JP2010530216A - 多発性硬化症患者の試料を分類するための手段および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
該個体由来のタンパク質を含む試料中の1種または複数種のタンパク質または糖タンパク質のレベルを決定する工程、
決定された1つまたは複数のレベルを、I型βインターフェロンによる治療への反応の低下と関連付けられた予め決定された1つまたは複数のレベルと比較する工程、および
該個体がI型βインターフェロンによる治療に反応する能力が低いかを、比較に基づき評価する工程。
該個体由来の核酸試料中で、IFR5遺伝子における、I型インターフェロンによる治療への低下した反応と関連付けられる1つまたは複数の多型を決定する工程、および
該1つまたは複数の多型の遺伝子型に基づき、該個体がI型インターフェロンによる治療に反応する能力が低いかどうかを決定する工程。
rs2004640のTT遺伝子型は、低い/不良な臨床反応に関連する。
rs4728142のAA遺伝子型は、低い/不良な生物学的反応に関連する。
rs4728142のAA遺伝子型は、低い/不良な臨床反応に関連する。
rs2004640のTT遺伝子型は、遺伝子セットのIFN反応遺伝子の高いベースラインレベルに関連する。
rs4728142のAA遺伝子型は、遺伝子セットのIFN反応遺伝子の高いベースラインレベルに関連する。
5bp CGGGG欠失について同型接合性の患者は、低い/不良な生物学的反応を示す。
5bp CGGGG欠失について同型接合性の患者は、不良な臨床反応を示す。
該個体由来の核酸試料中で、IRF5遺伝子に関連するさらなる多型部位を決定する工程、および
該さらなる多型部位が、図10中に示される多型と90%以上相関する1つまたは複数の多型を示すかどうか決定する工程。
実施例1(van Baarsen LG, Vosslamberら、PLoS ONE. 2008も参照)
患者
臨床的に明確な再発寛解型MSの16人のオランダ人患者(10人の女性および6人の男性)の一群が、MS Centre Amsterdamの外来患者診療所より募集された。IFNβ治療開始時の平均年齢は40.6±7.7、平均EDSSは2.3±1.3(範囲1〜6)であった。血液試料を処置直前および治療開始から1ヶ月後に得た。患者は、Avonex(n=4)、Betaferon(n=7)、Rebif22(=2)、またはRebif44(n=3)を受けた。
PAXgene採血管(PreAnalytix, GmbH, ドイツ)および3本のヘパリン管(Beckton Dickinson, Alphen a/d Rijn, オランダ)に、各患者より血を抜き取った。血液採集後、ヘパリン管よりリンホプレップ(lymphoprep; Axis-Shiel, Lucron)密度勾配遠心を用いて新鮮な末梢血単核細胞(PBMC)を分離するために、管は診療所より研究室へ1時間内に移された。PAXgene採血管は、全血液細胞の完全な溶解を確実にするため、室温(RT)で2時間貯蔵し、その後、RNA分離まで採血管は-20で貯蔵した。総RNAは貯蔵から7ヶ月以内に分離した。RNA分離前、採血管はRTで2時間解凍した。次に、ゲノムDNAを除くDNAse(Qiagen)工程を含む製造者の指示に従って、RNAをPreAnalytix RNA分離キットを用いて分離した。RNAの量および品質を、Nanodrop分光光度計(Nanodrop Technologies, Wilmington, Delaware, 米国)を用い、ゲノムDNAを除くDNAse(Qiagen)工程を含む製造者の指示に従って試験した。RNAの量および品質を、Nanodrop分光光度計(Nanodrop Technologies, Wilmington, Delaware, 米国)を用いて試験した。
本発明者らは、Stanford Functional Genomics Facility (http://microarray.org/sfgf/)からの、アミノシラン被覆スライド上に印刷された〜17,000個の独特の遺伝子を含む43K cDNAマイクロアレイを用いた。最初に、DNAスポットをスライドに150〜300ミリジュールでUV-クロスリンクした。試料をハイブリダイズさせる前に、スライドは摂氏42度で15分間、40%超純粋ホルムアミド(Invitrogen, Breda, オランダ)、5%SSC(Biochemika, Sigma)、0.1%SDS(Fluka Chemie, GmbH, スイス)、および50μg/ml BSA(Panvera, Madison, 米国)を含有する溶液中でプレハイブリダイズさせた。プレハイブリダイゼーション後、スライドを軽くMilliQ水で流し、煮沸水および95% エタノール中で良く洗浄し、そして風乾した。上記の後加工およびプレハイブリダイゼーションが異なっている以外は、試料調製およびマイクロアレイハイブリダイゼーションは、以前記載されたように行われた(17)。
イメージ解析およびデータフィルタリングは、Stanford Microarray Database(18)(http://genome-www5.stanford.edu//)を用いて以前記載されたように行った(19)。マイクロアレイの統計分析(20)(Statistical Analysis of Microarrays; SAM)を、有意に異なって発現される遺伝子を決定するために用いた。過誤発見率(False Discovery Rate; FDR)が同等または5%より少ない場合に、遺伝子は有意に異なって発現されていると見なされた。調和して変化した遺伝子のクラスターを定義するために、クラスター解析(21)を用い、その後、データをツリービューを用いて可視化した。
RNA(0.5μg)を、Revertaid H-minus cDNA合成キット(MBI Fermentas, St. Leon-Rot,ドイツ)を用いて、製造者の指示に従い、cDNAに逆転写した。定量的リアルタイムPCRを、ABI Prism 7900HT配列検出システム(Applied Biosystems, Foster City, CA,米国)とSybrGreen(Applied Biosystems)を用いて行った。プライマーはPrimer Expressソフトウェアおよびガイドライン(Applied Biosystems)を用いて設計し、表4に列挙する。mRNAレベルの任意値を計算し、プライマー効率の差異を補正するため標準曲線を構築した。標的遺伝子の発現レベルは、同一のcDNA試料中で平衡して検出されたハウスキーピング遺伝子グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)に対して標準化した。
新しく分離されたPBMCを、1%仔ウシ胎児血清(FCS; BioWhittaker, Cambrex)を含有するPBSを用いて洗浄し、各ウェル当たり2×106の密度で24ウェル培養プレートに平板培養した。細胞を、10ユニットの組換えIFNβ(Abcam, Cambridge,イギリス)で4時間刺激するか、または刺激せず、その後、Rneasy Qiagen RNA分離キット(Qiagen, Venlo,オランダ)を製造者の指示に従って使用して、RNAを分離した。ゲノムDNAを除くためにDNAse(Qiagen)工程を含めた。RNAの量および品質を、Nanodrop分光光度計(Nanodrop Technologies, Wilmington, Delaware, 米国)を用いて試験した。
Graphpad Prism 4ソフトウェアを用いて相関分析を行った。最初にデータを正規分布について試験した。データが正規試験を合格した場合、相関はピアソン相関を用いて試験された。データがノンパラメトリック分布の場合には、スピアマン相関を用いた。p値が0.05よりも少ない場合に、相関は有意であると判断した。
MSにおけるIFNβ治療の薬理ゲノミクス
IFNβ治療の薬力学を理解するため、本発明者らは、治療の開始前および開始後1ヶ月の、16人のRRMS患者の末梢血遺伝子発現プロファイルを分析した。マイクロアレイの有意分析(Significant Analysis of Microarrays; SAM)(偽発見率(FDR)<5%)を用いた、治療前および後のデータの間の2クラス組合せ解析が、有意に異なる遺伝子を同定するために適用された。驚くべきことに、3つの遺伝子、「インターフェロンα誘導性タンパク質27」(IFI27)、「リングフィンガータンパク質36」(RNF36)、および「上皮間質相互作用タンパク質1(胸)」(EPST11)のみが、有意に異なって発現されているとして同定された。ゆえに、本発明者らは、IFNβへの生物学的反応は全体としてMS患者人口において低いかまたは無視できる程度であると結論付けた。この結果は、MSにおける最適下限のI型IFNシグナリングの発見と一致している(22)。
IFNβ治療の示差薬力学とIFN反応遺伝子のベースライン発現との間の関係
以前、本発明者らは、未処置RRMS患者間におけるI型IFN誘導遺伝子の発現の有意差を証明した(19)。ここでは本発明者らは、IFNβに対する異なるインビボ反応性とIFN誘導遺伝子のベースライン発現レベルとの間に関係が存在するかどうかを調査した。そのために、本発明者らは各患者について、I型IFN反応遺伝子クラスター(図1Bに示される)の治療前の発現レベルおよび治療後の反応比の間に関わりがあるかどうかを試験した。この解析は、28個のI型IFN遺伝子の平均ベースライン発現が、インビボにおいてIFN誘導された反応レベルと負に相関することを証明した(p=0.0049およびピアソンr=-0.6657)(図2A)。
精製PBMCを用いたIFNβの薬力学
観察された薬力学的差異が末梢血細胞の異なった反応性によるものであり、中和抗体等の阻害性の血漿タンパク質の存在によるIFNβの低曝露によるものでないことを確認するため、本発明者らは、休止およびIFNβ処置精製PBMC中の選択された3個の公知のIFNβ反応遺伝子のセットおよびIFNβ自身の発現を定量的リアルタイムPCRで測定した。選択されたIFNβ反応遺伝子は次の通りである:(i)RSAD2(単一遺伝子レベルで生物学的反応対ベースラインの最も有意な相関を示す)(表2)、(ii)MxA(良好な負の相関を示し、かつ、IFN生物活性のマーカーとして知られる)(23)、およびiii)STAT1(IFNβシグナリングに重要である要素の一つ)。本発明者らは、処置により、IFNβのベースライン発現レベルが、続くIFNβシグナリングに影響するとの仮説を立てた。これらの遺伝子のインビトロの生物学的反応を、15個の遺伝子の選抜の平均インビボ生物学的反応と比較した場合、有意の関連が明らかにされた(表3)。これらの結果から本発明者らは、MSにおける異なるIFNβ反応性は、末梢血細胞の薬力学的際の結果であると結論付ける。
IFNβ治療前および治療後の22人のRRMS患者由来の全血中のRSDA2遺伝子発現
以前記載されたように、多数のIFN誘導遺伝子のベースライン発現レベルが、RRMS患者におけるIFNβ処置への生物学的反応を予測させるものであるかも知れない(=処置前/処置後の遺伝子発現比)。この予備的研究では、本発明者らは、22人のRRMS患者の第二群よりIFNβ処置開始前および後に全血液を採集した。
生物学的反応を決定するため、30人のRRMS患者からIFN-b治療前および治療中に末梢血を採取した。経時的ベースライン値の安定性を分析するため、20人の未処置RRMS患者からは、3から12ヶ月の期間をあけた2つの時点で末梢血を採取した。ベースライン安定性および生物学的反応率は、表2の上から10個のI型IFN反応遺伝子(RSAD2、IFIT1、MX1、ISG15、EPSTI1、IRF7、LY6E、OAS1、OAS3、SERPING1)の平均遺伝子レベルを用いて、Taqman低密度アレイ(TLDA)により分析した。IFNシグナリングカスケードの構成要素であるIRF5遺伝子について、遺伝的変異を決定した。エクソン6中の、3つの一塩基多型(SNP)(rs2004640、rs10954213、rs4728142)の一団、および一つの30bp挿入-欠失多型を遺伝子型決定した。これらのSNPは、Taqman遺伝子型決定分析(Applied Biosystems)を用いて遺伝子型決定した。慣用のPCRを用いて、30bp indelを、115/145bpの断片として増幅した。PCR増幅された断片を、2.5%アガロースゲル上で分離し、エチジウムブロミド染色により可視化した。
ハプロタイプ1:rs4728142(A)rs2004640(T)エクソン6indel(del)rs10954213(A)
ハプロタイプ8:rs4728142(G)rs2004640(G)エクソン6indel(in)rs10954213(G)
結論:
・rs2004640のTT遺伝子型は、低/不良生物学的反応に関連する。
・rs2004640のTT遺伝子型は、低/不良臨床反応に関連する。
・rs4728142のAA遺伝子型は、低/不良生物学的反応に関連する。
・rs4728142のAA遺伝子型は、低/不良臨床反応に関連する。
・rs2004640のTT遺伝子型は、遺伝子セットのIFN反応遺伝子の高いベースラインレベルに関連する。
・rs4728142のAA遺伝子型は、遺伝子セットのIFN反応遺伝子の高いベースラインレベルに関連する。
・5bp CGGGG欠失について同型接合性の患者は、低/不良生物学的反応を示す。
・5bp CGGGG欠失について同型接合性の患者は、不良臨床反応を示す。
IFNβ治療前および治療後の15人のMS患者由来の全血中のLGALS3BP(別名、タンパク質90K/Mac-2BP)遺伝子発現
以前記載されたように、多数のIFN誘導遺伝子のベースライン発現レベルは、MS患者において、IFNβ処置への生物学的反応(=治療前/治療後の遺伝子発現比)を予測させ得るかもしれない。この予備的研究で本発明者らは、IFNβ処置開始前および開始後の15人のMS患者の一群について全血を採集した。
IFNb治療への反応のためのバイオマーカーとしての末梢血中の単球上に発現されたSiglec-1
シアル酸結合Ig様レクチン1(Siglec-1、シアロアドヘシン、CD169)は、最も著名なI型IFNにより調節される候補遺伝子の一つとして知られている。Biesenら(Arthr. Rheum. 2008年4月、58(4): 1136-45)は、炎症性および内在単球中でのSiglec-1発現が、全身性紅斑性狼瘡における疾病活性および治療の成功をモニターするための、潜在的バイオマーカーであることを証明した。Siglec-1のレベルが、マルチカラーフローサイトメトリーを用いて決定された。Siglec-1発現単球部分集合の頻度が疾病活性と相関し(SLE疾患活動性指数により測定されたように)、かつ、補体因子のレベルと逆比例相関することが示された。最も興味深いことに、抗-二重鎖DNA(抗-dsDNA)抗体のレベルは、内在単球の割合と高度に相関していたが、Siglec-1を発現する炎症性単球とは相関しなかった。高用量糖質コルチコイド処置は、活性なSLEの患者由来の細胞中のSiglec-1発現を劇的に減少させる結果となった。従って、内在血液単球中のSiglec-1発現は、I型IFN反応についての疾病活性を示唆する潜在的なバイオマーカーである。よって、MSおよび他のIFN関連疾患(黒色腫、C型肝炎感染)中の単球で発現されるSiglec-1レベルは、処置への反応を予測させるベースラインI型IFN反応活性のバイオマーカーとして使用できる。
Claims (29)
- I型インターフェロンへの曝露に典型的には反応性であるヒト個体由来の細胞を含む試料を提供する工程、
I型インターフェロンにより調節される経路の活性レベルを決定する工程、および
決定された活性レベルに基づいて該細胞を分類する工程
を含む、ヒト個体由来の細胞を分類するための方法。 - 前記経路の活性レベルを決定する前に、I型インターフェロンの存在下で前記細胞を培養する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 前記個体が自己免疫疾患を患っているか、または自己免疫疾患を患う危険がある、請求項1または2記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項3記載の方法。
- 前記分類が、I型インターフェロンによる治療に反応する能力が低い個体由来のものであると前記細胞を分類することを含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記I型インターフェロンがインターフェロンβまたはその等価物である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- I型インターフェロンにより調節される経路の前記活性レベルが、前記細胞中の、表2のうちの少なくとも1つの遺伝子、LGALS3BPまたはSiglec-1の発現レベルを決定することにより決定される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記発現レベルが前記細胞中のRNAレベルを決定することにより決定される、請求項7記載の方法。
- 前記少なくとも一つの遺伝子が、前記表中で少なくとも-0.65のR値を含む、請求項7または8記載の方法。
- 表2の少なくとも5個、および好ましくは少なくとも10個、より好ましくは少なくとも15個の遺伝子の前記細胞中でのRNAレベルを決定する工程を含む、請求項8または9記載の方法。
- 前記少なくとも5、10または15個の遺伝子が、各々、前記表において少なくとも-0.65のR値を含む、請求項10記載の方法。
- 前記少なくとも1個の遺伝子がRSAD2を含む、請求項7〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記少なくとも5個の遺伝子が、少なくともRSAD2、IFIT1、MX1、G1P2およびImage: 1926927を含む、請求項10記載の方法。
- 前記RNAレベルがアレイを用いて測定される、請求項8〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記発現レベルがタンパク質発現レベルを決定することにより決定される、請求項7記載の方法。
- 前記発現レベルがフローサイトメトリーおよび/またはELISAにより決定される、請求項15記載の方法。
- 前記試料が、I型インターフェロンへの曝露に典型的には反応性である末梢血単核細胞またはその細胞画分を含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
- 前記分類が、決定された活性レベルを参照と比較する工程をさらに含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記試料が、I型インターフェロンによる処置前に個体より得られる、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性レベルを、I型インターフェロンによる処置を受けている前記個体由来の細胞試料中の前記経路の活性レベルと比較する工程をさらに含む、請求項18または19記載の方法。
- 試料中の細胞が2つの画分に分けられ、前記経路の活性レベルが両画分の細胞について決定され、かつ、該画分の第一画分が未処置細胞(休止細胞)を含み、かつ該画分の第二画分が前記経路の活性レベルを決定する前にI型インターフェロンの存在下で培養された細胞を含む、方法であって、
2つの画分中の活性レベルの比較に基づいて該細胞を分類する工程をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。 - 表2の少なくとも5個、および好ましくは少なくとも10個、より好ましくは少なくとも15個の遺伝子のRNAに特異的なプローブまたはプライマーのセットを含む部分のキット。
- 前記少なくとも5、10または15個の遺伝子各々が、前記表中で少なくとも-0.65のR値を含む、請求項22記載のキット。
- 多発性硬化症を患っているか、または患う危険のある個体の試料を分類するための、請求項22または23記載のキットの使用。
- a)個体由来のタンパク質を含む試料中の1つまたは複数のタンパク質または糖タンパク質のレベルを決定する工程、
b)工程aで決定した1つまたは複数のレベルを、I型インターフェロンによる治療への反応の低下と関連付けられた予め決められた1つまたは複数のレベルと比較する工程、
c)工程bの比較に基づき、個体がI型インターフェロンによる治療に反応する能力が低いかどうか評価する工程
を含む、個体をI型インターフェロンによる治療に反応する能力が低い個体として分類するための方法。 - タンパク質がLGALS3BP遺伝子の産物である、請求項25記載の方法。
- 個体由来の核酸試料において、IFR5遺伝子に関しかつI型インターフェロンによる治療への反応のタイプと関連する1つまたは複数の多型を決定する工程、
該1つまたは複数の多型の遺伝子型に基づいて、個体がI型インターフェロンによる治療への反応が低い、正常、および/または良好な能力を有するかを決定する工程
を含む、個体をI型インターフェロンによる治療に反応する能力が低い個体として分類するための方法。 - 1つまたは複数の多型が、図10に示すようなエクソン6中の、SNP rs2004640、SNP rs4728142、および/または30bpの挿入-欠失多型を含む、請求項27記載の方法。
- 図10に示すようなエクソン6中の、SNP rs2004640、SNP rs4728142中の多型、およびIFR5遺伝子の30bpの挿入-欠失多型の検出に特異的なプローブまたはPCRプライマーのセットを含む、請求項28記載の方法において使用するための、キット。
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Citations (3)
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---|---|---|---|---|
JP2004028926A (ja) * | 2002-06-28 | 2004-01-29 | Hitachi Ltd | 多発性硬化症に対するインターフェロン・ベータ薬物治療の有効性予測方法 |
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Patent Citations (3)
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