JP2010530906A - 不溶性薬剤の制御放出のための、シクロデキストリンおよびポリ(アミドアミン)に基づく超分岐ポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、シクロデキストリン単位がエーテル基によりポリ(アミドアミン)の短いセグメントに結合されているものであって、ビスアクリルアミドへのα−、β−またはγ−シクロデキストリンおよびアミンのマイケル型重付加により調製される新規超分岐ポリマーに関する。本発明のポリマーの構造のスキームを図1に示す。
水酸基の少なくとも一つがアルコキシ基に転換されているα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリンまたはその誘導体から、シクロデキストリン単位(CD、図1参照)が誘導される:
ポリアミドアミンセグメントが以下に示す構造を有する:
R1およびR3は、同一または異なって、HまたはC1-4アルキル基であり、
R2はC1-4アルキレン基である、
または
R1、R2およびR3は、単一環式構造の一部であり、順にR1およびR3と同じ性質の側鎖置換基を有し、
R4およびR6は、同一または異なって、HまたはC1-6アルキル基である、または、前記残基の一つが順にR1およびR3と同じ性質の側鎖置換基を有している、
または
R4、R5およびR6は、単一環式構造の一部であり、順にR1、R2およびR3と同じ性質の側鎖置換基を有する、
または
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は先に定義したようなアルキルまたはアルキレン基であり、順に、第1級、第2級または第3級アミノ基、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基およびアルコールヒドロキシ基のようなさらなる置換基を有し、
nは、1〜50、好ましくは2〜10の範囲である。)。
であることが良く知られている。
磁気撹拌器および窒素入口を備える2口丸底フラスコにおいて、2,2−ビス(アクリルアミド)酢酸BAC(8mmol,1.6147g;98.18%)および水酸化リチウム一水和物(8mmol,0.3990g;99.00%)を、窒素流下に蒸留水(4.5ml)に溶解した。結晶前に精製された2−メチルピペラジンMePを加えた(4mmol,0.4282g;93.56%)。完全な溶解後に、β−シクロデキストリン(1mmol,1.1464g;0.99%,水13.7%w/wを含む)および水酸化リチウム一水和物(4.5mmol,0.1907g;99.00%)を加えた。反応混合物のpHは12.5であった。反応を、窒素雰囲気下に暗所にて28℃で24時間続けた。次に、溶液を蒸留水(20ml)で希釈し、37%HClでpH3に酸性化し、公称分画分子量3000の膜を通して限外濾過し、最後に凍結乾燥した。収率は72%であった。
磁気撹拌器および窒素入口を備える2口丸底フラスコにおいて、2,2−ビス(アクリルアミド)酢酸BAC(8mmol,1.6147g;98.18%)および水酸化リチウム一水和物(8mmol,0.3990g;99.00%)を、窒素流下に蒸留水(3ml)に溶解した。結晶前に精製された2−メチルピペラジンMePを加えた(4mmol,0.4282g;93.56%)。完全な溶解後に、β−シクロデキストリン(1mmol,1.1464g;0.99%,水13.7%w/wを含む)、水酸化リチウム一水和物(4.5mmol,0.1907g;99.00%)、および最後に、N,N−ジメチルアクリルアミド(6.891mmol,0.697g;99.13%)を加えた。反応混合物のpHは12.5であった。反応混合物を、窒素流下に暗所にて30℃で1週間反応させた。次に、生成物を単離し、前述の場合のように精製した。収率は63.8%であった。このポリマーの構造を図5に報告する。
4.5mlの代わりに3.0mlの水を用いて、実施例1に報告のように反応を行った。これらの条件において、僅かに架橋しているが高度に親水性の生成物を得た。これは、水中において、溶液に見える微細で透明な分散液を提供する。これらをTEM顕微鏡観察により分析し、その結果を図7に示すが、ナノ寸法粒子を明らかに示している。
β−シクロデキストリンをα−シクロデキストリン(0.973g)に置き換えて、実施例1に報告のように反応を行った。得られるポリマーは、シクロデキストリン含量が33重量%であった(1H NMRデータ)。LS−SECオンライン分析は、数平均分子量14000および重量平均分子量38000を示した。収率は59%であった。
β−シクロデキストリンをγ−シクロデキストリン(1.297g)に置き換えて、実施例1に報告のように反応を行った。得られるポリマーは、シクロデキストリン含量が40重量%であった(1H NMRデータ)。LS−SECオンライン分析は、数平均分子量17000および重量平均分子量42000を示した。収率は67%であった。
2−メチルピペラジンをN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.353g,4mmol)に置き換えて、実施例1に報告のように反応を行った。得られるポリマーは、シクロデキストリン含量が44重量%であった(1H NMRデータ)。LS−SECオンライン分析は、数平均分子量16000および重量平均分子量48000を示した。収率は66%であった。
この実施例は、β−シクロデキストリンの官能基の数(fexp)の実験的決定、および架橋されているまたは完全に可溶性の一連の超分岐ポリマーの調製を報告する
β−シクロデキストリン分子は、7つの第1級水酸基を含み、従って、理論的に、7つの活性化二重結合を有するようにマイケル型付加を受けることができる。換言すれば、β−シクロデキストリンは、7価モノマーであると見なすことができる。しかしながら、採用された条件下において、実際の官能基数は、反応が進行すると増加する立体障害が主な原因で、より少ない。従って、反応を制御するために、実際の官能基数fを、一連の反応を行うことにより実験的に決めた。実験において、反応種間のモル比(r)は、異なるβ−シクロデキストリン官能基数が4.5〜6.0であると仮定して計算された臨界モル比(rC)に等しく、反応を完了近くまで進め、生じる場合はゲル化の発生を観察した。全ての反応は28℃の温度で行った。結果を表1に示す。
この実施例は、超分岐PAA−シクロデキストリンポリマーの可溶化性能を報告する
非常に貧水溶性の薬剤のモデルとしてパクリタキセルを用いて、ポリマーの可溶化性能を決めた。23mg/mlの濃度の各タイプのポリマー水溶液3mlを含むスクリューキャップしたバイアルに、パクリタキセル4mgを加えた。混合物を、撹拌下に24時間インキュベーションした。全てのポリマーは、パクリタキセルを可溶化して乳白色のナノ懸濁液を形成することができた。全てのサンプルを遠心分離し、上澄み液を、C18カラムを用いて逆相HPLCにより分析し、227nmで検出した。移動相は、0.17M酢酸アンモニウムpH5.0:メタノール:アセトニトリルの混合物(50:10:40v/v)であった。ポリマーは、パクリタキセルの水溶性を著しく向上させた。上澄液中のパクリタキセルの濃度は、ポリマーの構造により1.25mg/ml〜3.8mg/mlの範囲であった。
この実施例は、可溶性で僅かに架橋した超分岐PAA−シクロデキストリンポリマーのパクリタキセル負荷性能を報告する
パクリタキセル負荷性能は、凍結乾燥サンプルを用いて決めた。パクリタキセルポリマー凍結乾燥固形物約5mgを秤量し、メタノールに溶解させた。移動相で希釈後、薬剤の量をC18カラムを用いて逆相HPLCにより決め、227nmで検出した。移動相は、0.17M酢酸アンモニウムpH5.0:メタノール:アセトニトリルの混合物(50:10:40v/v)であった。負荷パクリタキセルの百分率を表2に報告する。
この実施例は、超分岐PAA−シクロデキストリンポリマーの熱安定性の決定について報告する
示差走査熱量分析(DSC)分析を用いて、一連のポリマーの熱安定性を決めた。ポリマー約3mgをアルミニウムサンプルパン中に秤量し、次に、DSC7熱量計(Perkin Elmer)を用いて窒素置換下に25〜300℃の範囲で10℃/分の速度で加熱した。典型的波形を図8に報告する。全てのポリマーは、少なくとも200℃まで安定であった。これにより、オートクレーブ内において殺菌することができた。
この実施例は、超分岐PAA−シクロデキストリンポリマー/パクリタキセル錯体の、その水性ナノ懸濁液の凍結乾燥に対する安定性について報告する
異なるポリマーのパクリタキセルナノ懸濁液を凍結乾燥して乾燥粉末を得、これを、振盪することにより凝集現象無しに水に容易に再懸濁することができた。
この実施例は、超分岐PAA−シクロデキストリンポリマーとの錯体からの、パクリタキセルのインビトロ放出速度の決定について報告する
透析膜袋(分画分子量3000Da)および、沈降媒体としての1%SDS溶液を用いて、ポリマー系からのパクリタキセルのインビトロ放出を行った。袋全体を、SDS溶液50ml中に入れた。定められた時間において、溶液0.5mLを引き出し、パクリタキセル濃度をHPLC法により分析した。
この実施例は、超分岐PAA−シクロデキストリンポリマーとのパクリタキセル錯体のインビトロ細胞毒性アッセイの決定について報告する
5%CO2を含む加湿雰囲気中、37℃で、10%熱不活性化ウシ胎児血清と抗生物質を加えたRPMI 1640媒体中の単層中でヒト乳癌細胞(MCF−7)を成長させた。指数的に成長している細胞を、24穴プレートに播種し、種々の濃度のパクリタキセル(遊離または、僅かに架橋したポリマー中に含まれる)で24時間および48時間処理した。パクリタキセルの濃度は、溶液およびナノスポンジについて0.5〜3.0μg/mlの範囲で変化した。
この実施例は、超分岐PAA−シクロデキストリンポリマーのカンプトテシン負荷性能の決定について報告する。結果を表3に示す。
Claims (5)
- ビスアクリルアミドへのα−、β−またはγ−シクロデキストリンおよびアミンのマイケル型重付加により得ることができる、超分岐水溶性ポリマー。
- α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリンまたはその誘導体の水酸基の少なくとも一つが、メトキシ基に転換されている、請求項1に記載のポリマー。
- ポリアミド−アミノセグメントが以下の式を有するものである、請求項1または2に記載のポリマー:
R1およびR3は、同一または異なって、HまたはC1-4アルキル基であり、
R2はC1-4アルキレン基である、
または
R1、R2およびR3は、単一環式構造の一部であり、順にR1およびR3と同じ性質の側鎖置換基を有し、
R4およびR6は、同一または異なって、HまたはC1-6アルキル基である、または、同じ残基の一つが順にR1およびR3と同じ性質の側鎖置換基を有している、
または
R4、R5およびR6は、単一環式構造の一部であり、順にR1、R2およびR3と同じ性質の側鎖置換基を有する、
または
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は先に定義したようなアルキルまたはアルキレン基であり、順に、第1級、第2級または第3級アミノ基、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基およびヒドロキシアルコール基から選択されるさらなる置換基を有し、
nは、1〜50、好ましくは2〜10の範囲である。)。 - 水不溶性薬剤用の可溶化剤として請求項1〜3のいずれかに記載のポリマーを含む薬製剤。
- 薬剤が、タキサン(パクリタキセルまたはドセタキセル)、カンプトテシンおよびその誘導体、エトポシドおよびアシクロビルから選択される、請求項4に記載の薬製剤。
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