JP2011504479A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1が、一般式IIaまたはIIb
R2が、HまたはC1-3アルキルを意味するか、あるいは
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、一般式IIIaまたはIIIb
Gは、C−R1.1またはNを意味し、
Tは、N−R1.2またはOを意味し、
R1.1は、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、C1-3アルキル−O−、−C(O)−O−C1-3アルキル、C2-4アルケニル、−C2-4アルキニル、C1-3アルキル−S−、シクロプロピル、−NH2、−COOH、−NH−C(O)−O−C1-3アルキル、−NH−C(O)−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル基またはC1-3アルキル−O−基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R1.2は、それぞれ独立に、
(a)H、または
(b)C1-3アルキルを意味し、
R1.3は、
(a)H、
(b)F、−CN、C1-3アルキル、−CO2−R1.3.1、または
(c)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されていてもよい)を意味し、
R1.3.1は、
(a)H、
(b)C1-6アルキルを意味し、
R3は、
(a)H、
(b)C1-6アルキレン−R3.1、
(c)1つまたは2つの基R3.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、
(d)1つまたは2つの基R3.2で置換されたC5-7シクロアルケニル基、
(e)1つまたは2つの基R3.2で置換されたアリール基、
(f)1つまたは2つの基R3.2で置換されたヘテロシクリル基、
(g)アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよく、かつさらに、1つまたは2つの基R3.2で置換されているC5-7シクロアルキル基、
(h)1つまたは2つの基R3.2で置換されたヘテロアリール基、
(i)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、
(j)ジシクロプロピルメチル基を意味し、
R3.1が、
(a)H、
(b)基R3.1.1およびR3.1.2で置換されたアリール基、
(c)基R3.1.1およびR3.1.2で置換されたヘテロアリール基、
(d)C2-4アルキニル基を意味し、
R3.1.1は、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−C1-3アルキル、−NR3.1.1.1R3.1.1.2、−S(O)m−C1-3アルキル、−NR3.1.1.1−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−NR3.1.1.1R3.1.1.2−、−C(O)−O−R3.1.1.3、−NR3.1.1.1−C(O)−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−NR3.1.1.1R3.1.1.2、
(c)C1-3アルキルまたは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R3.1.1.1が、H、C1-3アルキルを意味し、かつ
R3.1.1.2が、H、C1-3アルキルを意味するか、または、
R3.1.1.1およびR3.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基(ここで、該基は、さらに、F、−OH、−O−C1-3アルキル、−OCF3、C1-3アルキルおよびCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい)も意味し、
R3.1.1.3は、H、C1-3アルキルを意味し、
R3.1.2は、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R3.2が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−C1-3アルキル、−NR3.2.1R3.2.2、−S(O)m−C1-3アルキル、−NR3.2.1−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−NR3.2.1R3.2.2、−C(O)−O−R3.2.3、−NR3.2.1−C(O)−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−NR3.2.1R3.2.2、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R3.2.1が、H、C1-3アルキルを意味し、かつ
R3.2.2が、H、C1-3アルキルを意味するか、または
R3.2.1およびR3.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基(ここで、該基は、さらに、F、−OH、−O−C1-3アルキル、−OCF3、C1-3アルキル、およびCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい)も意味し、
R3.2.3は、H、C1-3アルキルを意味し、
R4が、
(a)H、
(b)C1-6アルキレン−R4.1、
(c)1つまたは2つの基R4.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、
(d)1つまたは2つの基R4.2で置換されたC5-7シクロアルケニル基、
(e)1つまたは2つの基R4.2で置換されたアリール基、
(f)1つまたは2つの基R4.2で置換されたヘテロシクリル基、
(g)アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよく、かつさらに、1つまたは2つの基R4.2で置換されているC5-7シクロアルキル基、
(h)1つまたは2つの基R4.2で置換されたヘテロアリール基、
(i)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、
(j)ジシクロプロピルメチル基を意味し、
R4.1が、
(a)H、
(b)基R4.1.1およびR4.1.2で置換されたアリール基、
(c)基R4.1.1およびR4.1.2で置換されたヘテロアリール基、
(d)C2-4アルキニル基を意味し、
R4.1.1は、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−C1-3アルキル、−NR4.1.1.1R4.1.1.2、−S(O)m−C1-3アルキル、−NR4.1.1.1−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−NR4.1.1.1R4.1.1.2、−C(O)−O−R4.1.1.3、−NR4.1.1.1−C(O)−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−NR4.1.1.1R4.1.1.2、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.1.1.1が、H、C1-3アルキルを意味し、かつ
R4.1.1.2が、H、C1-3アルキルを意味するか、または
R4.1.1.1およびR4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基(ここで、該基は、さらに、F、−OH、−O−C1-3アルキル、−OCF3、C1-3アルキル、およびCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい)も意味し、
R4.1.1.3は、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.1.2は、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R4.2が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−C1-3アルキル、−NR4.2.1R4.2.2、−S(O)m−C1-3アルキル、−NR4.2.1−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−NR4.2.1R4.2.2、−C(O)−O−R4.2.3、−NR4.2.1−C(O)−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−NR4.2.1R4.2.2、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.2.1が、H、C1-3アルキルを意味し、かつ
R4.2.2が、H、C1-3アルキルを意味するか、または
R4.2.1およびR4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基(ここで、該基は、さらに、F、−OH、−O−C1-3アルキル、−OCF3、C1-3アルキル、およびCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい)も意味し、
R4.2.3は、H、C1-3アルキルを意味するか、あるいは
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
(a)炭素原子の位置で、基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されている飽和の5、6、7もしくは9員の複素環式基、
(b)2つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基R4.3およびR4.4によって置換されている飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、
(c)炭素原子の位置で、基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、5、6もしくは7員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合されている(ここで、縮合されるシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基は1、2もしくは3個の基R4.5で置換されている)飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、
(d)炭素原子の位置で、基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている(ここで、縮合されるフェニル基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)モノ不飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、
(e)炭素原子の位置で、基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、5もしくは6員のヘテロアリール基に縮合されている(ここで、縮合されるヘテロアリール基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)モノ不飽和の5、6もしくは7員の複素環式基であるか、または
(f)1、2もしくは3個の炭素原子の位置で、それぞれの場合に基R4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
R4.3は、それぞれ独立に、
(a)H、C1-3アルキル、HO−C1-3アルキレン、C2-6アルキニル、アリール、−C1-3アルキレン−R4.3.1、C1-3アルキル−O−C(O)−、HO−C(O)−、F、−O−C1-3アルキル、−OH、−CN、
(b)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.3.1は、H、C1-3アルキル−O−C(O)−、−NH2、(C1-4アルキル)−NH−、(C1-4アルキル)2N−、C3-6シクロアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールを意味し、
R4.4は、
(a)H、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、または
(b)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.3およびR4.4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、またはヘテロシクリル基も意味し、
R4.5は、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−S(O)m−C1-3アルキル、−NR4.5.2R4.5.3、−CN、−NO2、−C(O)−O−R4.5.1、−C(O)−NR4.5.2R4.5.3、
(c)C1-3アルキルまたは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、
(d)アリール、ヘテロアリールを意味し、
R4.5.1が、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.5.2が、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.5.3が、H、C1-3アルキルを意味するか、あるいは
R4.5.2およびR4.5.3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基(ここで、該基は、さらに、F、−OH、−O−C1-3アルキル、−OCF3、C1-3アルキル、およびCF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい)も意味し、
Uは、N、N−オキシド、またはC−R5を意味し、
Vは、NまたはC−R6を意味し、
Xは、N、N−オキシドまたはC−R7を意味し、
Yは、NまたはC−R8を意味し、
上述の基U、V、XおよびYは、3つを超えて同時に窒素原子を表すことはなく、
R5は、H、ハロゲン、−CN、C1-3アルキル、−CF3、C2-6アルキニルを意味し、
R6は、H、C1-3アルキル、−NR6.1R6.2または−O−C1-3アルキルを意味し、
R6.1は、HまたはC1-6アルキルを意味し、
R6.2は、Hまたは−SO2−C1-3アルキルを意味し、
R7は、H、ハロゲン、−CN、C1-3アルキル、−CF3、C2-6アルキニルを意味し、かつ
R8は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキルを意味する。
R1は、
R1.1が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−C(O)−O−C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-3アルキル−S−、−NH2、
(c)C1-3−アルキル基またはC1-3−アルキル−O−基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、かつ
R1.2が、HまたはCH3を意味し、かつ
R2が、HまたはC1-3アルキルを意味する、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
R1.1が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−C(O)−O−C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-3アルキル−S、−NH2、
(c)C1-3アルキル基またはC1-3アルキル−O−基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味する、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
R1が、
R1.1が、
(a)F、CH3、−OH、−O−CH3、または
(b)CF3を意味し、かつ
R2が、HまたはC1-3アルキルを意味する、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
R1.1が、
(a)F、CH3、−OH、−O−CH3、または
(b)CF3を意味する、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
R1が、
R2が、Hを意味する、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
R3が、
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)1つまたは2つの基R3.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、
(d)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R3.2は、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4が、
(a)H、
(b)C1-6アルキレン−R4.1、
(c)1つまたは2つの基R4.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、
(d)1つまたは2つの基R4.2で置換されたC5-7シクロアルケニル基、
(e)1つまたは2つの基R4.2で置換されたアリール基、
(f)アリール基に縮合されていてもよく、かつさらに、1つまたは2つの基R4.2で置換されているC5-7シクロアルキル基、
(g)1つまたは2つの基R4.2で置換されたヘテロアリール基を意味し、
R4.1が、
(a)H、
(b)基R4.1.1およびR4.1.2で置換されたフェニル基、
(c)基R4.1.1およびR4.1.2で置換されたヘテロアリール基、
(d)C2-3アルキニル基を意味し、
R4.1.1が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−NR4.1.1.1R4.1.1.2、−S−C1-3アルキル、−NR4.1.1.1−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−NR4.1.1.1R4.1.1.2、−C(O)−O−R4.1.1.3、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.1.1.1が、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.1.1.2が、H、C1-3アルキルを意味するか、または
R4.1.1.1およびR4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基も意味し、
R4.1.1.3が、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.1.2が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは、
R4.2は、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−NR4.2.1R4.2.2、−S−C1-3アルキル、−NR4.2.1−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−NR4.2.1R4.2.2、−C(O)−O−R4.2.3、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.2.1が、H、C1-3アルキルを意味し、かつ
R4.2.2が、H、C1-3アルキルを意味するか、または
R4.2.1およびR4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルの中から選択され、かつさらに、F、−OH、−O−C1-3アルキル、−OCF3、C1-3アルキル、およびCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい基も意味し、
R4.2.3が、H、C1-3アルキルを意味し、
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
(a)炭素原子の位置で、基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されている飽和の5、6、7もしくは9員の複素環式基、
(b)2つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基R4.3およびR4.4によって置換されている飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、
(c)炭素原子の位置で、基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、5、6もしくは7員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合されている(ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、
(d)炭素原子の位置で、基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている(ここで、縮合されるフェニル基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)モノ不飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、
(e)炭素原子の位置で、基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、5もしくは6員のヘテロアリール基に縮合されている(ここで、縮合されるヘテロアリール基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)モノ不飽和の5、6もしくは7員の複素環式基であるか、または
(f)1、2もしくは3個の炭素原子の位置で基R4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
R4.3が、H、C1-3アルキル、フェニル、−C1-3アルキレン−R4.3.1、C1-3アルキル−O−C(O)−、HO−C(O)−、F、−O−C1-3アルキル、−OH、−CNを意味し、
R4.3.1が、H、C1-3アルキル−O−C(O)−、−NH2、(C1-4アルキル)−NH−、(C1-4アルキル)2N−、ヘテロシクリルを意味し、
R4.4が、
(a)H、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、または
(b)C1-3アルキル−もしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.3およびR4.4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニルまたはヘテロシクリル基も意味し、
R4.5は、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−NH2、−CN、−C(O)−O−R4.5.1、−C(O)−NR4.5.2R4.5.3、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、
(d)フェニルを意味し、
R4.5.1は、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.5.2は、H、C1-3アルキルを意味し、かつ
R4.5.3は、H、C1-3アルキルを意味する、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
R3が、
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)1つまたは2つの基R3.2で置換されたC3-6シクロアルキル、または
(d)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R3.2が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4が、
(a)H、
(b)C1-6アルキレン−R4.1、
(c)1つもしくは2つの基R4.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、
(d)1つもしくは2つの基R4.2で置換されたC5-7シクロアルケニル基、
(e)1つもしくは2つの基R4.2で置換されたアリール基、または
(f)フェニル基に縮合されていてもよく、かつさらに、1つもしくは2つの基R4.2で置換されているC5-6シクロアルキル基を意味し、
R4.1が、
(a)H、または
(b)基R4.1.1およびR4.1.2で置換されたフェニル基を意味し、
R4.1.1が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−CN、−C(O)−O−R4.1.1.3、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.1.1.3が、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.1.2が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R4.2が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−CN、−O−C(O)−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
(a)炭素原子の位置で、基R4.3によって、または2つの基R4.3およびR4.4によって置換されている飽和の5または6員の複素環式基、
(b)2つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基R4.3およびR4.4によって置換されている飽和の5または6員の複素環式基、
(c)炭素原子の位置で、基R4.3によって、または2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、5、6または7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に縮合されている(ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)飽和の5、6または7員の複素環式基、
(d)炭素原子の位置で、基R4.3によって、または2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている(ここで、縮合されるフェニル基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)モノ不飽和の5、6または7員の複素環式基、
(e)炭素原子の位置で、基R4.3によって、または2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、5または6員のヘテロアリール基に縮合されている(ここで、縮合されるヘテロアリール基は1、2または3個の基R4.5で置換されており、
(f)1、2または3の炭素原子の位置で、それぞれの場合に基R4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
R4.3は、H、C1-3アルキル、フェニル、−C1-3アルキレン−R4.3.1、C1-3アルキル−O−C(O)−、HO−C(O)−、F、−O−C1-3アルキル、−OH、−CNを意味し、
R4.3.1は、H、C1-3アルキル−O−C(O)−、−NH2、(C1-4アルキル)−NH−、(C1-4アルキル)2N−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
R4.4が、
(a)H、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(b)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.3およびR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキルまたはヘテロシクリル基も意味し、かつ
R4.5は、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−NH2、−CN、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、または
(d)フェニルを意味する、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
R3が、
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)1つもしくは2つの基R3.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、または
(d)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R3.2が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4が、
(a)H、
(b)C1-6アルキレン−R4.1、
(c)1つもしくは2つの基R4.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、
(d)1つもしくは2つの基R4.2で置換されたC5-7シクロアルケニル基、
(e)1つもしくは2つの基R4.2で置換されたフェニル基、または
(f)フェニル基に縮合されていてもよく、かつさらに、1つもしくは2つの基R4.2で置換されているC5-6シクロアルキル基を意味し、
R4.1が、
(a)H、または
(b)基R4.1.1およびR4.1.2で置換されたフェニル基を意味し、
R4.1.1が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−CN、−C(O)−O−R4.1.1.3、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.1.1.3が、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.1.2が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R4.2が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−CN、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
(a)ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリジノニルの中から選択され、かつ炭素原子の位置で基R4.3で、または2つの基R4.3およびR4.4で置換されている飽和の5または6員の複素環式基、
(b)ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリジノニルの中から選択され、かつ2つの隣接炭素原子の位置でそれぞれの場合に基R4.3およびR4.4で置換されている飽和の5または6員の複素環式基、
(c)ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニルおよびオキサゼパニルの中から選択され、かつ炭素原子の位置で、基R4.3で、または2つの基R4.3およびR4.4で置換されており、かつさらに、5、6または7員のシクロアルキル、またはピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニルおよびオキサゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基に縮合されている(ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、1、2または3つの基R4.5で置換されている)飽和の5、6または7員の複素環式基、
(d)
(e)
(f)インドール、イソインドール、アザインドール、インダゾールおよびベンズイミダゾールの中から選択され、かつ1、2または3個の炭素原子の位置で、基R4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
R4.3が、H、C1-3アルキル、フェニル、−C1-3アルキレン−R4.3.1、C1-3アルキル−O−C(O)−、HO−C(O)−、F、−O−C1-3アルキル、−OH、−CNを意味し、
R4.3.1が、H、C1-3アルキル−O−C(O)−、−NH2、(C1-4アルキル)−NH−、(C1-4アルキル)2N−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
R4.4が、
(a)H、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、または
(b)C1-3アルキルもしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.3およびR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ、
R4.5が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−NH2、−CN、
(c)C1-3アルキル−もしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、または
(d)フェニルを意味する、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
R3が、
(a)H、
(b)C1-3アルキル、または
(c)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、かつ
R4が、H、シクロプロピル、または
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩を包含する。
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子の位置で、基R4.3でまたは2つの基R4.3およびR4.4で置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている(ここで、縮合されるフェニル基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)モノ不飽和の5員の複素環式基を意味し、
R4.3が、H、C1-3アルキル、フェニル、−C1-3アルキレン−R4.3.1、C1-3アルキル−O−C(O)、HO−C(O)−、F、−O−C1-3アルキル、−OH、−CNを意味し、
R4.3.1が、H、C1-3アルキル−O−C(O)−、−NH2、(C1-4アルキル)−NH−、(C1-4アルキル)2N−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
R4.4が、
(a)H、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、または
(b)C1-3アルキル−もしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R4.3およびR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ
R4.5が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−NH2、−CN、
(c)C1-3アルキル−もしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、または
(d)フェニルを意味する、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、一般式IVaまたはIVb
R4.3が、H、C1-3アルキル、フェニル、−C1-3アルキレン−R4.3.1、C1-3アルキル−O−C(O)−、HO−C(O)−、F、−O−C1-3アルキル、−OH、−CNを意味し、
R4.3.1は、H、C1-3アルキル−O−C(O)−、−NH2、(C1-4アルキル)−NH−、(C1-4アルキル)2N−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
R4.4が、
(a)H、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、または
(b)C1-3アルキル−もしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R4.3およびR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼチジニルの中から選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ
R4.5は、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−NH2、−CN、NO2、
(c)C1-3アルキル−もしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、または
(d)フェニルを意味する、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
U−V−Xが、−N=N−(C−R7)=、−N=(C−R6)−N=、−N=(C−R6)−(C−R7)=、−(N−オキシド)=(C−R6)−(C−R7)=、−(C−R5)=N−N=、−(C−R5)=N−(C−R7)=、−(C−R5)=N(オキシド)−(C−R7)=、−(C−R5)=(C−R6)−N=、−(C−R5)=(C−R6)−(N−オキシド)=、−(C−R5)=(C−R6)−(C−R7)=から選択される基を意味し、
R5が、H、−CNを意味し、
R6が、H、−NR6.1R6.2または−O−C1-3アルキルを意味し、
R6.1が、HまたはC1-6アルキルを意味し、
R6.2が、Hまたは−SO2−C1-3アルキルを意味し、
R7が、Hまたは−CNを意味し、かつ
Yが、NまたはCHを意味する、
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
環
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
R1が、
R2が、Hを意味し、
R3が、
(a)H、
(b)C1-3アルキル、または
(c)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、かつ
R4が、H、シクロプロピル、または
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
環
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
環
上記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩に関するものである。
本発明の明細書は、化学結合の慣行および規則により解釈されるものとする。本発明に包含される化合物は、化学的に安定でもあるものである。
別途言及しない限り、すべての置換基は、それぞれ独立である。例えば、1つの基中に置換基として複数のC1-4アルキル基が存在するなら、3つのC1-4アルキル置換基の場合、それぞれ独立に、1つはメチルを、1つはエチルを、1つはn−プロピルを表すことができる。
本出願の範囲内で、可能な置換基の定義に関して、これらの置換基は構造式の形態でも表現できる。存在するなら、置換基の構造式中のアステリスク(*)は、分子の残部への連結点であると理解されたい。例えば、フェニル基は、次のように
さらに、置換基中の連結点に続く原子は、位置番号1の原子であると解される。
(a)OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、
(b)ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、
(c)C1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、iso−プロピルまたはtert−ブチル、
(d)−SO2−O−C1-3アルキル、好ましくは−O−メチル、
(e)−O−C1-3アルキル、好ましくは−O−メチルまたは−O−エチル、
(f)COOH、COO−C1-3アルキル、好ましくはCO−O−メチルまたはCO−O−エチル、
から選択される、同一または異なってよい1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
オキサゼパノン、ジアゼパノン、チアゼパノン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロキナゾリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ベンゾキサゾロン、ベンズイミダゾロン、クロマノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾキサゾール、テトラヒドロベンズイソキサゾール、テトラヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロチエノ−ピリジン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロ−オキサゾロピリジン、テトラヒドロ−イソキサゾロピリジンが挙げられるが、本発明は、それらに限定されるものではない。
(a)OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、
(b)ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、
(c)C1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、iso−プロピル、またはtert−ブチル、
(d)−SO2−O−C1-3アルキル、好ましくは−O−メチル、
(e)−O−C1-3アルキル、好ましくは−O−メチルまたは−O−エチル、
(f)COOH、CO−O−C1-3アルキル、好ましくはCO−O−メチルまたはCO−O−エチル、の中から選択される、同一または異なってもよい、1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
(a)OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、
(b)ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、
(c)C1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、iso−プロピルまたはtert−ブチル、
(d)−SO2−O−C1-3アルキル、好ましくは−O−メチル、
(e)−O−C1-3アルキル、好ましくは−O−メチルまたは−O−エチル、
(f)COOH、CO−O−C1-3アルキル、好ましくはCO−O−メチルまたはCO−O−エチル
の中から選択される、同一または異なってもよい、1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
二環式ヘテロアリール環は、好ましくは、フェニル基中で置換されていてもよい。
炭素二重結合をもつ化合物は、EおよびZ形の双方で存在できる。
化合物が、異なる互変異性形で存在できるなら、示される化合物は、1種の互変異性形に限定されず、すべての互変異性形を含む、これは、また、特に窒素含有ヘテロアリール
しかし、本出願は、また、一般式Iの化合物中に2つ以上のキラル要素が存在する場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対またはそれらの混合物、および前述のラセミ化合物を形成する個々の光学活性エナンチオマーを包含する。
・一般式Iの化合物のメチル基を、対応するヒドロキシメチル基に転換できること(−CH3→−CH2OH)、
・一般式Iの化合物のアルコキシ基を、対応するヒドロキシル基に転換できること(−OR→−OH)、
・一般式Iの化合物の第2級アミンを、対応する第1級アミンに転換できること(−NR1R2→−NHR1または−NHR2)、
・一般式Iの化合物の窒素原子を、対応する窒素オキシドに転換できること(=N−→=N+−(O-)−)が含まれる。
本発明は、また、式中の置換基、U、V、X、Y、R1、R2、R3およびR4が前に定義した通りである、一般式Iの化合物の調製方法に関する。
本発明による一般式I
の化合物のいくつかの調製方法は、以下の合成スキームおよび例で説明される。
例えば、
・ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、tert−ブチル、トリチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニル基でよく、
・カルボキシル基に対する適切な保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニル基でよく、かつ
・アミド基に対する適切な保護基は、N−メトキシメチル(MOM)、N−ベンジルオキシメチル(BOM)、N−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、N−tert−ブチルジメチルシロキシメチル、N−tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、N−トリイソプロピルシリル(TIPS)、N−ベンジル、N−4−メトキシベンジル(PMB)、N−トリフェニルメチル(Trt)、N−tert−ブトキシカルボニル(BOC)、N−ベンジルオキシカルボニル(Cbz)またはN−トリメチルシリルエチルスルホニル(SES)でよく、
・アミノ、アルキルアミノまたはイミノ基に対する適切な保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、または2,4−ジメトキシベンジル基でよく、さらに、アミノ基に対しては、フタリル基でよい。
メトキシ基は、好都合には、塩化メチレンなどの溶媒中、三臭化ホウ素の存在下で−35〜−25℃の温度で開裂される。
2,4−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で開裂される。
tert−ブチルまたはtert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、塩化メチレン、ジオキサンまたはエーテルなどの溶媒を任意選択で使用して、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することによって開裂される。
フタリル基は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水、またはジオキサンなどの溶媒中、ヒドラジン、あるいはメチルアミン、エチルアミンまたはn−ブチルアミンなどの第1級アミンの存在下で20〜50℃の温度で開裂される。
メトキシメチル基は、ジメトキシエタンなどの溶媒中、濃塩酸などの酸の存在下で開裂させることができる。別法として、トリフルオロ酢酸などの酸も溶媒なしで使用できる。
スキーム1:
スキーム2:
スキーム3
スキーム4:
スキーム5:
スキーム6:
若干の事例では、最終生成物を、例えば置換基を操作することによって、さらに誘導体化することができる。これらの操作は、とりわけ、酸化、還元、アルキル化、アシル化および加水分解など、当業者に一般に周知の操作でよいが、それらに限定される必要はない。
異性体の通常的な分離方法によれば、一般式Iの化合物のラセミ化合物を、溶媒中で上述の光学活性な酸または塩基の1つと当量で反応させ、生じた結晶、そのジアステレオマー性光学活性塩を、それらの異なる溶解度を利用して分離する。この反応は、溶媒が塩の溶解度に関して十分な差異を示すなら、任意の部類の溶媒中で実施することができる。好ましくは、メタノール、エタノール、またはこれらの例えば容積で50:50の混合物が使用される。次いで、それぞれの光学活性塩を、水に溶解し、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基で、あるいは適切な酸、例えば、希塩酸またはメタンスルホン酸水で注意深く中和し、この方法で、対応する遊離の化合物が、(+)または(−)の形態で得られる。
SK−N−MC膜(約20μgタンパク質)を、50pMの125I−ヨードチロシル−カルシトニン−遺伝子関連ペプチドおよび増大する濃度の試験物質と共に、250μLの総容積とし(アッセイ緩衝液:10mM Tris、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、pH=7.4)、外界温度で180分間インキュベートする。細胞ハーベスターを使用し、ポリエチレンイミン(0.1%)で処理されたGF/B−ガラス繊維フィルターを通す急速濾過によって、インキュベーションを終結する。タンパク質に拘束された放射能を、ガンマカウンターを使用して測定する。非特異的結合は、インキュベーション中に1μMのBIBN4096BSを存在させた後に拘束された放射能と定義される。
濃度結合曲線を、コンピューター支援非線形曲線フィッティングを使用して解析する。
前述の化合物は、記載の試験において50μM以下のKi値を示す。
SK−N−MC細胞(ウェル当たり約1000細胞)を、増大する濃度のCGRPおよび異なる濃度の試験物質の存在下で30分間インキュベートする。
サンプルのcAMP含有量を、AlphaScreen cAMPアッセイキット(Perkin Elmer社)を使用して測定し、拮抗的に作用する物質のpA2値を、グラフで判定する。
それらの薬理学的特性を考慮して、本発明による化合物およびその生理学上許容される酸との塩は、かくして、頭痛、特に片頭痛または群発頭痛および緊張性頭痛の急性および予防処置に適している。さらに、本発明による化合物は、また、次の疾患、すなわち、インスリン非依存型糖尿病(「NIDDM」)、心血管疾患、モルフィン抵抗性、クロストリジウム毒素による下痢、皮膚疾患、特に日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒性中毒疹および重症の痒みを含めた熱および放射線誘発性皮膚傷害、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患(骨関節炎、関節リウマチ、神経原性関節炎)、全身性軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口腔粘膜の神経原性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過剰な血管拡張および結果として生じる組織への血液供給の低下に付随する疾患、例えば、ショックおよび敗血症、慢性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、HIV誘発性神経障害、ヘルペス後神経障害、組織外傷誘発性神経障害、三叉神経痛、顎関節機能障害、CRPS(複合性局所疼痛症候群)、背痛、および例えば、過敏性腸症候群(IBS)および炎症性腸症候群などの内臓病訴に対して肯定的な効果を有する。加えて、本発明による化合物は、一般的な疼痛軽減効果を有する。エストロゲン欠乏の女性における血管拡張および血流増加によって引き起こされる閉経期顔面紅潮、およびホルモン治療を受けている前立腺癌患者および精巣摘出男性の症状は、本出願のCGRP拮抗薬によって、予防および急性処置能力で好都合に影響を受け、この治療法は、副作用の不存在によってホルモン補充から区別される。
相応した効果を達成するのに必要な投与量は、好都合には、各事例において1日に1〜3回、静脈内または皮下で投与するなら0.0001〜3mg/kg体重、好ましくは0.01〜1mg/kg体重、経口、経鼻または吸入で投与するなら0.01〜10mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である。
CGRP拮抗薬および/またはCGRP放出阻害薬での処置が通常のホルモン補充に対する補足として与えられるなら、上に指定した投与量を低減することが勧められ、その場合、投与量は、上述の下限量の1/5から指定した上限量の1/1まででよい。
併用して使用できる活性物質の部類には、例えば、制吐薬、消化管運動促進薬、神経遮断薬、抗鬱薬、ニューロキニン拮抗薬、抗痙攣薬、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、β−遮断薬、α−作用薬および拮抗薬、麦角アルカロイド、温和な鎮痛薬、非ステロイド性消炎薬、コルチコステロイド、カルシウム拮抗薬、5−HT1B/1D作用薬、または抗片頭痛薬が含まれ、これらの物質は、1種または複数の通常的な不活性担体および/または希釈剤と、例えば、コーンスターチ、乳糖、ブドウ糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、または硬質脂肪などの脂肪質物質、あるいはこれらの適切な混合物と一緒に、無地または被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、定量投与エーロゾルまたは坐剤などの通常のガレノス製剤に製剤化することができる。
これらの活性物質の投与量は、好都合には、通常的に推奨される下限投与量の1/5から通常的に推奨される投与量の1/1、すなわち、例えば、20〜100mgのスマトリプタンである。
本発明により調製される化合物は、片頭痛の治療のために、それだけで、または任意選択で他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋内、関節内、直腸内、鼻腔内経路によって、吸入、局所、経皮または経口によって投与することができ、吸入には、エーロゾル製剤が特に適している。組合せは、同時にまたは逐次的に投与することができる。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、乳液、または吸入可能な粉末またはエーロゾルである。それぞれの場合における薬学上有効な化合物の含有量は、組成物全体の0.1〜90wt%、好ましくは0.5〜50wt%の範囲、すなわち、後に指定される投与量範囲を達成するのに十分である量でなければならない。
好ましくは、したがって、医薬製剤は、前記の好ましい実施形態による式Iの1種または複数の化合物の含有量によって特徴付けられる。
通例として、調製した化合物に関するIR、1H−NMRおよび/または質量スペクトルを得た。別途言及しない限り、Rf値は、既製のTLCシリカゲルプレート60F254(E.Merck社、Darmstadt、品目番号1.05714)をチャンバー飽和の操作なしに使用して測定される。
溶離液について示した比率は、個々の溶媒の容積単位を意味する。アンモニアについて示した容積単位は、濃アンモニア水溶液(NH4OH)を意味する。
薄層クロマトグラフィーに使用する溶離液系
・溶離液A:ジクロロメタン/シクロヘキサン/メタノール/NH4OH=70/15/15/2
・溶離液B:石油エーテル/酢酸エチル=2/1
使用カラム:
(カラム温度:30℃、注入容積:5μL、254nmで検出)
・カラムS1〜S6(酸性条件)に対して、次の溶媒を使用した:
溶媒A:水(ギ酸を0.1%含有)
溶媒B:アセトニトリル(ギ酸を0.1%含有)
・カラムS7およびS8(塩基性条件)に対して、次の溶媒を使用した:
溶媒A:水(NH4OHを0.1%含有)
溶媒B:アセトニトリル(NH4OHを0.1%含有)
・カラムS9(酸性条件)に対して、次の溶媒を使用した:
溶媒A:水(トリフルオロ酢酸を0.1%含有)
溶媒B:アセトニトリル(トリフルオロ酢酸を0.1%含有)
(示したパーセンテージは、総容積に関する)
AcOH 酢酸
BINAP 2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
CAD 循環式空気乾燥機
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
conc. 濃縮
Cyc シクロヘキサン
DC 乾燥戸棚
DCM ジクロロメタン
DIPE ジイソプロピルエーテル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
dppf 1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
of th. 理論の
d−water 脱イオン水
EI 電子ジェットイオン化(MSで)
eq 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSで)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
GWM 一般的操作方法
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩化水素
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC−MS HPLC結合質量分光法
i.vac. 真空で(真空下で)
MeOH メタノール
MS 質量分光法
MW 分子量[g/モル]
NaOAc 酢酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4OH 水酸化アンモニウム(30%アンモニア水)
NMP N−メチル−2−ピロリジン
Pd/C パラジウム炭素
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)クロリド
Pd2dba3 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
PE 石油エーテル
Rf 保持指標(TLCで)
Rt 保持時間(HPLCで)
RT 室温
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
XPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
中間体1:
1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン
収量: 5.20g(理論の97%)
ESI−MS: m/z=218(M+H)+
Rf(シリカゲル): 0.08(溶離液A)
6−クロロピリミジン−4−カルボン酸クロリド
収量:83.0g
収量: 51.9g(理論の83%)
MS: m/z=176/178/180(M)+
6−クロロピリミジン−4−カルボン酸エチル
収量: 1.0g(理論の95%)
ESI−MS: m/z=187/189(M+H)+
Rf(シリカゲル): 0.85(EtOAc)
6−(3−メチル−2,5−ジオキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[イミダゾリジン−4,2’−インデン]−5’−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボン酸エチル
収量: 140mg(理論の17%)
ESI−MS: m/z=382(M+H)+
Rf(シリカゲル): 0.49(溶離液A)
6−(3−メチル−2,5−ジオキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[イミダゾリジン−4,2’−インデン]−5’−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボン酸
収量: 80mg(理論の62%)
ESI−MS: m/z=354(M+H)+
(6−クロロピリミジン−4−イル)−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノン
収量: 570mg(理論の78%)
ESI−MS: m/z=260/262(M+H)+
Rf(シリカゲル): 0.59(溶離液B)
(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メタノン
収量: 2.0g(理論の80%)
ESI−MS: m/z=294/296/298(M+H)+
Rf(シリカゲル): 0.65(溶離液B)
収量: 220mg(理論の6%)
Rf(シリカゲル): 0.85(溶離液B)
収量: 280mg(理論の74%)
ESI−MS: m/z=316/318[M+H]+
Rf(シリカゲル): 0.83(溶離液B)
収量: 2.3g(理論の65%)
ESI−MS: m/z=190.0[M+H]+
収量: 1.2g(理論の64%)
ESI−MS: m/z=330/332[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.56分(方法C)
収量: 0.8g(理論の24%)
ESI−MS: m/z=204[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.61分(方法C)
収量: 1.0g(理論の67%)
ESI−MS: m/z=344/346[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.58分(方法C)
収量: 165mg(理論の54%)
ESI−MS: m/z=402(M+H)+
収量: 1.5g(理論の83%)
ESI−MS: m/z=372[M−H]-
Rt(HPLC−MS): 1.85分(方法E)
4−(2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸
収量: 0.23g(理論の80%)
ESI−MS: m/z=373[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 0.96分(方法C)
4−(2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イルアミノ)−ピリジン−3−カルボン酸
収量: 110mg(理論の38%)
ESI−MS: m/z=373[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.01分(方法C)
収量: 6.0g(理論の97%)
ESI−MS: m/z=168[M+H]+
収量: 0.74g(理論の12%)
Rt(HPLC−MS): 1.24分(方法K)
7,7−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン・二塩酸塩
収量: 1.2g(理論の92%)
ESI−MS: m/z=152[M+H]+
収量: 6.90g(定量的)
収量: 16.25g(理論の78%)
ESI−MS: m/z=164[M+H]+
収量: 2.5g(定量的)
ESI−MS: m/z=166[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.32分(方法C)
収量: 2.5g(理論の82%)
ESI−MS: m/z=306[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.66分(方法C)
収量: 2.7g(定量的)
収量: 1.2g(理論の75%)
ESI−MS: m/z=160[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.60分(方法C)
収量: 0.76g(定量的)
ESI−MS: m/z=162[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.50分(方法C)
収量: 0.40g(理論の26%)
ESI−MS: m/z=302[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.71分(方法C)
収量: 29.2g(理論の95%)
ESI−MS: m/z=228(M+)
Rt(HPLC): 1.70分(方法C)
収量: 16.4g(理論の54%)
ESI−MS: m/z=388(M+H)+
Rt(HPLC): 1.57分(方法C)
収量: 5.40g(理論の50%)
ESI−MS: m/z=220(M+H)+
Rt(HPLC): 0.90分(方法C)
(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン
収量: 0.81g(理論の60%)
ESI−MS: m/z=278(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.50分(方法C)
2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−オール
収量: 265mg(理論の35%)
ESI−MS: m/z=136(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 0.38分(方法C)
6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
収量: 0.56g(理論の97%)
ESI−MS: m/z=138(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 0.74分(方法C)
(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−(4,5−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン
収量: 0.90g(理論の96%)
ESI−MS: m/z=295(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 3.80分(方法E)
5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
収量: 160mg(理論の47%)
ESI−MS: m/z=156(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 0.73分(方法C)
3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
収量: 1.2g(理論の83%)
ESI−MS: m/z=134(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 0.81分(方法C)
収量: 8.6g(理論の82%)
ESI−MS: m/z=441(2M+Na)+
Rf: 0.4(シリカゲル、EtOAc/EtOH=8/2)
収量: 0.90g(理論の76%)
EI−MS: m/z=118(M)+
Rf: 0.5(シリカゲル、DCM/MeOH=2/3)
収量: 0.62g(理論の41%)
ESI−MS: m/z=121(M+H)+
Rf: 0.12(シリカゲル、DCM/MeOH/NH4OH=80/20/2)
収量: 4.6g(定量的)
ESI−MS: m/z=275(M+H)+
収量: 0.75g(理論の24%)
Rf: 0.61(シリカゲル、PE/EtOAc=3/1)
収量: 0.66g(定量的)
ESI−MS: m/z=146(M+H)+
収量: 0.80g(定量的)
収量: 0.25g(理論の19%)
Rf: 0.54(シリカゲル、PE/EtOAc=4/1)
6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
収量: 1.1g(理論の87%)
Rt(HPLC−MS) 1.24分(方法C)
2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−オール
収量: 50mg(理論の22%)
Rt(HPLC−MS) 0.94分(方法O)
(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペリジン
収量: 0.40g(理論の53%)
ESI−MS: m/z=226(M+H)+およびm/z=240(M2+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.55分(方法C)
収量: 52mg(理論の95%)
ESI−MS: m/z=150(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 0.31分(方法P)
収量: 30g(理論の62%)
ESI−MS: m/z=208(M+H)+
Rf: 0.5(シリカゲル、EtOAc/PE 50%)
収量: 55.00g(理論の68%)
Rf: 0.7(シリカゲル、EtOAc/PE 2%)
収量: 5.50g(理論の29%)
ESI−MS: m/z=204(M+H)+
Rf: 0.4(シリカゲル、EtOAc/PE 30%)
収量: 6.0g(理論の34%)
Rf: 0.6(シリカゲル、EtOAc/PE 30%)
収量: 3.50g(理論の45%)
ESI−MS: m/z=245(M+H)+
Rf: 0.5(シリカゲル、MeOH/クロロホルム 10%)
収量: 1.5g(理論の81%)
Rf: 0.6(シリカゲル、EtOAc/PE 20%)
収量: 0.70g(理論の55%)
ESI−MS: m/z=155(M+H)+
Rf: 0.2(シリカゲル、MeOH/クロロホルム 20%)
収量: 1.5g(理論の24%)
ESI−MS: m/z=228(M+H)+
Rf: 0.2(シリカゲル、MeOH/DCM/NH3=2:8:0.1)
収量: 0.35g(理論の58%)
ESI−MS: m/z=138(M+H)+
Rf: 0.1(シリカゲル、MeOH/DCM/NH3=2:8:0.1)
ブチ−3−イニル−メチル−アミン
収量: 2.70g(理論の64%)
例1:
5−(6−(インドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 2.0mg(理論の1%)
ESI−MS: m/z=475(M+H)+
Rf(シリカゲル): 0.46(溶離液A)
0.41ミリモルのアミン誘導体を、100mg(0.39ミリモル)の(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン、およびAA1[A]の場合には100μL(0.58ミリモル)のDIPEA、AA1[B]の場合は150μL(0.87ミリモル)のDIPEAを含む10mLのDMFに添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、残留物を、20mLの水と混合し、室温で30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルおよびイソプロパノールと一緒に撹拌し、再び吸引濾過し、乾燥した。
1−(6−(インドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イル)スピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 38mg(理論の46%)
ESI−MS: m/z=427(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 3.3分(方法H)
5−(6−(5−クロルインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 2.0mg(理論の1%)
ESI−MS: m/z=509/511(M+H)+
Rf(シリカゲル): 0.50(溶離液A)
5.1mg(0.032ミリモル)のベンゼンスルホン酸を、50mgの6−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド誘導体および45.2mgの5−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2’(1’H)−オンを含む5mLの2−ペンタノールに添加した。反応混合物を一夜還流した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、残留物をDMFに溶解した。分取HPLCを使用して精製を実施した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。
5’−(6−(インドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−1’,3’−ジヒドロスピロ[イミダゾリジン−4,2’−インデン]−2,5−ジオン
収量: 35mg(理論の34%)
ESI−MS: m/z=455(M+H)+
Rf(シリカゲル): 0.30(溶離液A)
5−(6−(2−エチル−6−フルオルインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 650mg(理論の62%)
ESI−MS: m/z=521[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.60分(方法C)
5−(6−(2−プロピルインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 90mg(理論の43%)
ESI−MS: m/z=517[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.55分(方法C)
5−(6−(4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 39mg(理論の35%)
ESI−MS: m/z=523[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 3.49分(方法E)
1.1当量(0.24ミリモル)のアミン誘導体、2〜5当量のトリエチルアミンおよび1.1当量(0.24ミリモル)のTBTUを、86mg(0.21ミリモル)の6−(2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボン酸・塩酸塩を含む1mLのDMFに添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。分取HPLCで精製を実施した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。この操作方法と同様にして、次の化合物を合成することができた。
1.1当量(0.30ミリモル)のアミン誘導体、1.3〜5当量のトリエチルアミンおよび1当量(0.28ミリモル)のTBTUを、0.10mg(0.27ミリモル)の2−(2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミノ]イソニコチン酸を含む3.0mLのDMFに添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。分取HPLCで精製を実施した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。この操作方法と同様にして、次の化合物を合成することができた。
1.1当量(0.30ミリモル)のアミン誘導体、1.3〜5当量のトリエチルアミンおよび1当量(0.28ミリモル)のTBTUを、0.10mg(0.27ミリモル)の4−(2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミノ]ピコリン酸を含む3.0mLのDMFに添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。分取HPLCで精製を実施した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥した。この操作方法と同様にして、次の化合物を合成することができた。
5−(6−(3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 21mg(理論の22%)
ESI−MS: m/z=469[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.30分(方法C)
N−(ジシクロプロピルメチル)−N−メチル−6−(2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド
収量: 25mg(理論の26%)
ESI−MS: m/z=481[M+H]+
Rt(HPLC−MS): 1.33分(方法C)
1.2当量(12マイクロモル)のアミン誘導体、3.4当量のDIPEA(34マイクロモルl)および1.20当量(12マイクロモル)のTBTUを、4.1mg(10マイクロモル)の6−(2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボン酸・塩酸塩を含む0.32mLのDMFに添加し、混合物を室温で一夜振とうした。反応混合物を、60℃で真空遠心濃縮した。この操作方法と同様にして、次の化合物を合成することができた。
1−(6−(5−フルオロインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イル)スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン
収量: 120mg(理論の72%)
ESI−MS: m/z=461(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 2.90分(方法E)
5−(6−(5−ヒドロキシインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 44mg(理論の23%)
ESI−MS: m/z=491(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.33分(方法C)
(R)−5−(6−(5−フルオロインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 35mg(理論の18%)
ESI−MS: m/z=493(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.38分(方法C)
5−(6−(6−フルオロインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 55mg(理論の44%)
ESI−MS: m/z=493(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.53分(方法C)
5−(6−(2−メチルインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 5.0mg(理論の8%)
ESI−MS: m/z=489(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.59分(方法C)
1−(4−(4,5−ジフルオロインドリン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン
収量: 50mg(理論の13%)
ESI−MS: m/z=478(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 3.00分(方法E)
(S)−5−(6−(5−フルオロインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 45mg(理論の23%)
ESI−MS: m/z=493(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.41分(方法C)
5−(6−(5,6−ジフルオロインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 45mg(理論の36%)
ESI−MS: m/z=511(M+H)+
Rt (HPLC−MS): 1.61分(方法C)
5−(6−(3−メチルインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 100mg(理論の56%)
ESI−MS: m/z=489(M+H)+
Rt (HPLC−MS): 1.58分(方法C)
5−(6−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 9mg(理論の5%)
ESI−MS: m/z=476(M+H)+
5−(6−(2−エチルインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 40mg(理論の20%)
ESI−MS: m/z=503(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.56分(方法C)
5−(6−(6−クロロインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 70mg(理論の38%)
ESI−MS: m/z=509(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.64分(方法C)
N−エチル−6−(2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イルアミノ)−N−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド
収量: 38mg(理論の33%)
ESI−MS: m/z=477(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.43分(方法C)
5−(6−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 40mg(理論の20%)
ESI−MS: m/z=489(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.43分(方法C)
5−(6−(6−ヒドロキシインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 75mg(理論の42%)
ESI−MS: m/z=491(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.36分(方法C)
N−ベンジル−N−エチル−6−(2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド
収量: 40mg(理論の32%)
ESI−MS: m/z=491(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.48分(方法C)
5−(4−(2−メチルインドリン−1−カルボニル)ピリジン−2−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 40mg(理論の20%)
ESI−MS: m/z=488(M+H)+
Rt (HPLC−MS): 1.52分(方法C)
5−(6−((S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 38mg(理論の42%)
ESI−MS: m/z=581(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 4.16分(方法E)
5−(2−(2−エチル−6−フルオロインドリン−1−カルボニル)ピリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 45mg(理論の17%)
ESI−MS: m/z=520(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.39分(方法C)
5−(6−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 39mg(理論の32%)
ESI−MS: m/z=505(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 2.90分(方法E)
5−(6−(3−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 58mg(理論の45%)
ESI−MS: m/z=505(M+H)+
5−(6−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 12mg(理論の6%)
ESI−MS: m/z=476(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.28分(方法C)
5−(6−(6−ニトロインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 165mg(理論の74%)
ESI−MS: m/z=520(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.56分(方法C)
5−(6−(6−メチルインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 45mg(理論の25%)
ESI−MS: m/z=489(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.57分(方法C)
5−(6−(6−メトキシインドリン−1−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 53mg(理論の52%)
ESI−MS: m/z=505(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.52分(方法C)
5−(6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−d]アゼピン−6−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 16mg(理論の15%)
ESI−MS: m/z=510(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.25分(方法C)
5−(6−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−6−カルボニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
収量: 21mg(理論の19%)
ESI−MS: m/z=493(M+H)+
Rt(HPLC−MS): 1.08分(方法C)
1.2当量(12マイクロモル)のアミン誘導体、3.4当量のDIPEA(34マイクロモル)および1.2当量(12マイクロモル)のHATUを、4.10mg(10マイクロモル)の6−(2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボン酸・塩酸塩を含む0.32mLのDMFに添加し、混合物を、80℃で一夜振とうした。反応混合物を、60℃で真空遠心濃縮した。この操作方法と同様にして次の化合物を合成することができた:
1mgの活性成分を含有する、粉末吸入用カプセル
組成:
粉末吸入用の1カプセルは:
活性成分 1.0mg
乳糖 20.0mg
硬質ゼラチンカプセル 50.0mg
の計71.0mgを含有する。
調製方法:
活性成分を、被吸入物質に必要とされる粒子径まで粉砕する。粉砕した活性成分を乳糖と均一に混合する、混合物を硬質ゼラチンカプセル中に移す。
1mgの活性成分を含有する、Respimat(登録商標)用の吸入可能な溶液
組成:
1パフは:
活性成分 1.0mg
塩化ベンザルコニウム 0.002mg
エデト酸二ナトリウム 0.0075mg
を含み、精製水で全量15.0μLにする。
調製方法:
活性成分および塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、Respimat(登録商標)カートリッジ中に移す。
1mgの活性成分を含む、ネブライザー用の吸入可能な溶液
組成:
1バイアル瓶は:
活性成分 0.1g
塩化ナトリウム 0.18g
塩化ベンザルコニウム 0.002g
を含み、精製水で全量を20.0mLにする。
調製方法:
活性成分、塩化ナトリウム、および塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
1mgの活性成分を含む、噴射ガスで機能する定量投与エーロゾル
組成:
1パフは:
活性成分 1.0mg
レシチン 0.1%
を含み、噴射ガスで全量を50.0μLにする。
調製方法:
ミクロ化された活性成分を、レシチンと噴射ガスとの混合物中に均一に懸濁させる。懸濁物を、定量弁を備えた加圧容器中に移す。
1mgの活性成分を含む鼻内スプレー
組成:
活性成分 1.0mg
塩化ナトリウム 0.9mg
塩化ベンザルコニウム 0.025mg
エデト酸二ナトリウム 0.05mg
を含み、精製水で全量を0.1mLにする。
調製方法:
活性成分および賦形剤を水に溶解し、適切な容器中に移す。
5mL当たり5mgの活性成分を含む注射可能な溶液
組成:
活性成分 5mg
ブドウ糖 250mg
ヒト血清アルブミン 10mg
グリコフロール 250mg
を含み、注射用水で全量を5mLにする。
調製:
グリコフロールおよびブドウ糖を注射用水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱して溶解し、WfIで指定の容積とし、窒素ガス下でアンプル中に移す。
20mL当たり100mgの活性成分を含む注射可能な溶液
組成:
活性成分 100mg
リン酸二水素カリウム=KH2PO4 12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4 *2H2O 2mg
塩化ナトリウム 180mg
ヒト血清アルブミン 50mg
ポリソルベート80 20mg
注射用水で全量を10mLにする。
調製:
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱して溶解し、WfIで指定の容積とし、アンプル中に移す。
10mgの活性物質を含む凍結乾燥品
組成:
活性物質 10mg
マンニトール 300mg
ヒト血清アルブミン 20mg
注射用水で全量を2mLにする。
調製:
マンニトールを注射用水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱して溶解し、WfIで指定の容積とし、バイアル瓶に移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥物用溶媒:
ポリソルベート80=Tween80 20mg
マンニトール 200mg
注射用水で全量を10mLにする。
調製:
ポリソルベート80およびマンニトールを注射用水(WfI)に溶解し、アンプル中に移す。
20mgの活性物質を含む錠剤
組成:
活性物質 20mg
乳糖 120mg
コーンスターチ 40mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ポビドンK25 18mg
調製:
活性物質、乳糖およびコーンスターチを、均一に混合し、ポビドンの水溶液で顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤質量は200mg。
20mgの活性物質を含むカプセル
組成:
活性物質 20mg
コーンスターチ 80mg
高分散性シリカ 5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
調製:
活性物質、コーンスターチおよびシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、混合物を、カプセル充填機中で大きさが3号の硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
50mgの活性物質を含む坐剤
組成:
活性物質 50mg
硬質脂肪(Adeps solidus)で全量を1700mgにする。
調製:
硬質脂肪を約38℃で溶融し、粉砕された活性物質を、溶融した硬質脂肪中に均一に分散させ、約35℃まで冷却した後、それを、冷却した金型中に注いだ。
1mL当たり10mgの活性物質を含む注射可能な溶液
組成:
活性物質 10mg
マンニトール 50mg
ヒト血清アルブミン 10mg
注射用水で全量を1mLにする。
調製:
マンニトールを注射用水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱して溶解し、WfIで指定の容積とし、窒素ガス下でアンプル中に移す。
Claims (25)
- 一般式I
の化合物であって、
式中、
R1が、一般式IIaまたはIIb
R2が、HまたはC1-3アルキルを意味するか、あるいは
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、一般式IIIaまたはIIIb
Gは、C−R1.1またはNを意味し、
Tは、N−R1.2またはOを意味し、
R1.1は、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、C1-3アルキル−O−、−C(O)−O−C1-3アルキル、C2-4アルケニル、−C2-4アルキニル、C1-3アルキル−S−、シクロプロピル、−NH2、−COOH、−NH−C(O)−O−C1-3アルキル、−NH−C(O)−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル基またはC1-3アルキル−O−基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R1.2は、それぞれ独立に、
(a)H、または
(b)C1-3アルキルを意味し、
R1.3は、
(a)H、
(b)F、−CN、C1-3アルキル、−CO2−R1.3.1または
(c)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されていてもよい)を意味し、
R1.3.1は、
(a)H、
(b)C1-6アルキルを意味し、
R3が、
(a)H、
(b)C1-6アルキレン−R3.1、
(c)1つまたは2つの基R3.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、
(d)1つまたは2つの基R3.2で置換されたC5-7シクロアルケニル基、
(e)1つまたは2つの基R3.2で置換されたアリール基、
(f)1つまたは2つの基R3.2で置換されたヘテロシクリル基、
(g)アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよく、さらに1つまたは2つの基R3.2で置換されているC5-7シクロアルキル基、
(h)1つまたは2つの基R3.2で置換されたヘテロアリール基、
(i)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、
(j)ジシクロプロピルメチル基を意味し、
R3.1が、
(a)H、
(b)基R3.1.1およびR3.1.2で置換されたアリール基、
(c)基R3.1.1およびR3.1.2で置換されたヘテロアリール基、
(d)C2-4アルキニル基を意味し、
R3.1.1は、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−C1-3アルキル、−NR3.1.1.1R3.1.1.2、−S(O)m−C1-3アルキル、−NR3.1.1.1−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−NR3.1.1.1R3.1.1.2、−C(O)−O−R3.1.1.3、−NR3.1.1.1−C(O)−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−NR3.1.1.1R3.1.1.2、
(c)C1-3アルキルまたは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R3.1.1.1が、H、C1-3アルキルを意味し、かつ
R3.1.1.2が、H、C1-3アルキルを意味するか、または、
R3.1.1.1およびR3.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基(ここで、該基は、さらに、F、−OH、−O−C1-3アルキル、−OCF3、C1-3アルキルおよびCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい)も意味し、
R3.1.1.3は、H、C1-3アルキルを意味し、
R3.1.2は、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R3.2が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−C1-3アルキル、−NR3.2.1R3.2.2、−S(O)m−C1-3アルキル、−NR3.2.1−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−NR3.2.1R3.2.2、−C(O)−O−R3.2.3、−NR3.2.1−C(O)−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−NR3.2.1R3.2.2、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R3.2.1が、H、C1-3アルキルを意味し、かつ
R3.2.2が、H、C1-3アルキルを意味するか、または
R3.2.1およびR3.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基(ここで、該基は、さらに、F、−OH、−O−C1-3アルキル、−OCF3、C1-3アルキルおよびCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい)も意味し、
R3.2.3は、H、C1-3アルキルを意味し、
R4が、
(a)H、
(b)C1-6アルキレン−R4.1、
(c)1つまたは2つの基R4.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、
(d)1つまたは2つの基R4.2で置換されたC5-7シクロアルケニル基、
(e)1つまたは2つの基R4.2で置換されたアリール基、
(f)1つまたは2つの基R4.2で置換されたヘテロシクリル基、
(g)アリールまたはヘテロアリール基に縮合されていてもよく、かつさらに1つまたは2つの基R4.2で置換されているC5-7シクロアルキル基、
(h)1つまたは2つの基R4.2で置換されたヘテロアリール基、
(i)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、
(j)ジシクロプロピルメチル基を意味し、
R4.1が、
(a)H、
(b)基R4.1.1およびR4.1.2で置換されたアリール基、
(c)基R4.1.1およびR4.1.2で置換されたヘテロアリール基、
(d)C2-4アルキニル基を意味し、
R4.1.1は、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−C1-3アルキル、−NR4.1.1.1R4.1.1.2、−S(O)m−C1-3アルキル、−NR4.1.1.1−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−NR4.1.1.1R4.1.1.2、−C(O)−O−R4.1.1.3、−NR4.1.1.1−C(O)−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−NR4.1.1.1R4.1.1.2、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.1.1.1が、H、C1-3アルキルを意味し、かつ
R4.1.1.2が、H、C1-3アルキルを意味するか、または
R4.1.1.1およびR4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基(ここで、該基は、さらに、F、−OH、−O−C1-3アルキル、−OCF3、C1-3アルキル、およびCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい)も意味し、
R4.1.1.3は、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.1.2は、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R4.2が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−C1-3アルキル、−NR4.2.1R4.2.2、−S(O)m−C1-3アルキル、−NR4.2.1−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−NR4.2.1R4.2.2、−C(O)−O−R4.2.3、−NR4.2.1−C(O)−O−C1-3アルキル、−O−C(O)−NR4.2.1R4.2.2、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.2.1が、H、C1-3アルキルを意味し、かつ
R4.2.2が、H、C1-3アルキルを意味するか、または
R4.2.1およびR4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基(ここで、該基は、さらに、F、−OH、−O−C1-3アルキル、−OCF3、C1-3アルキル、およびCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい)も意味し、
R4.2.3は、H、C1-3アルキルを意味するか、あるいは
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
(a)炭素原子の位置で基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されている飽和の5、6、7もしくは9員の複素環式基、
(b)2つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基R4.3およびR4.4によって置換されている飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、
(c)炭素原子の位置で基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、5、6もしくは7員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合されている(ここで、縮合されるシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基は1、2もしくは3個の基R4.5で置換されている)飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、
(d)炭素原子の位置で基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている(ここで、縮合されるフェニル基は1、2もしくは3個の基R4.5で置換されている)モノ不飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、
(e)炭素原子の位置で基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、5もしくは6員のヘテロアリール基に縮合されている(ここで、縮合されるヘテロアリール基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)モノ不飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、または
(f)1、2もしくは3個の炭素原子の位置でそれぞれの場合に基R4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
R4.3は、それぞれ独立に、
(a)H、C1-3アルキル、HO−C1-3アルキレン、C2-6アルキニル、アリール、−C1-3アルキレン−R4.3.1、C1-3アルキル−O−C(O)−、HO−C(O)−、F、−O−C1-3アルキル、−OH、−CN、
(b)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.3.1は、H、C1-3アルキル−O−C(O)−、−NH2、(C1-4アルキル)−NH−、(C1-4アルキル)2N−、C3-6シクロアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールを意味し、
R4.4は、
(a)H、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、または
(b)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.3およびR4.4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、またはヘテロシクリル基も意味し、
R4.5は、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−S(O)m−C1-3アルキル、−NR4.5.2R4.5.3、−CN、−NO2、−C(O)−O−R4.5.1、−C(O)−NR4.5.2R4.5.3、
(c)C1-3アルキルまたは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、
(d)アリール、ヘテロアリールを意味し、
R4.5.1は、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.5.2が、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.5.3が、H、C1-3アルキルを意味するか、あるいは
R4.5.2およびR4.5.3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基(ここで、該基は、さらに、F、−OH、−O−C1-3アルキル、−OCF3、C1-3アルキルおよびCF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい)も意味し、
Uは、N、N−オキシド、またはC−R5を意味し、
Vは、NまたはC−R6を意味し、
Xは、N、N−オキシドまたはC−R7を意味し、
Yは、NまたはC−R8を意味し、
上述の基U、V、XおよびYは、3つを超えて同時に窒素原子を表すことはなく、
R5は、H、ハロゲン、−CN、C1-3アルキル、−CF3、C2-6アルキニルを意味し、
R6は、H、C1-3アルキル、−NR6.1R6.2または−O−C1-3アルキルを意味し、
R6.1は、HまたはC1-6アルキルを意味し、
R6.2は、Hまたは−SO2−C1-3アルキルを意味し、
R7は、H、ハロゲン、−CN、C1-3アルキル、−CF3、C2-6アルキニルを意味し、かつ
R8は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキルを意味する、
化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。 - U、V、X、Y、R3およびR4が、請求項1に記載の通り定義され、かつ
R1が、
R1.1が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−C(O)−O−C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-3アルキル−S−、−NH2、
(c)C1-3アルキル基またはC1-3アルキル−O−基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R1.2が、HまたはCH3を意味し、かつ
R2が、HまたはC1-3アルキルを意味する、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。 - U、V、X、Y、R3およびR4が、請求項1に記載の通りに定義され、かつ
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
R1.1が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−C(O)−O−C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-3アルキル−S、−NH2、
(c)C1-3アルキル基またはC1-3アルキル−O−基(ここで、各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている)を意味する、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。 - U、V、X、Y、R1およびR2が、請求項1、2、4または6に記載の通り定義され、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)1つまたは2つの基R3.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、
(d)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R3.2が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4が、
(a)H、
(b)C1-6アルキレン−R4.1、
(c)1つまたは2つの基R4.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、
(d)1つまたは2つの基R4.2で置換されたC5-7シクロアルケニル基、
(e)1つまたは2つの基R4.2で置換されたアリール基、
(f)アリール基に縮合されていてもよく、かつさらに、1つまたは2つの基R4.2で置換されているC5-7シクロアルキル基、または
(g)1つまたは2つの基R4.2で置換されたヘテロアリール基を意味し、
R4.1が、
(a)H、
(b)基R4.1.1およびR4.1.2で置換されたフェニル基、
(c)基R4.1.1およびR4.1.2で置換されたヘテロアリール基、
(d)C2-3アルキニル基を意味し、
R4.1.1が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3−アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−NR4.1.1.1R4.1.1.2、−S−C1-3アルキル、−NR4.1.1.1−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−NR4.1.1.1R4.1.1.2、−C(O)−O−R4.1.1.3、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.1.1.1が、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.1.1.2が、H、C1-3アルキルを意味するか、または
R4.1.1.1およびR4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される基も意味し、
R4.1.1.3が、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.1.2が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R4.2が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−CN、−O−C1-3アルキル、−NR4.2.1R4.2.2、−S−C1-3アルキル、−NR4.2.1−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−NR4.2.1R4.2.2、−C(O)−R4.2.3、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.2.1が、H、C1-3アルキルを意味し、かつ
R4.2.2が、H、C1-3アルキルを意味するか、または
R4.2.1およびR4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルの中から選択され、かつさらにF、−OH、−O−C1-3アルキル、−OCF3、C1-3アルキルおよびCF3の中から選択される1つもしくは2つの基で置換されていてもよい基も意味し、
R4.2.3が、H、C1-3アルキルを意味し、
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
(a)炭素原子の位置で基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されている飽和の5、6、7もしくは9員の複素環式基、
(b)2つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基R4.3およびR4.4によって置換されている飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、
(c)炭素原子の位置で基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、5、6もしくは7員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基に縮合されている(ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、
(d)炭素原子の位置で基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている(ここで、縮合されるフェニル基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)モノ不飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、
(e)炭素原子の位置で基R4.3によって、もしくは2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、5もしくは6員のヘテロアリール基に縮合されている(ここで、縮合されるヘテロアリール基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)モノ不飽和の5、6もしくは7員の複素環式基、または
(f)1、2または3個の炭素原子の位置で、基R4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
R4.3が、H、C1-3アルキル、フェニル、−C1-3アルキレン−R4.3.1、C1-3アルキル−O−C(O)−、HO−C(O)−、F、−O−C1-3アルキル、−OH、−CNを意味し、
R4.3.1が、H、C1-3アルキル−O−C(O)−、−NH2、(C1-4アルキル)−NH−、(C1-4アルキル)2N−、ヘテロシクリルを意味し、
R4.4が、
(a)H、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、または
(b)C1-3アルキル−もしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.3およびR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニルまたはヘテロシクリル基も意味し、
R4.5が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−NH2、−CN、−C(O)−O−R4.5.1、−C(O)−NR4.5.2R4.5.3、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、
(d)フェニルを意味し、
R4.5.1が、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.5.2が、H、C1-3アルキルを意味し、かつ
R4.5.3が、H、C1-3アルキルを意味する、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。 - U、V、X、Y、R1およびR2が、請求項1、2、4または6に記載の通り定義され、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)1つまたは2つの基R3.2で置換されたC3-6シクロアルキル、または
(d)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R3.2が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4が、
(a)H、
(b)C1-6アルキレン−R4.1、
(c)1つもしくは2つの基R4.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、
(d)1つもしくは2つの基R4.2で置換されたC5-7シクロアルケニル基、
(e)1つもしくは2つの基R4.2で置換されたアリール基、または
(f)フェニル基に縮合されていてもよく、かつさらに、1つもしくは2つの基R4.2で置換されているC5-6シクロアルキル基を意味し、
R4.1が、
(a)H、または
(b)基R4.1.1およびR4.1.2で置換されたフェニル基を意味し、
R4.1.1が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−CN、−C(O)−O−R4.1.1.3、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.1.1.3が、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.1.2が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R4.2が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−CN、−O−C(O)−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
(a)炭素原子の位置で基R4.3によって、または2つの基R4.3およびR4.4によって置換されている飽和の5または6員の複素環式基、
(b)2つの隣接炭素原子の位置で、それぞれの場合に基R4.3およびR4.4によって置換されている飽和の5または6員の複素環式基、
(c)炭素原子の位置で基R4.3によって、または2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、5、6または7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に縮合されている(ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)飽和の5、6または7員の複素環式基、
(d)炭素原子の位置で基R4.3によって、または2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている(ここで、縮合されるフェニル基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)モノ不飽和の5、6または7員の複素環式基、
(e)炭素原子の位置で基R4.3によって、または2つの基R4.3およびR4.4によって置換されており、かつさらに、5または6員のヘテロアリール基に縮合されている(ここで、縮合されるヘテロアリール基は1、2または3個の基R4.5で置換されており、かつ
(f)1、2または3の炭素原子の位置で、それぞれの場合に基R4.5で置換されているヘテロアリール基を意味し、
R4.3が、H、C1-3アルキル、フェニル、−C1-3アルキレン−R4.3.1、C1-3アルキル−O−C(O)−、HO−C(O)−、F、−O−C1-3アルキル、−OH、−CNを意味し、
R4.3.1が、H、C1-3アルキル−O−C(O)−、−NH2、(C1-4アルキル)−NH−、(C1-4アルキル)2N−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
R4.4が、
(a)H、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(b)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.3およびR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキルまたはヘテロシクリル基も意味し、かつ
R4.5が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−NH2、−CN、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、または
(d)フェニルを意味する、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。 - U、V、X、Y、R1およびR2が、請求項1、2、4または6に記載の通りに定義され、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)1つもしくは2つの基R3.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、または
(d)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R3.2が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4が、
(a)H、
(b)C1-6アルキレン−R4.1、
(c)1つもしくは2つの基R4.2で置換されたC3-6シクロアルキル基、
(d)1つもしくは2つの基R4.2で置換されたC5-7シクロアルケニル基、
(e)1つもしくは2つの基R4.2で置換されたフェニル基、または
(f)フェニル基に縮合されていてもよく、かつさらに、1つもしくは2つの基R4.2で置換されているC5-6シクロアルキル基を意味し、
R4.1が、
(a)H、または
(b)基R4.1.1およびR4.1.2で置換されたフェニル基を意味し、
R4.1.1が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−CN、−C(O)−O−R4.1.1.3、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.1.1.3が、H、C1-3アルキルを意味し、
R4.1.2が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R4.2が、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−CN、
(c)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
(a)ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリジノニルの中から選択され、かつ炭素原子の位置で基R4.3で、または2つの基R4.3およびR4.4で置換されている飽和の5または6員の複素環式基、
(b)ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリジノニルの中から選択され、かつ2つの隣接炭素原子の位置でそれぞれの場合に基R4.3およびR4.4で置換されている飽和の5または6員の複素環式基、
(c)ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニルおよびオキサゼパニルの中から選択され、かつ炭素原子の位置で、基R4.3で、または2つの基R4.3およびR4.4で置換されており、かつさらに、ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニルおよびオキサゼパニルの中から選択される5、6または7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基に縮合されている(ここで、縮合されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、1、2または3個の基R4.5で置換されている)飽和の5、6または7員の複素環式基、
(d)
(e)
(f)インドール、イソインドール、アザインドール、インダゾールおよびベンズイミダゾールの中から選択され、かつ1、2または3個の炭素原子の位置で基R4.5で置換されている、ヘテロアリール基を意味し、
R4.3が、H、C1-3アルキル、フェニル、−C1-3アルキレン−R4.3.1、C1-3アルキル−O−C(O)−、HO−C(O)−、F、−O−C1-3アルキル、−OH、−CNを意味し、
R4.3.1が、H、C1-3アルキル−O−C(O)−、−NH2、(C1-4アルキル)−NH−、(C1-4アルキル)2N−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
R4.4が、
(a)H、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、または
(b)C1-3アルキルもしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、
R4.3およびR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ、
R4.5が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−NH2、−CN、
(c)C1-3アルキル−もしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、または
(d)フェニルを意味する、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。 - U、V、X、Y、R1およびR2が、請求項1、2、4または6に記載の通りに定義され、かつ
R3が、
(a)H、
(b)C1-3アルキル、または
(c)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、かつ
R4が、H、シクロプロピル、または
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。 - U、V、X、Y、R1およびR2が、請求項3、5または7に記載の通り定義され、かつ
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子の位置で、基R4.3でまたは2つの基R4.3およびR4.4で置換されており、かつさらに、フェニル基に縮合されている(ここで、縮合されるフェニル基は1、2または3個の基R4.5で置換されている)モノ不飽和の5員の複素環式基を意味し、
R4.3が、H、C1-3アルキル、フェニル、−C1-3アルキレン−R4.3.1、C1-3アルキル−O−C(O)−、HO−C(O)−、F、−O−C1-3アルキル、−OH、−CNを意味し、
R4.3.1が、H、C1-3アルキル−O−C(O)−、−NH2、(C1-4アルキル)−NH−、(C1-4アルキル)2N−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
R4.4が、
(a)H、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、または
(b)C1-3アルキル−もしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R4.3およびR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ
R4.5が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−NH2、−CN、
(c)C1-3アルキル−もしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、または
(d)フェニルを意味する、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。 - U、V、X、Y、R1およびR2が、請求項3、5または7に記載の通り定義され、かつ
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、一般式IVaまたはIVb
R4.3が、H、C1-3アルキル、フェニル、−C1-3アルキレン−R4.3.1、C1-3アルキル−O−C(O)−、HO−C(O)−、F、−O−C1-3アルキル、−OH、−CNを意味し、
R4.3.1が、H、C1-3アルキル−O−C(O)−、−NH2、(C1-4アルキル)−NH−、(C1-4アルキル)2N−、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを意味し、
R4.4が、
(a)H、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、または
(b)C1-3アルキル−または−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味するか、あるいは
R4.3およびR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基も意味し、かつ
R4.5が、それぞれ独立に、
(a)H、
(b)ハロゲン、C1-3アルキル、−OH、−O−C1-3アルキル、−NH2、−CN、NO2、
(c)C1-3アルキルもしくは−O−C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)、または
(d)フェニルを意味する、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。 - R1、R2、R3およびR4が、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14に記載の通りに定義され、かつ
U−V−Xが、−N=N−(C−R7)=、−N=(C−R6)−N=、−N=(C−R6)−(C−R7)=、−(N−オキシド)=(C−R6)−(C−R7)=、−(C−R5)=N−N=、−(C−R5)=N−(C−R7)=、−(C−R5)=N(オキシド)−(C−R7)=、−(C−R5)=(C−R6)−N=、−(C−R5)=(C−R6)−(N−オキシド)=、−(C−R5)=(C−R6)−(C−R7)=から選択される基を意味し、
R5が、H、−CNを意味し、
R6が、H、−NR6.1R6.2または−O−C1-3アルキルを意味し、
R6.1が、HまたはC1-6アルキルを意味し、
R6.2が、Hまたは−SO2−C1-3アルキルを意味し、
R7が、Hまたは−CNを意味し、かつ
Yが、NまたはCHを意味する、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。 - R1が、
R2が、Hを意味し、
R3が、
(a)H、
(b)C1-3アルキル、または
(c)C1-3アルキル基(ここで、各メチレン基は、2個までのフッ素原子で置換されており、各メチル基は、3個までのフッ素原子で置換されている)を意味し、かつ
R4が、H、シクロプロピル、または
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
環
請求項1に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの混合物、それらの塩、および該塩の水和物、特にそれらの無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。 - 請求項1から19までの1項に記載の化合物の無機または有機の酸または塩基との生理学上許容される塩。
- 請求項1から19までの1項に記載の化合物、または請求項20に記載の生理学上許容される塩を、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤と一緒に含有してもよい医療用薬剤。
- 頭痛、特に片頭痛または群発頭痛および緊張性頭痛の急性および予防処置のための医療用薬剤を調製するための、請求項1から20までの1項に記載の化合物の使用。
- インスリン非依存型糖尿病(「NIDDM」)、心血管疾患、モルフィン抵抗性、クロストリジウム毒素による下痢、皮膚疾患、特に日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒性中毒疹および重症の痒みを含めた熱および放射線誘発性皮膚傷害、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患(骨関節炎、関節リウマチ、神経原性関節炎)、全身性軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口腔粘膜の神経原性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過剰な血管拡張および結果として生じる組織への血液供給の低下に付随する疾患、例えば、ショックおよび敗血症、慢性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、HIV誘導性神経障害、ヘルペス後神経障害、組織外傷誘発性神経障害、三叉神経痛、顎関節機能障害、CRPS(複合性局所疼痛症候群)、背痛、および例えば、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸症候群などの内臓病訴を処置するための、疼痛一般を軽減するための、あるいはエストロゲン欠乏の女性における血管拡張および血流増加によって引き起こされる閉経期顔面紅潮の症状およびホルモン治療を受けている前立腺癌患者および精巣摘出男性の予防および急性治療処置のための医療用薬剤を調製するための、請求項1から20までの1項に記載の化合物の使用。
- 片頭痛および群発頭痛の急性および予防処置のための、過敏性腸症候群(IBS)の処置のための、ならびにエストロゲン欠乏の女性における顔面紅潮の予防および急性治療処置のための医療用薬剤を調製するための、請求項1から20までの1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1から20までの1項に記載の化合物が、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤中に、非化学的方法によって組み込まれていることを特徴とする、請求項21に記載の医療用薬剤の調製方法。
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