JP2011506345A - アルキル化剤または抗cd20剤と組み合わせて、フォロデシンのようなpnp阻害剤を使用する、血液学的な癌を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2007年12月10日に出願された、米国出願第61/012,762号(この出願は、参考として本明細書に援用される)の優先権の利益を主張する。
本明細書に記載するように、フォロデシンを用いた処置は、一次CLL細胞の時間および用量依存性細胞死を誘導した。2μMのフォロデシンおよび20μMのdGuoを用いた60%を超える細胞毒性反応が48%の症例において観察され、細胞毒性が40%未満であったのは9%の症例のみであった。17p13(TP53)および11q22−q23(ATM)の欠失等の遺伝学的異常、進行疾患による後天性かつ薬物耐性に関する遺伝学的異常、ならびにCLL患者の短期間生存率に関しては、反応に差異は観察されなかった。それらのp53または11q変異を有するCLL症例は、フォロデシンに対して高い感受性(平均細胞毒性60.1%、48時間)を示し、化学療法に耐性を有するCLL患者において良好な細胞毒性反応が得られた。フォロデシンと臨床的抗白血病レジメンの組み合わせにより、in vitro細胞毒性反応が促進され、フォロデシンと、低用量のベンダムスチン、モノクローナル抗体の抗CD20リツキシマブ、またはシクロホスファミドとの組み合わせにより強力な相乗効果が観察された。対照的に、フルダラビンには拮抗作用が見られた。それゆえ、フォロデシンは、ATM/p53経路を回避するCLL細胞のアポトーシスを誘導可能な新規な化学療法的アプローチの典型を示す。
本明細書では、被験体の血液学的な癌、例えば、血液癌を処置する方法を提供する。この種の癌の例としては、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。いくつかの実施形態では、上記血液学的な癌はCLLである。他の実施形態では、上記血液学的な癌はALLである。
本明細書では、PNP阻害剤およびアルキル化剤またはPNP阻害剤および抗CD20剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、PNP阻害剤は、フォロデシン(BCX−1777)を含むことができる。特定の実施形態では、アルキル化剤は、ベンダムスチンを含むことができる。他の実施形態では、抗CD20剤はリツキシマブである。
本明細書ではまた、キットも提供する。典型的には、キットは、PNP阻害剤およびアルキル化剤またはPNP阻害剤および抗CD20剤を含む。特定の実施形態では、キットは、例えば、PNP阻害剤、アルキル化剤、抗CD20、またはそれらの任意の組み合わせに対する1つ以上の送達システム、および当該キットの使用説明書(例えば、被験体を処置するための使用説明書)を含むことができる。特定の実施形態では、キットは、上記PNP阻害剤および/または上記アルキル化剤を含むことができる。他の実施形態では、キットは、上記PNP阻害剤および/または上記抗CD20剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、上記キットは、PNP阻害剤と、内容物がベンダムスチン等のアルキル化剤に耐性を持つ被験体に投与されるべきものであることを示すラベルとを含むことができる。他の実施形態では、上記キットは、PNP阻害剤と、内容物がp53欠失(例えば、17p欠失)を有する被験体に投与されるべきものであることを示すラベルとを含むことができる。さらなる実施形態では、キットは、PNP阻害剤と、内容物がアルキル化剤または抗CD20剤とともに投与されるべきものであることを示すラベルとを含むことができる。
本明細書で用いる単数形「a」、「an」および「the」は、文脈により明示されない限り、複数のものも対象とする。
ZAP−70が高レベル(>20%)の16人のCLL患者由来の細胞およびZAP−70が低レベル(<20%)の13人のCLL患者由来の細胞を、2μMのフォロデシンと20μMのdGuoを用いて48時間かけて処理した。細胞毒性をAnnexinV−FITC染色により分析した(コントロールである未処理細胞のパーセンテージで表現)。その結果、平均細胞毒性が、高レベルおよび低レベルのZAP−70の両方について50%を超えることが示された(図1Aおよび図1B参照)。
26人のCLL患者由来の細胞をフォロデシンを用いて20時間かけて処理した。全ヌクレオチドを抽出し(60%メタノール)、dGTPレベルをDNAポリメラーゼアッセイにより定量化した。コントロール(未処理細胞)と比較した細胞の生存をAnnexinV−FITC染色により48時間かけて分析した。フォロデシン処置後の細胞内におけるdGTPレベルの上昇は、誘導された細胞死と良好な相関性を有する(図2参照)。
17p欠失を有する11人のCLL患者由来の細胞(g≧細胞の85%、FISH分析)を2μMのフォロデシンおよび20μMのdGuoと、25μMのベンダムスチンまたは1μg/mLのフルダラビンを用いて48時間かけて処理した。その結果、p53欠失CLL症例がフォロデシンに対して高い反応を示すことが分かった(図3参照)。
ベンダムスチンまたはフルダラビンに対する感受性が低いか全くないことが分かっているCLL患者由来の細胞を2μMのフォロデシンと20μMのdGuo10を用いて処理した。その結果、これらの細胞はフォロデシン処置に対して良好な反応を示すことが分かった(図4参照)。
CLL患者由来の細胞を、2μMのフォロデシンおよび10〜20μMのdGuoと、10〜25μMのベンダムスチンまたは3.75〜7.5μMのフルダラビンとを用いて48時間かけて処理した。併用指数(CI)を48時間後に分析した。1未満のCI値は相乗効果を示し(ChourとTalalayのアルゴリズム)、1を超えるCI値は拮抗作用を示す。その結果、フォロデシン/ベンダムスチンは相乗効果を有し、フォロデシン/フルダラビンは拮抗作用を有することが分かった(図5Aおよび図5B参照)。
7人のCLL患者(ZAP−70レベル高(>35%)3人およびp53欠失4人)由来の細胞を、2μMのフォロデシンHClおよび10〜20μMのdGuoと、25〜50μMのリツキシマブとを用いて24〜48時間かけて処理した。併用指数(CI)を48時間後に分析した。それらの細胞を、Annexin V−FITC染色およびPI透過性アッセイを用いてフローサイトメトリーにより分析した。1未満のCI値は相乗効果を示し(ChourとTalalayのアルゴリズム)、1を超えるCI値は拮抗作用を示す。その結果、フォロデシン/リツキシマブの併用は相乗効果を有することが分かった(図6参照)。
本明細書に記載するように、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤であるフォロデシンは、慢性リンパ性白血病細胞において、Mcl−1の下方調節ならびにp73およびBimの誘導により、p53非依存性ミトコンドリアアポトーシスを誘導する。
用量漸増研究を行ってCLL患者由来の一次白血病リンパ球におけるin vitroフォロデシン細胞毒性を評価した。in vitro細胞毒性効果を得るために、外部dGuo源をフォロデシンとともに加えた。dGuoの用量を増加させながら(10〜20または30μM)、薬理学的に達成可能なレベルのフォロデシン(2−5−10μM)を用いて48時間かけてCLL細胞のインキュベーションを行うことにより細胞死を誘導したが(Annexin−V+染色により分析)、フォロデシンまたはdGuo単独では細胞毒性効果は誘導されなかった。より高い用量のフォロデシン(最大で15μMまで)を用いても細胞死に関しては差は観察されなかった。逆に、dGuoの用量を増加することにより細胞死がより多く誘導されたため、その後の研究は単一用量のフォロデシン(2μM)を10または20μMのdGuoとともに用いて行った。
処置のためのフルダラビンとフォロデシンの併用を評価した。フォロデシンとベンダムスチン、アルキル化剤およびプリン様類似体の併用についても評価した。2μMのフォロデシンおよびdGuo(10〜20μM)とフルダラビン(0.5〜1μg/ml)の併用は、いずれの単剤薬物の細胞毒性効果も増大することなく、細胞死誘導に悪影響が観察された。両方の薬物の併用効果を評価するために、ChouとTalalayのアルゴリズム(Chouら、Adv Enzyme Regul,22,27−55(1984))を2つの異なる薬物の併用についての拮抗作用または相乗効果の指示マーカーとして用いて、併用指数、すなわち、CI値を算出した。簡潔に言えば、1を超えるCI値は拮抗作用を示し、1未満のCI値は相乗効果を示す。フルダラビンおよびフォロデシンを用いた併用に関する研究は、分析(48時間)した全てのCLL症例において1を超えるCI値を示したが、これは、両方の薬物間の拮抗作用を示す。フォロデシンおよびフルダラビンを併用して得られた平均細胞毒性は、両方の薬物によるものよりも低かった。フォロデシンはまた、ベンダムスチンに対する反応が低いCLL症例においても効果的であったが、対照的に、フルダラビンに対しては、ベンダムスチンとフォロデシンの併用において細胞死の著しい増加が観察され、強力な相乗効果(CI<1)が観察された。フロデシン(Frodesine)は、低用量のベンダムスチン(10μM、平均細胞毒性32.95%)の細胞毒性反応を明確に向上させ、両方の薬物の併用について70.5%の平均細胞毒性効果を達成する。
2μMのフォロデシンおよび10μMのdGuoで処置した26人のCLL患者由来の一次細胞におけるdGTPの細胞内レベルを分析した。18時間で分析したdGTPレベルの倍増と48時間におけるフォロデシン細胞毒性の有意な直接的相関性(p<0.05)を観察した。フォロデシンは、細胞内dGTPレベルの高い上昇を誘導した(コントロールの基準レベルに対して最大で96倍まで上昇し、細胞1兆個につきdGTPが6〜129pmoleの間の値に達した)。4つのCLL症例では、dGTPレベルの上昇がないかまたは低く、これらの症例で観察されたフォロデシンに対する細胞毒性反応は低かった。フォロデシン処置後のdGTPレベルの上昇がdCKによるdGuoのリン酸化反応により媒介されることを確認するために、デオキシシチジンの存在下における細胞死誘導を分析した。デオキシシチジンはdCKの一次基質であるため、dCKによるdGuoのリン酸化反応を阻害し、細胞内におけるdGTPの上昇およびフォロデシンにより誘導されるその後のアポトーシスに影響を与える。デオキシシチジン(5〜10μM)を用いた細胞のプレインキュベーションによりフォロデシン誘導細胞死が阻害された。抗癌化学療法に用いたヌクレオシド類似体、特に、プリン類似体のフルダラビンおよびデオキシシチジン類似体のゲムシタビンは、活性化のためにdCKによりリン酸化されるものがある。デオキシシチジンまたは、フルダラビンにより誘導される細胞生存の損失は回復するが、ベンダムスチン(dCKに依存せずに作用し得る薬物)により誘導される細胞死については不可逆的であった。
CLL細胞においてフォロデシンがアポトーシスを誘導する作用機序を解明するために、ミトコンドリアアポトーシス経路のいくつかの特徴を分析した。フォロデシンは、早期において、ミトコンドリア膜電位(ΔΨm)の損失を誘導した。活性酸素種(ROS)は、ミトコンドリア損傷の後に産生することができるとともに、引き続いてアポトーシスを媒介し得る(Villamorら、Curr Pharm Des,10(8),841−853(2004))。フォロデシンはまた、CLL一次細胞におけるROSの産生を誘導する。ミトコンドリア脱分極およびROS産生が初期事象として観察されたが、それらはフォロデシンを用いた処置の10時間後に顕著であった。酸化ストレスは、プログラム細胞死を調節する役割を果たすため、いくつかのROS捕捉剤の効果を分析した。グルタチオン還元エチルエステル(GSH)、N−アセチルシステイン(NAC)またはタイロンを用いたCLL細胞のプレインキュベーションにより、フォロデシンにより誘導されるΔΨm損失およびROS産生が低減した。NACおよびタイロン(O2に特異的な捕捉剤)は、ROS産生を事実上元に戻し、H2O2に選択的な捕捉剤であるGSHの効果を抑えた。
ミトコンドリアアポトーシスを導く下流側シグナル伝達経路を調べるために、フォロデシン曝露後のカスパーゼ活性化パターンを調べた。カスパーゼ−9、−8および−3の用量および時間依存的な活性化を、それらの不活性型の処理により観察および分析した。プロカスパーゼ−9および−8の分解産物は、フォロデシン処置後10時間程度の早期にほぼ同時に存在し、最初は、プロカスパーゼ−9のp37切断型となり、その後に、カスパーゼ−8のp43/41切断型が増加した。プロカスパーゼ−3の分解およびその活性型の存在はその後に検出された。カスパーゼ−8の活性化との相関性において、フォロデシンはまた、カスパーゼ−8の主要基質であるBH3オンリータンパク質BIDの減少を誘導し、分解アポトーシス促進型にして、ミトコンドリアアポトーシス経路を活性化する。アポトーシス誘導との相関性において、アポトーシス阻害剤XIAPおよびスルビビンならびにカスパーゼ−3基質であるPARPのタンパク質分解切断の減少も観察された。次に、ミトコンドリアアポトーシス経路の活性化がカスパーゼ依存性だけでなく非依存性細胞死にも繋がるため、フォロデシン誘導アポトーシスのカスパーゼ活性化の役割を調べた。効能範囲が広いカスパーゼ阻害剤z−VAD.fmkを用いた細胞の処置では、フォロデシン処置後のホスパチジルセリン曝露(phospatidylserine exposure)が24時間かけて部分的に低減されたが、これは、カスパーゼ依存性および非依存性作用機序の両方の関連を示唆する。
ミトコンドリアアポトーシス経路は、特に、抗アポトーシスBCL−2およびMCL−1タンパク質ならびにアポトーシス促進BAX、BAK、BIDおよびBIMタンパク質等のBCL−2ファミリータンパク質に属するアポトーシス促進メンバーおよび抗アポトーシスメンバー間の厳格な均衡により調節される。CLL細胞は、化学療法に対するin vitroおよび臨床反応と逆相関する高レベルの抗アポトーシスタンパク質MCL−1およびBCL−2を発現する。これらの抗アポトーシスタンパク質のレベルでのフォロデシンインキュベーションの効果を調べた。フォロデシン処置時に、抗アポトーシスMCL−1タンパク質のレベルは大幅に減少したが、BCL−2タンパク質レベルには影響はなかった。BH3オンリータンパク質BIMは、BCL−2および他の抗アポトーシスBCL−2ファミリーメンバーと相互に作用し、アポトーシスを誘発する。フォロデシンは、アポトーシス促進BIMタンパク質レベルでのタンパク質レベルの上昇を誘導する。フォロデシンで処置した7つのCLL症例において、濃度分析によりBIMおよびMCL−1タンパク質レベルの変化が確認された。アポトーシス促進BIM ELタンパク質レベルの上昇またはMCL−1レベルの低下と、MCL−1の減少にとって有意(p=0.04)なフォロデシンに対する細胞毒性反応の直接的相関性が観察された。さらに、フォロデシン処置後に観察された細胞毒性に対するMCL−1およびBIM EL誘導の減少の比を(コントロールに対して)プロットすると、有意な相関性(p=0.04)が見られた。
フォロデシンはp53の状態に関係なく全てのCLL症例において細胞毒性効果を発揮したが、フォロデシンは、17p欠失がないCLL症例においてp53タンパク質の安定化を誘導することができた。p53媒介アポトーシスに必要なp53関連タンパク質であるTAp73タンパク質の誘導により、機能的なp53を有さないCLL細胞のアポトーシス耐性を克服できた(Dickerら、Blood,108(10),3450−3457(2006))。フォロデシン処置は、分析した全てのCLL症例においてp73mRNAおよびTAp73タンパク質レベルの明確な上方調節を誘導する。p73は、ある意味においてp53依存性であるが腫瘍性細胞においてはp53非依存性である転写因子FOXO1およびFOXO3aの上方調節を介して、アポトーシス促進タンパク質BIMの誘導を調節するが(Aminら、Cancer Res,67(12),5617−5621(2007))、FOXO誘導の機序は不明である。フォロデシンで処置したCLL細胞におけるFOXO1およびFOXO3aのレベルを調べた。フォロデシンは、観察したp73およびBIMタンパク質レベルの上昇と相関して、FOXO1およびFOXO3aの両方の上昇を誘導した。
薬物および化学物質
実験用フォロデシン(BCX−1777/イムシリンH)はBioCryst Pharmaceuticals Inc.(Birmingham,USA)により提供されたものであり、デオキシグアノシン(dGuo)はSigmaから購入した。デオキシグアノシン三リン酸(dGTP)の定量化のために、Amersham BiosciencesからdNTPおよび[3H]dATPを入手した。フルダラビン(Shering,Berlin,Germany)、ベンダムスチン塩酸塩(Treanda(登録商標)、Cephalon,Inc.,Frazer,PAにより提供された)、リツキシマブ(Roche,Basel,Switzerland)および2’−デオキシシチジン(Sigma)を細胞毒性アッセイに用いた。
本in vitro研究は、世界保健機関の分類に従ってCLLと診断された43人の患者由来の一次白血病リンパ球において実施した。インフォームドコンセントは各患者から得た。
10−20−30μMのデオキシグアノシン(dGuo)の存在する場合と存在しない場合において異なる時点でフォロデシンを1〜12μMの用量範囲で用いて細胞をインキュベートした。必要な場合には、80μMの汎カスパーゼ阻害剤z−VAD.fmk(ベンジルオキシ−カルボニル−Val−Ala−Asp−フルオロ−メチルケトン;Bachem,Bubendorf,Switzerland)、50μMのカスパーゼ−8阻害剤z−IETD.fink(Z−Ile−Glu(OMe)Thr−DL−Asp(OMe)−フルオロメチルケトン、Bachem)、2’−デオキシシチジン(5−10−20μM、Sigma)、N−アセチル−L−システイン(NAC、25mM)、タイロン(5mM、4,5−ジヒドロキシ−1,3−ベンゼン−ジスルホン酸、Sigma)またはGSH(2mM;Sigma)を用いて1時間かけて細胞をプレインキュベートした。薬物併用研究については、フルダラビンまたはベンダムスチンを用いて4時間、12時間、もしくは24時間かけて、またはフォロデシン(2μM)とdGuo(10〜20μM)を加える前にモノクローナル抗体抗CD20リツキシマブを用いて1時間かけて細胞を前処理した。Annexin−Vをフルオレセインイソチオシアネート(FITC)およびヨウ化プロピジウム(PI)に接合させた二重染色によるホスファチジルセリン(PS)曝露の定量化であるFSC/SSC(BenderMedsystems,Vienna,Austria)を用いて、細胞生存およびアポトーシス誘導を細胞の複雑さの変化により分析した。CD3+およびCD19+母集団におけるアポトーシスの分析については、抗CD3−FITC(Immunotech,Marseille,France)、抗CD19−PE(Becton Dickinson)およびAnnexin−V−APCと同時にPBMCを標識した。細胞生存および細胞毒性をコントロール細胞に対するパーセンテージでプロットした。20nMのDiOC6(3,3−ジエキシルオキサカルボシアニンヨージド(3,3−diexyloxacarbocyanine iodide)、Molecular Probes)で細胞を染色してミトコンドリア膜電位(ΔΨm)の損失を評価し、2μMジヒドロエチジン(DHE;Molecular Probes)で細胞を染色してフローサイトメトリー分析により活性酸素種(ROS)産生を判定した。上述のとおりBAXまたはBAKタンパク質のNH2末端に向けられた抗体で細胞をイムノサイトメトリー標識(immunocytometry labelling)して、構造変化によるアポトーシス促進BAXおよびBAKタンパク質の活性化を分析した(Bellosilloら、Blood,100(5),1810−1816(2002))。この領域は基本的に閉塞され、NH2末端エピトープ特異的抗体による結合には利用できない。アポトーシス刺激の後、これらのタンパク質の構造変化により、NH2末端と、ミトコンドリアを標的とし、ミトコンドリアにより媒介される細胞死機構の誘導において重要な役割を果たす疎水性COOH末端とが露出される。端的には、細胞をPBS中で一旦洗浄し、パラホルムアルデヒド4%中に固定し、0.1%サポニンおよび0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)で透過処理した。立体構造活性BAK(Oncogene Research)に対する1μg/mlの一次抗体またはBAX(クローン6A7、BD Pharmingen)抗体を用いて室温で細胞を染色した。透過化緩衝液中で数回洗浄した後、細胞を、二次ヤギ抗マウスFITC(DAKO)またはヤギ抗ウサギFITC(Supertechs)抗体でインキュベートし、透過化緩衝液で再度洗浄した。次いで、1つの試料につき1万個の染色細胞をフローサイトメトリーにより分析した。
フォロデシン(2μM)およびdGuo(10μM)もしくはフルダラビン(1μg/ml)を用いてまたは用いずに、15×106個のCLL一次細胞を18時間かけてインキュベートし、60%メタノールを用いてヌクレオチドを抽出し、ShermanおよびFyfeにより改変されたDNAポリメラーゼアッセイによって細胞内dGTPレベルを定量化した(Shermanら、Anal Biochem,180(2),222−226(1989))。データは、コントロール細胞に対する細胞内dGTPレベルの誘導倍率で示した。並行して、24時間および48時間における細胞生存も評価した。
プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤(ロイペプチン10μg/ml、アポプロチニン10μg/ml、1μM PMSF、1μMオルトバナジウム酸ナトリウム、1μM NaF、2μMピロリン酸ナトリウム十水和物(Sigma)を加えたRIPA緩衝液において細胞を15分間かけて溶解した。細胞内全タンパク質を還元条件下においてSDS−PAGEにより分離し、Immobilon−P(Millipore)膜に移した。タンパク質検出のために、以下の一次抗体を用いて膜を調べた:抗BIM、抗BAK(Ab1)抗カスパーゼ−8(Ab−3)、抗p53(Ab−2)(Calbiochem);抗BID、抗カスパーゼ−9、抗FoxO1および抗XIAP(Cell Signaling Technologies);抗Bcl−2、抗dCK、抗Mcl−1(S−19)および抗p73(クローン5B429)(Santa Cruz Biotechnology);抗PARP(Roche);抗カスパーゼ−3および抗BAX(クローン6A7)(BD−Pharmingen);抗スルビビン(Abeam);抗β−アクチンおよび抗α−チューブリン(Sigma)および抗FoxO3A(Upstate)。ウサギ抗ホスホdCK(Ser79)およびウサギ抗dCKは、Caroline Smal氏およびFrancoise Bontemps氏(Universite Catholique de Louvain,Belgium)の厚意により提供された。適切な一次抗体でインキュベーションを行った後、増強化学発光(ECL)試薬(Pierce)を用いて、西洋ワサビペルオキシターゼ(HRP)標識抗マウス(Sigma)、抗ウサギ(Sigma)もしくは抗ヤギ(Dako)抗体でブロットを現像した。均等なタンパク質負荷がβ−アクチンもしくはα−チューブリン発現で確認され、Image Gauge Fujifilmソフトウェア(Fuji)を用いて相対的タンパク質定量を行った。
製造者の使用説明書に従ってTRIZOL試薬(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて107個の細胞から全RNAを抽出した。次いで、ランダムプライマーおよびM−MLV逆転写酵素(Invitrogen)を用いて、1マイクログラムの全RNAをcDNAに逆転写した。デザイン済のAssay−on−demand(Applied Biosystems)を用いたABI Prism 7900HT Sequence Detection System(Applied Biosystems、Foster City、CA)でp73およびMcl−1の発現レベルを判定した。GUSを内在性コントロールとして用いて、比較サイクル閾値(Ct)法(ΔΔCt)により各遺伝子の相対的発現を定量化した。mRNA発現レベルを任意の定量PCR単位とし、各症例のコントロール試料(未処理)を較正物質ととした。
データは3つの独立した実験の平均値±標準偏差(SD)として表される。全ての統計分析は、Graphpad Prism 3.0ソフトウェア(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA)を用いて行った。2つの試料群間の比較をノンパラメトリックマン−ホイットニー検定により評価し、スピアマン検定を用いて相関係数を評価した。p値≦0.05(*p<0.05、**p<0.01、***p<0.0001)である場合、結果を統計的に有意であると見なした。2つの異なる薬物の併用効果を評価するために、ChouおよびTalalayに記載のアルゴリズム(Calcusyn software v2.0,Biosoft,Cambridge,UK)を用いて併用指数またはCI値を分析した(Chouら、Adv Enzyme Regul,22,27−55(1984))。このCI値は、2つの異なる薬物の併用効果に関する拮抗作用または相乗効果の指示マーカーである。2つの薬物間の相互作用については、CI値が1未満である場合に相乗的と見なし、1である場合に付加的と見なし、CIが1を超える場合に拮抗的と見なした。
Claims (54)
- 被験体の血液学的な癌を処置する方法であって、
(a)該被験体に有効量のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)阻害剤を投与する工程と、
(b)該被験体に有効量のアルキル化剤または抗CD20剤を投与する工程と、
を包含する、方法。 - 前記PNP阻害剤はフォロデシンである、請求項1に記載の方法。
- 前記アルキル化剤は、マスタード誘導体、ニトロソ尿素誘導体、白金化合物、およびイミダゾールカルボキサミド化合物から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記アルキル化剤はマスタード誘導体である、請求項3に記載の方法。
- 前記アルキル化剤はベンダムスチンである、請求項4に記載の方法。
- 前記抗CD20剤はリツキシマブである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
- 前記PNP阻害剤およびアルキル化剤もしくは抗CD20剤は同時投与される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
- 前記PNP阻害剤およびアルキル化剤もしくは抗CD20剤は連続投与される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
- 前記アルキル化剤または抗CD20剤は、前記PNP阻害剤の投与前に1回以上投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記血液学的な癌は、慢性リンパ性白血病および急性リンパ芽球性白血病から選択される、請求項1〜9のいずれか1つに記載の方法。
- 前記血液学的な癌は慢性リンパ性白血病である、請求項10に記載の方法。
- 前記血液学的な癌は急性リンパ芽球性白血病である、請求項10に記載の方法。
- 有効量のアルキル化剤が前記被験体に投与される、請求項1〜12のいずれか1つに記載の方法。
- 有効量の抗CD20剤が前記被験体に投与される、請求項1〜12のいずれか1つに記載の方法。
- 前記方法は、前記被験体に有効量のPNP阻害剤、有効量のアルキル化剤、および有効量の抗CD20剤を投与する工程を包含する、請求項1〜12のいずれか1つに記載の方法。
- 前記PNP阻害剤、アルキル化剤および抗CD20剤は同時投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記PNP阻害剤、アルキル化剤および抗CD20剤は連続投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記アルキル化剤および抗CD20剤は、前記PNP阻害剤の投与前に1回以上投与される、請求項17に記載の方法。
- 1つ以上の化学療法剤に耐性を持つ被験体の血液学的な癌を処置する方法であって、
(a)1つ以上の化学療法剤に耐性を持つ被験体を同定する工程と、
(b)該被験体にPNP阻害剤を投与する工程と、
を含む、方法。 - 前記PNP阻害剤はフォロデシンである、請求項19に記載の方法。
- 前記被験体は、アルキル化剤およびプリンヌクレオシド類似体からなる群より選択される1つ以上の化学療法剤に耐性を持つ、請求項19または20に記載の方法。
- 前記アルキル化剤はベンダムスチンである、請求項21に記載の方法。
- 前記プリンヌクレオシド類似体はフルラダジン(Fluradadine)である、請求項21に記載の方法。
- 前記血液学的な癌は、慢性リンパ性白血病および急性リンパ芽球性白血病から選択される、請求項21〜23のいずれか1つに記載の方法。
- 前記血液学的な癌は慢性リンパ性白血病である、請求項24に記載の方法。
- 前記血液学的な癌は急性リンパ芽球性白血病である、請求項24に記載の方法。
- 血液学的な癌を有する被験体を処置する方法であって、
(a)該被験体由来の試料において1つ以上の癌細胞中のp53欠失を検出する工程と、
(b)該被験体にPNP阻害剤を投与する工程と、
を含む、方法。 - 前記PNP阻害剤はフォロデシンである、請求項27に記載の方法。
- 17p欠失の存在を検出する工程をさらに包含する、請求項27または28に記載の方法。
- 前記試料中の1つ以上の癌細胞が1つ以上の化学療法剤に耐性を持つか否かを判定する工程をさらに包含する、請求項27〜29のいずれか1つに記載の方法。
- 1つまたは複数の前記癌細胞は、アルキル化剤およびプリンヌクレオシド類似体からなる群より選択される1つ以上の化学療法剤に耐性を持つ、請求項30に記載の方法。
- 前記血液学的な癌は、慢性リンパ性白血病および急性リンパ芽球性白血病から選択される、請求項27〜31のいずれか1つに記載の方法。
- 前記血液学的な癌は慢性リンパ性白血病である、請求項32に記載の方法。
- 前記血液学的な癌は急性リンパ芽球性白血病である、請求項32に記載の方法。
- PNP阻害剤およびアルキル化剤もしくは抗CD20剤を含む医薬組成物。
- 前記PNP阻害剤はフォロデシンである、請求項35に記載の組成物。
- フォロデシンおよびベンダムスチンを含む、請求項35に記載の組成物。
- フォロデシンおよびリツキシマブを含む、請求項35に記載の組成物。
- PNP阻害剤、アルキル化剤、および抗CD20剤を含む、請求項35〜38のいずれか1つに記載の組成物。
- フォロデシン、ベンダムスチン、およびリツキシマブを含む、請求項39に記載の組成物。
- PNP阻害剤およびアルキル化剤もしくは抗CD20剤を含むキット。
- 前記PNP阻害剤、前記アルキル化剤、前記抗CD20剤、またはそれらの任意の組み合わせの送達システムをさらに含む、請求項41に記載のキット。
- 被験体を処置するための使用説明書をさらに含む、請求項41または42に記載のキット。
- PNP阻害剤およびアルキル化剤を含む、請求項41〜43のいずれか1つに記載のキット。
- PNP阻害剤および抗CD20剤を含む、請求項41〜43のいずれか1つに記載のキット。
- 前記PNP阻害剤はフォロデシンである、請求項41〜45のいずれか1つに記載のキット。
- フォロデシンおよびベンダムスチンを含む、請求項41〜46のいずれか1つに記載のキット。
- フォロデシンおよびリツキシマブを含む、請求項41〜47のいずれか1つに記載のキット。
- PNP阻害剤、アルキル化剤、および抗CD20剤を含む、請求項41〜48のいずれか1つに記載のキット。
- フォロデシン、ベンダムスチン、およびリツキシマブを含む、請求項49に記載のキット。
- PNP阻害剤を含むキット。
- その内容物がアルキル化剤に耐性を持つ被験体に投与されるべきものであることを示すラベルをさらに含む、請求項51に記載のキット。
- その内容物がp53欠失を有する被験体に投与されるべきものであることを示すラベルをさらに含む、請求項51または52に記載のキット。
- その内容物がアルキル化剤または抗CD20剤とともに投与されるべきものであることを示すラベルをさらに含む、請求項51〜53のいずれか1つに記載のキット。
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