領域に（オレンジ色）（７０〜８０分間で画像化）見える。この図は、さらに脳の黒質線条体領域における^１８Ｆ−ＡＶ−１３３放射性薬剤の正常な集積（ｕｐｔａｋｅ）を示す。この画像パターンは、線条体ニューロン喪失の（ＰＤまたはＤＬＢも存在すれば、それが観察の筈）証拠がなく、純然たるＡＤの診断に一致する。図７は、ＰＤの症状を示す人の脳のシミュレートされた画像である。図７で示すように、^１８Ｆ−ＡＶ−１３３放射性薬剤の線条体領域の強度不足は、ドーパミン作動性変性を示し、目に見える（７０〜８０分間で画像化）。さらに、この画像は、^１８Ｆ−ＡＶ−４５から、皮質の脳領域においてアミロイドシグナルの証拠を示さない。この画像パターンはＡＤアミロイド斑病理の証拠がなく、純然たるＰＤ診断と一致している。図１０は、ＡＤ及びＰＤの両方を有する人の脳のシミュレートした融合画像を示す。アミロイド斑（緑）（大脳皮質内の^１８Ｆ−ＡＶ−４５保持から）も、線条体領域での強度不足（ＰＤにおける線条体ニューロンの喪失から、ＡＶ−１３３の集積（ｕｐｔａｋｅ）低下のため）も、両方目に見える（７０〜８０分間で画像化）。

ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）で統計パラメーターマッピング（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｍａｐｐｉｎｇ）（ＳＰＭ２）アプリケーション（バージョン７．３ Ｒ２００６ｂ，ＭａｔｈＷｏｒｋｓ社）（Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．３ Ｒ２００６ｂ，ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ）を使用して、生画像をアライン（ａｌｉｇｎ）（位置合わせ）して、かつ画像セットから平均画像を作成した。平均画像はＳＰＥＣＴテンプレートに正規化された、しかし、他の実験では、他のテンプレートを使用した。ＭＲＩＣｒｏでビュアー（ｖｉｅｗｅｒ）アプリケーションを使用して、正規化された平均画像は、２つの画像がアラインすることを確認するためにテンプレートと比較した。ＳＰＭ２を使用して、画像セットからの再アラインされた画像は、そのセット用に正規化された平均画像に正規化された。ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）で、関心体積（ＶＯＩ）画像は、正規化された画像に重ね合わせ、特定の脳領域に対してボクセル（ｖｏｘｅｌ）当たりの毎分放射性カウントを、マイクロソフト・オフィス・エクセルスプレッドシート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌ ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔ）中に抽出した。（ボクセルサイズは８ｍｍ^３）。特定の脳領域は左と右の尾状核、左と右の前部被殻、左と右の後部被殻、楔前部、後帯状皮質、小脳（灰白色）、前頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び側頭葉である。標準集積値（ＳＵＶｓ）は、画像から抽出されたカウントから計算した。その後、各被験者に投与された服用量は、１０に正規化し、得られた数に各脳領域のカウント数を掛けた。この新しい値から新しい標準（ＳＵＶｓ）を同様に再計算した。各カテゴリーの４人の被験者からの標準集積値（ＳＵＶｓ）は、ともに平均し、４つの別個の病態可能性が同定された：（１）ＡＤ＿ＡＶ４５&ＨＣ＿ＡＶ１３３、（２）ＰＤ＿ＡＶ１３３&ＨＣ＿ＡＶ４５、（３）ＡＤ＿ＡＶ４５&ＰＤ＿ＡＶ１３３、及び（４）ＨＣ＿ＡＶ４５&ＨＣ＿ＡＶ１３３。

図１，４，７、及び１０に示した各症例について、図２、３、５、６、８、９、１１及び１２に示すように、被験者の前頭部、楔前部、及び小脳領域（皮質領域）からの標準集積値（ＳＵＶｓ）を同時に時間に対してプロットし、また、別のプロットは、被験者の線条体部位（つまり左と右の後部被殻及び小脳）からの標準集積値（ＳＵＶｓ）を同時に時間に対して作成した。皮質領域は、^１８Ｆ−ＡＶ−４５放射性薬剤を使用して、アミロイド斑が脳内で見つかる場所であり、一方線条体領域は^１８Ｆ−ＡＶ−１３３放射性薬剤で検出されるドーパミン作動性ニューロンを含む。特に、図２は、健常者の脳皮質部位のシミュレートした放射能曲線を示し、図３は、健常者の脳の線条体領域のシミュレートした放射能曲線を示す。図５及び図６は、ＡＤを有する人の脳皮質及び線条体領域のシミュレートした放射能曲線をそれぞれ示す。図８と図９は、ＰＤを有する人の脳皮質及び線条体領域のシミュレートした放射能曲線をそれぞれ示し、一方図１１と図１２は、ＡＤとＰＤとを有する人の、脳皮質及び線条体領域のシミュレートした放射能曲線をそれぞれ示す。これらのプロットは、各投与された放射性薬剤の薬物動態学を実証し、また、係る情報は相異なる注射時点と服用量正規化を考慮する際に利用した。２種の放射性薬剤が脳内に同時に存在すと見なされた場合は、常に、各領域の両方の放射性薬剤からの標準集積値（ＳＵＶｓ）は一緒に合計され、また、この合計標準集積値（ＳＵＶｓ）がプロットされた。これは、両薬剤が被験者の画像化の際に脳内に存在するとき、一方の放射性薬剤の放射能と他方の放射能との相互作用及びありうる干渉のシミュレーション／予測を可能にした。

これらの被験者からの画像はさらに解析された。放射能カウントについて実行した計算（つまり線量正規化、放射能の総和）は亦、画像にも実行され、医師或いは他の医療専門家による視覚的な検査のための予想画像を作成した。

上記したプロット及び画像で解析し、実験することによって、ＡＤ斑及びドーパミン作動性ニューロン変性の同時画像化用のプロトコルを作成した。このプロトコルは下記を含んでいた：被験者に１０ｍＣｉの^１８Ｆ−ＡＶ−４５を投与；３０分間待機；１０分間の画像取得化時間で脳皮質領域のアミロイド斑の存在か欠如を検出；次いで、同一被験者に１０ｍＣｉの^１８Ｆ−ＡＶ−１３３を投与（プロトコル開始後約５０分）；３０分間待機；１０分間の画像取得時間で脳の線条体領域内のドーパミン作動性ニューロン変性の存在か欠如を検出（^１８Ｆ−ＡＶ−４５ウオッシュアウト及び放射能崩壊は、この時点で本質的に完了であり、そのために、^１８Ｆ−ＡＶ−１３３放射能に対する干渉は最小である）。総プロトコル時間は約８０〜９０分であった。２つの画像取得期間から収集した画像を解析する際、ＡＤ、ＰＤ、或いはＤＬＢの存在か欠如を明瞭に且つ容易に診断できるように、画像強度は視覚的に小脳に正規化した。

ここに記載した事項に加えて、前述した記載から、当業者にとって本発明の様々な修正が明白になるであろう。係る修正は、付記した請求項の範囲以内にあることを意図するものである。

Claims (59)

1. 患者の多重神経変成の病態或いは病理経過を検出するか或いは否定する方法であって、
   第１病態或いは病理経過に関連する構造を検出する第１放射性薬剤を患者に投与する工程と、
   第２病態或いは病理経過に関連する構造を検出する第２放射性薬剤を患者に投与する工程と、
   第１病態或いは病理経過及び第２病態或いは病理経過に関連する構造が位置すると予期される領域を含む、患者の脳の部分を画像化する工程と、
   第１病態或いは病理経過及び第２病態或いは病理経過を順次検出する工程と
   を有する方法。
2. 請求項１記載の方法において、前記第１放射性薬剤を投与する工程及び前記第２放射性薬剤を投与する工程は、並行して実行されるものである。
3. 請求項１記載の方法において、前記第１病態は、認知症、認知障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体（ＤＬＢ）型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）及びそれの組み合わせの少なくとも１つである。
4. 請求項１記載の方法において、前記第２病態は認知症、認知障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体（ＤＬＢ）型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）及びそれの組み合わせの少なくとも１つである。
5. 請求項１記載の方法において、画像化する前記工程は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化、単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ） 画像化、並行コンピューター断層撮影画像化付きＰＥＴ（ＰＥＴ／ＣＴ）、並行核磁気共鳴画像化付きＰＥＴ（ＰＥＴ／ＭＲＩ）、並行ＣＴ画像化付きＳＰＥＣＴ（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）、或いはそれらの組み合わせを有するものである。
6. 請求項１記載の方法において、さらに、第１放射性薬剤の投与に続いてある時間の間待機する工程を有するものである。
7. 請求項１記載の方法において、さらに第２放射性薬剤の投与に続いてある時間の間待機する工程を有するものである。
8. 請求項１記載の方法において、さらに第３放射性薬剤を投与する工程を有するものである。
9. 患者の多重神経変成の病態或いは病理経過を検出するか或いは否定する方法であって、
   第１病態或いは病理経過に関連する構造を検出する第１放射性薬剤を患者に投与する工程と、
   第２病態或いは病理経過に関連する構造を検出する第２放射性薬剤を患者に投与する工程と、
   第１病態或いは病理経過及び第２病態或いは病理経過に関連する構造が位置すると予期される領域を含む、患者の脳の部分を画像化する工程と、
   第１病態或いは病理経過及び第２病態或いは病理経過を並行して検出する工程と
   を有する方法。
10. 請求項９の方法において、前記第１放射性薬剤を投与する工程及び前記第２放射性薬剤を投与する工程は、順次実行されるものである。
11. 請求項９記載の方法において、前記第１病態は、認知症、認知障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体（ＤＬＢ）型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）及びそれの組み合わせの少なくとも１つである。
12. 請求項９記載の方法において、前記第２病態は、認知症、認知障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体（ＤＬＢ）型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）及びそれの組み合わせの少なくとも１つである。
13. 請求項９記載の方法において、画像化する前記工程は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化、単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ） 画像化、並行コンピューター断層撮影画像化付きＰＥＴ（ＰＥＴ／ＣＴ）、並行核磁気共鳴画像化付きＰＥＴ（ＰＥＴ／ＭＲＩ）、並行ＣＴ画像化付きＳＰＥＣＴ（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）、或いはそれらの組み合わせを有するものである。
14. 請求項９記載の方法において、さらに、第１放射性薬剤の投与に続いてある時間の間待機する工程を有するものである。
15. 請求項９記載の方法において、さらに第２放射性薬剤の投与に続いてある時間の間待機する工程を有するものである。
16. 請求項９記載の方法において、さらに第３放射性薬剤を投与する工程を有するものである。
17. 患者の多重神経変成の病態或いは病理経過を検出するか或いは否定する方法であって、
    β−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤を有効量患者に投与する工程であって、このβ−アミロイド斑は、第１病態或いは病理経過に関連するものである、前記投与工程と、
    患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する工程と、
    代謝を画像する放射性薬剤を有効量患者に投与する工程であって、代謝を画像化する放射性薬剤は、患者の脳内のグルコース代謝に該当し、代謝を画像する放射性薬剤シグナルの低下は、第２病態或いは病理経過に関連するものである前記工程と、
    患者の脳の代謝活性を検出する画像を取得する工程と、
    第１病態或いは病理経過の存在或いは欠如を検出する工程と、
    第２病態或いは病理経過の存在或いは欠如を検出する工程と
    を有する工程。
18. 請求項１７記載の方法において、代謝を画像化する前記放射性薬剤は、^１８ＦＤＧを含むものである。
19. 請求項１７記載の方法において、β−アミロイド斑を標的とする前記放射性薬剤は、^１８Ｆ−ＡＶ−４５を含むものである。
20. 請求項１９記載の方法において、前記有効量の^１８Ｆ−ＡＶ−４５は約０．１〜約２０ｍＣｉを含むものである。
21. 請求項１９記載の方法において、前記有効量の^１８Ｆ−ＡＶ−４５は約１０ｍＣｉを含むものである。
22. 請求項１７記載の方法において、前記第１病態は、認知症、認知障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体（ＤＬＢ）型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）及びそれの組み合わせの少なくとも１つである。
23. 請求項１７記載の方法において、前記第２病態は、認知症、認知障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体（ＤＬＢ）型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）及びそれの組み合わせの少なくとも１つである。
24. 請求項１７記載の方法において、β−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤を投与する前記工程及び代謝を画像する放射性薬剤投与する前記工程は、並行して実行されるものである。
25. 請求項１７の方法において、患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する前記工程及び患者の脳の代謝活性を検出する画像を取得する前記工程は、並行して実行されるものである。
26. 請求項１７の方法において、患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する前記工程及び患者の脳の代謝活性を検出する画像を取得する前記工程は、順次実行されるものである。
27. 請求項１７の方法において、画像を取得する前記工程は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化、単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ） 画像化、並行コンピューター断層撮影画像化付きＰＥＴ（ＰＥＴ／ＣＴ）、並行核磁気共鳴画像化付きＰＥＴ（ＰＥＴ／ＭＲＩ）、並行ＣＴ画像化付きＳＰＥＣＴ（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）、或いはそれらの組み合わせを有するものである。
28. 請求項１７記載の方法において、さらに、取得した画像の画像強度を患者の脳の小脳に正規化する工程を有するものである。
29. 請求項１７記載の方法において、第１病態或いは病理経過を検出する前記工程及び第２病態或いは病理経過を検出する前記工程は順次実行されるものである。
30. 請求項１７記載の方法において、第１病態或いは病理経過検出する前記工程及び第２病態或いは病理経過を検出する工程は並行して実行されるものである。
31. 患者の多重神経変成の病態或いは病理経過を検出するか或いは否定する方法であって、
    β−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤を有効量患者に投与する工程であって、このβ−アミロイド斑は、第１病態或いは病理経過に関連するものである、前記投与工程と、
    患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する工程と、
    患者の黒質線条体ニューロンを標的とする放射性薬剤を有効量患者に投与する工程であって、黒質線条体ニューロンのドーパミン作動性変性は第２病態或いは病理経過に関連するものである前記工程と、
    患者の脳の線条体領域内の黒質線条体ニューロンのドーパミン作動性変性を検出する画像を取得する工程と、
    第１病態或いは病理経過の存在或いは欠如を検出する工程と、
    第２病態、或いは病理経過の存在或いは欠如を検出する工程と
    を有する方法。
32. 請求項３１記載の方法において、β−アミロイド斑を標的とする前記放射性薬剤は、^１８Ｆ−ＡＶ−４５を含むものである。
33. 請求項３１記載の方法において、前記有効量の^１８Ｆ−ＡＶ−４５は約０．１〜約２０ ｍＣｉを含むものである。
34. 請求項３１記載の方法において、前記有効量の^１８Ｆ−ＡＶ−４５は約１０ｍＣｉを含むものである。
35. 請求項３１記載の方法において、黒質線条体ニューロンを標的とする前記放射性薬剤は、^１８Ｆ−ＡＶ−１３３を含むものである
36. 請求項３１記載の方法において、前記有効量の^１８Ｆ−ＡＶ−１３３は約０．１〜約２０ ｍＣｉを含むものである。
37. 請求項３１記載の方法において、前記有効量の^１８Ｆ−ＡＶ−１３３は約１０ｍＣｉを含むものである。
38. 請求項３１記載の方法において、前記第１病態は、認知症、認知障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体（ＤＬＢ）型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）及びそれの組み合わせの少なくとも１つである。
39. 請求項３１記載の方法において、前記第２病態は、認知症、認知障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体（ＤＬＢ）型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）及びそれの組み合わせの少なくとも１つである。
40. 請求項３１記載の方法において、β−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤を投与する前記工程及び患者の線条体領域の黒質線条体ニューロンを標的とする放射性薬剤を投与する前記工程は、並行して実行される。
41. 請求項３１記載の方法において、患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する前記工程及び患者の脳の線条体領域内の黒質線条体ニューロンのドーパミン作動性変性を検出する画像を取得する前記工程は、並行して実行されるものである。
42. 請求項３１記載の方法において、患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する前記工程及び患者の脳の代謝活性を検出する画像を取得する前記工程は、順次実行されるものである。
43. 請求項３１の方法において、画像を取得する前記工程は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化、単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ） 画像化、並行コンピューター断層撮影画像化付きＰＥＴ（ＰＥＴ／ＣＴ）、並行核磁気共鳴画像化付きＰＥＴ（ＰＥＴ／ＭＲＩ）、並行ＣＴ画像化付きＳＰＥＣＴ（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）、或いはそれらの組み合わせを有するものである。
44. 請求項３１記載の方法において、さらに、取得した画像の画像強度を患者の脳の小脳に正規化する工程を有するものである。
45. 請求項３１記載の方法において、前記第１病態或いは病理経過を検出する工程及び前記 第２病態或いは病理経過を検出する工程は、順次実行されるものである。
46. 請求項３１記載の方法において、前記第１病態或いは病理経過を検出する工程及び前記第２病態或いは病理経過を検出する工程は、並行して実行されるものである。
47. 患者のアルツハイマー病（ＡＤ）及び血管性認知症（ＶａＤ）検出するか或いは否定する方法であって、
    β−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤を有効量患者に投与する工程であって、このβ−アミロイド斑はアルツハイマー病（ＡＤ）に関連するものである、前記投与工程と、
    患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する工程と、
    かん流を画像化する放射性薬剤を有効量投与する工程であって、かん流を画像化する放射性薬剤は、患者の脳内血流を示し、かん流を画像化する放射性薬剤のシグナルの低下は、血管性認知症（ＶａＤ）に関連する前記工程と、
    患者の脳のかん流を検出する画像を取得する工程と、
    患者にアルツハイマー病（ＡＤ）が存在するか欠如するかを検出する工程と、
    患者に血管性認知症（ＶａＤ）が存在するか欠如するかを検出する工程と
    を有する方法。
48. 請求項４７記載の方法において、かん流を画像化する前記放射性薬剤はＨ_２ ^１５Ｏを含むものである。
49. 請求項４７記載の方法において、かん流を画像化する前記放射性薬剤は^１３ＮＨ_３を含むものである。
50. 請求項４７記載の方法において、β−アミロイド斑を標的とする前記放射性薬剤は、^１８Ｆ−ＡＶ−４５を含むものである。
51. 請求項５０記載の方法において、前記有効量の^１８Ｆ−ＡＶ−４５は約０．１〜約２０ ｍＣｉを含むものである。
52. 請求項５０記載の方法において、前記有効量の^１８Ｆ−ＡＶ−４５は約１０ｍＣｉを含むものである。
53. 請求項４７記載の方法において、β−アミロイド斑を標的とする放射性薬剤を投与する前記工程及びかん流を画像化する放射性薬剤を投与する前記工程は、並行して実行されるものである。
54. 請求項４７記載の方法において、患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する前記工程及び患者の脳のかん流を検出する画像を取得する前記工程は、並行して実行されるものである。
55. 請求項４７記載の方法において、患者の脳皮質領域内のβ−アミロイド斑の存在或いは欠如を検出する画像を取得する前記工程及び患者の脳の代謝活性を検出する画像を取得する前記工程は、順次実行されるものである。
56. 請求項４７記載の方法において、画像を取得する前記工程は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化、単一光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ） 画像化、並行コンピューター断層撮影画像化付きＰＥＴ（ＰＥＴ／ＣＴ）、並行核磁気共鳴画像化付きＰＥＴ（ＰＥＴ／ＭＲＩ）、並行ＣＴ画像化付きＳＰＥＣＴ（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）、或いはそれらの組み合わせを有するものである。
57. 請求項４７記載の方法において、さらに、取得した画像の画像強度を患者の脳の小脳に正規化する工程を有するものである。
58. 請求項４７記載の方法において、アルツハイマー病（ＡＤ）を検出する前記工程及び血管性認知症（ＶａＤ）検出する前記方法は、順次実行されるものである。
59. 請求項４７記載の方法において、アルツハイマー病（ＡＤ）を検出する前記工程及び血管性認知症（ＶａＤ）検出する前記方法は、順次実行されるものである。

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