JP2011505361A - プロスタグランジン活性を有する置換シクロペンタン類 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年11月29日に出願された米国仮出願第60/991,003号の権利を主張する;該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し;
Yは、0〜14個の炭素原子を有し、そして、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステル、ヒドロキシメチルまたはそのエーテル、或いはテトラゾリル官能基であり;
Aは、6個の原子のインターアリール化した線状のアルキル、エーテルまたはチオエーテル鎖であり;
Xは、ハロ、=O、‐OH、=S、‐SH、‐CF3、‐CN、=CH2、1〜6個の炭素原子を有する=CHアルキルまたは=C(アルキル)2であり;
Zは、ハロ、‐OH、‐OR、‐SH、‐CF3または‐CNであり;そして、
各Rは、個々に、‐H、C1‐6アルキル、C1‐6ヒドロキシアルキルまたはC1‐6アシルである)。
もう1つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、緑内障の治療用医薬品の製造における使用である。
本明細書において開示する化合物と眼科的に許容し得る賦形剤とを含む眼科的に許容し得る液体。
特に断らない限り、化合物に関する言及は、上記構造または化学名を有する化学存在物の製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物、非共有複合体およびそれらの組合せを包含するものと広く解釈すべきである。
立体化学的に明確且つ一義的に断らない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
非共有複合体は、上記化合物と、上記化合物とさらなる化学種間の共有結合相互作用に関与しない1種以上のさらなる化学種との間で形成し得る複合体である。これらの非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等があり得る。
有機酸官能基のアミドおよびエステルは、窒素または酸素原子に直接結合したカルボニル基である。即ち、カルボン酸、スルホン酸およびホスホン酸官能基のアミドまたはエステルを下記に示す。
a. 下記のような、二重結合または三重結合を含有しないヒドロカルビルであるアルキル:
・線状アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等;
・枝分れアルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の枝分れブチル異性体、枝分れペンチル異性体等;
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等;
・線状、枝分れおよび/またはシクロアルキルの組合せ;
b. 線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルであるアルケニル;
c. 線状、枝分れまたはシクロアルキニルのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルであるアルキニル;
d. 非置換またはヒドロカルビル置換フェニル;および、
e. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
C1‐6アルキルは、メチル、エチル、各プロピル異性体、各ブチル異性体、各ペンチル異性体および各ヘキシル異性体等のような1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
(式中、R4、R5およびR6は、個々に、H、C1〜C6アルキル、C1‐6ヒドロキシアルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
線状エーテルフラグメントは、‐O‐アルキル、‐アルキル‐O‐、‐アルキル‐O‐アルキル‐または‐O‐CH2CH2‐O‐であり、アルキルは線状である。
線状チオエーテルフラグメントは、‐S‐アルキル、‐アルキル‐S‐、‐アルキル‐S‐アルキル‐または‐S‐CH2CH2‐S‐であり、アルキルは線状である。
もう1つの実施態様においては、Xは、‐Fである。
もう1つの実施態様においては、Xは、‐Clである。
もう1つの実施態様においては、Xは、‐Brである。
もう1つの実施態様においては、Xは、‐Iである。
もう1つの実施態様においては、Xは、=Sである。
もう1つの実施態様においては、Xは、‐SHアルキルである。
もう1つの実施態様においては、Xは、‐CF3である。
もう1つの実施態様においては、Xは、‐CNである。
もう1つの実施態様においては、Xは、=CH2である。
もう1つの実施態様においては、Xは、=CHアルキルである。
もう1つの実施態様においては、Xは、=C(アルキル)2である。
もう1つの実施態様においては、Zは、‐Fである。
もう1つの実施態様においては、Zは、‐Clである。
もう1つの実施態様においては、Zは、‐Brである。
もう1つの実施態様においては、Zは、‐Iである。
もう1つの実施態様においては、Zは、‐OHである。
もう1つの実施態様においては、Zは、‐ORである。
もう1つの実施態様においては、Zは、‐SHである。
もう1つの実施態様においては、Zは、‐CF3である。
もう1つの実施態様においては、Zは、‐CNである。
ヒドロキシアルキルは、‐アルキル‐OHである。C1‐6ヒドロキシアルキルは、1〜6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである。例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等がある。
もう1つの実施態様においては、Rは、上記の構造においてC1‐6アルキルである。
もう1つの実施態様においては、Rは、上記の構造においてC1‐6ヒドロキシアルキルである。
もう1つの実施態様においては、Rは、上記の構造においてC1‐6アシルである。
もう1つの実施態様においては、Rは、上記の構造においてC1‐6アルキルである。
もう1つの実施態様においては、Rは、上記の構造においてC1‐6ヒドロキシアルキルである。
もう1つの実施態様においては、Rは、上記の構造においてC1‐6アシルである。
もう1つの実施態様においては、Rは、上記の構造においてC1‐6アルキルである。
もう1つの実施態様においては、Rは、上記の構造においてC1‐6ヒドロキシアルキルである。
もう1つの実施態様においては、Rは、上記の構造においてC1‐6アシルである。
(式中、L1は、‐(CH3)3‐、‐O(CH2)2‐、‐CH2OCH2‐、‐(CH2)2O‐であり;
Tは、=CH‐または=N‐である;
但し、L1およびYは、互いに1,3の関係を有することを条件とする)。
もう1つの実施態様は、ZがOHである上記構造によって示される化合物である。
もう1つの実施態様は、Yが‐CO2Hまたはそのエステルもしくはアミドである上記構造によって示される化合物である。
250mLの二口シュレンンクフラスコに、磁力撹拌棒、N2注入口を装着し、20℃のトルエン中 (S)‐メチルオキサザボロリジン1(1.0M)の75mLを装入した。トルエン容量のおよそ半分を、真空下で穏やかに温めながら蒸発させ、約40mLの2M オキサザボロリジンを得た。ボラン‐ジメチルスルフィド複合体 (10mL、10M、無希釈)を、急速に撹拌しながら一度で添加し、得られた溶液を20℃で30分間撹拌した。その後、ペンタン(200mL)をカニューレによって添加して生成物を沈降させ(15分間の撹拌後に)、次いで、N2下に濾過を行って、固形物を、2回のさらなる200mL部のペンタンで洗浄した。固形物を窒素流下に一定質量まで乾燥させ、19.4g (88%収率)のボラン複合体2を白色固形物として得た。純度を以下のNMR分析によって>90%であると試算した;1H NMR (CDCl3):0.73 (s、3H)、1.29 (m、2H)、1.57 (m、2H)、1.90 (m、2H)、3.18 (dt、1H)、3.37 (m、1H)、4.61 (t、1H)、7.2〜7.6 (m、10H)。
相応する(R)‐メチル CBS‐ボラン試薬を、(R)‐メチルオキサザボロリジンでもって出発し、開始する同じ方法で調製した。
250mLの丸底フラスコに、磁力撹拌棒、N2注入口、タイプ‐J テフロン(登録商標)被覆熱電対を装着し、40mLのジクロロメタン(DCM)中に溶解した6gの(S)‐メチル‐CBS‐ボラン複合体2(20.6ミリモル)を装入した。溶液を−40℃に冷却し、その後、5mLのDCM中のエチル 4‐アセチルブチレート (3g、18.9ミリモル)を−20℃よりも低い内部温度を保つ速度で滴下により添加した。添加終了時に、ドライアイス/イソプロパノール冷却浴を氷浴に代え、内部反応温度を0℃にさらに1時間維持した。G.C. 分析は、5%未満の出発ケトンを示した。反応物を、0℃で2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を慎重に添加することによって処理した。混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。分離し混ぜ合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、7gの粗生成物を得た。20%EtOAc‐ヘキサンで溶出する120gのフラッシュ級シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)により、1.94g (65%)のアルコール3を油状物として得た。G.C.分析は、97.4A%の純度を示した。
1H NMR (CDCl3):1.20 (d、J=3Hz、3H)、1.26 (t、J=7.2Hz、3H)、1.47 (m、2H)、1.71 (m、3H)、2.34 (t、J=7.5Hz、2H)、3.89 (m、1H)、4.13 (q、J=7.2Hz、2H)。
30mLのDMF中のエチル 5(R)‐ヒドロキシヘキサノエート3(1.80g、11.24ミリモル)、イミダゾール (2.3g、33.8ミリモル)およびt‐ブチルジメチルシリルクロリド(2.54g、16.85ミリモル)を23℃で1夜(19時間)撹拌した。その後、溶媒 (DMF)を真空中で除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を、次いで、酢酸エチル(100mL)を添加した。各相を分離し、水性相を100mLのEtOAcで再抽出した。混ぜ合せた有機相を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。30gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、2.71g (88%)のTBDMS‐エーテル4を得た(99+A%のG.C.純度);1H NMR (CDCl3):0.04 (s、6H)、0.91 (s、9H)、1.18 (d、J=6Hz、3H)、1.25 (t、J=7.2Hz、3H)、1.42 (m、2H)、1.65 (m、2H)、2.39 (t、J=7.5Hz、2H)、3.79 (m、J=6Hz、1H)、4.12 (q、J=7.2Hz、2H)。
25mLの−78℃のTHF中のジメチルメチルホスホネート(2.12mL、19.6ミリモル)の溶液に、ヘキサン中のブチルリチウム(13.5mLのヘキサン中1.6M溶液、21.6ミリモル)を添加した。混合物を、この温度で30分間撹拌し、その後、8mLのTHF中のエチル 5(R)‐t‐ブチルジメチルシリルオキシヘキサノエート4(2.7g、9.8ミリモル)の溶液を滴下して添加した。混合物を1夜撹拌し、その間に、温度を25℃の室温に温めた。反応物を、18時間後、TLCによってサンプリングし(生成物のRfは酢酸エチル中で0.6であった)、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を添加することによって処理した。生成物を、酢酸エチルによって水性相から抽出し、塩水で洗浄した。混ぜ合せた酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して3.7gの粗生成物を得た。3:1 酢酸エチル:ヘキサンで溶出させる120gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製によって、2.65g (76%収率)の精製ホスホネート5を透明油状物として得た;1H NMR (CDCl3):0.04 (s、6H)、0.88 (s、9H)、1.11 (d、J=6Hz、3H)、1.30〜1.75 (m、4H)、2.62 (t、J=7.2Hz、2H)、3.08 (d、J=22.5Hz、2H)、3.77 (s、3H)、3.80 (s、3H)。
2mLのジクロロメタン中の330mgのアルコール6 (0.79ミリモル)の溶液を、ピペットにより、5mLのDCM中のPCC (400mg、1.86ミリモル)、酢酸ナトリウム(150mg、1.83ミリモル)およびセライト(600mg)の混合物に添加した。ピペットをさらなる3mLのDCMですすいで添加を完了した。混合物を30℃の水浴内で密封して1.5時間撹拌した。混合物を、10gのシリカゲルによる濾過によって処理し、100mLの1:1 EA:ヘキサンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗アルデヒドを油状物として得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(2×2mm厚プレート、1:1 ヘキサン:EtOAcで溶出した)によって精製して238mg (72%)のアルデヒド7を得た;1H NMR (CDCl3):1.53 (br m、6H)、1.6〜1.85 (m、5H)、2.05〜2.72 (m、4H)、2.87 (t、J=6.3Hz、2H)、3.49 (m、1H)、3.80 (m、1H)、3.86 (s、3H)、4.05 (m、1H)、4.55 (m、1H)、4.63 (m、1H)、6.79 (d、J=3.9Hz、1H)、7.63 (d、J=3.9Hz、1H)、9.78 (dd、J=10.8および1.8Hz、1H)。
0℃の1mlのTHF中の54mgの水素化ナトリウム(60%油中分散物、1.35ミリモル)の懸濁液に、1mlのTHF中のジメチル (6R)‐6‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐2‐オキソヘプチルホスホネート5 (552mg、1.57ミリモル)の溶液を添加した。混合物を、0℃で30分間撹拌し、その後、1mlのTHF中のアルデヒド7(460mg、1.1ミリモル)の溶液を滴下して添加した。上記アルデヒドを収容していたシリンジを2mLのTHFですすいで添加を終了させ、混合物を25℃で2.5時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)のを添加することによって処理し、水性相を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。酢酸エチル層を混ぜ合せ、塩水で洗浄し、30gの無水硫化ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して920mgの粗生成物を得た。10%EtOAc‐ヘキサンで溶出させた24gのシリカゲルカートリッジを使用してのフラッシュクロマトグラフィー精製により、430mg (60%)の精製エノン8を得た;1H NMR (CDCl3):0.05 (s、6H)、0.88 (s、9H)、1.12 (d、J=6.3Hz、3H)、1.37〜1.80 (m、14H)、2.00 (m、1H)、2.20 (m、1H)、2.34 (m、1H)、2.53 (m、1H)、2.54 (t、J=7.2Hz、2H)、2.83 (m、2H)、3.45 (m、1H)、3.80 (m、2H)、3.86 (s、3H)、4.02 (m、1H)、4.17 (m、1H)、4.57 (m、1H)、6.15 (m、1H)、6.77 (m、1H)、7.62 (d、J=3.9Hz)。
7mLのジクロロメタン中のエノン8(400mg、0.62ミリモル )の溶液を、−20℃に冷却して急速に撹拌し、その間に、固形の(R)‐メチルCBS‐ボラン複合体2(290mg、1.0ミリモル)を一度に添加した。得られた溶液を−20℃〜−10℃で1時間撹拌した。TLC分析は、この段階で、出発物質残存していないことを示した;反応混合物を1mLのメタノールで失活させ、冷却浴を取除き、混合物を20℃で30分撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、溶媒を除去し、残留生成物をシリカゲル(40gのSilicycleカートリッジ)上でのFCCによって精製し、40mgの(15R+S)異性体と325mgの(15S)‐アルコール9を得た;1H NMR (CDCl3):0.03 (s、6H)、0.87 (s、9H)、1.09 (d、J=6.3Hz、3H)、1.30〜1.90 (m、18H)、2.05〜2.35 (m、3H)、2.82 (m、2H)、3.45 (m、1H)、3.76 (m、2H)、3.84 (s、3H)、3.97 (m、1H)、4.07 (m、2H)、4.60 (dt、J=4.2Hz、11.1Hz、1H)、5.57 (m、2H)、6.77 (d、J=3.9Hz、1H)、7.61 (d、J=3.9Hz、1H)。
1mLのTHF中のシリルエーテル9(325mg、0.51ミリモル)の溶液を、バイアル内で、2mLの1.0M TBAF/THFと一緒に30℃で7.5時間撹拌した。TLCは、出発物質がほぼ脱シリル化されているのを示しており、反応物を真空中で濃縮した。残留粗生成物を50mLの酢酸エチル中で処理し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)、塩水 (50mL)で順次洗浄し、10gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留生成物を、EtOAc中に溶出させる2×2mm厚のシリカゲルプレート上での分取層クロマトグラフィーにより精製した(Rf = 0.5)。主要帯域の抽出により、214mg (80%)の純粋ジオール10を油状物として得た;1H NMR (CDCl3):1.18 (d、J=6Hz、3H)、1.38〜1.68 (m、11H)、1.66〜2.37 (m、9H)、2.84 (t、J=7.2Hz、2H)、3.47 (m、1H)、3.79 (m、1H)、3.86 (s、3H)、3.98 (p、J=7.5Hz、1H)、4.09 (m、2H)、4.63 (dt、J=3,27Hz、2H)、5.58 (m、2H)、6.78 (dd、J=0.6,3.6Hz、1H)、7.62 (d、J=3.6Hz、1H)。
磁力撹拌棒を備えた20mLバイアルに、6mLのメタノールに溶解した210mgのTHP‐エーテル10(0.40ミリモル)を装入した。その後、これに、300mgのピリジニウム p‐トルエンスルホネート(1.20ミリモル)を添加し、混合物を17℃で17時間に亘って撹拌した。反応物をTLCによってサンプリングし、真空中で濃縮することによって処理してメタノールを除去した。残留生成物を酢酸エチル中に取込ませ、10gのシリカゲルプラグにより濾過し、極性生成物を塩から酢酸エチル(300mL)によって溶出させた。濾液を濃縮して、170mgの生成物を得た。最後の分取薄層クロマトグラフィー精製により、161mg (91%)のトリオール11を油状物として得た;1H NMR (CDCl3):1.18 (d、J=6.3Hz、3H)、1.36〜1.62 (m、8H)、1.77 (m、3H)、1.94 (m、2H)、2.10〜2.34 (m、5H)、2.43 (Br s、1H)、2.83 (m、2H)、3.50 (br s、1H)、3.71 (br s、1H)、3.79 (m、1H)、3.86 (s、3H)、3.98 (m、1H)、4.09 (m、1H)、5.51 (m、2H)、6.78 (dd、J=3.9Hz、1H)、7.62 (d、J=3.9Hz、1H)。
1mLのTHF中の76mgのエステル11(0.17ミリモル)の溶液を、360μLの水酸化リチウム水溶液(0.5M、0.18ミリモル)および0.2mLのメタノールにより、24℃で6時間加水分解した。混合物を、固形の硫酸水素ナトリウム(25mg、0.18ミリモル)を添加することによって酸性化し、残留水を真空中で除去した。残留固形物を酢酸エチルで抽出し、生成物の酸を、10%メタノール:90%酢酸エチル中に溶出させる0.5mm厚分取シリカゲルプレート上でのPLCによって精製した。UV‐活性帯域の抽出により、43mgの遊離酸12を油状物として得た (54%収率);1H NMR (CD3OD):1.13 (d、J=6.3Hz、3H)、1.28〜1.63 (m、8H)、1.75〜2.21 (m、6H)、2.86 (t、J=7Hz、2H)、3.70 (m、1H)、4.04 (m、3H)、5.52 (m、2H)、6.86 (br s、1H)、7.58 (br s、1H)。HPLC純度は、100A%であった。LCMS (ESI:M+‐H20):413.2。
ジメチル (S)‐6‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐2‐オキソヘプチルホスホネート13を、スキーム1における化合物5について説明した手順に従い調製した。
0℃の8mlのTHF中の160.3mgの水素化ナトリウム(60%油中分散物、4.00ミリモル)の懸濁液に、4mLのTHF中のジメチル (S)‐6‐(tert‐ブチルジメチルシリル‐オキシ)‐2‐オキソヘプチルホスホネート13(1.41g、4.00ミリモル)の溶液を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、4mlのTHF中のアルデヒド7(1.10g、2.65ミリモル)の溶液を滴下して添加した。アルデヒドを含むシリンジを2mLのTHFですすいで添加を完了させ、混合物を25℃で2.5時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加することによって処理し、水性相を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。酢酸エチル層を混ぜ合せ、塩水で洗浄し、30gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。FCC (フラッシュカラムクロマトグラフィー)精製(シリカゲル、6:1ヘキサン/EtOAc)によって、1.60g (95%)のエノン14を得た。
水素化アルミニウムリチウム(7.5mLのTHF中1.0M溶液、7.5ミリモル)を、オーブン乾燥の200mLフラスコに添加した。新たに調製した無水エタノール溶液(11.9mLのTHF中1.0M溶液、7.50ミリモル)を23℃で滴下して添加した。15分後、THF (10mL)中の(S)‐(−)‐1,1'‐ビナフトール (2.18g、7.62ミリモル)の溶液を滴下して添加した。乳白色溶液を−85℃に冷却し、THF (9mL)中のエノン14(1.60g、2.50ミリモル)の溶液を5〜15分間に亘って添加した。反応溶液を1時間撹拌し、その後、−78℃に温め、さらに3時間撹拌した。その後、反応物をMeOH (3.1mL)を注意深く添加することによって失活させた。その後、反応物を室温に温め、EtOAc (2×)で抽出した。混ぜ合せた有機成分を、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。その後、有機成分を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。FCC (シリカゲル、6:1ヘキサン/EtOAc)により、1.20g (75%)の(S)‐アルコール15を得た。
ピリジニウムp‐トルエンスルホネート(20.4mg、0.081ミリモル)を、23℃のMeOH (3mL)中のTHP‐エーテル15(52mg、0.081ミリモル)の溶液に添加した。反応物を24時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機成分を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をFCC (シリカゲル、19:1EtOAc/MeOH)によって精製して、34.9mg (97%)のトリオール11を得た。
0.72mLのTHF中の40mgのエステル16(0.09ミリモル)の溶液を、360μLの水性水酸化リチウム (0.5M、0.18ミリモル)により、23℃で16時間加水分解した。混合物を、1N HClを添加することによって酸性化し、その後、EtOAc (2×)で抽出した。混ぜ合せた有機成分を塩水(2×)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して23.3mg (60%)の遊離酸17を得た。
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号は、下記の表1における生体外データを得るのに使用した方法を記載している;該出願は、参考として本明細書に合体させる。
Claims (14)
- 下記の式によって示される化合物:
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し;
Yは、0〜14個の炭素原子を有し、そして、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステル、ヒドロキシメチルまたはそのエーテル、或いはテトラゾリル官能基であり;
Aは、6個の原子のインターアリール化した線状のアルキル、エーテルまたはチオエーテル鎖であり;
Xは、ハロ、=O、‐OH、=S、‐SH、‐CF3、‐CN、=CH2、1〜6個の炭素原子を有する=CHアルキルまたは=C(アルキル)2であり;
Zは、ハロ、‐OH、‐OR、‐SH、‐CF3または‐CNであり;そして、
各Rは、個々に、‐H、C1‐6アルキル、C1‐6ヒドロキシアルキルまたはC1‐6アシルである)。 - Xが、F、Cl、=OまたはOHである、請求項4記載の化合物。
- Zが、OHである、請求項5記載の化合物。
- Yが、‐CO2Hまたはそのエステルまたはアミドである、請求項4記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む眼内圧の降下方法。
- 請求項1記載の化合物の、緑内障の治療用医薬品の製造における使用。
- 請求項1記載の化合物および眼科的に許容し得る賦形剤を含む眼科的に許容し得る液体。
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