JP2011514148A5 - - Google Patents
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Description
一態様では、本発明は、パーキンソン病を処置する方法であって、そうした処置を必要とする患者に、本発明の方法により同定された候補化合物を投与するか、またはそうした候補化合物の誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
a)それぞれが
i)パーキンタンパク質および
ii)複数の被験物質のうちの1種
を含む複数の被験サンプルを熱不安定化条件に曝露すること;
b)該被験サンプル中のパーキンリガーゼ活性を、被験物質の非存在下で熱不安定化条件に曝露したパーキンタンパク質を含むコントロールサンプルと比較して決定すること
を含むスクリーニングアッセイであって、
パーキンリガーゼ活性が該コントロールサンプル中の該リガーゼ活性を上回る被験サンプル中に含まれる被験物質は、パーキンソン病の処置のための候補化合物と同定される
アッセイ。
(項目2)
被験物質の非存在下で前記熱不安定化条件に曝露したパーキンはその当初のE3リガーゼ活性の40〜70%を保持する、項目1に記載のアッセイ。
(項目3)
前記熱不安定化条件は45〜60℃の温度での30〜180分間のインキュベーションを含む、項目2に記載のアッセイ。
(項目4)
前記熱不安定化条件は約57℃の温度での約90分間のインキュベーションを含む、項目2に記載のアッセイ。
(項目5)
前記熱不安定化条件は約60℃の温度での約150分間のインキュベーションを含む、項目2に記載のアッセイ。
(項目6)
パーキンリガーゼ活性はパーキンタンパク質、ユビキチン活性化酵素E1、ユビキチン結合酵素E2、ATP、ユビキチンおよびパーキン基質を適切な緩衝液中で組み合わせ、その組み合わせたものを20〜37℃でインキュベートし、該パーキン基質のユビキチン化の速度または程度を測定することで決定される、項目1に記載のアッセイ。
(項目7)
前記パーキン基質はS5a、セプチン4またはトロポニン1である、項目6に記載のアッセイ。
(項目8)
前記パーキン基質はグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)融合タンパク質として発現されるS5aである、項目7に記載のアッセイ。
(項目9)
パーキンリガーゼ活性はドナー発色団がユビキチンに結合し、アクセプター発色団がパーキン基質に結合しているか、またはドナー発色団がパーキン基質に結合し、アクセプター発色団がユビキチンに結合している蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)アッセイを用いて決定される、項目1に記載のアッセイ。
(項目10)
前記ドナー発色団はユーロピウムクリプレート(cryplate)であり、前記アクセプター発色団はアロフィコシアニンである、項目9に記載のアッセイ。
(項目11)
前記パーキン基質はS5aである、項目9に記載のアッセイ。
(項目12)
1536ウェルプレートで行われる、項目9に記載のアッセイ。
(項目13)
パーキン安定剤であるパーキン活性の正のモジュレーターをパーキンアゴニストである候補化合物と識別することをさらに含む項目1に記載のアッセイであって、
該化合物の存在下および非存在下で、減弱していないパーキンタンパク質をインキュベートし、パーキンリガーゼ活性を増大させる化合物はパーキンアゴニストと同定され、パーキンリガーゼ活性を増大させない化合物はパーキン安定剤と同定されること
を含む、アッセイ。
(項目14)
前記候補化合物をそれに対応する被験サンプルの前記パーキンリガーゼ活性に応じてランク付けすることをさらに含む、項目1に記載のアッセイ。
(項目15)
パーキン活性の正のモジュレーターの特異性を評価するインビトロ法であって、該インビトロ法は、
(a)項目1に記載の方法を用いてパーキンの正のモジュレーターを同定すること
(b)パーキン以外のE3リガーゼタンパク質およびパーキン基質タンパク質を該基質がユビキチン化される条件下で一緒にインキュベートすること;
(c)(b)の条件下、該E3リガーゼタンパク質および該パーキン基質タンパク質をパーキン活性の正のモジュレーターの存在下で一緒にインキュベートすること;
(d)該正のモジュレーターの存在下および非存在下で該E3リガーゼのリガーゼ活性を比較することを含み、該正のモジュレーターが存在する場合、E3リガーゼ活性における増大は、該正のモジュレーターがパーキンに完全には特異的でないことを示し、増大がないことは、正のモジュレーターがパーキンに完全に特異的であることを示す、
インビトロ法。
(項目16)
前記正のモジュレーターの存在下での基質のユビキチン化の増大は、該正のモジュレーターがパーキンに完全には特異的でないが、正のモジュレーターは不完全に特異的であることを示し、ここで、不完全に特異的とは、前記非パーキンのE3についてのEC 10 が100μM以下であり、パーキンについてのEC 10 よりも少なくとも4倍大きいことと定義される、項目15に記載のインビトロアッセイ。
(項目17)
前記パーキン基質はS5aである、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記パーキン基質はトロポニン1である、項目15に記載の方法。
(項目19)
前記E3リガーゼタンパク質はRING E3リガーゼである、項目15に記載の方法。
(項目20)
前記E3リガーゼタンパク質はMdm2、Nedd4、Murf1およびE6APからなる群から選択される、項目15に記載の方法。
(項目21)
前記E3リガーゼタンパク質はMurf1である、項目20に記載の方法。
(項目22)
パーキンソン病の処置のための化合物を選択する方法であって:(a)パーキン活性の正のモジュレーターを同定すること;(b)(a)の正のモジュレーターをパーキン安定剤またはパーキンアゴニストと同定すること;(c)パーキン以外のE3リガーゼによるパーキン基質のユビキチン化に対する該モジュレーターの作用に基づき、パーキン特異的である正のモジュレーターを選択すること(d)パーキンによる複数のパーキン基質のユビキチン化を正に調節する能力に基づき、基質特異的でない正のモジュレーターを選択することを含む、方法。
(項目23)
前記複数のパーキン基質はセプチン4を含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記複数のパーキン基質はセプチン4と、S5aまたはトロポニン1の一方または両方とを含む、項目22に記載の方法。
(項目25)
パーキンソン病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に項目1に記載の方法により同定された候補化合物を投与すること、またはそのような候補化合物の誘導体を投与することを含む、方法。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
a)それぞれが
i)パーキンタンパク質および
ii)複数の被験物質のうちの1種
を含む複数の被験サンプルを熱不安定化条件に曝露すること;
b)該被験サンプル中のパーキンリガーゼ活性を、被験物質の非存在下で熱不安定化条件に曝露したパーキンタンパク質を含むコントロールサンプルと比較して決定すること
を含むスクリーニングアッセイであって、
パーキンリガーゼ活性が該コントロールサンプル中の該リガーゼ活性を上回る被験サンプル中に含まれる被験物質は、パーキンソン病の処置のための候補化合物と同定される
アッセイ。
(項目2)
被験物質の非存在下で前記熱不安定化条件に曝露したパーキンはその当初のE3リガーゼ活性の40〜70%を保持する、項目1に記載のアッセイ。
(項目3)
前記熱不安定化条件は45〜60℃の温度での30〜180分間のインキュベーションを含む、項目2に記載のアッセイ。
(項目4)
前記熱不安定化条件は約57℃の温度での約90分間のインキュベーションを含む、項目2に記載のアッセイ。
(項目5)
前記熱不安定化条件は約60℃の温度での約150分間のインキュベーションを含む、項目2に記載のアッセイ。
(項目6)
パーキンリガーゼ活性はパーキンタンパク質、ユビキチン活性化酵素E1、ユビキチン結合酵素E2、ATP、ユビキチンおよびパーキン基質を適切な緩衝液中で組み合わせ、その組み合わせたものを20〜37℃でインキュベートし、該パーキン基質のユビキチン化の速度または程度を測定することで決定される、項目1に記載のアッセイ。
(項目7)
前記パーキン基質はS5a、セプチン4またはトロポニン1である、項目6に記載のアッセイ。
(項目8)
前記パーキン基質はグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)融合タンパク質として発現されるS5aである、項目7に記載のアッセイ。
(項目9)
パーキンリガーゼ活性はドナー発色団がユビキチンに結合し、アクセプター発色団がパーキン基質に結合しているか、またはドナー発色団がパーキン基質に結合し、アクセプター発色団がユビキチンに結合している蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)アッセイを用いて決定される、項目1に記載のアッセイ。
(項目10)
前記ドナー発色団はユーロピウムクリプレート(cryplate)であり、前記アクセプター発色団はアロフィコシアニンである、項目9に記載のアッセイ。
(項目11)
前記パーキン基質はS5aである、項目9に記載のアッセイ。
(項目12)
1536ウェルプレートで行われる、項目9に記載のアッセイ。
(項目13)
パーキン安定剤であるパーキン活性の正のモジュレーターをパーキンアゴニストである候補化合物と識別することをさらに含む項目1に記載のアッセイであって、
該化合物の存在下および非存在下で、減弱していないパーキンタンパク質をインキュベートし、パーキンリガーゼ活性を増大させる化合物はパーキンアゴニストと同定され、パーキンリガーゼ活性を増大させない化合物はパーキン安定剤と同定されること
を含む、アッセイ。
(項目14)
前記候補化合物をそれに対応する被験サンプルの前記パーキンリガーゼ活性に応じてランク付けすることをさらに含む、項目1に記載のアッセイ。
(項目15)
パーキン活性の正のモジュレーターの特異性を評価するインビトロ法であって、該インビトロ法は、
(a)項目1に記載の方法を用いてパーキンの正のモジュレーターを同定すること
(b)パーキン以外のE3リガーゼタンパク質およびパーキン基質タンパク質を該基質がユビキチン化される条件下で一緒にインキュベートすること;
(c)(b)の条件下、該E3リガーゼタンパク質および該パーキン基質タンパク質をパーキン活性の正のモジュレーターの存在下で一緒にインキュベートすること;
(d)該正のモジュレーターの存在下および非存在下で該E3リガーゼのリガーゼ活性を比較することを含み、該正のモジュレーターが存在する場合、E3リガーゼ活性における増大は、該正のモジュレーターがパーキンに完全には特異的でないことを示し、増大がないことは、正のモジュレーターがパーキンに完全に特異的であることを示す、
インビトロ法。
(項目16)
前記正のモジュレーターの存在下での基質のユビキチン化の増大は、該正のモジュレーターがパーキンに完全には特異的でないが、正のモジュレーターは不完全に特異的であることを示し、ここで、不完全に特異的とは、前記非パーキンのE3についてのEC 10 が100μM以下であり、パーキンについてのEC 10 よりも少なくとも4倍大きいことと定義される、項目15に記載のインビトロアッセイ。
(項目17)
前記パーキン基質はS5aである、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記パーキン基質はトロポニン1である、項目15に記載の方法。
(項目19)
前記E3リガーゼタンパク質はRING E3リガーゼである、項目15に記載の方法。
(項目20)
前記E3リガーゼタンパク質はMdm2、Nedd4、Murf1およびE6APからなる群から選択される、項目15に記載の方法。
(項目21)
前記E3リガーゼタンパク質はMurf1である、項目20に記載の方法。
(項目22)
パーキンソン病の処置のための化合物を選択する方法であって:(a)パーキン活性の正のモジュレーターを同定すること;(b)(a)の正のモジュレーターをパーキン安定剤またはパーキンアゴニストと同定すること;(c)パーキン以外のE3リガーゼによるパーキン基質のユビキチン化に対する該モジュレーターの作用に基づき、パーキン特異的である正のモジュレーターを選択すること(d)パーキンによる複数のパーキン基質のユビキチン化を正に調節する能力に基づき、基質特異的でない正のモジュレーターを選択することを含む、方法。
(項目23)
前記複数のパーキン基質はセプチン4を含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記複数のパーキン基質はセプチン4と、S5aまたはトロポニン1の一方または両方とを含む、項目22に記載の方法。
(項目25)
パーキンソン病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に項目1に記載の方法により同定された候補化合物を投与すること、またはそのような候補化合物の誘導体を投与することを含む、方法。
Claims (16)
- a)それぞれが
i)パーキンタンパク質および
ii)複数の被験物質のうちの1種
を含む複数の被験サンプルを熱不安定化条件に曝露すること;
b)該被験サンプル中のパーキンリガーゼ活性を、被験物質の非存在下で該熱不安定化条件に曝露したパーキンタンパク質を含むコントロールサンプルと比較して決定すること
を含むスクリーニングアッセイであって、
パーキンリガーゼ活性が該コントロールサンプル中の該リガーゼ活性を上回る被験サンプル中に含まれる被験物質は、パーキンソン病の処置のための候補化合物と同定される
アッセイ。 - 被験物質の非存在下で前記熱不安定化条件に曝露したパーキンはその当初のE3リガーゼ活性の40〜70%を保持する、請求項1に記載のアッセイ。
- 前記熱不安定化条件は
(a)45〜60℃の温度での30〜180分間のインキュベーション;
(b)約57℃の温度での約90分間のインキュベーション;または
(c)約60℃の温度での約150分間のインキュベーション
を含む、請求項2に記載のアッセイ。 - 候補化合物がパーキン安定剤であるかパーキンアゴニストであるかを決定することをさらに含む請求項1に記載のアッセイであって、
該化合物の存在下および非存在下で、減弱していないパーキンタンパク質をインキュベートし、パーキンリガーゼ活性を増大させる化合物はパーキンアゴニストと同定され、パーキンリガーゼ活性を増大させない化合物はパーキン安定剤と同定されること
を含む、アッセイ。 - 前記候補化合物をそれに対応する被験サンプルの前記パーキンリガーゼ活性に応じてランク付けすることをさらに含む、請求項1に記載のアッセイ。
- パーキン活性の正のモジュレーターの特異性を評価するインビトロアッセイであって、該インビトロアッセイは、
(a)請求項1に記載の方法を用いてパーキン活性の正のモジュレーターを同定すること;
(b)パーキン以外のE3リガーゼタンパク質およびパーキン基質タンパク質を該基質がユビキチン化される条件下で一緒にインキュベートすること;
(c)(b)の条件下、該E3リガーゼタンパク質および該パーキン基質タンパク質をパーキン活性の正のモジュレーターの存在下で一緒にインキュベートすること;
(d)該正のモジュレーターの存在下および非存在下で該E3リガーゼのリガーゼ活性を比較することを含み、該正のモジュレーターが存在する場合、E3リガーゼ活性における増大は、該正のモジュレーターがパーキンに完全には特異的でないことを示し、増大がないことは、該正のモジュレーターがパーキンに完全に特異的であることを示す、
インビトロアッセイ。 - 前記正のモジュレーターの存在下での基質のユビキチン化の増大は、該正のモジュレーターがパーキンに完全には特異的でないが、該正のモジュレーターは不完全に特異的であることを示し、ここで、不完全に特異的とは、前記非パーキンのE3についてのEC10が100μM以下であり、パーキンについてのEC10よりも少なくとも4倍大きいことと定義される、請求項6に記載のインビトロアッセイ。
- パーキンリガーゼ活性は(a)パーキンタンパク質、ユビキチン活性化酵素E1、ユビキチン結合酵素E2、ATP、ユビキチンおよびパーキン基質タンパク質を適切な緩衝液中で組み合わせること、(b)その組み合わせたものを20〜37℃でインキュベートすること、および(c)該パーキン基質タンパク質のユビキチン化の速度または程度を測定することで決定される、請求項1〜7のいずれか1項に記載のアッセイ。
- 前記パーキン基質タンパク質はS5a、セプチン4またはトロポニン1である、請求項8に記載のアッセイ。
- 前記E3リガーゼタンパク質はRING E3リガーゼ、Mdm2、Nedd4、Murf1およびE6APからなる群から選択される、請求項6または7に記載のアッセイ。
- パーキンソン病の処置のための化合物を選択する方法であって:(a)請求項1に記載のアッセイを用いてパーキン活性の正のモジュレーターを同定すること;(b)(a)の正のモジュレーターをパーキン安定剤またはパーキンアゴニストと同定すること;(c)パーキン以外のE3リガーゼによるパーキン基質のユビキチン化に対する該モジュレーターの作用に基づき、パーキン特異的である正のモジュレーターを選択すること;および(d)パーキンによる複数のパーキン基質のユビキチン化を正に調節する能力に基づき、基質特異的でない正のモジュレーターを選択することを含む、方法。
- 前記複数のパーキン基質はセプチン4を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記複数のパーキン基質はセプチン4と、S5aまたはトロポニン1の一方または両方とを含む、請求項11に記載の方法。
- パーキンリガーゼ活性はドナー発色団がユビキチンに結合し、アクセプター発色団がパーキン基質に結合しているか、またはドナー発色団がパーキン基質に結合し、アクセプター発色団がユビキチンに結合している蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)アッセイを用いて決定される、請求項1〜7のいずれか1項に記載のアッセイ。
- 前記ドナー発色団はユーロピウムクリプレート(cryplate)であり、前記アクセプター発色団はアロフィコシアニンである、請求項14に記載のアッセイ。
- パーキンソン病を処置するための組成物であって、請求項1に記載のアッセイにより同定された候補化合物を含む、組成物。
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2009
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