JP2011121872A - Method for purifying optically active n-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline - Google Patents
Method for purifying optically active n-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011121872A JP2011121872A JP2009278791A JP2009278791A JP2011121872A JP 2011121872 A JP2011121872 A JP 2011121872A JP 2009278791 A JP2009278791 A JP 2009278791A JP 2009278791 A JP2009278791 A JP 2009278791A JP 2011121872 A JP2011121872 A JP 2011121872A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tert
- butoxycarbonyl
- trans
- formula
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 OC([C@](C1)*C[C@@]1F)=O Chemical compound OC([C@](C1)*C[C@@]1F)=O 0.000 description 4
- ZIWHMENIDGOELV-IUYQGCFVSA-N OC([C@@H](C1)NC[C@H]1F)=O Chemical compound OC([C@@H](C1)NC[C@H]1F)=O ZIWHMENIDGOELV-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-DMTCNVIQSA-N OC([C@H](C1)NC[C@@H]1F)=O Chemical compound OC([C@H](C1)NC[C@@H]1F)=O ZIWHMENIDGOELV-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
本発明は、医薬中間体として重要な光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの精製方法に関する。 The present invention relates to a method for purifying optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline important as a pharmaceutical intermediate.
光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンは、医薬中間体として重要である（非特許文献１および２）。該化合物の製造方法は数多く知られているが、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシプロリンエステルの立体反転を伴う脱ヒドロキシフッ素化（脱離基導入とフッ素置換の２工程に分けて行う場合も含む）と加水分解を経るものが大部分である（スキーム１を参照。Ｒ、Ｂｏｃおよび破線は、それぞれアルキル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、３，４または４，５−デヒドロを表す）。 Optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline is important as a pharmaceutical intermediate (Non-patent Documents 1 and 2). There are many known methods for producing the compound, but dehydroxyfluorination accompanied by steric inversion of optically active N-tert-butoxycarbonyl-cis-4-hydroxyproline ester (in two steps of introduction of leaving group and fluorine substitution). And most of them undergo hydrolysis (see Scheme 1. R, Boc, and dashed lines are alkyl, tert-butoxycarbonyl, 3,4, or 4,5-dehydro, respectively. Represents).
上記の脱ヒドロキシフッ素化においては、所望の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンエステル以外に相当量の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリンエステルを副生し、引き続く加水分解を経て最終的に光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリンが不純物として残存する（３，４−デヒドロ体が主であり、加水分解で殆ど増減しない）という製造上の共通の問題点があった。光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンは、医薬中間体として高純度品が要求される。よって、これらの不純物（３，４または４，５−デヒドロ体）に対する効果的な精製方法の開発は重要な課題であるが、実用的な精製方法は知られていなかった。 In the above dehydroxyfluorination, in addition to the desired optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline ester, a considerable amount of optically active N-tert-butoxycarbonyl-3,4, or 4,5-dehydro Proline ester is produced as a by-product, and optically active N-tert-butoxycarbonyl-3,4 or 4,5-dehydroproline remains as an impurity through subsequent hydrolysis (mainly 3,4-dehydro form). , There is a common problem in production that the hydrolysis hardly increases or decreases). Optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline is required to have a high purity as a pharmaceutical intermediate. Therefore, development of an effective purification method for these impurities (3,4,4,5-dehydro form) is an important issue, but no practical purification method has been known.
本発明に関連する従来技術としては、不純物の３，４または４，５−デヒドロ体をハロゲン系酸化剤と反応させて除去する精製方法が開示されている（特許文献１）。また、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンをシクロヘキシルアミンとの塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻す精製方法が開示されている（特許文献２）。さらに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸はシクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキシルアミンとの塩に誘導することにより結晶化し易いことが知られている（非特許文献３）。最後に、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの有機塩基塩、特にシクロヘキシルアミン類塩は新規物質である。 As a conventional technique related to the present invention, a purification method in which a 3,4 or 4,5-dehydro form of impurities is removed by reacting with a halogen-based oxidizing agent is disclosed (Patent Document 1). Further, a purification method is disclosed in which N-benzyloxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline is induced to a salt with cyclohexylamine, recrystallized to return to a free carboxyl group (Patent Document 2). . Furthermore, it is known that N-tert-butoxycarbonylamino acid is easily crystallized by derivatization into a salt with cyclohexylamine or dicyclohexylamine (Non-patent Document 3). Finally, organic base salts of optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline, especially cyclohexylamine salts, are novel substances.
本発明の目的は、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの実用的な精製方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要がある。 An object of the present invention is to provide a practical purification method of optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline. For that purpose, it is necessary to solve the problems of the prior art.
特許文献１に対しては、具体的に開示されている化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンだけであり、本発明で対象とする光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンに適応できるか否かは不明であった。また、不純物をハロゲン系酸化剤と反応させる工程が増えるだけでなく、最終的には所望の目的物からハロゲン系酸化剤との反応による不純物の処理変換体を除去する必要があり、結果的に不純物プロファイルの品質管理も余分に増える。一方、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロプロリンに対しては、有機合成における一般的な再結晶精製により問題の不純物を効果的に除去することができ、この様な煩雑なハロゲン系酸化剤での処理自体が必ずしも必要ではなかった。ところが、本発明で対象とする光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンに対しては、本化合物自体での単なる再結晶精製は全く効果がなかった。 For Patent Document 1, the only compound specifically disclosed is N-tert-butoxycarbonyl-cis-4-fluoro-L-proline, which is the optically active N-tert-butoxy targeted in the present invention. It was unclear whether it was applicable to carbonyl-trans-4-fluoroproline. In addition to increasing the number of steps for reacting the impurities with the halogen-based oxidant, it is necessary to finally remove the processing conversion body of the impurities due to the reaction with the halogen-based oxidant from the desired target. The quality control of the impurity profile is also increased. On the other hand, for optically active N-tert-butoxycarbonyl-cis-4-fluoroproline, a problem impurity can be effectively removed by general recrystallization purification in organic synthesis. The treatment with a halogen-based oxidant itself was not always necessary. However, for the optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline targeted in the present invention, simple recrystallization purification with this compound itself had no effect.
また、特許文献２に対しては、アミノ保護基がベンジルオキシカルボニル基であり、本発明で対象とするｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ではなかった。よって、煩雑なアミノ保護基の架け替えが必要となり、製造コストも嵩んだ。 Moreover, with respect to Patent Document 2, the amino protecting group is a benzyloxycarbonyl group, and not the tert-butoxycarbonyl group targeted in the present invention. Therefore, complicated replacement of the amino protecting group is required, and the production cost is increased.
さらに、非特許文献３に対しては、本発明で対象とする光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンは具体的に開示されておらず、当然、再結晶精製により３，４または４，５−デヒドロ体が効果的に除去できることも知られていなかった。 Furthermore, for Non-Patent Document 3, the optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline targeted by the present invention is not specifically disclosed. It was also not known that the 4 or 4,5-dehydro form could be removed effectively.
最後に、本発明で開示する光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの精製方法は知られていなかった。 Finally, the purification method of the optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline disclosed in the present invention has not been known.
この様に、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンに対して直接的に適応でき、操作が簡便で製造コストが安く、且つ不純物プロファイルの品質管理も行い易い精製方法が強く望まれていた。 In this way, a purification method that can be directly applied to optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline, is simple in operation, low in production cost, and easy to perform quality control of impurity profiles is strong. It was desired.
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンが精製できることを見出した（態様１、２）。また、塩基の中でも有機塩基が好ましく、シクロヘキシルアミン類が特に好ましく、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンが効果的に精製できることも見出した（態様３、４）。さらに、本発明の精製方法における鍵化合物として、新規物質であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの有機塩基塩、特にシクロヘキシルアミン類塩およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの有機塩基塩、特にシクロヘキシルアミン類塩を提供する（態様５、６、７、８）。 As a result of intensive studies based on the above problems, the present inventors have found that N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline or N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-D-proline. N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline or N-tert-butoxycarbonyl-trans-4 by recrystallization from a salt with a base and recrystallization to a free carboxyl group. It has been found that -fluoro-D-proline can be purified (embodiments 1 and 2). Of the bases, organic bases are preferred, cyclohexylamines are particularly preferred, and N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline or N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-D-proline. Has also been found to be effectively purified (Aspects 3 and 4). Further, as a key compound in the purification method of the present invention, N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline, an organic base salt of a novel substance, particularly a cyclohexylamine salt and N-tert-butoxycarbonyl- Organic base salts of trans-4-fluoro-D-proline, particularly cyclohexylamine salts are provided (Aspects 5, 6, 7, 8).
すなわち、本発明は［発明１］から［発明８］を含み、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの実用的な精製方法を提供する。
［発明１］
式［１］
That is, the present invention includes [Invention 1] to [Invention 8], and provides a practical method for purifying optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline.
[Invention 1]
Formula [1]
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことを特徴とする、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの精製方法。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］
［発明２］
式［２］
In the formula [1], N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by formula (1) is converted to a salt with a base, recrystallized to return to a free carboxyl group. Method for purification of the indicated N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline.
[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group]
[Invention 2]
Formula [2]
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことを特徴とする、式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの精製方法。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］
［発明３］
発明１または発明２において、塩基が一般式［３］
In the formula [2], N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-D-proline represented by formula (1) is converted into a salt with a base, recrystallized and returned to a free carboxyl group. Method for purification of the indicated N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-D-proline.
[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group]
[Invention 3]
In Invention 1 or Invention 2, the base is represented by the general formula [3].
で示される有機塩基であることを特徴とする、発明１または発明２に記載の精製方法。
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
［発明４］
発明３において、有機塩基が一般式［４］
The purification method according to invention 1 or 2, wherein the organic base is represented by the formula:
[Wherein, R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and two alkyl groups may form a cyclic amino group through a covalent bond. However, three of R 1 , R 2 and R 3 do not take a hydrogen atom at the same time]
[Invention 4]
In the invention 3, the organic base is represented by the general formula [4].
で示されるシクロヘキシルアミン類であることを特徴とする、発明３に記載の精製方法。
［式中、Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
［発明５］
一般式［５］
The purification method according to the invention 3, which is a cyclohexylamine represented by the formula:
[Wherein Cy represents a cyclohexyl group, and R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms]
[Invention 5]
General formula [5]
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの有機塩基塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
［発明６］
一般式［６］
An organic base salt of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula:
[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group. R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and the two alkyl groups may form a cyclic amino group through a covalent bond. However, three of R 1 , R 2 and R 3 do not take a hydrogen atom at the same time]
[Invention 6]
General formula [6]
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン類塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
［発明７］
一般式［７］
A cyclohexylamine salt of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula:
[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group. Cy represents a cyclohexyl group, and R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms]
[Invention 7]
General formula [7]
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの有機塩基塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
［発明８］
一般式［８］
An organic base salt of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-D-proline represented by the formula:
[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group. R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and the two alkyl groups may form a cyclic amino group through a covalent bond. However, three of R 1 , R 2 and R 3 do not take a hydrogen atom at the same time]
[Invention 8]
General formula [8]
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンのシクロヘキシルアミン類塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
A cyclohexylamine salt of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-D-proline represented by the formula:
[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group. Cy represents a cyclohexyl group, and R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms]
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。 The advantages of the present invention over the prior art will be described below.
本発明は、精製の対象が光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンそのものであり、直接的に適応できる。また、煩雑なアミノ保護基の架け替えも不要で、安価な塩基との塩の再結晶精製のため、操作が簡便で製造コストが安い。さらに、本発明の精製方法を通して不純物の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリンは構造が変化しないため、不純物プロファイルの品質管理も行い易い。 In the present invention, the target of purification is optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline itself, and can be directly applied. In addition, complicated replacement of the amino protecting group is unnecessary, and the recrystallization purification of the salt with an inexpensive base is simple in operation and low in production cost. Furthermore, since the structure of the impurity optically active N-tert-butoxycarbonyl-3,4 or 4,5-dehydroproline does not change through the purification method of the present invention, the quality control of the impurity profile is easy.
また、本発明の精製方法では、スキーム１の脱ヒドロキシフッ素化が立体保持で進行して副生した不純物の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロプロリンも同時に除去することができる（図１を参照）。 Further, in the purification method of the present invention, the optically active N-tert-butoxycarbonyl-cis-4-fluoroproline, which is a by-product produced by the dehydroxyfluorination of Scheme 1 by steric retention, can be removed at the same time. (See FIG. 1).
この様に、本発明は従来技術の問題点を全て解決した実用的な精製方法である。 Thus, the present invention is a practical purification method that solves all the problems of the prior art.
本発明の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの精製方法について詳細に説明する。 The method for purifying the optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline of the present invention will be described in detail.
本発明の精製方法は「塩基との塩への誘導」、「再結晶」および「カルボキシル基への遊離」の３工程から成り、この順序で行う。これらの工程は、有機合成における一般的な操作として行うことができる。具体的には、第５版実験化学講座１−基礎編Ｉ実験・情報の基礎−（日本化学会編平成１５年丸善発行）、第５版実験化学講座４−基礎編ＩＶ有機・高分子・生化学−（日本化学会編平成１５年丸善発行）、第５版実験化学講座５−化学実験のための基礎技術−（日本化学会編平成１７年丸善発行）等を参考にして同様に行うことができる。また、必要に応じて任意の工程で活性炭処理や吸着樹脂による処理等を行うことができる。 The purification method of the present invention comprises three steps of “derivation to a salt with a base”, “recrystallization” and “release to a carboxyl group”, which are performed in this order. These steps can be performed as general operations in organic synthesis. Specifically, Fifth Edition Experimental Chemistry Course 1-Basics I Experiments and Information Fundamentals-(published by Maruzen in 2003, Chemical Society of Japan), Fifth Edition Experimental Chemistry Courses 4-Basics IV Organic, Polymer, Biochemistry-(published by Maruzen in 2003 by the Chemical Society of Japan), 5th edition Experimental Chemistry Course 5-Basic Technology for Chemical Experiments-(published by Maruzen in 2005 by the Chemical Society of Japan) be able to. Moreover, the activated carbon process, the process by adsorption resin, etc. can be performed by arbitrary processes as needed.
最初に、「塩基との塩への誘導」について詳細に説明する。 First, “induction to a salt with a base” will be described in detail.
「塩基との塩への誘導」は、問題となる不純物の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリンを含む光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンを塩基と接触させることにより行う。本工程は、溶媒（以下、塩誘導溶媒とする）を用いることにより円滑に且つ効率良く塩に誘導できる場合がある（好適な「塩基との塩への誘導」の条件を組み合わせて採用することにより、必ずしも塩誘導溶媒を用いる必要はない）。 “Derivation to a salt with a base” refers to optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-containing an optically active N-tert-butoxycarbonyl-3,4 or 4,5-dehydroproline of the impurity in question. This is done by contacting fluoroproline with a base. This step may be smoothly and efficiently derived into a salt by using a solvent (hereinafter referred to as a salt-inducing solvent) (adopting a combination of suitable “induction to a salt with a base” condition). Therefore, it is not always necessary to use a salt-derived solvent).
式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンおよび式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンのＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。 Boc of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula [1] and N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-D-proline represented by the formula [2] is , Represents a tert-butoxycarbonyl group.
式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたは式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンは、特開２００６−２９０８７０号公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９８年，第３９巻，ｐ．１１６９−１１７２等を参考にして同様に製造することができる。 N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula [1] or N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-D-proline represented by the formula [2] No. 2006-290870, Tetrahedron Letters (UK), 1998, Vol. 39, p. It can be similarly produced with reference to 1169-1172 and the like.
塩基としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等の無機塩基、下記の一般式［３］で示される有機塩基、特に下記の一般式［４］で示されるシクロヘキシルアミン類、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が挙げられる。 Examples of the base include inorganic hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium hydrogen carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, etc. Bases, organic bases represented by the following general formula [3], especially cyclohexylamines represented by the following general formula [4], pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine, 4-dimethylamino Pyridine (DMAP), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,4 -Diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) etc. are mentioned.
一般式［３］で示される有機塩基のＲ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない。該アルキル基は、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。該環状アミノ基は、環員数が３から１２を採ることができる。 R 1 , R 2 and R 3 of the organic base represented by the general formula [3] each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and the two alkyl groups are covalently bonded to form a cyclic amino group. Sometimes it forms. However, three of R 1 , R 2 and R 3 do not take a hydrogen atom at the same time. The alkyl group can be linear or branched, or cyclic (when the number of carbon atoms is 3 or more). The cyclic amino group can have 3 to 12 ring members.
一般式［４］で示されるシクロヘキシルアミン類のＣｙは、シクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す。該アルキル基は、上記と同じである。 Cy in the cyclohexylamine represented by the general formula [4] represents a cyclohexyl group, and R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. The alkyl group is the same as described above.
塩基の中でも一般式［３］で示される有機塩基が好ましく、一般式［４］で示されるシクロヘキシルアミン類が特に好ましく、具体的には、シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ｎ−プロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロプロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ｎ−ブチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ｎ−アミルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等が挙げられる。 Among the bases, the organic base represented by the general formula [3] is preferable, and the cyclohexylamines represented by the general formula [4] are particularly preferable. Specific examples include cyclohexylamine, N-methylcyclohexylamine, and N-ethylcyclohexylamine. Nn-propylcyclohexylamine, N-isopropylcyclohexylamine, N-cyclopropylcyclohexylamine, Nn-butylcyclohexylamine, Nn-amylcyclohexylamine, Nn-hexylcyclohexylamine, dicyclohexylamine and the like. Can be mentioned.
塩基の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたは式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン１モルに対して０．３５モル以上を用いれば良く、０．４から５モルが好ましく、０．４５から３モルが特に好ましい。 The amount of the base used is N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula [1] or N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro- represented by the formula [2]. What is necessary is just to use 0.35 mol or more with respect to 1 mol of D-proline, 0.4 to 5 mol is preferable and 0.45 to 3 mol is especially preferable.
塩誘導溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよび水が好ましく、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水が特に好ましい。これらの塩誘導溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。 Examples of the salt-derived solvent include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane, n-heptane, and n-octane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene, methylene chloride, chloroform, 1 , 2-dichloroethane and other halogens, diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, ethers such as 1,4-dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone and other ketones, ethyl acetate, n-acetate -Esters such as butyl, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide, Methano , Ethanol, n- propanol, isopropanol, alcohol etc. n- butanol, water and the like. Among them, n-hexane, cyclohexane, n-heptane, toluene, ethylbenzene, xylene, methylene chloride, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, 1,4-dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, 1 , 3-dimethyl-2-imidazolidinone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and water are preferred, n-hexane, n-heptane, toluene, xylene, methylene chloride, tetrahydrofuran, 1,4 -Dioxane, acetone, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol and water are particularly preferred. These salt-derived solvents can be used alone or in combination.
塩誘導溶媒の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたは式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から２０Ｌが好ましく、０．２から１０Ｌが特に好ましい。 The amount of the salt-derived solvent used is N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula [1] or N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- represented by the formula [2]. What is necessary is just to use 0.05L or more with respect to 1 mol of fluoro-D-proline, 0.1-20L is preferable and 0.2-10L is especially preferable.
「塩基との塩への誘導」の温度条件は、＋１５０℃以下で行えば良く、−３０から＋１２５℃が好ましく、−２０から＋１００℃が特に好ましい。 The temperature condition of “induction to a salt with a base” may be + 150 ° C. or less, preferably −30 to + 125 ° C., particularly preferably −20 to + 100 ° C.
「塩基との塩への誘導」の時間条件は、４８時間以内で行えば良いが、塩基の種類および誘導条件により異なるため、種々の分析手段により誘導の進捗状況を追跡し、さらなる進捗が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。 The time condition of “induction to a salt with a base” may be within 48 hours. However, since the time condition varies depending on the type of base and the induction condition, the progress of induction is tracked by various analytical means. The end point is preferably the point at which it is no longer recognized.
「塩基との塩への誘導」における塩の回収は、塩誘導溶媒の濃縮や析出結晶の濾過等により塩を単離することができる。しかしながら、塩誘導溶媒と次工程の再結晶溶媒を揃えて「塩基との塩への誘導」と「再結晶」を１つの反応容器で連続的に行うことが好ましく、操作が簡便である。 In the recovery of the salt in “derivation to a salt with a base”, the salt can be isolated by concentrating the salt-inducing solvent or filtering the precipitated crystals. However, it is preferable that the salt induction solvent and the recrystallization solvent in the next step are aligned and “induction to a salt with a base” and “recrystallization” are continuously performed in one reaction vessel, and the operation is simple.
次に、「再結晶」について詳細に説明する。 Next, “recrystallization” will be described in detail.
「再結晶」は、問題となる不純物の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリン（または塩）を含む光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの塩を再結晶することにより行い、不純物の３，４または４，５−デヒドロ体（または塩）を選択的に除去するものである。 “Recrystallization” is an optically active N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro containing the optically active N-tert-butoxycarbonyl-3,4 or 4,5-dehydroproline (or salt) of the impurity in question. It is carried out by recrystallizing a salt of proline to selectively remove impurities 3, 4 or 4, 5-dehydro form (or salt).
再結晶溶媒としては、前工程の塩誘導溶媒と同じものが挙げられる。また、好適な再結晶溶媒も好適な塩誘導溶媒と同じである。さらに、これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。塩誘導溶媒と次工程の再結晶溶媒を揃えて「塩基との塩への誘導」と「再結晶」を１つの反応容器で連続的に行う場合は、「再結晶」の工程で貧溶媒を新たに追加することもできる。 Examples of the recrystallization solvent include the same ones as the salt-derived solvent in the previous step. A suitable recrystallization solvent is also the same as a suitable salt-inducing solvent. Furthermore, these recrystallization solvents can be used alone or in combination. When the salt-inducing solvent and the recrystallization solvent in the next step are aligned and “induction to the salt with the base” and “recrystallization” are performed continuously in one reaction vessel, the poor solvent is used in the “recrystallization” step. You can also add new ones.
再結晶溶媒の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から２０Ｌが好ましく、０．２から１０Ｌが特に好ましい。 The amount of the recrystallization solvent used is N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline salt represented by the formula [1] or N-tert-butoxycarbonyl-trans- represented by the formula [2]. What is necessary is just to use 0.05L or more with respect to 1 mol of salts of 4-fluoro-D-proline, 0.1 to 20L is preferable, and 0.2 to 10L is especially preferable.
「再結晶」は、種結晶を加えることにより円滑に且つ効率良く結晶が析出する場合がある（好適な「再結晶」の条件を組み合わせて採用することにより、必ずしも種結晶を加える必要はない）。 In “recrystallization”, there is a case where a crystal is precipitated smoothly and efficiently by adding a seed crystal (by using a combination of suitable “recrystallization” conditions, it is not always necessary to add a seed crystal) .
種結晶の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩１モルに対して０．００００１モル以上を用いれば良く、０．０００１から０．１モルが好ましく、０．０００２から０．０５モルが特に好ましい。 The amount of the seed crystal used is N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline salt represented by the formula [1] or N-tert-butoxycarbonyl-trans-4 represented by the formula [2]. 0.00001 mol or more may be used with respect to 1 mol of the salt of -fluoro-D-proline, preferably 0.0001 to 0.1 mol, particularly preferably 0.0002 to 0.05 mol.
「再結晶」の温度条件は、＋１５０℃以下で行えば良く、−３０から＋１２５℃が好ましく、−２０から＋１００℃が特に好ましい。また、＋４５℃以下まで徐々に降温し、＋１５℃以下で熟成することが好ましい。 The temperature condition for “recrystallization” may be + 150 ° C. or less, preferably −30 to + 125 ° C., particularly preferably −20 to + 100 ° C. Further, it is preferable that the temperature is gradually lowered to + 45 ° C. or lower and aged at + 15 ° C. or lower.
「再結晶」の時間条件は、４８時間以内で行えば良いが、塩の種類および再結晶条件により異なるため、種々の分析手段により再結晶の進捗状況を追跡し、さらなる進捗が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。 The time condition for “recrystallization” may be within 48 hours, but since it varies depending on the type of salt and recrystallization conditions, the progress of recrystallization is tracked by various analytical means, and further progress is hardly recognized. The end point is preferably the end point.
「再結晶」における精製品の回収は、析出した結晶を濾過し、必要に応じて貧溶媒で洗浄し、乾燥することにより、不純物の３，４または４，５−デヒドロ体（または塩）を低減できた精製品を得ることができる。また、「再結晶」を繰り返すことによりさらに高純度の精製品を得ることができる。当然、未乾燥品（湿ケーキ）を次工程に供することもできる。 The refined product in “recrystallization” is collected by filtering the precipitated crystals, washing with a poor solvent as necessary, and drying to remove impurities 3, 4 or 4, 5-dehydro form (or salt). The reduced purified product can be obtained. Further, a purified product with higher purity can be obtained by repeating “recrystallization”. Of course, an undried product (wet cake) can also be subjected to the next step.
最後に、「カルボキシル基への遊離」について詳細に説明する。 Finally, “release to a carboxyl group” will be described in detail.
「カルボキシル基への遊離」は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩の精製品を酸で中和することにより行う。 “Release to carboxyl group” means N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline salt represented by the formula [1] or N-tert-butoxycarbonyl-trans represented by the formula [2]. It is carried out by neutralizing the purified product of the salt of -4-fluoro-D-proline with an acid.
具体的には、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸等の無機酸の水溶液で中和し、トルエン、キシレン、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル等の有機溶媒（以下、抽出溶媒とする）で抽出し、回収有機層を必要に応じて水洗し、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたは式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの高純度品（遊離のカルボキシル基）を得ることができる。また、濃縮の途中で種結晶と再結晶溶媒の内、脂肪族炭化水素系等の貧溶媒を加え、結晶を析出させ、熟成後に濾過し、乾燥することにより、流動性の高い白色結晶として回収することもできる。 Specifically, it is neutralized with an aqueous solution of an inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric acid or sulfuric acid, and an organic solvent such as toluene, xylene, methylene chloride, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether or ethyl acetate (hereinafter referred to as “ethyl acetate”). N-tert-butoxycarbonyl represented by the formula [1] by washing with water as necessary, drying over anhydrous sodium sulfate or anhydrous magnesium sulfate, and concentrating. -High purity product (free carboxyl group) of trans-4-fluoro-L-proline or N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-D-proline represented by the formula [2] can be obtained. In addition, during the concentration, seed crystals and recrystallization solvents are added with poor solvents such as aliphatic hydrocarbons, the crystals are precipitated, filtered after aging, and dried to recover as white crystals with high fluidity. You can also
無機酸の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩１モルに対して０．３５モル以上を用いれば良く、０．４から５モルが好ましく、０．４５から３モルが特に好ましい。 The amount of the inorganic acid used is N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline salt represented by the formula [1] or N-tert-butoxycarbonyl-trans-4 represented by the formula [2]. -0.35 mol or more may be used with respect to 1 mol of the salt of -fluoro-D-proline, preferably 0.4 to 5 mol, particularly preferably 0.45 to 3 mol.
無機酸の水溶液の濃度は、０．０５Ｎ以上を用いれば良く、０．１から１２Ｎが好ましく、０．２から８Ｎが特に好ましい。 The concentration of the inorganic acid aqueous solution may be 0.05N or more, preferably 0.1 to 12N, particularly preferably 0.2 to 8N.
抽出溶媒の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、０．３から５０Ｌが好ましく、０．５から３０Ｌが特に好ましい。
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｂｏｃ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−ＰｒおよびＣｙは、それぞれｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基を表す。参考例１の出発原料であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルは、ＥＰ０３６７１３０等を参考にして同様に製造した。遊離のカルボキシル基を有する化合物のガスクロマトグラフィー分析は、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンでメチルエステル体に誘導してから実施した。塩のガスクロマトグラフィー分析は、「カルボキシル基への遊離」に従って遊離のカルボキシル基に戻してから、上記の通り実施した。
［参考例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
The amount of the extraction solvent used is N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline salt represented by the formula [1] or N-tert-butoxycarbonyl-trans-4 represented by the formula [2]. It is sufficient to use 0.1 L or more with respect to 1 mol of the salt of -fluoro-D-proline, preferably 0.3 to 50 L, particularly preferably 0.5 to 30 L.
[Example]
Embodiments of the present invention will be specifically described by way of examples, but the present invention is not limited to these examples. Boc, Me, Et, i-Pr, and Cy represent a tert-butoxycarbonyl group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and a cyclohexyl group, respectively. N-tert-butoxycarbonyl-cis-4-hydroxy-L-proline methyl ester, which is the starting material of Reference Example 1, was produced in the same manner with reference to EP0367130 and the like. The gas chromatographic analysis of the compound having a free carboxyl group was carried out after derivatization into a methyl ester form with diazomethane or trimethylsilyldiazomethane. The gas chromatographic analysis of the salt was carried out as described above after returning to the free carboxyl group according to “release to carboxyl group”.
[Reference Example 1]
In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（淡黄色結晶、ガスクロマトグラフィー純度９９．４％）３００ｇ（１．２２ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トルエン１．５Ｌ（０．８１Ｍ）、ジイソプロピルエチルアミン４７４ｇ（３．６７ｍｏｌ、３．０１ｅｑ）とジイソプロピルエチルアミンの３フッ化水素錯体２３１ｇ（１．２２ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、氷冷下でスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）１５０ｇ（１．４７ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）をボンベより吹き込み、４５℃で３時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より変換率は１００％であった。反応終了液に１０％炭酸カリウム水溶液１．７Ｌを加え、酢酸エチル７５０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル２５０ｍＬで再び抽出した。回収有機層を合わせて１Ｎ塩酸１．３Ｌで洗浄し、１０％食塩水３００ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式 N-tert-butoxycarbonyl-cis-4-hydroxy-L-proline methyl ester (light yellow crystals, gas chromatography purity 99.4%) 300 g (1.22 mol, 1.00 eq), toluene 1.5 L (0.81M), 474 g (3.67 mol, 3.01 eq) of diisopropylethylamine and 231 g (1.22 mol, 1.00 eq) of a hydrogen fluoride complex of diisopropylethylamine were added, and sulfuryl fluoride (SO 2 ) was added under ice cooling. F 2 ) 150 g (1.47 mol, 1.20 eq) was blown from a bomb and stirred at 45 ° C. for 3 hours. The conversion was 100% by gas chromatography analysis of the reaction completed liquid. To the reaction solution, 1.7 L of 10% aqueous potassium carbonate solution was added, extracted with 750 mL of ethyl acetate, and the recovered aqueous layer was extracted again with 250 mL of ethyl acetate. The collected organic layers were combined and washed with 1.3 L of 1N hydrochloric acid, washed with 300 mL of 10% brine, concentrated under reduced pressure, and vacuum dried to obtain the following formula.
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（目的物の前駆体）、下記式 N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline methyl ester (precursor of target product) represented by the following formula
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（３，４−デヒドロ体の前駆体）と下記式 N-tert-butoxycarbonyl-3,4-dehydro-L-proline methyl ester (a precursor of 3,4-dehydro form) represented by the following formula
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（シス体の前駆体）の混合物（黄色油状物質）を３０３ｇ得た。収率は定量的であった（理論収量３０２ｇ）。目的物の前駆体、３，４−デヒドロ体の前駆体とシス体の前駆体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ８６．２％、１０．８％、２．４％（８７：１１：２）であった。 303 g of a mixture (yellow oily substance) of N-tert-butoxycarbonyl-cis-4-fluoro-L-proline methyl ester (precursor of cis isomer) represented by formula (1) was obtained. The yield was quantitative (theoretical yield 302 g). The gas chromatographic purity of the precursor of the target substance, the precursor of 3,4-dehydro form and the precursor of cis form is 86.2%, 10.8%, 2.4% (87: 11: 2), respectively. Met.
上記で得られた目的物の前駆体、３，４−デヒドロ体の前駆体とシス体の前駆体の混合物全量３０３ｇ（１．２２ｍｏｌとする、１．００ｅｑ）のメタノール溶液［溶媒使用量１．２Ｌ（１．０Ｍ）］に、氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液３５９ｇ［水酸化ナトリウム５８．６ｇ（１．４７ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）と水３００ｍＬから調製］を加え、室温で１時間２０分攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、残渣をトルエン１．２Ｌで共沸濃縮（減圧）し、２Ｎ塩酸８００ｍＬ（１．６０ｍｏｌ、１．３１ｅｑ）を加え、酢酸エチル１．２Ｌで抽出し、回収水層を酢酸エチル２００ｍＬで再び抽出した。回収有機層を合わせて１０％食塩水３００ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、残渣をトルエン１．２Ｌと５００ｍＬで２回共沸濃縮（減圧）し、真空乾燥することにより、下記式 A methanol solution of the total amount of the mixture of the precursor of the target product obtained above, the precursor of the 3,4-dehydro form and the precursor of the cis form (1.22 mol, 1.00 eq) [solvent use amount 1. 2 L (1.0 M)] was added with 359 g of an aqueous sodium hydroxide solution (prepared from 58.6 g of sodium hydroxide (1.47 mol, 1.20 eq) and 300 mL of water) under ice cooling, and stirred at room temperature for 1 hour and 20 minutes. did. The reaction liquid was concentrated under reduced pressure, the residue was azeotropically concentrated (depressurized) with 1.2 L of toluene, 800 mL (1.60 mol, 1.31 eq) of 2N hydrochloric acid was added, extracted with 1.2 L of ethyl acetate, and the recovered aqueous layer Was extracted again with 200 mL of ethyl acetate. The collected organic layers were combined, washed with 300 mL of 10% brine, concentrated under reduced pressure, and the residue was azeotropically concentrated (reduced pressure) twice with 1.2 L of toluene and 500 mL, and dried under vacuum to obtain the following formula.
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）、下記式 N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline (target product) represented by the formula:
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン（３，４−デヒドロ体）と下記式 N-tert-butoxycarbonyl-3,4-dehydro-L-proline (3,4-dehydro form) represented by the following formula:
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（シス体）の混合物（淡黄色結晶）を２７９ｇ得た。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルからの２工程のトータル収率は９８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）であった。 279 g of a mixture (pale yellow crystals) of N-tert-butoxycarbonyl-cis-4-fluoro-L-proline (cis isomer) represented by the formula: The total yield of the two steps from N-tert-butoxycarbonyl-cis-4-hydroxy-L-proline methyl ester was 98%. The gas chromatographic purity of the target product, 3,4-dehydro form and cis form, was 86.6%, 10.7% and 1.2% (88: 11: 1), respectively.
参考例１と「塩基との塩への誘導」を参考にして同様に製造した下記式 The following formula prepared in the same manner with reference to Reference Example 1 and “derivation to salt with base”
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン塩［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８７．１％、１０．６％、１．０％（８８：１１：１）］１４．３ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）に、トルエン１００ｍＬ（０．４３Ｍ）とメタノール１８ｍＬ（２．４Ｍ）を加え、８０℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を８．８０ｇ得た。回収率は６２％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９５．９％、２．４％、０．１％（９７．５：２．４：０．１）であった。 A cyclohexylamine salt of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula [Gray chromatographic purity of the crude product of pale yellow crystals, target product, 3,4-dehydro product and cis product, respectively] 87.1%, 10.6%, 1.0% (88: 11: 1)] To 14.3 g (42.9 mmol), toluene 100 mL (0.43 M) and methanol 18 mL (2.4 M) were added, The mixture was dissolved by heating at 80 ° C., gradually cooled to room temperature with stirring, and aged under ice cooling. The precipitated crystals are filtered and vacuum dried to obtain 8.80 g of a cyclohexylamine salt of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the above formula (purified white crystal). It was. The recovery rate was 62%. The gas chromatographic purity of the target product, 3,4-dehydro form and cis form, was 95.9%, 2.4% and 0.1% (97.5: 2.4: 0.1), respectively. .
実施例１を参考にして同様に精製した下記式 The following formula purified in the same manner with reference to Example 1
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン塩［白色結晶の精製品、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ９８．７％、０．２％、未検出（９９．８：０．２：−）］７．５６ｇ（２２．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、１Ｎ塩酸５０ｍＬ（５０．０ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を加え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル５０ｍＬで再び抽出した。回収有機層を合わせて水５０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出溶媒１３０ｍＬを減圧濃縮し、種結晶を加え、ｎ−ヘプタン５０ｍＬを加え、室温で終夜攪拌し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式 A cyclohexylamine salt of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula [white crystal purified product, target product, 3,4-dehydro isomer and cis isomer gas chromatographic purity is 98 respectively] 0.7%, 0.2%, undetected (99.8: 0.2 :-)] 7.56 g (22.7 mmol, 1.00 eq) and 1N hydrochloric acid 50 mL (50.0 mmol, 2.20 eq) In addition, extraction was performed with 100 mL of ethyl acetate, and the recovered aqueous layer was extracted again with 50 mL of ethyl acetate. The collected organic layers were combined, washed twice with 50 mL of water, dried over anhydrous sodium sulfate, 130 mL of extraction solvent was concentrated under reduced pressure, seed crystals were added, 50 mL of n-heptane was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature, with ice cooling. Aged with. The precipitated crystals are filtered and vacuum dried to obtain the following formula:
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（白色結晶の高純度品）を４．１５ｇ得た。回収率は７８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９８．８％、０．２％、未検出（９９．８：０．２：−）であった。 4.15 g of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula (white crystal high-purity product) was obtained. The recovery rate was 78%. The gas chromatographic purity of the target product, 3,4-dehydro form and cis form, was 98.8%, 0.2%, and undetected (99.8: 0.2 :-), respectively.
参考例１で製造した下記式 The following formula produced in Reference Example 1
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、イソプロパノール１０ｍＬ（４．３Ｍ）、ｎ−ヘプタン４０ｍＬ（１．１Ｍ）とＮ−メチルシクロヘキシルアミン５．１０ｇ（４５．１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え（結晶析出）、７０℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式 N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula [the crude product of pale yellow crystals, the target product, the gas chromatographic purity of the 3,4-dehydro product and the cis product are 86.6% respectively] 10.7%, 1.2% (88: 11: 1)] 10.0 g (42.9 mmol, 1.00 eq), isopropanol 10 mL (4.3 M), n-heptane 40 mL (1.1 M) 5.10 g (45.1 mmol, 1.05 eq) of N-methylcyclohexylamine was added (crystal precipitation), heated and dissolved at 70 ° C., gradually cooled to room temperature with stirring, and aged under ice cooling. The precipitated crystals are filtered and vacuum dried to obtain the following formula:
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのＮ−メチルシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を７．１３ｇ得た。回収率は４８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９６．６％、１．７％、０．５％（９７．８：１．７：０．５）であった。 7.13 g of N-methylcyclohexylamine salt of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula (white crystal purified product) was obtained. The recovery rate was 48%. The gas chromatographic purity of the target product, 3,4-dehydro form and cis form, was 96.6%, 1.7%, 0.5% (97.8: 1.7: 0.5), respectively. .
参考例１で製造した下記式 The following formula produced in Reference Example 1
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］を用いて「塩基との塩への誘導」を参考にして同様に製造した下記式 N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula [the crude product of pale yellow crystals, the target product, the gas chromatographic purity of the 3,4-dehydro product and the cis product are 86.6% respectively] 10.7%, 1.2% (88: 11: 1)] using the following formula prepared in the same manner with reference to “derivation to salt with base”
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのＮ−エチルシクロヘキシルアミン塩（淡黄色結晶の粗体）１５．５ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール１０ｍＬ（４．３Ｍ）とｎ−ヘプタン５０ｍＬ（０．８６Ｍ）を加え、７０℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのＮ−エチルシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を７．３９ｇ得た。回収率は４８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９５．９％、１．９％、０．８％（９７．３：１．９：０．８）であった。 N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline N-ethylcyclohexylamine salt (a pale yellow crystalline crude product) represented by 15.5 g (42.9 mmol) was added to 10 mL (4.3 M) of isopropanol. ) And 50 mL (0.86 M) of n-heptane were added, dissolved by heating at 70 ° C., gradually cooled to room temperature with stirring, and aged under ice cooling. The precipitated crystals were filtered and dried under vacuum to obtain N-ethylcyclohexylamine salt of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the above formula (purified white crystal). .39 g was obtained. The recovery rate was 48%. The gas chromatographic purity of the target product, 3,4-dehydro form and cis form, was 95.9%, 1.9% and 0.8% (97.3: 1.9: 0.8), respectively. .
参考例１で製造した下記式 The following formula produced in Reference Example 1
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、イソプロパノール３０ｍＬ（１．４Ｍ）、ｎ−ヘプタン３０ｍＬ（１．４Ｍ）とＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン６．３６ｇ（４５．０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え（結晶析出）、８５℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式 N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula [the crude product of pale yellow crystals, the target product, the gas chromatographic purity of the 3,4-dehydro product and the cis product are 86.6% respectively] 10.7%, 1.2% (88: 11: 1)] 10.0 g (42.9 mmol, 1.00 eq) with 30 mL (1.4 M) isopropanol, 30 mL n-heptane (1.4 M) 6.36 g (45.0 mmol, 1.05 eq) of N-isopropylcyclohexylamine was added (crystal precipitation), heated and dissolved at 85 ° C., gradually cooled to room temperature with stirring, and aged under ice cooling. The precipitated crystals are filtered and vacuum dried to obtain the following formula:
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を１１．６ｇ得た。回収率は７２％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９１．６％、７．０％、０．３％（９２．６：７．１：０．３）であった。 11.6 g of N-isopropylcyclohexylamine salt of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula (white crystal purified product) was obtained. The recovery rate was 72%. The gas chromatographic purity of the target product, 3,4-dehydro form and cis form, was 91.6%, 7.0%, and 0.3% (92.6: 7.1: 0.3), respectively. .
参考例１で製造した下記式 The following formula produced in Reference Example 1
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、イソプロパノール７０ｍＬ（０．６１Ｍ）、ｎ−ヘプタン２６ｍＬ（１．７Ｍ）とジシクロヘキシルアミン８．１６ｇ（４５．０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え（結晶析出）、５０℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式 N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula [the crude product of pale yellow crystals, the target product, the gas chromatographic purity of the 3,4-dehydro product and the cis product are 86.6% respectively] 10.7%, 1.2% (88: 11: 1)] 10.0 g (42.9 mmol, 1.00 eq), isopropanol 70 mL (0.61 M), n-heptane 26 mL (1.7 M) 8.16 g (45.0 mmol, 1.05 eq) of dicyclohexylamine was added (crystal precipitation), heated and dissolved at 50 ° C., gradually cooled to room temperature with stirring, and aged under ice cooling. The precipitated crystals are filtered and vacuum dried to obtain the following formula:
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのジシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を９．００ｇ得た。回収率は５１％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９３．０％、５．１％、０．９％（９３．９：５．２：０．９）であった。 N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline dicyclohexylamine salt (refined white crystal) represented by the formula (9) was obtained. The recovery rate was 51%. The gas chromatographic purity of the target product, 3,4-dehydro form and cis form, was 93.0%, 5.1% and 0.9% (93.9: 5.2: 0.9), respectively. .
参考例１で製造した下記式 The following formula produced in Reference Example 1
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、イソプロパノール１００ｍＬ（０．４３Ｍ）、ｎ−ヘプタン１０ｍＬ（４．３Ｍ）とジイソプロピルアミン４．５５ｇ（４５．０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え（結晶析出）、８５℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式 N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by the formula [the crude product of pale yellow crystals, the target product, the gas chromatographic purity of the 3,4-dehydro product and the cis product are 86.6% respectively] 10.7%, 1.2% (88: 11: 1)] 10.0 g (42.9 mmol, 1.00 eq), isopropanol 100 mL (0.43 M), n-heptane 10 mL (4.3 M) Diisopropylamine (4.55 g, 45.0 mmol, 1.05 eq) was added (crystal precipitation), heated and dissolved at 85 ° C., gradually cooled to room temperature with stirring, and aged under ice cooling. The precipitated crystals are filtered and vacuum dried to obtain the following formula:
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのジイソプロピルアミン塩（白色結晶の精製品）を１１．２ｇ得た。回収率は７８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９１．９％、６．７％、０．３％（９２．９：６．８：０．３）であった。 11.2 g of a diisopropylamine salt (purified white crystal) of N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoro-L-proline represented by formula (1) was obtained. The recovery rate was 78%. The gas chromatographic purity of the target product, 3,4-dehydro form and cis form, was 91.9%, 6.7% and 0.3% (92.9: 6.8: 0.3), respectively. .
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（Ｌ体）の代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステル（Ｄ体）を用いて参考例と実施例を同様に実施した結果、本発明の精製方法はＤ体に対しても同様に適応できることを確認した。 In place of N-tert-butoxycarbonyl-cis-4-hydroxy-L-proline methyl ester (L form), N-tert-butoxycarbonyl-cis-4-hydroxy-D-proline methyl ester (D form) was used. As a result of carrying out the Reference Example and the Example in the same manner, it was confirmed that the purification method of the present invention can be similarly applied to D-form.
Claims (8)
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］ Formula [1]
[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group]
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］ Formula [2]
[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group]
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］ The base according to claim 1 or 2, wherein the base is represented by the general formula [3].
[Wherein, R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and two alkyl groups may form a cyclic amino group through a covalent bond. However, three of R 1 , R 2 and R 3 do not take a hydrogen atom at the same time]
［式中、Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］ In Claim 3, the organic base is represented by the general formula [4].
[Wherein Cy represents a cyclohexyl group, and R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms]
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］ General formula [5]
[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group. R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and the two alkyl groups may form a cyclic amino group through a covalent bond. However, three of R 1 , R 2 and R 3 do not take a hydrogen atom at the same time]
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］ General formula [6]
[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group. Cy represents a cyclohexyl group, and R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms]
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］ General formula [7]
[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group. R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and the two alkyl groups may form a cyclic amino group through a covalent bond. However, three of R 1 , R 2 and R 3 do not take a hydrogen atom at the same time]
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］ General formula [8]
[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group. Cy represents a cyclohexyl group, and R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms]
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009278791A JP2011121872A (en) | 2009-12-08 | 2009-12-08 | Method for purifying optically active n-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009278791A JP2011121872A (en) | 2009-12-08 | 2009-12-08 | Method for purifying optically active n-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011121872A true JP2011121872A (en) | 2011-06-23 |
Family
ID=44286136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009278791A Pending JP2011121872A (en) | 2009-12-08 | 2009-12-08 | Method for purifying optically active n-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2011121872A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012001525A (en) * | 2010-06-21 | 2012-01-05 | Central Glass Co Ltd | Method for producing highly pure optically active trans-4-fluoroproline |
| CN108586307A (en) * | 2018-05-31 | 2018-09-28 | 成都市科隆化学品有限公司 | A kind of preparation method of anhydrous fluorenylmethyloxycarbonyl-L-PROLINE |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54125656A (en) * | 1978-02-21 | 1979-09-29 | Squibb & Sons Inc | Halogen substituted mercaptoacylamino acids and their manufacture |
| WO2006080401A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Mitsui Chemicals, Inc. | Method for producing fluorinated proline derivative |
| JP2007001877A (en) * | 2005-06-21 | 2007-01-11 | Central Glass Co Ltd | Method for producing 4-fluoroproline derivative |
-
2009
- 2009-12-08 JP JP2009278791A patent/JP2011121872A/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54125656A (en) * | 1978-02-21 | 1979-09-29 | Squibb & Sons Inc | Halogen substituted mercaptoacylamino acids and their manufacture |
| WO2006080401A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Mitsui Chemicals, Inc. | Method for producing fluorinated proline derivative |
| JP2007001877A (en) * | 2005-06-21 | 2007-01-11 | Central Glass Co Ltd | Method for producing 4-fluoroproline derivative |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012001525A (en) * | 2010-06-21 | 2012-01-05 | Central Glass Co Ltd | Method for producing highly pure optically active trans-4-fluoroproline |
| CN108586307A (en) * | 2018-05-31 | 2018-09-28 | 成都市科隆化学品有限公司 | A kind of preparation method of anhydrous fluorenylmethyloxycarbonyl-L-PROLINE |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4921646B2 (en) | 1- (3-Benzyloxypropyl) -5- (2-substituted propyl) indoline derivatives and methods of use thereof | |
| JP2019194203A (en) | Novel method for preparing febuxostat | |
| WO2015198505A1 (en) | Method for producing synthetic pentapeptide | |
| JP5369853B2 (en) | Process for producing α-fluoro-β-amino acids | |
| JP2011121872A (en) | Method for purifying optically active n-tert-butoxycarbonyl-trans-4-fluoroproline | |
| JP5476895B2 (en) | Method for producing hydroxyl-substituted product | |
| JP5240078B2 (en) | Method for producing 2-fluoroacrylic acid ester | |
| JP6947354B2 (en) | How to make linagliptin | |
| JP2018502858A (en) | Method for producing forodesin | |
| JP5500343B2 (en) | Process for producing optically active 3-tert-butoxycarbonylamino-2-fluoro-1-propanol | |
| KR100881890B1 (en) | Process for preparation of Sarpogrelate HCl salt | |
| KR100880623B1 (en) | Method of Preparing Valsartan | |
| JP5397706B2 (en) | Method for producing high purity 1-benzyl-3-aminopyrrolidine | |
| JP3902384B2 (en) | Method for purifying optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamines | |
| JP5605008B2 (en) | Method for producing optically active trans-4-fluoroproline high purity product | |
| CN111233857B (en) | Synthetic method for continuously producing pexidininib | |
| EP2735560A1 (en) | Method for producing optically active 2-methylproline derivative | |
| JP2013119518A (en) | Method for producing (s)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-isoindonilylcarbonyl)benzyl propionate | |
| CN103992257B (en) | A kind of purification process of Vildagliptin crude product | |
| KR20150041280A (en) | Method for the preparation of Mitiglinide Calcium Dihydrate | |
| JP5396841B2 (en) | Process for producing α-trifluoromethyl-β-substituted-β-amino acids | |
| JP5510040B2 (en) | Optical resolution to obtain optically active (R) -1- (4-fluorophenyl) ethylamine | |
| JP2007223964A (en) | Method for refining 4-(n-ethyl-n-isopropylamino)aniline | |
| US20100267940A1 (en) | Method for Producing 4-Deoxy-4-Fluoro-D-Glucose Derivative | |
| CN111187793A (en) | Method for synthesizing L-2-methyl norleucine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120921 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140128 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140327 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20140415 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |