JP2010535193A - チオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体およびそれらの治療適用 - Google Patents
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Abstract
あり、ここで、Rは上記定義のとおりであり、Arは置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり;− R3ないしR19は、同一または異なって、H、OH、OR、(CH2)n2OH、(CH2)n1OR、COOH、COOR、(CH2)n2COOH、(CH2)n1COOR、C1−C3アルキル、シクロアルキル、(CH2)n1−アルキル、アリール、(CH2)n1−アリール、ハロゲン、CF3、SO3H、(CH2)xPO3H2(ただし、x=0、1または2)、B(OH)2、式(V)、NO2、SO2NH2、SO2NHR;SR、S(O)R、SO2R、ベンジルであり;− R11またはR12の一方は、COOR、COOH、(CH2)n2−COOH、(CH2)n2−COOR、PO3H2であり、他方はR9およびR10について定義したと同様であり;− R15、R16およびR17の一つは、COOHまたはCOORであり、他は同一または異なって、上記定義のとおりであり;− R18およびR19の一方は、COOHまたはCOORであり、他方は上記定義のとおりであり;− M1はアルキレンまたはアリーレン基であり;− n1=1、2または3;− n2=1、2または3;− n3=0、1、2または3;および− n4=1、2または3;− n5=1、2または3;− n6=0または1;− u1およびu2(同一または異なって)=0、1または2;Ar、およびアルキル基は同じ位置または異なる位置で1つ以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、OH、OR、(CH2)n1OH、(CH2)n1OR、COOH、COOR、(CH2)n1COOH、(CH2)n1COOR、C1−C3アルキル、シクロアルキル、(CH2)n1−アルキル、アリール、(CH2)n1−アリール、ハロゲン、CF3、SO3H、(CH2)xPO3H2(ただし、x=0、1または2)、B(OH)2、式(V)、NO2、SO2NH2、SO2NHR;SR、S(O)R、SO2R、ベンジルを含む群より選択され、Rは上記の定義と同様である]を有するチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体に関する
Description
Mは、[C(R3,R4)]n1−C,(E,COOR1,N(H,Z))基、または置換されてもよいAr−CE,(COOR1,N(H,Z))基(Arはアリールまたはヘテロアリール基を示す)、または
・R1は、HまたはRであり、RはヒドロキシまたはC1−C3アルキル,Ar(アリールまたはヘテロアリールである)などのカルボキシ保護基である;
・Zは、H、またはC1−C3アルキル、C1−C3アシル、Boc、Fmoc、COOR、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、もしくはArに関して定義されるように置換されたベンジルなどのアミノ保護基R’である;
・Eは、H、またはC1−C3アルキル、アリール;(CH2)n1−アルキルなどの疎水性基;ベンジル基などの(CH2)n1−アリール(またはヘテロアリール);またはキサンチル、アルキルキサンチルもしくはアルキルチオキサンチル基;または−(CH2)n1−シクロアルキル、−(CH2)n−(CH2−Ar)2;クロマニル基、特に4−メチルクロマニル;インダニル、テトラヒドロナフチル、特にメチル−テトラヒドロナフチルである;
または
Mは、O−M’(式中、M’はMについて上で定義したのと同じである);
R2は、以下の群より選択される:
D−CH(R6)−C−(R7,R8)−
(R11,R12)CH−C(R9,R10)−
D−CH(OH)−
D−[C(R13,R14)]n3−
C[(R15,R16,R17)]n4−
D−CH2−
(R18)CH=C(R19)−
D−(M1)n6−CO−
D−C(R,R’)−O−
D−O−
ここで、
− D=H、OH、OR、(CH2)n2OH、(CH2)n1OR、COOH、COOR、(CH2)n2COOH、(CH2)n1COOR、SR、S(OR)、SO2R、NO2、ヘテロアリール、C1−C3アルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、(CH2)n2−アルキル、(COOH,NH2)−(CH2)u1−シクロプロピル−(CH2)u2−、CO−NH−アルキル、Ar、(CH2)n2−Ar、CO−NH−Arであり、Rは上記定義のとおりであり、Arは置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基である;
− R3〜R19は、同一または異なって、H、OH、OR、(CH2)n2OH、(CH2)n1OR、COOH、COOR、(CH2)n2COOH、(CH2)n1COOR、C1−C3アルキル、シクロアルキル、(CH2)n1−アルキル、アリール、(CH2)n1−アリール、ハロゲン、CF3、SO3H、(CH2)xPO3H2(x=0、1または2)、B(OH)2、
− R11またはR12の一方は、COOR、COOH、(CH2)n2−COOH、(CH2)n2−COOR、PO3H2であり、他方はR9およびR10について定義したと同様である;
− R15、R16およびR17の一つは、COOHまたはCOORであり、他は同一または異なって、上記定義のとおりである;
− R18およびR19の一方は、COOHまたはCOORであり、他方は上記定義のとおりである;
− M1はアルキレンまたはアリーレン基である;
− n1=1、2または3;
− n2=1、2または3;
− n3=0、1、2または3;および
− n4=1、2または3;
− n5=1、2または3;
− n6=0または1;
− u1およびu2(同一または異なって)=0、1または2;
Ar、およびアルキル基は同じ位置または異なる位置で1つ以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、OH、OR、(CH2)n1OH、(CH2)n1OR、COOH、COOR、(CH2)n1COOH、(CH2)n1COOR、C1−C3アルキル、シクロアルキル、(CH2)n1−アルキル、アリール、(CH2)n1−アリール、ハロゲン、CF3、SO3H、(CH2)xPO3H2(x=0、1または2)、B(OH)2、
a1)式(IX):
の誘導体を、塩化トリメチルシリル(TMSCl)およびトリエチルアミン(Et3N)、またはN,O−(ビストリエチルシリル)アセトアミド(BSA)(EtはC2H5基を表わす)のいずれかにより処理する工程と、
a2)この反応生成物に、それぞれ以下を有する誘導体の1種を加える工程と、
式(X):D−C(R6)=C(R7,R8)、または
式(XI):(R11,R12)C=C(R9,R10)
式(XII):
式(XIV):D−[C(R13,R14)]n3−Br
式(XV):[C(R15,R16,R17)]n4−Br
式(XVI):D−I
式(XVII):(R18)C≡C(R19);
a3)P=O部分をP=S部分に置換する工程であって、ヒドロキシメチル基(存在する場合)およびホスフィン(ホスホン)酸を保護した後にローソン試薬またはPSCl3の使用により硫黄原子を導入することによる、工程と、
a4)2工程の加水分解、すなわち、1)エステルのLiOHまたはKOHによる加水分解;2)酸性条件下、60〜80℃で脱保護することからなる加水分解を行う工程と、
a5)反応生成物を酸性条件下で、または触媒で処理して最終所望生成物を得る工程と、
a6)ジアステレマーまたはエナンチオマー体を回収する工程と、
a7)所望により、ジアステレオマー(得られる場合)をエナンチオマーに分離する工程;
を含む。
b1)式(XVIII):
(R”SiO)2−P−H (XVIII)
[式中、R”はC1−C3アルキルである]
の誘導体を、式(X):
D−C(R6)=C(R7,R8) (X)
の誘導体、または式(XI):
(R11、R12)C=C(R9,R10) (XI)
[式中、R9またはR10の1つはCOOalkであり、alkはC1−C3アルキルである]
の誘導体のいずれかにより処理する工程と、
b2)該縮合生成物を、式(XIX):
Br−[C(R3,R4)n1−Br (XIX)
のジブロモ誘導体と、還流条件下に処理し、HC(Oalk)3(式中、alkはC1−C3アルキルである)を加える工程と、
b3)該縮合生成物を、式(XX):
NH(Z)−CH(CO2R)2 (XX)
の誘導体と、K2CO3、BuO4NBrの存在下、還流条件下に処理する工程と、
b4)P=O部分をP=Sに置換する工程であって、ヒドロキシメチル基(存在する場合)およびホスフィン(ホスホン)酸を保護した後に、ローソン試薬またはPSCl3の使用により硫黄原子を導入することによる、工程と、
b5)2工程での加水分解、すなわち、1)エステルのLiOHまたはKOHによる加水分解;2)酸性条件下、60〜80℃で脱保護することを含む加水分解を行う工程と、
b6)縮合生成物を酸性条件下で、または触媒で処理して最終所望生成物を得る工程と、
b7)ジアステレオマーまたはエナンチオマー体を回収する工程と、
b8)所望により、ジアステレオマー(存在する場合)をエナンチオマーに分離する工程と
を含む。
[(R3,R4)C]n1=C(COOR1,NH(Z)) (XXI)
の誘導体と反応させられる。
c1)工程a1)に定義したように、式(XXII):
の誘導体を反応させる工程と、
c2)式(X)ないし(XVII)の誘導体の1種を用いて反応工程a2)を行う工程と、
c3)反応生成物をNBS、AIBNで処理して、T’−Br(T’=CH2)によって置換されたArをもつブロモ誘導体とする工程と、
c4)このように得られたブロモ誘導体を有機溶媒中、(CH)6N4と反応させ、次いでAcOH/H2Oと反応させて、−C=Oによって置換されたArを有するセトン誘導体を得る工程と、
c5)該セトン誘導体をKCN、NH4ClおよびNH4OHで処理し、−C(CN,NH2)によって置換されたArを有するアミノシアノ誘導体を得る工程;
c6)P=O部分をP=Sに置換する工程であって、ヒドロキシメチル基(存在する場合)およびホスフィン(ホスホン)酸を保護した後に、ローソン試薬またはPSCl3の使用により硫黄原子を導入することによる、工程と、
c7)2工程での加水分解、すなわち、1)エステルのLiOHまたはKOHによる加水分解;2)酸性条件下、60〜80℃で脱保護することを含む加水分解を行う工程と
c8)酸性条件下に処理して、−C(COOR,NH2)によって置換されたArを有する誘導体を得る工程と、
c9)触媒で処理して、最終所望の生成物を得ること;
を含む。
のチオホスホネートの調製のために使用され:
d1)式(IX)の誘導体をN,O−(ビス−トリエチルシリル)アセトアミド(BSA)および硫黄粉末と処理する工程と
d2)1N−HClにより加水分解して、チオホスホネート(Ix)を得る工程と、
d3)DMF中、チオホスホネート(Ix)をEDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド)、アルコールQOHと反応させるか、またはチオホスホネート(Ix)をSOCl2と0℃で反応させ、次いで1当量のアルコールQOHと反応させる工程と、
d4)該反応生成物を酸性条件下、または触媒と、またはC7として処理し、最終所望生成物(Iy)を得る工程と
を含む。
e1)Z−保護セリンメチルエステルO−ホスフェート(Z−Ser−(OMe)−O−ホスフェート)または同族体(例えば、ホモセリン)を(Ix)としてd3)(ジエステル化)で、次いで、a3)およびa4)に記載したように処理する工程と、
e2)または次亜リン酸H3PO2をb1)のように処理し、次いで、その縮合生成物をd1)のように反応させ、M’=Hの(Iz)を得ること;次いで、これをZ−保護セリンメチルエステル(Z−Ser−(OMe)−OH)または同族体とd3)およびd4)のように反応させる工程と
を含む。
D−CH(R6)=C(R7,R8) (X)
の誘導体を式(IX)の誘導体とともに使用することにより、工程a2)において、式(XXIII):
(R11,R12)C=C(R9,R10) (XI)
または
D−CH(=O) (XIII)
の誘導体を使用することにより、工程a2)において、式(XXVII):
D−[C(R13,R14)]n3− Br (XIV)
の誘導体を使用することにより、工程a2)において、式(XXIX):
[C(R15,R16,R17)]n4−Br (XV)
の誘導体を使用することにより、工程a2)において、式(XXXI):
D−I (XVI)
の誘導体を使用することにより、工程a2)において、式(XXXIII):
(R18)C≡C(R19) (XVII)
の誘導体を使用することにより、工程a2)において、式(XXXV):
の誘導体を使用することにより、酸化して、式(LXI):
(R”SiO)2−P−H (XVIII)
の誘導体とともに、式(X):
D−CH(R6)−C(R7,R8) (X)
の誘導体を使用することにより、工程b1)において、式(XXXVII):
D−CH(R6)−C(R7,R8)−P(OSiR”)2 (XXXVII)
の中間誘導体が得られ、工程b2)において、式(XXXVIII):
(R11,R12)C=C(R9,R10) (XI)
の誘導体を使用することにより、工程b1)において、式(XXXXI):
(R11,R12)CH−C(R9,R10)−P−(OSiR”)2 (XXXXI)
の中間誘導体が得られ、工程b2)において、式(XXXXII):
工程b1)に従って得られる式(XXXXI):
(R11,R12)CH−C(R9,R10)−P−(OSiR”)2 (XXXXI)
の誘導体とともに、式(XXXXV):
(R3,R4)C=C(COOR1,NH(Z) (XXXXV)
の誘導体を使用することにより、式(XXXXVI):
の中間誘導体が得られ、これを酸性条件下に処理することにより、式(XXXXVII):
式(X):D−C(R6)=C(R7,R8)、または
式(XI):(R11,R12)C=C(R9,R10)
式(XII):
式(XIV):D−[C(R13,R14)]n3−Br
式(XV):[C(R15,R16,R17)]n4−Br
式(XVI):D−I
式(XVII):(R18)C≡C(R19)
の誘導体と共に用いることにより、それぞれ式(XXXXVIII)ないし(LIV)を有する中間誘導体が得られる:
(R3,R4)n1C=CH−C(E,COOR1,NH(Z)) (LVI)
の誘導体と反応させることにより得られる。
(R”SiO)2−P−H (XVIII)
の誘導体は、有利には、式(LVII):
(alk3Si)2−NH (LVIII)
のジシラザン誘導体と反応させることにより得られる。
(化学)
mGlu4、6、7,8受容体のアゴニストとして試験されたL−AP4(2−アミノ−4−ホスホノ酪酸);L−チオAP4(2−アミノ−4−チオホスホノ酪酸)により得られた結果を以下に示す。
L−AP4(1)およびL−チオAP4(4)の作用は、第III群mGlu受容体(mGlu4、mGlu6、mGlu7およびmGlu8)について試験された。結果を下記表1に示す。
第III群mGlu受容体に関わる(1)および(4)の選択性の分子的基本は、リガンド結合ドメイン(ligand binding domain:LBD)の結晶構造(文献13、14)および相同性モデル(文献15)の助けを借りて説明され得る。このドメインは2つのローブに包み込まれ、開放または閉鎖コンフォメーションを採っている。アゴニストはLBDの開放形態のローブ1に結合し、次いで、受容体の活性化に必要であることが証明されている閉鎖形態に捕捉される。閉鎖コンフォメーションはアゴニストの両方のローブとの相互作用により安定化される。安定化が良好である程、アゴニストはより強力であることが推測される。
L−AP4の数々の標品が過去10年間に公にされたが、その幾つかでは出発原料として天然のアミノ酸を使用している。本明細書に提示された合成は、ビニルグリシンと次亜リン酸との間のラジカル縮合を緩和な条件を利用する。
(化学)
化学製品および溶媒類はすべて民間の供給業者(Acros、Aldrich)から購入し、受け取られたままに使用された。グルホシン酸アンモニウム塩(PT3)およびZ−L−a−ビニルGlyOMe(N−ベンジルオキシカルボニル−a−ビニルグリシンメチルエステル)は、それぞれRiedel-de Haen (Sigma-Aldrich)およびAscent Scientific Ltd (North Somerset, UK)から購入された。1H(250.13MHz)、13C(62.9MHz)および31P(101.25MHz)NMRスペクトルは、ARX250 Bruker分光器で記録された。ケミカルシフト(d、ppm)は重水素化溶媒(CDCl3 7.24、77.00;CD3OD 3.30、49.0;D2O 4.80)の残存する1Hまたは13Cを標準として与えられる。31P NMRのケミカルシフトについては、予め外部標準(H3PO4 95%)により測定されたSR値、D2O中の−16664.43HzおよびCD3OD中の−15643.78Hzを校正に使用した;外部標準は滴定実験のために使用された。生成物の可視化は2%(w/v)ニンヒドリン/エタノールで達成された。旋光度は、0.1または1dm光路セルを使用して、Perkin-Elmer 341旋光計により室温、ナトリウムD線(589nm)で測定された。質量スペクトル(Mass spectra:MS)はLCQ−アドバンテージ(ThermoFinnigan)質量分析計により、ポジティブ(ESI+)またはネガティブ(ESI−)エレクトロスプレー・イオン化(イオン化電位:4.5kV;インジェクション温度:240℃)で記録された。分子モデルおよび3D−構造はDiscovery Studio 1.6(Accelrys, San Diego)を用いて表示された。
次亜リン酸(H3PO2;660mg、5mmol、50%水性)、N−ベンジルオキシカルボニル−L−α−ビニルグリシン・メチルエステル(Z−L−α−ビニルGlyOMe;249.3mg、1mmol)およびα,α’−アゾイソブチロニトリル(AIBN、8.2mg、0.05mmol)のメタノール(1mL)中の混合物を80℃で5時間にわたって還流させた。次いで、メタノールを減圧下に留去し、残渣を水15mLで処理し、酢酸エチル(125mL)で抽出した。有機溶液を水10mLで洗い、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下に溶媒留去し、(5)(296mg、収率94%)を得た。
(2S)−2−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−ホスホノ酪酸メチルエステル(6):
(5)(0.90mmol)、DMSO(70mg、0.9mmol)およびヨウ素(1mg)のTHF(3mL)中の混合物を60℃に加熱下に5時間にわたり攪拌した。得られた混合物を減圧下に蒸発乾固させ、(6)(292mg、収率98%)を得た。
L(+)−2−アミノ−4−ホスホノ酪酸(1):
化合物(6)を5mLの6N−HClに溶解させた。この混合物を100℃に5時間にわたって加熱し、得られた溶液を室温に冷却した。揮発性の有機副生成物と水を減圧下に除去し、残渣をDowex AG50X4陽イオン交換樹脂カラム(H+、20〜50メッシュ、24×1.7cm、水溶出)を用いて精製した。ニンヒドリンで呈色反応プラスとなったフラクションを集め、減圧下溶媒留去させて(1)を得た(定量的収率)。
(2S)−2−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−チオホスホノブタン酸メチル(7):
(5)(296mg、0.94mmol)および硫黄粉末(96mg、3mmol)の塩化メチレン(2mL)中の混合物に、アルゴン雰囲気下、0℃で、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)(814mg、4mmol)を滴下した。この混合物を室温に加温し、1時間にわたり攪拌して、次いで0℃に冷却し、15mLの1N−HCl15mLを加え、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合わせた有機溶液を無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した(302mg、93%)。
(2S)−2−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−4−チオホスホノブタン酸(8):
(7)(302mg、0.87mmol)のエタノール溶液(5mL)に、室温でエタノール:水(10+10mL)中のLiOH・H2O(126mg、3mmol)を加えた。反応液を同温度で3時間にわたり攪拌した。次いで、15mLの1N−HClを加え、酢酸エチルで抽出した(2×75mL)。有機抽出液を合わせ、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して(8)(257mg、収率89%)を得た。
L(+)−2−アミノ−4−チオホスホノ酪酸(4):
粗製の化合物(8)(147mg、0.44mmol)を4mLの4N−HClで処理し、75℃で3時間にわたり攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、Dowex+ AG50X4陽イオン交換樹脂カラムを用いて残渣を精製した(H+、20〜50メッシュ、24×1.7cm、水溶出;12mLのフラクション;ニンヒドリンによる生成物可視化)。フラクション4〜20を集め、20%のL−AP4(1)を含む(4)53mgを得た。この混合物を同じカラムに再負荷し、水で溶出した。
L−AP4(1)およびL−チオAP4(4)のpKa測定:
各31P NMRスペクトルは、外部H3PO4(95%)標準を0ppmとして27℃で取得された(密閉キャピラリー)。化合物(1)(12mg)または(4)(6.4mg)を0.54mLのH2Oおよび0.06mLのD2Oに溶解した。溶液のpHは少容量(1〜6μL)の濃HClまたは2M NaOH溶液で調整された。(1)について全数27のスペクトルまたは(4)について23のスペクトルを、0.50〜12.50の範囲のpH(1)または0.51〜12.56の範囲のpH(4)につき記録した。(チオ)ホスホネート基のジアニオンおよびモノアニオン形態の31P NMRのケミカルシフトを測定したpHに対してプロットした。pKa値はすべてGraphPad Prismプログラム(GraphPad Software Inc., San Diego CA)を使用する非線形回帰分析および等式pH=pKa−log[(δa−δ)/(δ−δb)]により計算された;式中、δは変化するpHでの31P NMRのケミカルシフト、δaおよびδbは、それぞれ完全酸性または塩基性型における滴定群での31P NMRのケミカルシフトである。
(細胞培養およびトランスフェクション):
薬理学実験はHEK293細胞を用いて実施された。細胞の培養は、10%ウシ胎仔血清(foetal calf serum:FCS)および抗生剤(ペニシリンおよびストレプトマイシン、100U/mL最終)を補足したダルベッコ改変イーグル培地にて実施された。
イノシトールホスフェート定量実験は、96ウェルマイクロプレート中、すでに記載されているとおりに実施された(文献15)。簡単に説明すると、トランスフェクションの6時間後、細胞媒地を除去し、新たな培地と置き換えた。該新たな培地は、グルタミン酸を含まず、FCSを補足しておらず、3H−ミオイノシトール含有する。細胞を、この培地で一晩インキュベートした。翌日、細胞をすすぎ、周辺のグルタメートをGPTの存在下にインキュベートして分解した。細胞をアゴニストにより30分間にわたり刺激し、次いで、培地を除き、細胞を、低温0.1Mギ酸と共に1時間にわたりインキュベートし、これにより細胞溶解が誘発された。受容体刺激後に産生された3H−IPを、Dowex樹脂(Biorad)を用いるイオン交換クロマトグラフィーにより回収した。樹脂により保持されたIPを4Mフォルメート溶液(pH4.4)によって溶出し、96ウェルサンプルプレートに集めた。次いで、サンプルを液体シンチレーター(Perkin Elmer)と混合した。細胞密度の差によるウエル間の可変性を最少とするために、各ウエル中の細胞量に比例する細胞膜に残存する放射活性を用いて、生成したIPを標準化した。細胞膜はTriton(登録商標)X100(Sigma)10%を含有するNaOH溶液(0.1M)で可溶化し、次いで、得られる溶液を96ウェルサンプルプレートに集め、液体シンチレーターと混合した。放射活性をWallac 1450 Microbetaシンチレーション 蛍光計数器(Perkin Elmer)により計測した。結果はIPとIP+細胞膜に相当する総放射活性との間の比として表わされる。すべての点は三重測定で実現された。用量−応答曲線は、GraphPad Prismプログラムおよび以下の等式:y=[(ymaxymin)/(1+(x/EC50)n)]+ymin(式中、EC50は最大半量効果を得るために必要な化合物濃度であり、nはヒル係数である)を用いて合致させられた。
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Claims (39)
- 式(I):
Mは、[C(R3,R4)]n1−C(E,COOR1,N(H,Z))基、または置換されてもよいAr−CH(COOR1,N(H,Z))基(Arはアリールまたはヘテロアリール基を示す)、または
ここで、
・R1は、HまたはRであり、Rはヒドロキシまたはカルボキシ保護基、例えばC1−C3アルキル、Ar(アリールまたはヘテロアリールである)であり;
・Zは、H、またはアミノ保護基R’、例えばC1−C3アルキル、C1−C3アシル、Boc、Fmoc、COOR、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、もしくはArに関して定義されたように置換されたベンジルであり;
・Eは、H、またはC1−C3アルキル、アリール;(CH2)n1−アルキルなどの疎水性基;ベンジル基などの(CH2)n1−アリール(またはヘテロアリール);またはキサンチル、アルキルキサンチルもしくはアルキルチオキサンチル基;または−(CH2)n1−シクロアルキル、−(CH2)n−(CH2−Ar)2;クロマニル基、特に4−メチルクロマニル;インダニル、テトラヒドロナフチル、特にメチル−テトラヒドロナフチルであるか、
または
Mは、OM’であり、ここで、M’はMについて上で定義したのと同じであり;
R2は、以下の群より選択され:
D−CH(R6)−C−(R7,R8)−
(R11,R12)CH−C(R9,R10)−
D−CH(OH)−
D−[C(R13,R14)]n3−
C[(R15,R16,R17)]n4−
D−CH2−
(R18)CH=C(R19)−
D−(M1)n6−CO−
D−C(R,R’)−O−
D−O−
ここで、
− D=H、OH、OR、(CH2)n2OH、(CH2)n1OR、COOH、COOR、(CH2)n2COOH、(CH2)n1COOR、SR、S(OR)、SO2R、NO2、ヘテロアリール、C1−C3アルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、(CH2)n2−アルキル、(COOH,NH2)−(CH2)u1−シクロプロピル−(CH2)u2−、CO−NH−アルキル、Ar、(CH2)n2−Ar、CO−NH−Arであり、ここで、Rは上記定義のとおりであり、Arは置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり;
− R3ないしR19は、同一または異なって、H、OH、OR、(CH2)n2OH、(CH2)n1OR、COOH、COOR、(CH2)n2COOH、(CH2)n1COOR、C1−C3アルキル、シクロアルキル、(CH2)n1−アルキル、アリール、(CH2)n1−アリール、ハロゲン、CF3、SO3H、(CH2)xPO3H2(x=0、1または2)、B(OH)2、
− R11またはR12の一方は、COOR、COOH、(CH2)n2−COOH、(CH2)n2−COOR、PO3H2であり、他方はR9およびR10について定義したと同様であり;
− R15、R16およびR17の一つは、COOHまたはCOORであり、他は同一または異なって、上記定義のとおりであり;
− R18およびR19の一方は、COOHまたはCOORであり、他方は上記定義のとおりであり;
− M1はアルキレンまたはアリーレン基であり;
− n1=1、2または3;
− n2=1、2または3;
− n3=0、1、2または3;および
− n4=1、2または3;
− n5=1、2または3;
− n6=0または1;
− u1およびu2(同一または異なって)=0、1または2であり、
Ar、およびアルキル基は同じ位置または異なる位置で1つ以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、OH、OR、(CH2)n1OH、(CH2)n1OR、COOH、COOR、(CH2)n1COOH、(CH2)n1COOR、C1−C3アルキル、シクロアルキル、(CH2)n1−アルキル、アリール、(CH2)n1−アリール、ハロゲン、CF3、SO3H、(CH2)xPO3H2(x=0、1または2)、B(OH)2、
を有する、チオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。 - DがArまたは置換Ar、取分け、1〜5個の置換基を有するフェニル基である、請求項2に記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- 当該置換基がオルトおよび/またはメタおよび/またはパラ位にあり、OH、OR、(CH2)n2OH、(CH2)n2OR、COOH、COOR、(CH2)n2COOH、(CH2)n2COOR、C1−C3アルキルもしくはシクロアルキル、(CH2)n2−アルキル、アリール、(CH2)n2−アリール、ハロゲン、CF3、SO3H、PO3H2 、B(OH)2アルキルアミノ、蛍光基(ダンシル)、3,5’−ジニトロベンゾイル、
- R11またはR12の一方がCOOHである、請求項5に記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- Dが式(II)に関して請求項3または4で定義したのと同様である、請求項7に記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- Dが式(II)に関して請求項3または4で定義したのと同様である、請求項9に記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- 第1群の鎖において、R15、R16またはR17の1つまたは2つがCOOHである、請求項11に記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- 式(II)に関して請求項3または4で定義したのと同様である、請求項13に記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- R6ないしR10、R11またはR12の一方、R13またはR14の一方、R15、R16もしくはR17の1つまたは2つが、H、C1−C3アルキル、OH、NH2、CF3である、請求項2〜14に記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- R18がCOOHである、請求項16に記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- R19が、H、C1−C3アルキル、OHである請求項16または17に記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- n6=0またはn6=1のいずれかであり、M1が上記定義のアルキレンまたはアリーレン基である、請求項19に記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- Mが[C(R3,R4)]n1−C(E,COOR1,N(H,Z))基である、請求項1〜20のいずれか1つに記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- MがAr基または置換アリーレン基、特に、C6H4基または置換C6H4基であり、該置換基が式(I)に関して上に定義したとおりである、請求項1〜20のいずれか1つに記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- 式(I):
のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体の調製方法であって、
− 方法(A)により、
a1)式(IX):
a2)この反応生成物に、それぞれ以下を有する誘導体の1種を加える工程;
式(X):D−C(R6)=C(R7,R8)、または
式(XI):(R11,R12)C=C(R9,R10)
式(XII):
式(XIII):D−CH(=O)
式(XIV):D−[C(R13,R14)]n3−Br
式(XV):[C(R15,R16,R17)]n4−Br
式(XVI):D−I
式(XVII):(R18)C≡C(R19);
a3)P=O部分をP=Sに置換する工程であって、ヒドロキシメチル基(存在する場合)およびホスホン酸を保護した後にローソン試薬またはPSCl3の使用により硫黄原子を導入することによる、工程;
a4)2工程での加水分解、すなわち、1)エステルのLiOHまたはKOHによる加水分解;2)酸性条件下、60〜80℃で脱保護する工程を含む加水分解を実施する工程;
a5)反応生成物を酸性条件下で、または触媒で処理して最終所望生成物を得る工程;
a6)ジアステレオマーまたはエナンチオマーを回収する工程;
a7)所望により、ジアステレオマー(得られる場合)をエナンチオマーに分離する工程;
を含み;
− 方法(B)により、
b1)式(XVIII):
(R”SiO)2−P−H (XVIII)
[式中、R”はC1−C3アルキルである]
の誘導体を、式(X):
D−C(R6)=C(R7,R8) (X)
の誘導体、または式(XI):
(R11,R12)C=C(R9,R10) (XI)
[式中、R9またはR10の1つはCOOalkであり、alkはC1−C3アルキルである]
の誘導体のいずれかにより処理する工程;
b2)該縮合生成物を、式(XIX):
Br−[C(R3,R4)]n1−Br (XIX)
のジブロモ誘導体と共に、還流条件下に処理し、HC(Oalk)3(式中、alkはC1−C3アルキルである)を加える工程;
b3)該縮合生成物を、式(XX):
NH(Z)−CH(CO2R)2 (XX)
の誘導体と共に、K2CO3、BuO4NBrの存在下、還流条件下に処理する工程;
b4)P=O部分をP=Sに置換する工程であって、ヒドロキシメチル基(存在する場合)およびホスホン酸を保護した後にローソン試薬またはPSCl3の使用により硫黄原子を導入することによる、工程;
b5)2工程での加水分解、すなわち、1)エステルのLiOHまたはKOHによる加水分解;2)酸性条件下、60〜80℃での脱保護を含む加水分解を実施する工程;
b6)縮合生成物を酸性条件下で、または触媒で処理して最終所望生成物を得る工程;
b7)ジアステレオマーまたはエナンチオマー体を回収する工程;および
b8)所望により、ジアステレオマー(得られる場合)をエナンチオマーに分離する工程;
を含み;
− あるいは、工程b1)で得られる反応生成物は、工程b2i)に従って式(XXI):
[(R3,R4)C]n1=C(COOR1,NH(Z)) (XXI)
の誘導体と反応させられ;
工程b3i)により、反応生成物を酸性条件下に処理して、最終所望生成物を得;
− 方法(C)により、
c1)工程a1)に定義したように、式(XXII):
の誘導体を反応させる工程;
c2)式(X)〜(XVII)の誘導体の1種を用いて工程a2)の反応を実施する工程;
c3)反応生成物をNBS、AIBNにより処理して、T’−Br(T‘=CH2)によって置換されたArをもつブロモ誘導体とする工程;
c4)このように得られたブロモ誘導体を有機溶媒中、(CH)6N4と反応させ、次いでAcOH/H2Oと反応させて、−C=Oによって置換されたArを有するセトン誘導体を得る工程;
c5)該セトン誘導体をKCN、NH4ClおよびNH4OHで処理し、−C(CN,NH2)によって置換されたArを有するアミノシアノ誘導体を得る工程;
c6)P=O部分をP=S部分に置換する工程であって、ヒドロキシメチル基(存在する場合)およびホスホン酸を保護した後に、ローソン試薬またはPSCl3の使用により硫黄原子を導入することによる、工程;
c7)2工程での加水分解、すなわち、1)エステルのLiOHまたはKOHによる加水分解;2)酸性条件下、60〜80℃での脱保護を含む加水分解を実施する工程;
c8)酸性条件下に処理して、−C(COOR,NH2)によって置換されたArを有する誘導体を得る工程;および
c9)触媒で処理して、最終所望生成物を得る工程;
を含み;
− 方法(D)により、式(Iy):
の化合物の調製のために;
d1)式(IX)の誘導体をN,O−(ビス−トリエチルシリル)アセトアミド(BSA)および硫黄粉末で処理する工程;
d2)1N HClで加水分解して、チオホスホネート(Ix)を得る工程;
d3)DMF中、チオホスホネート(Ix)をEDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド)、アルコールQOHと反応させるか、またはチオホネート(Ix)をSOCl2と0℃で反応させ、次いで1当量のアルコールQ2OHと反応させる工程;
d4)該反応生成物を酸性条件下、または触媒により、またはC7として処理し、最終所望生成物(Iy)を得る工程;
を含み;
− 方法(E)により、式(Iz):
e1)Z−保護セリンメチルエステル O−ホスフェート(Z−Ser−(OMe)−O−ホスフェート)または同族体(例えば、ホモセリン)を、(Ix)のd3)(ジエステル化)のように、次いで、a3)およびa4)に記載されたように処理する工程;または
e2)または次亜リン酸H3PO2をb1)のように処理し、次いで、その縮合生成物をd1)のように反応させ、M’=Hの(Iz)を得て、次いで、これをZ−保護セリンメチルエステル(Z−Ser−(OMe)−OH)または相同体とd3)およびd4)のように反応させる工程;
を含む、方法。 - 請求項24に記載の方法であって、
− 好適な実施態様に従う方法(A)において、
式(X):
D−CH(R6)=C(R7,R8) (X)
の誘導体を式(IX)の誘導体とともに使用し、工程a2)において、式(XXIII):
式(XI):
(R11,R12)C=C(R9,R10) (XI)
または式(XII)
式(XIII):
D−CH(=O) (XIII)
の誘導体を使用して、工程a2)において、式(XXVII):
式(XIV):
D−[C(R13,R14)]n3− Br (XIV)
の誘導体を使用して、工程a2)において、式(XXIX):
式(XV):
[C(R15,R16,R17)]n4−Br (XV)
の誘導体を使用して、工程a3)において、式(XXXI):
式(XVI):
D−I (XVI)
の誘導体を使用して、工程a2)において、式(XXXIII):
式(XVII):
(R18)C≡C(R19) (XVII)
の誘導体を使用して、工程a2)において、式(XXXV):
式(LIX):
の誘導体を使用し、酸化して、式(LXI):
- 請求項24に記載の方法であって、
方法(B)において、
式(XVIII)の誘導体とともに、式(X):
D−CH(R6)−C(R7,R8) (X)
の誘導体を使用し、工程b1)において、式(XXXVII):
D−CH(R6)−C(R7,R8)−P(OSiR”)2 (XXXVII)
の中間誘導体、工程b2)において、式(XXXVIII):
式(XVIII)の誘導体とともに、式(XI):
(R11,R12)C=C(R9,R10) (XI)
の誘導体を使用して、工程b1)において、式(XXXXI):
(R11,R12)CH−C(R9,R10)−P−(OSiR”)2 (XXXXI)
の中間誘導体、工程b2)において、式(XXXXII):
工程b1)により得られた式(XXXXI)の誘導体が、式(XXXXV):
(R3,R4)Cn1=C(COOR1,NH(Z) (XXXXV)
の誘導体と反応させられ、式(XXXXVI):
- 請求項24〜30のいずれか1つに記載の方法における中間体であるチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体。
- 請求項1〜23のいずれか1つに記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体の少なくとも1種の有効量を薬剤的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 錠剤、丸剤またはカプセル剤などの経口ルートによる投与に適する形態である請求項32に記載の医薬組成物。
- 服用単位あたり1〜100mgの有効成分を含む、請求項33に記載の医薬組成物。
- 静脈内、皮下または筋肉内ルート用の注射液など、注射による投与に適する形態である請求項32に記載の医薬組成物。
- 服用単位あたり1〜30mgの有効成分を含む、請求項35に記載の医薬組成物。
- 痙攣、疼痛、薬物依存症、不安障害および神経変性疾患を治療するための、請求項32〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 脳障害の治療用の薬物を調製するための、請求項1〜23のいずれか1つに記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体の少なくとも1種の使用。
- 脳障害の治療方法であって、請求項1〜23のいずれか1つに記載のチオホスフィン(チオホスホン)酸誘導体の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
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