JP2010535246A - ミオシンの発現及び筋線維の同一性を制御するマイクロrna - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、速骨格筋収縮タンパク質遺伝子を抑制する2種のマイクロRNA、miR−499及びmiR−208bの特定に関する。miR−499及び/又はmiR−208bの発現を使用して、筋骨格系障害の治療において速筋線維遺伝子を抑制し、遅筋線維遺伝子を活性化することができる。miR−499及び/又はmiR−208bの阻害は、心臓肥大、心筋梗塞、及び/又は心不全の治療として提示される。miR−499及びmiR−208b機能の拮抗薬及び作動薬を含む医薬品組成物も開示される。【選択図】 図1
Description
本出願は、2007年7月31日出願の米国仮出願第60/952,911号、2007年10月15日出願の米国仮出願第60/980,113号、及び2007年10月16日出願の米国仮出願第60/980,314号の利益を主張するものであり、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
本発明は、国立衛生研究所(the National Institutes of Health)からの認可番号HL53351−06の下で助成支援によってなされたものである。政府は、本発明の特定の権利を有する。
本明細書と共に電子提出されたテキストファイルの内容は、その全体を参照により本明細書に組み込む:配列表のコンピュータ可読フォーマットコピー(ファイル名: UTFD: 1992WO.txt、記録日: 2008年7月30日、ファイルサイズ9キロバイト)。
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miR−208 AUAAGACGAGCAAAAAGCUUGU(配列番号5)
miR−208b AUAAGACGAACAAAAGGUUUGU(配列番号27)
本発明は、その必要がある対象の病的な心臓肥大、心不全、又は心筋梗塞を治療するための方法を提供する。一実施形態では、この方法は、心臓肥大、心不全、又は心筋梗塞を有する対象を特定する工程と、対象の心臓細胞でのmiR−499及び/又はmiR−208bの発現又は活性を阻害する工程とを含む。別の実施形態では、この方法は、病的な心臓肥大、心不全、又は心筋梗塞を発症する危険性がある対象を特定する工程と、対象の心臓細胞でのmiR−499及び/又はmiR−208bの発現又は活性を阻害する工程とを含む。病的な心臓肥大又は心不全を発症する危険性がある対象は、例えば長期にわたって管理されていない高血圧、矯正されていない弁膜症、慢性アンギナ、最近の心筋梗塞、心疾患に対する先天的素因、又は病的な肥大を含めた、1つ又は複数の危険因子を示す可能性がある。ある実施形態では、危険性のある対象は、心臓肥大に対して遺伝的素因を有すると診断され得る。本発明のいくつかの実施形態では、危険性がある対象は、心臓肥大の家族歴を有する可能性がある。
本発明の別の実施形態では、miR−499又はmiR−208bの阻害薬をその他の治療様式と組み合わせて使用することが考えられる。心血管障害の状況における心臓肥大の現行の医学的管理は、少なくとも2つのタイプの薬物、即ちレニン−アンギオテンシン系阻害薬及びβ−アドレナリン作動性遮断薬の使用を含む(Bristow、1999)。心不全の状況における病的な肥大を治療する治療薬には、アンギオテンシンII変換酵素(ACE)阻害薬及びβ−アドレナリン受容体遮断薬が含まれる(Eichhorn及びBristow、1996)。心臓肥大の治療用に開示されたその他の薬剤には、アンギオテンシンII受容体拮抗薬(米国特許第5,604,251号)及びニューロペプチドY拮抗薬(WO98/33791)が含まれる。
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
その他の組合せも同様に企図される。
本発明は、骨格筋細胞での速骨格筋収縮タンパク質遺伝子の発現又は活性を減少させる方法も提供する。一実施形態では、この方法は、miR−499及び/又はmiR−208bを骨格筋細胞に投与する工程を含む。
本発明は、miR−499及び/又はmiR−208bの阻害薬又は作動薬を含む医薬品組成物も包含する。臨床的用途が企図される場合、医薬品組成物は、意図される用途に適した形で調製されることになる。一般に、この調製では、本質的に発熱物質が無く、それと共にヒト又は動物に有害となり得るその他の不純物が無い、組成物が調製される。
本発明はさらに、miR−499及び/又はmiR−208bのモジュレーターを特定するための方法を含む。miR−499及び/又はmiR−208bの特定された阻害薬は、心臓肥大、心不全、又は心筋梗塞の予防又は治療又は回復で有用である。miR−499及び/又はmiR−208bの特定された作動薬は、筋骨格系障害の治療又は予防に有用である。miR−499及び/又はmiR−208bのモジュレーターは、本発明の方法により心臓障害及び/又は筋骨格系障害を治療するための医薬品組成物に含めてもよい。
(a)候補物質を提供する工程と、
(b)候補物質とmiR−499及び/又はmiR−208bとを混合する工程と、
(c)miR−499及び/又はmiR−208bの活性を測定する工程と、
(d)工程(c)の活性を、候補物質の不在下での活性と比較する工程と
を含み、測定した活性同士の差から、候補物質が確かにmiR−499及び/又はmiR−208bのモジュレーターであることが示される。
アッセイは、単離された細胞、器官、又は生きている生物で実施してもよい。
本発明の特定の実施形態は、機能的miR−499及び/又はmiR−208b対立遺伝子の一方又は両方を欠くトランスジェニック動物を提供する。また、誘導性の組織選択的又は構成的プロモーターの制御下でmiR−499及び/又はmiR−208bを発現するトランスジェニック動物、そのような動物から得られる組換え細胞系、及びトランスジェニック胚は、miR−499及び/又はmiR−208bが心筋細胞の発生及び分裂と病的な心臓肥大及び心不全の発症で演ずる、正確な役割を決定するのに役立てることができる。さらに、これらのトランスジェニック動物は心臓の発生に洞察を提供するかもしれない。核酸をコードする誘導性の、あるいは抑制可能なmiR−499及び/又はmiR−208bの使用は、過剰に調節された、あるいは調節されていない発現のモデルを提供する。また、miR−499及び/又はmiR−208bに関して「ノックアウト」されたトランスジェニック動物も、一方又は両方の対立遺伝子において、企図される。
本明細書で使用される「心不全」という用語は、心臓が血液を送出する能力が低下する、任意の状態を意味するのに広く使用される。その結果、うっ血及び浮腫が組織に発症する。最も頻繁に、心不全は、冠血流量の減少から生じる心筋の収縮性が低下することによって引き起こされ、しかし、心臓弁の損傷、ビタミンの欠乏、及び原発性心筋疾患を含めた多くのその他の要因が、心不全をもたらす可能性がある。心不全の正確な生理学的機構は、全体が理解されていないが、心不全は一般に、交感神経、副交感神経、及び圧受容器応答を含めた心臓の自律的な性質のいくつかの障害に関わると考えられる。「心不全の徴候」という文言は、心不全に関連した実験所見を含む、息切れ、圧痕水腫、肥大した圧痛肝、うっ血頚静脈、及び肺ラ音などの心不全に関連する続発症の全てを包含するのに広く使用される。
ノーザンブロット分析。心不全でない、あるいは心不全と診断された、無記名のヒトの左心室の心臓組織試料を、Gilead Colorado(Westminster、CO)から入手した。全RNAを、マウス、ラット及びヒトの心臓組織試料から、Trizol試薬(Gibco/BRL)を使用して単離した。microRNAを検出するためのノーザンブロットを、前記のように実施した(1)。ローディングコントロールの役目を果たすU6プローブ(U6フォワード:5−GTGCTCGCTTCGGCAGC−3(配列番号28);U6リバース:5−AAAATATGGAACGCTTCACGAATTTGCG−3(配列番号29))。α−MHCの発現を検出するために、成体の野生型及びmiR−208突然変異動物の両方の心臓組織由来のRNA10μgを含むノーザンブロットを、5’UTR領域及び第1エキソンの一部を包含する、α−MHCのcDNA断片を用いて解析した。
miR−208は、miR−499の発現に必要である。
心臓におけるmiR−208の作用機構をさらに探求するために、本発明者らは、野生型及びmiR−208ヌルマウス由来の心臓におけるmicroRNAの発現パターンを、マイクロアレイ分析により明確にした。突然変異体の心臓において上方制御及び下方制御されるいくつかのmicroRNAの中で、本発明者らは、miR−499が、正常な心臓において非常に豊富であるが、miR−208突然変異体においてバックグラウンドレベルを超えて発現しなかったことを発見した。これらの知見は、ノーザンブロットにより確認した(図14)。miR−499遺伝子のゲノムの位置の分析は、miR−499遺伝子のゲノムが、α−MHC遺伝子の相同体であるMyh7b遺伝子の20番目のイントロン内に含まれることを示した(図15)。myh7bに関するRT−PCRが、宿主遺伝子のmRNAが、miR−208の不在下で用量依存的に無効になることを示すので、miR−208は、Myh7bを制御し、その結果miR−499の転写レベルの発現を制御すると思われる(図14)。Myh7b遺伝子は、脊椎動物において保存され、心筋及び遅骨格筋(例えば、ヒラメ筋)だけにおいて発現する(図16A)。miR−499に関するこの発現パターンは、miR−499に関するリアルタイムPCR分析により確認した(図16B)。Myh7b遺伝子の3’末端を対象とするプローブを使用したin situハイブリダイゼーションは、このミオシンが心臓及び体節においてEI0.5と同様に早く発現したことを示した(図16C)。miR−208の遺伝子欠失は、miR−499の心臓発現を特異的に阻害し、骨格筋の発現は無傷のままである(図16D)。これらのデータは、miR−208がさらなるミオシンのMyh7bの起動に必要であり、Myh7bは関連miR−499を生み出す。さらに、miR−499は心臓肥大期間に下方制御される(図17)。
MEF2は、心筋及び骨格筋においてmiR−499の発現を制御する。
Myh7遺伝子の5’隣接領域内に、本発明者らは、生物種間に保存された潜在的MEF2の共通配列を特定した。この配列は、ゲル移動度シフトアッセイにおいてMEF2につよく結合し(図37A)、この配列の突然変異は、結合(図37A)及びMEF2によるルシフェラーゼレポーターの転写活性化(図37B)の両方を無効にする。Myh7遺伝子のプロモーター領域を、lacZレポーターに融合し、遺伝子導入マウスを作製した。図37Cに示すように、このゲノム領域は、E12.5において心臓で特異的な直接lacZ発現に十分であった。生後の心臓において、lacZの染色が心室においてのみ観察され、in situハイブリダイゼーションと一致する(データ非掲載)。MEF2部位の突然変異は、lacZトランス遺伝子の発現を完全に除去した(図37C)。in vivoマウスモデルについてのノーザンブロット分析はMEF2に対して感受性であるmiR−499の発現もまた示した。MEF2Dの心臓特異的過剰発現はmiR−499の発現の増加をもたらすが、MEF2C及びD両方の心臓での欠失は、miR−499の発現の減少を起こした(図37D)。MEF2のMyh7bのプロモーターとの直接結合は、Myh7b及びmiR−499のin vivoの発現に必要である。
miR−499のための標的の特定
miR−208及びmiR−499の間の配列相同性、及びmiR−208の遺伝子破壊が、速骨格筋遺伝子に特異的な強い誘導及び心臓におけるβ−MHCの抑制をもたらすことを実証する本発明者らの先のデータを得、miR−499は、骨格筋において同等の機能を有し、線維型の優勢な調節因子として作用できると思われる。miR−499の発現及びその宿主転写産物は、筋原性転写因子のMEF2により制御され、MEF2は遅線維遺伝子の発現及び筋持久性の陽性調節因子である。本発明者らはmiR−499の線維型の制御は、線維型の制御に関与するmiR−499の標的遺伝子に依存すると思われることを示唆する。
MEF2活性が、筋持久性を促進し、長時間の運動後の筋肉疲労を防ぐことを示し、MEF2のこれらの作用が、少なくとも部分的にmiR−499の発現の直接活性化に依存することを示唆する(図18)。
MiR−208は、miR−208bにより相殺される。
miR−208bはβ−MHC(別名myh7)遺伝子内に位置し、miR−208bは宿主遺伝子と共発現する(図28)。成熟miR−208b配列は、miR−208と比較して3塩基が異なるが、同一のシード領域を有する。2種のmiRNAとそれらの宿主遺伝子の間の相同性は、α−MHC(myh6)及びβ−MHCを生み出すゲノム重複の結果であり得る(図29)。ノーザンブロット分析を実施し、miR−208bの発現パターンを調べた。ベースライン時に、miR−208bはその宿主遺伝子(β-MHC)と同等の発現パターン、即ち発現はヒラメ筋、遅骨格筋において優勢に観察されるが、心臓及び速骨格筋型においてはほとんど発現が観察されない(図30A)。
MiR−208及びmiR−499は速骨格筋表現型を抑制する。
miR−208ヌルマウスの心臓における速骨格筋遺伝子の上方制御は、miR−499の遅線維特異的発現と相まって、これらのmiRNAが速骨格筋遺伝子の発現を抑制するために機能できることを示唆した。この問題に取り組むために、MCKプロモーター及びエンハンサーの調節下で速骨格筋においてmiR−499を発現する遺伝子導入マウスを作製した。速線維においてmiR−499を発現する多数の安定な遺伝子導入系を得た(図38A)。心臓の発現と比較して、これらの遺伝子導入動物は、ヒラメ筋及び速骨格筋型において効率的にmiR−499を過剰発現した(図38B)。線維型特異的遺伝子の発現の分析は、miR−499の強制発現によって、速線維が遅筋線維表現型に形質転換したことを示した。野生型及びmiR−499遺伝子導入動物の両方における5種すべての筋肉型に対する遺伝子発現分析は、miR−499が、ヒラメ筋、TA及びEDLにおいて、β−MHCの発現を起動させるために十分である一方、miR−499は心臓、ヒラメ筋及びEDLにおいて速骨格トロポニンI及びTを抑制することを示した(図38C)。これらの遺伝子導入動物の速筋線維は、それらの深い赤色により容易に特定可能であり、ミオグロビンの発現及び血管新生が高レベルであることを表していた。同様に、組織切片の異染性ATPアーゼ染色は、遺伝子導入マウスの速線維(EDL)において遅筋線維遺伝子の発現が劇的に増加したことを示した(図38D)。
miR−208によるMyh7b/miR−499の調節
心臓において、miR−208は速骨格遺伝子の発現を抑制することによって心筋細胞の同一性の維持に関与する系の上流調節因子であり、さらに、ストレスに応答した病的リモデリングにも寄与する。miR−208は、少なくとも部分的に、さらなるmiRNAの、ミオシン遺伝子myh7b内に位置するmiR−499の発現を制御することによって関与する。miR−208は骨格筋において不在であるが、密接に関連するmiRのmiR−208bが、β−MHC転写産物から遅骨格筋において発現される。遅骨格筋線維に対するmiR−499の限定発現に基づき、miR−208bは遅骨格筋中の速線維遺伝子プログラムを抑制するためにmiR−499を誘導できる。しかし、本発明者らのデータは、miR−499がβ−MHCの発現に必要であり、miR−499は、β−MHCが、miR−208b及びmiR−499の活性化を介してそれ自身の発現を刺激するフィードフォワードループを生じることを示す。
miR−208及びmiR−499による心臓リモデリングの制御
miR−208の最も注目に値する機能が、心臓ストレスに対するmiR−208ヌルマウスの異常応答によって明らかになった(von Rooijら、(2007)Science、Vol.316:575-579)。胸部大動脈狭窄による圧負荷又はカルシニューリンによるシグナル伝達に応答して、miR−208ヌルマウスは、肥大又は線維症を実際には示さず、β−MHCの発現を上方制御できなかった。対照的に、ANF及びBNPをコードする遺伝子などの他のストレス応答遺伝子は、miR−208突然変異動物において強く誘導され、miR−208がβ−MHCの発現の調節に特異的に関与することを実証しており、これらは心臓ストレス応答の他のファセットから離れることができない。本発明者らのデータは、miR−499が、miR−208突然変異動物において見られる遺伝子制御効果のいくつかに関与することを示すので、miR−499突然変異動物もまた、miR−208突然変異動物のように、心臓の病的リモデリングに耐性であり得る。miR−208及びmiR−499の両方の不在は、保護効果を誘導することができる。
以下の参考文献は、これらが本明細書に記述されるものを補う例示的な手順又はその他の詳細を提供する範囲まで、参照により本明細書に特に組み込む。
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Claims (83)
- (a)心臓肥大、心不全、又は心筋梗塞を有する対象を特定する工程と、
(b)前記対象の心臓細胞でmiR−499又はmiR−208bの発現又は活性を阻害する工程と
を含む、その必要がある対象の、病的な心臓肥大、心不全、又は心筋梗塞を治療する方法。 - 阻害する工程が、miR−499又はmiR−208bの阻害薬を前記対象に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- miR−499又はmiR−208bの阻害薬が、アンタゴmir、アンチセンスオリゴヌクレオチド、又は阻害性RNA分子である、請求項2に記載の方法。
- アンタゴmir又はアンチセンスオリゴヌクレオチドが、成熟miR−499又はmiR−208b配列に相補的な配列を含む、請求項3に記載の方法。
- アンタゴmir又はアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号26又は配列番号27に相補的な配列を含む、請求項4に記載の方法。
- 阻害性RNA分子が二本鎖領域を含み、前記二本鎖領域が、成熟miR−499又はmiR−208b配列と実質的に同一な配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 二本鎖領域が、配列番号26又は配列番号27と実質的に同一な配列を含む、請求項6に記載の方法。
- miR−499又はmiR−208bの阻害薬が、非経口投与又は直接注射によって心臓組織に投与される、請求項2に記載の方法。
- 非経口投与が静脈内又は皮下投与である、請求項8に記載の方法。
- miR−499又はmiR−208bの阻害薬が、経口、経皮、持続放出、制御放出、遅延放出、坐薬、カテーテル、又は舌下投与によって投与される、請求項2に記載の方法。
- miR−499及びmiR−208bの両方の発現又は活性が阻害される、請求項1に記載の方法。
- 第2の心臓肥大治療薬を前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、β遮断薬、イオノトロープ、利尿薬、ACE−I、AII拮抗薬、BNP、Ca++遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、及びHDAC阻害薬からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、miR−499又はmiR−208bの阻害薬と同時に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、miR−499又はmiR−208bの阻害薬の前又は後に投与される、請求項12に記載の方法。
- 病的な心臓肥大、心不全、又は心筋梗塞の1つ又は複数の症状が、miR−499又はmiR−208bの阻害薬の投与の後に対象内で改善される、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の症状が、高い運動能力、高い心臓駆出容積、低い左心室拡張末期圧、低い肺毛細血管楔入圧、高い心拍出量、高い心係数、低い肺動脈圧、低い左心室収縮末期及び拡張末期径、低い左心室及び右心室壁応力、低い壁張力、高い生活の質、低い疾患関連罹患率又は死亡率、又はこれらの組合せである、請求項16に記載の方法。
- miR−499又はmiR−208bの阻害薬の投与が、対象での心臓肥大から心不全への移行を遅延させる、請求項2に記載の方法。
- (a)病的な心臓肥大又は心不全を発症する危険性がある対象を特定する工程と、
(b)前記対象の心臓細胞でのmiR−499又はmiR−208bの発現又は活性を阻害する工程と
を含む、その必要がある対象で病的な肥大又は心不全を予防する方法。 - 阻害する工程が、miR−499又はmiR−208bの阻害薬を心臓細胞に送達する工程を含む、請求項19に記載の方法。
- miR−499又はmiR−208bの阻害薬が、アンタゴmir、アンチセンスオリゴヌクレオチド、又は阻害性RNA分子である、請求項20に記載の方法。
- アンタゴmir又はアンチセンスオリゴヌクレオチドが、成熟miR−499又はmiR−208b配列に相補的な配列を含む、請求項21に記載の方法。
- アンタゴmir又はアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号26又は配列番号27に相補的な配列を含む、請求項22に記載の方法。
- 阻害性RNA分子が二本鎖領域を含み、前記二本鎖領域が、成熟miR−499又はmiR−208b配列と実質的に同一な配列を含む、請求項21に記載の方法。
- 二本鎖領域が、配列番号26又は配列番号27と実質的に同一な配列を含む、請求項24に記載の方法。
- 危険性のある対象が、長期にわたって管理されていない高血圧、矯正されていない弁膜症、慢性アンギナ、最近の心筋梗塞、心疾患に対する先天的素因、及び病的な肥大からなる群から選択された1つ又は複数の危険因子を示す可能性がある、請求項19に記載の方法。
- 危険性のある対象が、心臓肥大に対する遺伝的素因を有すると診断された、請求項19に記載の方法。
- 危険性のある対象が、心臓肥大の家族歴を有する、請求項19に記載の方法。
- トランスジェニック非ヒト哺乳類であって、その細胞が、機能性miR−499又はmiR−208bを発現することができない哺乳類。
- マウスである、請求項29に記載のトランスジェニック哺乳類。
- トランスジェニック非ヒト哺乳類であって、その細胞が、前記非ヒト哺乳類の細胞で活性な異種プロモーターの制御下にあるMiR−499又はmiR−208bコード領域を含む哺乳類。
- マウスである、請求項31に記載のトランスジェニック哺乳類。
- 前記プロモーターが組織特異的プロモーターである、請求項31に記載のトランスジェニック哺乳類。
- 組織特異的プロモーターが筋特異的プロモーターである、請求項33に記載のトランスジェニック哺乳類。
- 組織特異的プロモーターが心筋特異的プロモーターである、請求項33に記載のトランスジェニック哺乳類。
- 天然のmiR−499対立遺伝子の一方又は両方、及び/又は天然のmiR−208b対立遺伝子の一方又は両方を欠くトランスジェニック非ヒト哺乳類細胞。
- 前記天然のmiR−499対立遺伝子の両方、及び/又は前記天然のmiR−208b対立遺伝子の両方を欠く、請求項36に記載の細胞。
- 対象の心臓細胞でのmiR−499又はmiR−208bの発現又は活性を阻害する工程を含む、その必要がある対象の心臓肥大及び拡張型心筋症を予防する方法。
- 対象の心臓細胞でのmiR−499又はmiR−208bの発現又は活性を阻害する工程を含む、その必要がある対象での心臓肥大の進行を阻害する方法。
- (a)筋骨格系障害の危険性を有し、あるいは危険性がある対象を特定する工程と、
(b)前記対象の骨格筋細胞でのmiR−499及び/又はmiR−208bの発現及び/又は活性を増大させる工程と
を含む、その必要がある対象の筋骨格系障害を治療又は予防する方法。 - 前記筋骨格障害が、筋萎縮症、抗重力に応答した筋肉疲労、及び除神経からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- miR−499又はmiR−208bの発現及び/又は活性を増大させる工程が、成熟miR−499又は成熟miR−208b配列を含むポリヌクレオチドを前記対象に投与する工程を含む、請求項40に記載の方法。
- ポリヌクレオチドが配列番号26又は配列番号27の配列を含む、請求項42に記載の方法。
- miR−499及び/又はmiR−208bの発現及び/又は活性を増大させる工程が、miR−499及び/又はmiR−208bをコードする発現ベクターを前記対象に投与する工程を含む、請求項40に記載の方法。
- 発現ベクターがウイルス発現ベクターである、請求項44に記載の方法。
- ウイルス発現ベクターがアデノウイルス発現ベクターである、請求項45に記載の方法。
- 発現ベクターが非ウイルス発現ベクターである、請求項44に記載の方法。
- 非ウイルス発現ベクターが脂質ビヒクル内に含まれる、請求項47に記載の方法。
- ポリヌクレオチドが脂質ビヒクル内に含まれる、請求項42に記載の方法。
- miR−499及びmiR−208bの両方の発現及び/又は活性を、前記対象の骨格筋細胞で増大させる、請求項40に記載の方法。
- 前記骨格筋細胞の1つ又は複数の速骨格筋遺伝子の発現を、miR−499又はmiR−208bの発現又は活性を増大させた後に低下させる、請求項40に記載の方法。
- 1つ又は複数の速骨格筋遺伝子が、トロポニンI2、トロポニンT3、速骨格ミオシン軽鎖、及びα骨格アクチンからなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 非miR−499又はmiR−208b治療薬を対象に投与する工程をさらに含む、請求項40に記載の方法。
- miR−499及び/又はmiR−208bのモジュレーターを特定するための方法であって、
(a)細胞を候補物質に接触させる工程と、
(b)miR−499及び/又はmiR−208bの活性又は発現を評価する工程と、
(c)工程(b)の活性又は発現を、候補物質の不在下での活性又は発現と比較する工程と
を含み、測定した活性又は発現の間の差から、前記候補物質がmiR−499及び/又はmiR−208bのモジュレーターであることが示される方法。 - 細胞を、in vitroで候補物質に接触させる、請求項54に記載の方法。
- 細胞を、in vivoで候補物質に接触させる、請求項54に記載の方法。
- miR−499及び/又はmiR−208bのモジュレーターが、miR−499及び/又はmiR−208bの作動薬である、請求項54に記載の方法。
- miR−499及び/又はmiR−208bのモジュレーターが、miR−499及び/又はmiR−208bの拮抗薬である、請求項54に記載の方法。
- 候補物質が、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又は小分子である、請求項54に記載の方法。
- miR−499及び/又はmiR−208bの活性又は発現を評価する工程が、miR−499及び/又はmiR−208bの発現を評価する工程を含む、請求項54に記載の方法。
- miR−499及び/又はmiR−208bの発現を評価する工程が、ノーザンブロット又はRT−PCRを含む、請求項60に記載の方法。
- miR−499及び/又はmiR−208bの活性又は発現を評価する工程が、miR−499及び/又はmiR−208bの活性を評価する工程を含む、請求項54に記載の方法。
- miR−499又はmiR−208bの活性を評価する工程が、miR−499又はmiR−208bによって調節された遺伝子の発現又は活性を評価する工程を含む、請求項62に記載の方法。
- miR−499によって調節された遺伝子が、β−ミオシン重鎖又は速骨格筋タンパク質遺伝子である、請求項63に記載の方法。
- miR−208bによって調節された遺伝子が、Sp3、ミオスタチン、PURβ、THRAP1、又は速骨格筋タンパク質遺伝子である、請求項63に記載の方法。
- 速骨格筋タンパク質遺伝子が、トロポニンI2、トロポニンT3、速骨格筋ミオシン軽鎖、又はα骨格アクチンである、請求項64又は請求項65に記載の方法。
- miR−499又はmiR−208bの活性を評価する工程が、α−ミオシン重鎖発現レベルとβ−ミオシン重鎖発現レベルとの比を評価する工程を含む、請求項62に記載の方法。
- miR−499及び/又はmiR−208bの阻害薬を含む医薬品組成物。
- 前記阻害薬が、アンタゴmir、アンチセンスオリゴヌクレオチド、又は阻害性RNA分子である、請求項68に記載の医薬品組成物。
- アンタゴmir又はアンチセンスオリゴヌクレオチドが、成熟miR−499又はmiR−208b配列に相補的な配列を含む、請求項69に記載の医薬品組成物。
- アンタゴmir又はアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号26又は配列番号27に相補的な配列を含む、請求項70に記載の医薬品組成物。
- 阻害性RNA分子が二本鎖領域を含み、前記二本鎖領域が、成熟miR−499又はmiR−208b配列と実質的に同一な配列を含む、請求項69に記載の医薬品組成物。
- 二本鎖領域が、配列番号26又は配列番号27と実質的に同一な配列を含む、請求項72に記載の医薬品組成物。
- miR−499の阻害薬及びmiR−208bの阻害薬を含む、請求項68に記載の医薬品組成物。
- 注射用に配合される、請求項68に記載の医薬品組成物。
- 非経口投与用のキットと組み合わせた、請求項68に記載の医薬品組成物。
- 非経口投与が静脈内又は皮下投与である、請求項76に記載の医薬品組成物。
- カテーテル投与用のキットと組み合わせた、請求項68に記載の医薬品組成物。
- miR−499又はmiR−208bの成熟配列を含有するポリヌクレオチドを含む、医薬品組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが発現ベクター内に含有される、請求項79に記載の医薬品組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが配列番号26又は配列番号27の配列を含む、請求項79に記載の医薬品組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが脂質送達ビヒクルに含まれる、請求項79に記載の医薬品組成物。
- miR−499及びmiR−208bの両方の成熟配列を含有するポリヌクレオチドを含む、請求項79に記載の医薬品組成物。
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