JP2010534648A - 新規なベンズアミジン誘導体、その製造方法およびそれを含む骨粗しょう症の予防または治療用薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は1次または2次アミンであって、NR8R9、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ハロゲンで置換されたもしくは無置換のC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキルアミノ;C1〜C6アルコキシ;C1〜C6アルカノイルオキシ;C2〜C6アルケニルオキシ;フェニル−C1〜C6アルコキシ;フェノキシ;C2〜C6アルケノイルオキシまたはフェニル−C1〜C6アルカノイルオキシ;またはカルボキシ、エステル化されたカルボキシおよびアミド化されたカルボキシの中から選ばれた一つの基で置換されたC3〜C6シクロアルキルオキシ;またはアミノオキシ基であり;
R5は水素またはヒドロキシ基であり;
R6およびR7はそれぞれ独立に水素;ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、ピリジンおよび
R8およびR9はそれぞれ独立に水素;ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、モルホリン、イミダゾールおよびNR6R7の中から選ばれた一つの基で置換されたもしくは無置換のC1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;C3〜C6シクロアルキル;フェニル;ベンジル;ピリジニル;モルホリン;C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジンおよび
R10およびR11はそれぞれ独立に水素、C1〜C2アルキル、C1〜C3アルコキシまたはハライドであり、
X1およびX3はそれぞれ独立にO;S;NH;またはN−C1〜C6アルキル、N−C3〜C6シクロアルキル、N−ベンジルまたはN−フェニル基であり;
X2はC3〜C7アルキレン;C1〜C3アルキレン−C2〜C7アルケニレン−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−O−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−S−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−NH−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−フェニレン−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキレン−ピリジレン−C1〜C3アルキレンまたはC1〜C3アルキレン−ナフチレン−C1〜C3アルキレン;C1〜C3アルキルおよびヒドロキシルで置換されたC3〜C7アルキレン;C3〜C7アルキレンカルボニル;またはピペラジンによって中絶されたC3〜C7アルキレンであり;
YはO、S、NR6またはCH2基であり;
nは0または1の整数である。
R2は1次または2次アミンであって、NR8R9、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシ基であり;
R5はヒドロキシ基であり;
R6およびR7はそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、2−モルホリノエチル、ベンジル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、3−ピリジニルカルボニルまたはエタンスルホニルであり;
R8およびR9はそれぞれ独立に水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;イソブチル;t−ブチル;ヒドロキシエチル;メトキシエチル;2−モルホリノエチル;ベンジル;3−イミダゾール−1イル−プロピル;シクロプロピル;または3−ピリジニルおよび4−ピリジニルの中から選ばれた一つの基で置換されたカルボニルであり;
R10およびR11はそれぞれ独立に水素またはメチルであり;
X1およびX3はそれぞれ独立に酸素、硫黄、アミンまたはメチルアミン基であり;
X2はプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、エチレン−O−エチレン、エチレン−NH−エチレン、ブチレンカルボニル、2−ブテニル、メチレン−1,2−フェニレン−メチレン、メチレ−1,3−フェニレン−メチレン、メチレン−1,4−フェニレン−メチレンまたはメチレン−ピリジニル−メチレンであり;
YはO、SまたはメチルアミノまたはCH2基であり;
nは0または1の整数である。
1)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
2)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
3)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−アミノ−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
4)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
5)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2,5−ジ−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
6)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−モルホリン−4−イル−5−チオモルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
7)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−モルホリン−4−イル−5−ピロリジン−1−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
8)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
9)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
10)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−チオモルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
11)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−ピペリジン−1−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
12)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ジメチルアミノメチル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
13)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ブチルアミノメチル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
14)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(イソブチルアミノ−メチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
15)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(tert−ブチルアミノ−メチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
16)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−プロピルアミノメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
17)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチル−5−[(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−メチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
18)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−メチル]−2−メチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
19)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
20)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イミダゾール−1−イルメチル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
21)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(ベンジルアミノ−メチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
22)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロプロピルアミノメチル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
23)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチルアミノ−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
24)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−(メチル−ピリジン−4−イルメチル−アミノ)−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
25)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
26)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−(エチル−メチル−アミノ)−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
27)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−(ベンジル−メチル−アミノ)−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
28)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
29)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−5−チオモルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
30)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−{[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
31)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
32)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−(イソプロピルアミノ−メチル)−2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
33)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
34)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
35)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−(メチル−プロピル−アミノ)−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
36)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−(メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノ)−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
37)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−メチルアミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
38)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチル−5−[(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
39)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチル−5−[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
40)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−フェニル−5−[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
41)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ジメチルアミノ−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
42)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ジメチルアミノ−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
43)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−シクロヘキシル−5−ジメチルアミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
44)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
45)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−アミノ−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
46)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−アミノ−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
47)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−アミノ−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
48)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−アミノ−2−エチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
49)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−アミノ−2−シクロヘキシル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
50)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチルアミノ−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
51)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−モルホリン−4−イル−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
52)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−モルホリン−4−イル−2−ピペリジン−1−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン。
用語「ハロゲン」とは、ハロゲン族原子を示し、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素などのラジカルを含む。
1)化学式2の化合物を化学式3の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式4の化合物を製造する段階、
2)化学式5の化合物を前記1)段階で得た化学式4の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式6の化合物を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式6の化合物を臭素化合物と反応させて化学式7のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得た化学式7のα−臭素化化合物を化学式8のチオアミド化合物と反応させ、化学式9のチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
5)前記4)段階で得た化学式9の化合物を臭素化合物と反応させ、化学式10の臭素化チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
6)前記5)段階で得た化学式10の化合物を化学式11の1次または2次アミン化合物と反応させ、化学式12のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
7)前記6)段階で得た化学式12の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1aのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)前記反応スキーム1の1)段階で得た化学式4の化合物を化学式13の化合物と反応させ、化学式14のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式14の化合物を臭素化合物と反応させ、化学式15のα−臭素化ベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式15のα−臭素化化合物を化学式8のチオアミド化合物と反応させ、化学式16のチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得た化学式16の化合物を臭素化合物と反応させ、化学式17の臭素化チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
5)前記4)段階で得た化学式17の化合物を化学式11の1次または2次アミン化合物と反応させ、化学式18のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
6)前記5)段階で得た化学式18の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1bのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)前記反応スキーム1の3)段階で得た化学式7の化合物をチオウレア化合物(19)と反応させ、化学式20のアミノ−チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式20の化合物を臭素化合物と反応させ、化学式21の臭素化アミノ−チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式21の化合物を化学式11の1次または2次アミン化合物と反応させ、化学式22のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
4)前記3)段階で得た化学式22の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1cのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)前記反応スキーム3の1)段階で得た化学式20の化合物を化学式23の化合物と反応させ、化学式24のチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式24の化合物をホルムアルデヒドおよび化学式11の1次または2次アミン化合物と反応させ、化学式25のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
3)前記2)段階で得た化学式25の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1dのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)前記反応スキーム1の4)段階で得た化学式9の化合物を硝酸と反応させ、化学式26の亜硝酸基を含むチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式26の化合物を鉄または塩化錫二水和物と反応させ、化学式27のアミノ−チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式27の化合物を化学式28のハライド反応物と反応させ、1次アミンが置換された化学式29のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
4)前記3)段階で得た化学式29の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1eのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)反応スキーム5の2)段階で得た化学式27の化合物を化学式28のハライド化合物と反応させ、1次アミンが置換された化学式30のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
2)前記1)段階で得た化学式30の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1fのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)前記反応スキーム1の3)段階で得た化学式7の化合物を化学式11の1次または2次アミンと反応させ、化学式31のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式31の化合物を臭素化合物と反応させ、化学式32のα−臭素化化合物を得る段階、
3)前記2)段階で得た化学式32の化合物を化学式8のチオアミド化合物と反応させ、化学式12のチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
4)前記3)段階で得た化学式12のベンゾニトリル誘導体をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1aのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)前記反応スキーム5の2)段階で得た化学式27の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1gのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)前記反応スキーム1の4)段階で得た化学式9の化合物をホルムアルデヒドおよび化学式11の1次または2次アミン化合物と反応させて化学式18のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
2)前記1)段階で得た化学式18の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1bのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
1)前記反応スキーム1の3)段階で得た化学式7の化合物をチオウレア化合物と反応させ、化学式33のアミノ−チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式33の化合物を化学式34の鎖の両末端がハロゲンで置換された化合物と反応させ、化学式35のヘテロ環で置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式35の化合物を臭素化合物と反応させ、化学式36の臭素化アミノ−チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得た化学式36の化合物を化学式11の1次または2次アミン化合物と反応させ、化学式37のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
5)前記4)段階で得た化学式37の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させて化学式1hのベンズアミジン誘導体を製造する段階。
前記反応スキーム1〜9において、化合物(2)、化合物(4)、化合物(5)、化合物(6)、アミン(11)、化合物(13)、化合物(14)、チオアミド(8)、ハライド化合物(23、28)、鎖の両末端がハロゲンで置換された化合物(3)、および化合物(34)は、商業的に市販される物質を使用し或いは公知の方法で簡単に合成して使用することができる。
<1−1:4−(5−クロロペントキシ)−ベンゾニトリル(4)>
80mLのアセトニトリルに3.0g(25.2mmoL)の4−シアノフェノールと3.67g(27mmoL)の炭酸カリウムを順次加えた後、4.67g(25.2mmoL)の1−ブロモ−5−クロロペンタンを加えた。次に80〜82℃の温度を維持しながら7時間混合物を還流させた後、加熱を停止して常温に冷やし、この反応液を酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留した後、残渣をメタノールで再結晶し、この結晶を−10℃のメタノールで洗浄した。収得物を減圧乾燥させて5.09g(収率:90.3%)の目的化合物(4)を得た。
0.1LのN,N−ジメチルホルムアミドに30.0g(220mmoL)の4−ヒドロキシアセトフェノンを加えてよく溶かした後、36.5g(264mmoL)の炭酸カリウムをゆっくり添加し、温度を50℃に昇温した後、1時間攪拌した。前記1−1で得た4−(5−クロロペントキシ)−ベンゾニトリル53.3g(225mmoL)を同一の温度で添加した。混合物を95℃まで加熱して5時間攪拌した。この反応液を室温に冷却させ、酢酸エチルで希釈し、有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、メタノールで再結晶し、減圧乾燥させて63.0g(収率:88%)の目的化合物(6)を得た。
前記1−2で得た4−[5−(4−アセチル−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンゾニトリル化合物(6)63.0g(195mmoL)を200mLの酢酸エチルに溶かし、87.0g(390mmoL)の臭化銅(II)を加えた。混合物を70℃の温度で8時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、反応中に生じた塩を濾過して除去し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、メタノールで再結晶し、減圧乾燥させて62.6g(収率:80%)の目的化合物(7)を得た。
前記1−3で得た4−{5−[4−(2−ブロモ−アセチル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル化合物(7)40.0g(99.4mmoL)を150mLのエタノールに加えた後、14.9g(199mmoL)のチオアセトアミドを加えた。混合物を80℃の温度で12時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、メタノールで再結晶し、減圧乾燥させて25.5g(収率:68%)の目的化合物(9)を得た。
前記1−4で得た4−{5−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(9)13g(34mmoL)を120mLのクロロホルムに加えた後、1.8mL(34mmoL)の臭素を12mLのクロロホルムに希釈してゆっくり加えた。混合物を室温で3時間攪拌させた。この反応液をジクロロメタンで希釈させ、中亜硫酸ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧乾燥させて15g(収率:92%)の目的化合物(10)を得た。
前記1−5で得た4−{5−[4−(5−ブロモ−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(10)1.1g(24mmoL)に10mLのモルホリンを加えた後、120℃で22時間攪拌させた。この反応液を室温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、精製水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して170mg(収率:15%)の目的化合物(12)を得た。
<2−1:4−[5−(4−プロピオニル−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンゾニトリル(14)>
0.1LのN,N−ジメチルホルムアミドに30.0g(200mmoL)の4−ヒドロキシプロピオフェノンを加えてよく溶かした後、9.59g(240mmoL)の水酸化ナトリウムをゆっくり添加し、温度を70℃に昇温した後、1時間攪拌した。前記製造例1−1で得た45.6g(204mmoL)の4−(5−クロロペントキシ)−ベンゾニトリル(4)を同一の温度で添加した後、95℃まで加熱して5時間攪拌した。この反応液を室温に冷やし、酢酸エチルで希釈し、有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、メタノールで再結晶し、減圧乾燥させて56.9g(収率:84%)の目的化合物(14)を得た。
前記2−1で得た4−[5−(4−プロピオニル−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンゾニトリル(14)20.0g(59.3mmoL)を100mL の酢酸エチルに溶かし、26.5g(119mmoL)の臭化銅(II)を加えた。混合物を70℃の温度で8時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、反応中に生じた塩を濾過して除去し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、酢酸エチルとn−ヘキサンで再結晶し、減圧乾燥させて19.7g(収率:80%)の目的化合物(15)を得た。
前記2−2で得た4−{5−[4−(2−ブロモ−プロピオニル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(15)5.07g(12.2mmoL)を50mLのエタノールに加えた後、1.83g(24.4mmoL)のチオアセトアミドを加えた。その混合物を80℃の温度で12時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、メタノールで再結晶し、減圧乾燥させて3.59g(収率:75%)の目的化合物(16)を得た。
前記2−3で得た4−{5−[4−(2,5−ジメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(16)3.59g(9.15mmoL)に40mLの四塩化炭素を加えた後、1.79g(10.1mmoL)のN−ブロモコハク酸イミドと150mg(0.915mmoL)の2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)を入れ、その混合物を4時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、減圧乾燥させて3.87g(収率:90%)の目的化合物(17)を得た。
前記2−4で得た4−{5−[4−(5−ブロモメチル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(17)500mg(1.1mmoL)に10mLのアセトニトリルと0.18mLのモルホリンを加えた後、1時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、精製水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して180mg(収率:35%)の目的化合物(18)を得た。
<3−1:4−{5−[4−(2−メチルアミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(20)>
前記製造例1−3で得た4−{5−[4−(2−ブロモ−アセチル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(7)1.98g(4.92mmoL)を20mLのエタノールに加えた後、488mg(5.41mmoL)のN−メチルチオウレアを加え、その混合物を80℃の温度で2時間還流させた。この反応液を常温に冷やし、水で再結晶した後、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥させて1.74g(収率:90%)の目的化合物(20)を得た。
前記3−1で得た4−{5−[4−(2−メチルアミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(20)3.0g(7.6mmoL)に30mLのクロロホルムを加えた後、0.40mL(7.6mmmoL)の臭素を入れ、その混合物を室温で1時間攪拌させた。この反応液から溶媒を除去した後、次の反応の出発物質として使用した。
前記3−2で得た4−{5−[4−(5−ブロモ−2−メチルアミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(21)に13mLのモルホリンを加えた後、120℃で1時間攪拌させた。反応液を室温に冷やし、酢酸エチルで希釈させた後、炭酸水素ナトリウムと塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して970mg(収率:27%)の目的化合物(22)を得た。
<4−1:4−[5−(4−{2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンゾニトリル(24)>
前記製造例3−1で得た4−{5−[4−(2−メチルアミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(20)10.0g(25.4mmoL)に100mLのジメチルスルホキシドを入れて溶解させた後、3.05g(76.24mmoL)の水素化ナトリウムと5.67g(30.5mmoL)のN−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩を加え、50℃の温度で4時間攪拌させた。この反応液を常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して7.16g(収率:56%)の目的化合物(24)を得た。
前記4−1で得た4−[5−(4−{2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンゾニトリル(24)5.00g(9.87mmoL)に30mLのエタノールを加えた後、7.6mL(98.7mmoL)のホルムアルデヒド(35%)と7.7mL(88.8mmoL)のモルホリンを入れ、80℃の温度で2時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して3.81g(収率:64%)の目的化合物(25)を得た。
<5−1:4−{5−[4−(2−メチル−5−ニトロ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(26)>
前記製造例1−4で得た4−{5−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(9)12.9g(34.0mmoL)を130mLの酢酸に溶かした後、65%の硝酸2.30mLを加えた。温度を80℃に昇温した後、混合物を3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈させ、精製水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、0℃でメタノールから再結晶し、減圧乾燥させて13g(収率:90%)の目的化合物(26)を得た。
前記製造例5−1で得た4−{5−[4−(2−メチル−5−ニトロ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(26)1.20g(2.83mmoL)に水とエタノールの1:1混合溶媒を加え、さらに790mg(14.1mmoL)の鉄と30mg(0.57mmoL)の塩化アンモニウムを加えた後、8時間還流させた。反応液をジクロロメタンで希釈させ、炭酸水素ナトリウムと塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して500mg(収率:45%)の目的化合物(27)を得た。
前記製造例5−2で得た4−{5−[4−(5−アミノ−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(27)3.0g(7.6mmoL)と590mg(15mmoL)の水素化ナトリウムを60mLのN,N−ジメチルホルムアミドに加えた後、混合物を室温で30分間攪拌した。反応液に0.91mL(15mmoL)のヨウ化メチルを同一の温度で加えた後、30分間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて1.6g(収率:51%)の目的化合物(29)を得た。
<6−1:4−{5−[4−(5−ジメチルアミノ−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}のベンゾニトリル(30)>
前記製造例5−2で得た4−{5−[4−(5−アミノ−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル化合物(27)1.00g(2.54mmoL)を15mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解させた後、128mg(5.33mmoL)の水素化ナトリウムと0.32mL(5.08mmoL)のヨウ化メチルを加え、その混合物を70℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈させ、精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて400mg(収率:37%)の目的化合物(30)を得た。
<7−1:4−{5−[4−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−アセチル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(31)>
前記製造例1−3で得た4−{5−[4−(2−ブロモ−アセチル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル化合物(7)3.0g(7.5mmoL)を70mLのアセトニトリルに溶かした後、680mg(7.5mmoL)の1,2,4−トリアゾールナトリウムを加えた。この混合物を室温で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈させ、精製水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで分離して1.7g(収率:59%)の目的化合物(31)を得た。
前記7−1で得た4−{5−[4−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−アセチル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(31)850mg(2.2mmoL)を5mLの酢酸に溶かし、180mg(2.2mmoL)の酢酸ナトリウムを加えた後、温度を40℃に昇温し、0.11mL(2.2mmoL)の臭素を加えた後、同一の温度で30分間攪拌させた。この反応液を常温に冷やした後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧乾燥させて880mg(収率:88%)の目的化合物(32)を得た。
前記7−2で得た4−{5−[4−(2−ブロモ−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−アセチル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(32)880mg(1.9mmoL)を10mLのエタノールに加えた後、280mg(3.8mmoL)のチオアセトアミドを加えた。この混合物を80℃の温度で6時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸カリウムと塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーで精製して60mg(収率:7%)の目的化合物(12)をを得た。
<8−1:4−{5−[4−(2−メチルアミノ−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(18)>
前記製造例3−1で得た4−{5−[4−(2−メチルアミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(20)6.50g(16.5mmoL)に30mLのエタノールを加えた後、13.7mL(165mmoL)のホルムアルデヒド(35%)と14.3mL(165mmoL)のモルホリンを入れ、その混合物を70℃の温度で2時間攪拌させた。この反応液を常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して860mg(収率:11%)の目的化合物(33)を得た。
<9−1:4−{5−[4−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(33)>
記製造例1−3で得た4−{5−[4−(2−ブロモ−アセチル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(7)22.5g(55.9mmoL)を100mLのエタノールに加えた後、8.51g(112mmoL)のチオウレアを加えた。この混合物を80℃の温度で12時間還流させた。この反応液を常温に冷やした後、溶媒を除去し、メタノールで再結晶した後、減圧乾燥させて20.7g(収率:98%)の目的化合物(33)を得た。
前記8−1で得た4−{5−[4−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(33)15g(40mmoL)を45mLのジメチルホルムアミドに溶かし、3.5g(90mmoL)の水素化ナトリウムをゆっくり加えた後、20分間攪拌させた。6.0mL(43mmoL)の1,5−ジブロモペンタンを加えた後、その混合物を55℃〜60℃で4時間攪拌させた。この反応物を酢酸エチルで希釈し、精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、減圧乾燥させて12g(収率:67%)の目的化合物(35)を得た。
前記8−2で得た4−{5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(35)250mg(0.56mmoL)に10mLのクロロホルムを加えた後、0.03mL(0.67mmoL)の臭素を入れ、室温で1時間攪拌させた。この反応液で溶媒を除去した後、収得物を出発物質として使用した。
前記8−3で得た4−{5−[4−(5−ブロモ−2−ピペリジン−1−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(36)に0.97mLのモルホリンを加えた後、120℃で3時間攪拌させた。反応液を室温に冷やした後、酢酸エチルで希釈させ、炭酸水素ナトリウムと塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して50mg(収率:17%)の目的化合物(37)を得た。
前記製造例1−6で得た4−{5−[4−(2−メチル−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンゾニトリル(12)170mg(0.37mmoL)を10mLのエタノールに加え、0.10mL(0.73mmoL)のトリエチルアミンと51mg(0.73mmoL)のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた後、80℃の温度で8時間還流攪拌させた。この反応物を減圧蒸留し、酢酸エチルで希釈した後、精製水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで分離し、減圧乾燥させて前記目的化合物を得た。
前記製造例1〜6と同一の方法で得た化合物(12)を実施例1と同一の方法で製造して目的化合物(1a)を得た。
製造例2〜5と同一の方法で得た化合物(18)を実施例1と同一の方法で製造して目的化合物(1b)を製造した。
製造例3−3と同一の方法で得た化合物(22)を実施例1と同一の方法で製造して目的化合物(1c)を得た。
製造例4−2と同一の方法で得た化合物(25)を実施例1と同一の方法で製造して目的化合物(1d)を得た。
製造例5−3と同一の方法で得た化合物(29)を実施例1と同一の方法で製造して目的化合物(1e)を得た。
製造例6−1と同一の方法で得た化合物(30)を実施例1と同一の方法で製造して目的化合物(1f)を得た。
製造例7−3と同一の方法で得た化合物(12)を実施例1と同一の方法で製造して目的化合物(1a)を得た。
製造例5−2と同一の方法で得た化合物(27)を実施例1と同一の方法で製造して目的化合物(1g)を得た。
製造例8−1と同一の方法で得た化合物(18)を実施例1と同一の方法で製造して目的化合物(1b)を得た。
製造例9−4と同一の方法で得た化合物(37)を実施例1と同一の方法で製造して目的化合物(1h)を得た。
本発明のベンズアミジン誘導体が破骨細胞の形成および分化過程に及ぼす影響を調べるために、造骨細胞との共存培養によって評価した。
a)骨髄細胞の準備
6〜8週齢の雄ddYマウスから無菌的に頚骨を摘出し、摘出した頚骨から注射器(21G、緑十字)を用いて骨髄細胞を回収し、α−MEM培地(Gibco BRL社、炭酸水素ナトリウム2.0g/L、ストレプトマイシン100mg/L、ペニシリン100,000unit/mLを添加した後、濾過滅菌する)5mLに骨髄細胞を懸濁して集め、600×gで5分間遠心分離して収去した。骨髄細胞内の赤血球を除去するために、トリス塩酸液(0.83%NH4Cl、pH7.5)3mLを添加してよく振とうした後、遠心分離によって回収した骨髄細胞の有核細胞数を確認し、共存培養のために直ちに使用した。
1〜2日齢の新生ICRマウスから前駆骨と頭頂骨を無菌的に摘出してリン酸塩緩衝溶液(PBS)で洗浄した後、混合酵素溶液(0.2%コラゲナーゼと0.1%ディスパーゼ)を連続的に6〜7回(10、10、10、20、20、20分)処理し、造骨細胞の特性を持つ細胞が多く存在する3〜6回群の細胞を集中的に収集して培養液(serum free α−MEM)で洗浄した。洗浄された細胞を10% FBSの含まれたα−MEMで2〜3日間培養した後、1次継代培養して集めた細胞を実験に使用し、回収した細胞を1×106細胞/mLの濃度となるように回収して−70℃で保管した。
a)試料の準備
本発明のベンズアミジン誘導体は全て滅菌蒸留水またはエタノールに溶解して各所望の濃度で希釈し、細胞培養液に入る最終試料の体積は1:1000の比とした。
破骨細胞の分化のために、前記1−1で準備した骨髄細胞と骨芽細胞を共存培養した。FBSの含まれたα−MEM培地を用いて96ウェルプレートに骨髄細胞(25,000cells/cm2)と骨芽細胞(10,000cells/cm2)を分注して入れた後、実験しようとする試料を入れて7日間培養した。培養する間にデキサメタゾン(10−7M)とビタミンD3(10−8M)などの分化因子を培養1日から複合投与し、2〜3日間毎に、前記試料と分化因子とが混合された新しい培地で交換した。
1)TRAP(Tartaric Acid Resistance Alkaline Phosphatase)染色液の調製
TRAP染色液に対して陽性反応を示す破骨細胞の特性を用いて、成熟した破骨細胞を測定するマーカーとしてTRAPを使用した。
7日間培養した細胞から培養液を除去し、PBSで1回洗浄した後、10%ホルマリンを含んだPBSに細胞を2〜5分間固定した。前記細胞をエタノールとアセトンとの混合液(1/1)で約1分間再び固定した後、乾燥させた。TRAP染色液を15分間処理した後、水洗乾燥させ、顕微鏡の下でTRAP−陽性反応を示し、3つ以上の核を持つ破骨細胞のみを観察してその数を数えた。各実験群に対して3回以上の反復試験を行った。陰性対照群に対する破骨細胞分化抑制効能を百分率(%)で示した。
本発明のベンズアミジン誘導体の細胞毒性を調べるために、下記の実験を行った。
1.散剤の製造
化学式1のベンズアミジン誘導体 2g
乳糖 1g
前述した成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造した。
化学式1のベンズアミジン誘導体 100mg
コーンスターチ 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前述した成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して錠剤を製造した。
化学式1のベンズアミジン誘導体 100mg
コーンスターチ 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前述した成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
化学式1のベンズアミジン誘導体 10μg/mL
薄い塩酸BP pH3.5となるまで
注射用塩化ナトリウムBP 最大1mL
適切な容積の注射用塩化ナトリウムBPの中に化学式1のベンズアミジン誘導体を溶解させた後、生成された溶液のpHを薄い塩酸BPを用いてpH3.5に調節し、注射用塩化ナトリウムBPを用いて容積を調節し、十分混合した。溶液を透明ガラスからなる5mLのタイプIアンプル中に充填させ、ガラスを溶解させることにより、空気の上部格子の下に封入させ、120℃で15分以上オートクレーブさせて殺菌することにより、注射液剤を製造した。
Claims (17)
- 下記化学式1で表されるベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩:
R2は1次または2次アミンであって、NR8R9、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシ基であり;
R5はヒドロキシ基であり;
R6およびR7はそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、2−モルホリノエチル、ベンジル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、3−ピリジニルカルボニルまたはエタンスルホニルであり;
R8およびR9はそれぞれ独立に水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;イソブチル;t−ブチル;ヒドロキシエチル;メトキシエチル;2−モルホリノエチル;ベンジル;3−イミダゾール−1−イル−プロピル;シクロプロピル;または3−ピリジニルおよび4−ピリジニルの中から選ばれた一つの基で置換されたカルボニルであり;
R10およびR11はそれぞれ独立に水素またはメチルであり;
X1およびX3はそれぞれ独立に酸素、硫黄、アミンまたはメチルアミン基であり;
X2はプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、エチレン−O−エチレン、エチレン−NH−エチレン、ブチレンカルボニル、2−ブテニル、メチレン−1,2−フェニレン−メチレン、メチレ−1,3−フェニレン−メチレン、メチレン−1,4−フェニレン−メチレンまたはメチレン−ピリジニル−メチレンであり;
YはO、SまたはメチルアミノまたはCH2基であり;
nは0または1の整数である。 - 前記化学式1の化合物は、下記の化合物よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩:
1)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
2)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
3)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−アミノ−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
4)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
5)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2,5−ジ−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
6)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−モルホリン−4−イル−5−チオモルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
7)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−モルホリン−4−イル−5−ピロリジン−1−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
8)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
9)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
10)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−チオモルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
11)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−ピペリジン−1−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
12)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ジメチルアミノメチル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
13)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ブチルアミノメチル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
14)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(イソブチルアミノ−メチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
15)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(tert−ブチルアミノ−メチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
16)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−プロピルアミノメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
17)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチル−5−[(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−メチル]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
18)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−メチル]−2−メチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
19)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
20)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イミダゾール−1−イルメチル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
21)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[5−(ベンジルアミノ−メチル)−2−メチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
22)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−シクロプロピルアミノメチル−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
23)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチルアミノ−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
24)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−(メチル−ピリジン−4−イルメチル−アミノ)−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
25)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
26)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−(エチル−メチル−アミノ)−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
27)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−(ベンジル−メチル−アミノ)−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
28)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
29)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−5−チオモルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
30)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−{[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
31)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
32)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−(イソプロピルアミノ−メチル)−2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
33)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{5−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−2−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
34)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
35)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−(メチル−プロピル−アミノ)−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
36)N−ヒドロキシ−4−(5−{4−[2−(メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノ)−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−ペンチルオキシ)−ベンズアミジン、
37)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−メチルアミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
38)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチル−5−[(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
39)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−メチル−5−[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
40)N−ヒドロキシ−4−[5−(4−{2−フェニル−5−[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−フェノキシ)−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
41)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ジメチルアミノ−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ−ペンチルオキシ]−ベンズアミジン、
42)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−ジメチルアミノ−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
43)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−シクロヘキシル−5−ジメチルアミノ−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
44)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチル−5−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
45)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−アミノ−2−フェニル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
46)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−アミノ−2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
47)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−アミノ−2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
48)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−アミノ−2−エチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
49)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−アミノ−2−シクロヘキシル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
50)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−メチルアミノ−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
51)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(2−モルホリン−4−イル−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン、
52)N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−モルホリン−4−イル−2−ピペリジン−1−イル−チアゾール−4−イル)−フェノキシ]−ペンチルオキシ}−ベンズアミジン。 - 前記薬学的に許容される塩は塩酸塩またはメタンスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項1または2に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 下記1)〜7)の段階を含む、下記化学式1aのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)化学式2の化合物を化学式3の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式4の化合物を製造する段階、
2)化学式5の化合物を、前記1)段階で得た化学式4の化合物と無機塩基の存在下に反応させて化学式6の化合物を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式6の化合物を臭素化合物と反応させて化学式7のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得た化学式7のα−臭素化化合物を化学式8のチオアミド化合物と反応させ、化学式9のチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
5)前記4)段階で得た化学式9の化合物を臭素化合物と反応させ、化学式10の臭素化チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
6)前記5)段階で得た化学式10の化合物を化学式11の1次または2次アミン化合物と反応させ、化学式12のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
7)前記6)段階で得た化学式12の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1aのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階:
- 下記1)〜6)段階を含む、下記化学式1bのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項4の1)段階で得た化学式4の化合物を化学式13の化合物と反応させ、化学式14のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式14の化合物を臭素化合物と反応させ、化学式15のα−臭素化ベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式15のα−臭素化化合物を化学式8のチオアミド化合物と反応させ、化学式16のチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得た化学式16の化合物を臭素化合物と反応させ、化学式17の臭素化チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
5)前記4)段階で得た化学式17の化合物を化学式11の1次または2次アミン化合物と反応させ、化学式18のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
6)前記5)段階で得た化学式18の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1bのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を合成する段階:
- 下記1)〜4)の段階を含む、下記化学式1cのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項4の3)段階で得た化学式7の化合物をチオウレア化合物(19)と反応させ、化学式20のアミノ−チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式20の化合物を臭素化合物と反応させ、化学式21の臭素化アミノ−チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式21の化合物を化学式11の1次または2次アミン化合物と反応させ、化学式22のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
4)前記3)段階で得た化学式22の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1cのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階:
- 下記1)〜3)の段階を含む、下記化学式1dのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項6の1)段階で得た化学式20の化合物を化学式23の化合物と反応させ、化学式24のチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式24の化合物をホルムアルデヒドおよび化学式11の1次または2次アミン化合物と反応させ、化学式25のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
3)前記2)段階で得た化学式25の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1dのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階:
- 下記1)〜4)段階を含む、下記化学式1eのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項4の4)段階で得た化学式9の化合物を硝酸と反応させ、化学式26の亜硝酸基を含むチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式26の化合物を鉄または塩化錫二水和物と反応させ、化学式27のアミノ−チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式27の化合物を化学式28のハライド反応物と反応させ、1次アミンが置換された化学式29のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
4)前記3)段階で得た化学式29の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1eのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階:
- 下記1)および2)の段階を含む、下記化学式1fのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項8の2)段階で得た化学式27の化合物を化学式28のハライド化合物と反応させ、1次アミンが置換された化学式30のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
2)前記1)段階で得た化学式30の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1fのベンズアミジン誘導体およびその薬学的に許容される塩を製造する段階:
- 下記1)〜4)の段階を含む、下記化学式1aのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項4の3)段階で得た化学式7の化合物を化学式11の1次または2次アミンと反応させ、化学式31のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式31の化合物を臭素化合物と反応させ、化学式32のα−臭素化化合物を得る段階、
3)前記2)段階で得た化学式32の化合物を化学式8のチオアミド化合物と反応させ、化学式12のチアゾール基を有するベンズアミジン誘導体を製造する段階、および
4)前記3)段階で得た化学式12のベンゾニトリル誘導体をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1aのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階:
- 下記1)および2)の段階を含む、下記化学式1bのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項4の4)段階で得た化学式9の化合物をホルムアルデヒドおよび化学式11の1次または2次アミン化合物と反応させて化学式18のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
2)前記1)段階で得た化学式18の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1bのベンズアミジン誘導体およびその薬学的に許容される塩を製造する段階:
- 下記1)〜5)の段階を含む、下記化学式1hのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法:
1)請求項4の3)段階で得た化学式7の化合物をチオウレア化合物と反応させ、化学式33のアミノ−チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
2)前記1)段階で得た化学式33の化合物を化学式34の鎖の両末端がハロゲンで置換された化合物と反応させ、化学式35のヘテロ環で置換されたチアゾール基を有するベンズアミジン誘導体を製造する段階、
3)前記2)段階で得た化学式35の化合物を臭素化合物と反応させ、化学式36の臭素化アミノ−チアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
4)前記3)段階で得た化学式36の化合物を化学式11の1次または2次アミン化合物と反応させ、化学式37のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
5)前記4)段階で得た化学式37の化合物をヒドロキシルアミンまたは塩酸アルコール溶液およびアンモニアと反応させ、化学式1hのベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造する段階:
- 前記化学式8のチオアミド化合物は、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチルアミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオン酸アミド、ピペリジン−4−カルボチオン酸アミド、モルホリン−4−カルボチオン酸アミド、N−メチルチオウレア、N−エチルチオウレア、およびN−プロピルチオウレアよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項4、5または10に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
- 前記化学式23、28のハライド化合物は、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、プロピルブロマイド、2−クロロエチルメチルエーテル、クロロエチルモルホリン、3−ブロモメチルピリジン、ブロモエタノール、ニコノイルクロライド、ベンジルブロマイド、ニコチノイルクロライド、エタンスルホニルクロライド、およびイソニコノイルクロライドよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項7〜9のいずれか1項に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
- ベンゾニトリルのベンズアミジンへの転換段階で、R5がOHの場合、使用されるアミンがヒドロキシルアミン塩酸塩であり;前記ヒドロキシルアミン塩酸塩をトリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、ジエチルメチルアミン(Et2NMe)、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ピリジンおよび2,6−ジメチルピルジンよりなる群から選ばれる有機塩基または炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドよりなる群から選ばれる無機塩基の存在下に、60〜80℃で1〜9時間、メタノール、エタノールおよびアセトニトリルよりなる群から選ばれる単一溶媒、またはこれらと水との混合溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項4〜13のいずれか1項に記載のベンズアミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
- 請求項1または2による化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、骨粗しょう症の予防または治療用薬学的組成物。
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