JP2010529213A - 酸化防止剤含有ポリマーの架橋 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、架橋した酸化的に安定なポリマー材料の製造方法に関する。照射架橋した酸化防止剤含有ポリマーを処理する方法およびそれとともに用いられる材料も提供される。
酸化防止剤含有ポリマー組成物は、電離放射線に曝されると、酸化防止剤のフリーラジカル防御効果から、それらの架橋効率が低下する。ある特定の用途、例えば、耐荷重性ポリマーのような医学的応用では、架橋は耐荷重性ポリマーの摩耗率を低下させるのに有益である。放射線架橋は、ポリマー材料の摩耗率を低下させて、全ての関節再構築物の寿命を延ばすことが明らかになっている。しかしながら、放射線によって生成される残留フリーラジカルによって、耐荷重性ポリマーの長期酸化安定性が損なわれる。そのため、有害な酸化を回避するか、または最小限に抑えるために、残留フリーラジカルを除去するかまたは安定化させることが極めて重要である。照射および融解によるフリーラジカル除去についての一つの方法がMerrillらによって開示されている(米国特許第5,879,400号参照)。これは許容される方法である。しかしながら、かかる融解履歴は、ポリエチレンの結晶化度を低下させて、その機械的特性および疲労特性にも影響を及ぼす(Oral et al., Biomaterials, 27:917-925 (2006)参照)。
EQ1=D=ΔHm,i(Ti)+cpΔT
(式中、Dはサンプルによって吸収された放射線量レベルであり、Tiはサンプルの瞬時温度であり、ΔT(=Ti−T0)は、サンプルの瞬時温度(T1)とサンプルの初期温度(T0)の差であり、ΔHm,iはサンプルの瞬時温度までに融解する結晶の融解エンタルピーであり、cpはポリマーの比熱である)。この式は、純粋に放射線による加熱(断熱的な加熱および部分的に断熱的な加熱を含む)状態を想定しているが、照射を受けたサンプルの表面付近でその周囲への多少の熱損失があり、そのサンプルの本体は、特に高線量率では、この式によって予測される温度により密接に従うため、この式は実用的近似である。照射中にある特定の温度が望ましい場合には、前記式を用いて、その照射パラメーターを決める。この実施形態においては、前記放射線量レベルは1kGyを超え得る。より好ましくは、前記放射線量レベルは、25kGy、50kGy、100kGy、150kGy、200kGy以上であり得る。前記線量率は、1パス当たり約1kGy、約10kGy、約25kGy、約75kGy、約100kGy、約150kGy、約200kGy以上または中間的な任意の線量率であり得る。前記初期温度は、室温(RT)より低く、RTであり、RTより高く、約40℃、約50℃、約75℃、約100℃、約110℃、約125℃、約130℃、約135℃以上またはその辺りのもしくはそれらの間の任意の温度であり得る。前記照射は、電子線、γ線、またはX線を用いて行うことができる。後者の二つは電子線よりも線量率が低く、そのため、高線量率を達成するためには、電子線がより実用的である。
1.機械的変形、大きなものである場合には(例えば、チャネルダイ変形中圧縮比2)、分子配向を誘導し、そしてそれはある特定の用途には望ましくないことがある(例えば、寛骨臼ライナー)。よって、機械的変形では:
a)配向量を低減するために、さらに高温での機械的変形と冷却後に存続し得る熱応力の一部を低減するためにも、融点未満(例えば、UHMWPEの場合には、約137℃未満)での熱処理を利用する。加熱に続いて、熱応力を最小限に抑えるために、十分なゆっくりとした冷却速度で(例えば、約10℃/時間で)ポリマーを冷却することが望ましい。ある特定の状況下において、配向の低減および/または熱応力の除去を成し遂げるのに融点未満でのアニールが十分でない場合には、ポリマー材料をその融点より高く加熱することができる。
b)結晶性物質を除去し、そのポリマー鎖を低エネルギー、高エントロピー状態に緩和させるために、融点より高い(例えば、UHMWPEの場合には、約137℃より高い)熱処理を利用することができる。この緩和は、ポリマーにおける配向の低減をもたらし、熱応力を実質的に低減する。その後、熱応力を最小限に抑えるために、十分なゆっくりとした冷却速度で(例えば、約10℃/時間で)室温への冷却を行う。
2.照射前、照射中、および/または照射後の増感環境との接触、この接触によって、接触させない場合の照射とその後または同時の融解後に起こる結晶化度の低下と比較して、結晶化度が実質的に低下していないポリマー材料が生み出される。増感環境と接触させたポリマー材料の結晶化度、そして放射線処理したポリマー材料の結晶化度は、そのポリマーを融点より高く(例えば、UHMWPEの場合には、約137℃より高く)加熱することによって低下する。その後、熱応力を最小限に抑えるために、十分なゆっくりとした冷却速度で(例えば、約10℃/時間で)室温への冷却を行う。
a)酸化防止剤(例えば、ビタミンE)と、UHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合する工程、
b)当該混合物を固化させる工程、
c)当該固化したポリマー材料をその融点より低い温度で照射する工程、および
d)当該固化したポリマー材料を空気中でまたは不活性環境下で前記ポリマー材料の融点より低い温度でアニールし、それによって高度に架橋した、酸化的に安定な、高結晶性ポリマー材料を形成する工程
を含んでなる工程によって製造される、高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性UHMWPEを提供する。
a)酸化防止剤(例えば、ビタミンE)と、UHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合する工程、
b)当該混合物を固化させる工程、
c)当該固化したポリマー材料をその融点より低い温度で照射する工程、および
d)当該固化したポリマー材料を高圧下で前記ポリマー材料の融点より低い温度でアニールし、それによって高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性ポリマー材料を形成する工程
を含んでなる工程によって製造される、高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性UHMWPEを提供する。
a)酸化防止剤(例えば、ビタミンE)と、UHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合する工程、
b)当該混合物を固化させる工程、
c)当該固化したポリマー材料をその融点より低い温度で照射する工程、および
d)当該固化したポリマー材料を超臨界流体の存在下で前記ポリマー材料の融点より低い温度でアニールし、それによって高度に架橋した、酸化的に安定な、高結晶性ポリマー材料を形成する工程
を含んでなる工程によって製造される、高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性UHMWPEを提供する。
a)酸化防止剤(例えば、ビタミンE)と、UHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合する工程、
b)当該混合物を固化させる工程、
c)当該固化したポリマー材料をその融点より低い温度で照射する工程、および
d)その残留フリーラジカルを、空気中でまたは不活性環境下で前記ポリマー材料の融点より低い温度で機械的変形により急冷し、それによって高度に架橋した、酸化的に安定な、高結晶性ポリマー材料を形成する工程
を含んでなる工程によって製造される、高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性UHMWPEを提供する。
a)酸化防止剤(例えば、ビタミンE)と、UHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合する工程、
b)当該混合物を固化させる工程、
c)当該固化したポリマー材料をその融点より低い温度で照射する工程、
d)その残留フリーラジカルを、空気中でまたは不活性環境下で前記ポリマー材料の融点より低い温度で機械的変形により急冷する工程、および
e)当該固化したポリマー材料を空気中でまたは不活性環境下で前記ポリマー材料の融点より低い温度でアニールし、それによって高度に架橋した、酸化的に安定な、高結晶性ポリマー材料を形成する工程
を含んでなる工程によって製造される、高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性UHMWPEを提供する。
a)酸化防止剤(例えば、ビタミンE)と、UHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合する工程、
b)当該混合物と、バージンUHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合し、それによって高酸化防止剤領域/ドメインと、低酸化防止剤領域/ドメインとを有する組成物を形成する工程、
c)前記組成物を固化させ、それによって高酸化防止剤領域/ドメインと低酸化防止剤領域/ドメインを有するポリマー材料を形成する工程、
d)当該固化したポリマー材料をその融点より低い温度で照射する工程、および
e)当該固化したポリマー材料を空気中でまたは不活性環境下で前記ポリマー材料の融点より低い温度でアニールし、それによって高度に架橋した、酸化的に安定な、高結晶性ポリマー材料を形成する工程
を含んでなる工程によって製造される、高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性UHMWPEを提供する。
a)酸化防止剤(例えば、ビタミンE)と、UHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合する工程、
b)当該混合物と、バージンUHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合し、それによって高酸化防止剤領域/ドメインと、低酸化防止剤領域/ドメインとを有する組成物を形成する工程、
c)前記組成物を固化させ、それによって高酸化防止剤領域/ドメインと、低酸化防止剤領域/ドメインとを有するポリマー材料を形成する工程、
d)当該固化したポリマー材料をその融点より低い温度で照射する工程、および
e)その残留フリーラジカルを、空気中でまたは不活性環境下で前記ポリマー材料の融点より低い温度で機械的変形により急冷し、それによって高度に架橋した、酸化的に安定な、高結晶性ポリマー材料を形成する工程
を含む工程によって製造される、高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性UHMWPEを提供する。
(1)照射を受けたポリマー材料の融点より低い高温で拡散させることによりα−トコフェロールをドープすること、
(2)UHMWPEを機械的に変形させ、続いて前記物の融点より低い温度でまたは高い温度で加熱すること、および/あるいは
(3)前記物を高圧結晶化または高圧アニールすること、
一以上のこれらの処理後、前記物中では前記フリーラジカルは安定しているかまたは実質的に除去されている。
ビタミンEをドープし、ポリマー材料の融点より低い温度で均質化するか、または
フリーラジカルを除去するためにドープせずに融解しない温度で加熱する(例えば、異なる期間)か、
または大量のビタミンEを混合物層からバージン層中に拡散させるために、長い十分な期間融解しない温度で加熱する(例えば、異なる期間、混合物領域からバージン領域までの拡散を促進するために異なる混合物組成物を用いる)か、
または高圧結晶化/アニールし、それによって医療用具を形成する。この医療用具は、この段階で用いることができ、またはネット形状のインプラントを得るため、酸化表面層を除去するためにさらに機械加工することもできる。この装置/インプラントは、包装し、滅菌することもできる。
I.前記酸化防止剤と、ポリエチレンの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合し、その混合物を固化させ、インプラントを機械加工し、(前記ポリマー材料の融点より低い温度で)放射線架橋し、前記酸化防止剤をドープすること、
II.前記酸化防止剤と、ポリエチレンの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合し、その混合物を固化させ、インプラントを機械加工し、(前記ポリマー材料の融点より低い温度で)放射線架橋し、前記酸化防止剤をドープし、均質化すること、
III.前記酸化防止剤と、ポリエチレンの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合し、その混合物を固化させ、インプラントを機械加工し、(前記ポリマー材料の融点より低い温度で)放射線架橋し、前記酸化防止剤をドープし、均質化し、余分な前記酸化防止剤または前記酸化防止剤の少なくとも一部を抽出/溶出すること、
IV.前記酸化防止剤と、ポリエチレンの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合し、その混合物を固化させ、予備成形物を機械加工し、(前記ポリマー材料の融点より低い温度で)放射線架橋し、前記酸化防止剤をドープし、インプラントを機械加工すること、
V.前記酸化防止剤と、ポリエチレンの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合し、その混合物を固化させ、予備成形物を機械加工し、(前記ポリマー材料の融点より低い温度で)放射線架橋し、前記酸化防止剤をドープし、均質化し、インプラントを機械加工すること、
VI.前記酸化防止剤と、ポリエチレンその樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合し、その混合物を固化させ、予備成形物を機械加工し、(前記ポリマー材料の融点より低い温度で)放射線架橋し、前記酸化防止剤をドープし、均質化し、インプラントを機械加工し、前記酸化防止剤を抽出すること、
VII.固化したポリマー材料を(前記ポリマー材料の融点より低い温度で)放射線架橋し、インプラントを機械加工し、前記酸化防止剤をドープし、余分な前記酸化防止剤または前記酸化防止剤の少なくとも一部を抽出/溶出すること、
VIII.固化したポリマー材料を(前記ポリマー材料の融点より低い温度で)放射線架橋し、インプラントを機械加工し、前記酸化防止剤をドープし、均質化し、余分な前記酸化防止剤または前記酸化防止剤の少なくとも一部を抽出/溶出すること、
IX.固化したポリマー材料を(前記ポリマー材料の融点より低い温度で)放射線架橋し、予備成形物を機械加工し(machining prefoms)、前記酸化防止剤をドープし、前記酸化防止剤を抽出し、インプラントを機械加工すること、
X.固化したポリマー材料を(前記ポリマー材料の融点より低い温度で)放射線架橋し、予備成形物を機械加工し(machining prefoms)、前記酸化防止剤をドープし、均質化し、余分な前記酸化防止剤または前記酸化防止剤の少なくとも一部を抽出/溶出し、インプラントを機械加工すること、
XI.固化したポリマー材料を(前記ポリマー材料の融点より低い温度で)放射線架橋し、予備成形物を機械加工し(machining prefoms)、前記酸化防止剤をドープし、インプラントを機械加工し、余分な前記酸化防止剤または前記酸化防止剤の少なくとも一部を抽出/溶出すること、および/または
XII.固化したポリマー材料を(前記ポリマー材料の融点より低い温度で)放射線架橋し、予備成形物を機械加工し(machining prefoms)、前記酸化防止剤をドープし、均質化し、インプラントを機械加工し、均質化し、余分な前記酸化防止剤または前記酸化防止剤の少なくとも一部を抽出/溶出すること。
放射線化学を用いたポリマーおよびポリマー合金の選択的制御操作は、別の態様では、ポリマーに照射する方法を選択することによって行うことができる。使用する照射方法は、単独でまたは本発明の他の態様(選択するポリマーまたはポリマー合金など)との組合せで、照射を受けたポリマーの全体的特性に寄与する。
(i)溶融状態での照射(Irradiation in the Molten State)(IMS):
溶融照射(MIR)、または溶融状態での照射(「IMS」)は、米国特許第5,879,400号に詳細に記載されている。IMS工程では、照射すべきポリマーをその融点以上に加熱する。その後、そのポリマーに照射する。照射後、そのポリマーを冷却する。
低温照射は、米国特許第6,641,617号、米国特許第6,852,772号、およびWO97/29793号に詳細に記載されている。低温照射工程においては、ポリマーを室温または室温未満で準備する。好ましくは、ポリマーの温度は約20℃である。その後、そのポリマーに照射する。低温照射の一つの実施形態においては、前記ポリマーは、そのポリマーの結晶の少なくとも部分的な融解が起こるほどの熱をそのポリマーにおいて発生させるのに十分な高い総線量でおよび/または十分な高い線量率で照射してよい。
中温照射は、米国特許第6,641,617号およびWO97/29793号に詳細に記載されている。中温照射工程では、ポリマーを室温より高い温度でそのポリマーの融点より低い温度で準備する。その後、そのポリマーに照射する。中温照射の一つの実施形態においては、「中温照射断熱融解(warm irradiation adiabatic melting)」または「WIAM」と呼ばれている。理論的な意味において、断熱(的)とは、周囲への熱伝達がないことを意味する。実質的な意味において、このような加熱は、本明細書において、そして本明細書において引用する文献において開示されているように、絶縁、照射線量率、および照射期間を組み合わせることによって行うことができる。しかしながら、照射によって加熱を引き起こすが、周囲へのエネルギー損失がまだあるという状況がある。さらに、総ての中温照射が、断熱的なものを示すとは限らない。中温照射はまた、非断熱的な加熱または部分的に(例えば発生した熱の約10〜75%が周囲へ失われる)断熱的な加熱も含み得る。WIRの総ての実施形態においては、前記ポリマーは、そのポリマーの結晶の少なくとも部分的な融解(総てではないが一部の分子が結晶状態から非晶状態へと遷移することを意味する)が起こるほどの熱をそのポリマーにおいて発生させるのに十分な高い総線量でかつ/または十分な高い線量率で照射してよい。
用いるポリマーまたはポリマー合金、そしてポリマーにその融点より低い温度で照射するか否かにより、照射工程後にその材料中に残留フリーラジカルが存在し得る。電離放射線を用いて融点より低い温度で照射を受けたポリマーには、架橋が含まれるだけでなく、長寿命のフリーラジカルも取り込まれる。照射中に生成されたフリーラジカルの一部は、結晶性領域内におよび/または結晶性ラメラ表面に取り込まれた状態になり、長期的に酸化による不安定化をもたらすことになる(Kashiwabara, H. S. Shimada, and Y. Hori, Radiat. Phys. Chem., 1991, 37(1): p. 43-46、 Jahan, M. S. and C. Wang, Journal of Biomedical Materials Research, 1991, 25: p. 1005-1017、 Sutula, L. C., et al., Clinical Orthopedic Related Research, 1995, 3129: p. 1681-1689参照)。そのため、ポリマーの長期酸化不安定性をなくすのに、取り込まれたこれらの残留フリーラジカルを加熱により除去することが望ましい場合がある。Jahan M. S. and C. Wang, Journal of Biomedical Materials Research, 1991, 25: p. 1005-1017、 Sutula, L. C., et al., Clinical Orthopedic Related Research, 1995, 319: p. 28-4.
γ線または電子線放射のいずれかを用いてポリマーに連続的に照射する。電子線の場合には、照射は電子線下で複数回のパスで行われ、γ線放射線の場合には、照射はγ線源を通じて複数回のパスで行われる。所望により、各照射パス間にまたは一部の照射パス間にポリマーを熱処理する。この熱処理は、ポリマーの融点以下に加熱することであり得る。いずれの工程での照射も、中温照射、低温照射、または溶融照射、またはそれらの任意の組合せであり得る。例えば、各架橋工程ではポリマーに30kGyで照射し、それをまず約120℃に加熱し、その後照射サイクルごとに約120℃で約5時間アニールする。
上述のように、架橋したポリマー材料(the cross-liked polymeric material)は、所望により、融解履歴を有し得、これはポリマー材料を、照射と同時に(concurrent with)または照射の後に融解させるということを意味する。このポリマー材料は、固化および照射の前に酸化防止剤と混合することができる。また、この固化したポリマー材料は、照射前または照射後に酸化防止剤をドープすることができ、所望により、照射と同時に(concurrent with)または照射の後に融解させることができた。さらに、ポリマー材料は、固化前に酸化防止剤と混合することができ、固化後に(照射と任意選択の融解前後に)酸化防止剤をドープすることもできる。このポリマー材料は、工程中の異なる時間に抽出に供することができ、複数回抽出することもできる。
「酸化防止剤」とは、当技術分野において公知のものを示す(例えば、WO 01/80778号、米国特許第6,448,315号参照)。α−およびδ−トコフェロール、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、または没食子酸デドシル(dedocyl gallates)、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、および有機酸、ならびにそれらの塩、オルトリン酸塩、リコピン、酢酸トコフェロール。好ましい酸化防止剤はビタミンEである。
結晶化度%=E/w・ΔH
を用いることによって算出される。
0.02重量%、0.05重量%、および0.1重量%ビタミンE/UHMWPEの混合物を圧縮成形によって調製した。混合物に空気中、室温において150kGyおよび200kGyでγ線照射し、その後、試験サンプルを機械加工した。次いで、混合物を、40℃に保った水タンク中に10ヶ月間浸漬することによって老化させた。対照サンプルは、UHMWPEに空気中、室温において150kGyまたは200kGyいずれかでγ線照射し、続いてビタミンE中に120℃で2時間浸漬し、その後120℃で2時間均質化することによって製造した。対照サンプルを空気中でγ線滅菌し、40℃に保った同じ水タンク中で10ヶ月間老化させた。
0.01重量%および0.2重量%ビタミンE/UHMWPEの混合物を調製し、2.5MeVで作動するバンデグラーフ型電子線発生装置を用いて総吸収放射線量200kGy(図2参照)または100kGy(図3参照)のいずれかで照射した。照射は、空気中、室温において線量率25kGy/パスおよびコンベヤー速度20cm/分とした。各サンプルの半分を、空気中、130℃において8時間アニールした(図4参照)。照射を受けただけのサンプルと、照射しアニールしたサンプルとの両方において電子スピン共鳴(ESR)測定を行った。ESRにより、アニールによる残留フリーラジカル濃度の著しい低減が示された。
0.2重量%ビタミンE/UHMWPEの混合物を調製し、2.5MeVで作動するバンデグラーフ型電子線発生装置を用いて総吸収放射線量200kGyまたは100kGyのいずれかに照射した。照射は、空気中、室温、110℃、または120℃において線量率25kGy/パスおよびコンベヤー速度20cm/分とした(図5参照)。図5は、固化後、室温、110℃、および120℃において150kGyで照射した、ビタミンE(0.2重量%)とUHMWPEの粉末の混合物の電子スピン共鳴シグナルを示している。ピークサイズの減少は照射温度の上昇に伴う残留フリーラジカルの低減を示す(図5参照)。三つの試験サンプルの総てを用いて電子スピン共鳴(ESR)測定を行った。ESRにより、照射温度の上昇に伴う残留フリーラジカル(residual freer radicals)濃度の著しい低減が示された。
上記実施例2および実施例3のサンプルのESRデータを比較した(図6参照)。図6は、固化後、室温、110℃、および120℃において100〜200kGyで照射した、ビタミンE(0.2重量%)とUHMWPEの粉末の混合物についての、室温において100kGyおよび200kGyで照射し、続いて130℃において8時間アニールしたサンプルと比較した、電子スピン共鳴シグナルを示している(図6参照)。低温照射を受けた混合物のアニールは、中温照射よりも良好なフリーラジカルの急冷をもたらした。そのため、これらの混合物の長期安定性をさらに向上させるためは、中温照射した混合物のアニールも有益である。
実施例4のサンプルを、ASTM F2003−02に従って促進老化に供する(70℃、5気圧 O2 2週間)。アニールしたサンプルは、アニールしなかったサンプルと比較して酸化が著しく減少した。
実施例3のサンプルをビタミンE中に120℃において2時間浸漬し、続いてアルゴン中、130℃で12日間均質化を行う。サンプルを、ASTM F2003−02に従って促進老化に供する(70℃、5気圧 O2 2週間)。浸漬/均質化したサンプルは、ドープしなかったサンプルと比較して酸化が減少した。
(i)室温において照射した実施例3のサンプルを室温において機械的に変形させる。変形後、サンプルを120℃に加熱して、その材料をその形状に回復させる。ESRを用いてフリーラジカル濃度を測定し、機械的変形後にフリーラジカル濃度が著しく低減することが分かる。ASTM F2003−02に従って促進老化を行う(70℃、5気圧 O2 2週間)。機械的に変形させたサンプルは、変形させなかったサンプルと比較して著しく減少した酸化を示す。
(ii)120℃において照射した実施例3のサンプルを室温において機械的に変形させる。変形後、サンプルを120℃に加熱して、その材料をその形状に回復させる。ESRを用いてフリーラジカル濃度を測定し、機械的変形後にフリーラジカル濃度が著しく低減することが分かる。ASTM F2003−02に従って促進老化を行う(70℃、5気圧 O2 2週間)。機械的に変形させたサンプルは、変形させなかったサンプルと比較して著しく減少した酸化を示す。
(i)室温において照射した実施例3のサンプルを処方物の融点より低い温度で機械的に変形させる。変形後、サンプルを120℃に加熱して、その材料をその形状に回復させる。ESRを用いてフリーラジカル濃度を測定し、機械的変形後にフリーラジカル濃度が著しく低減することが分かる。ASTM F2003−02に従って促進老化を行う(70℃、5気圧 O2 2週間)。機械的に変形させたサンプルは、変形させなかったサンプルと比較して著しく減少した酸化を示す。
(ii)120℃で照射した実施例3のサンプルを処方物の融点より低い温度で機械的に変形させる。変形後、サンプルを120℃に加熱して、その材料をその形状に回復させる。ESRを用いてフリーラジカル濃度を測定し、機械的変形後にフリーラジカル濃度が著しく低減することが分かる。ASTM F2003−02に従って促進老化を行う(70℃、5気圧 O2 2週間)。機械的に変形させたサンプルは、変形させなかったサンプルと比較して著しく減少した酸化を示す。
0.2重量%ビタミンE/UHMWPEの混合粉末をバージンUHMWPEの粉末と50−50混合物として混合し、続いて固化を行って、ビタミンE欠損領域を形成する。
固化した材料に、電子線またはγ線放射を用いて線量最大200kGyで、室温または材料の融点より低い温度のいずれかで照射する。次いで、材料を120℃で100時間アニールして、ビタミンEを材料中に均質化する。得られた材料は、ESRで測定した際に測定可能な残留フリーラジカルを示さず、融点未満でアニールした不安定な照射サンプルと比較して著しく減少した酸化を示す。
UHMWPE/ビタミンE混合物は、まず、UHMWPEの粉末とビタミンEを機械的に混合し、それによって高濃度UHMWPE/ビタミンE混合物を形成することによって、調製した。この高濃度混合物をさらに、ビタミンEを含まないバージンUHMWPEの粉末で希釈して、所望のビタミンE濃度を得る。次に、希釈した混合物をブロックに圧縮成形した。試験サンプルは、これらのブロックから機械加工し、下記試験に用いた。
0.2重量%ビタミンEを混合したGUR 1050 UHMWPEを寸法3インチx3インチx1インチの矩形ブロックに機械加工した。電子線入射表面として示した、3インチx3インチの表面の一つから2mm、5mm、および7mmのところにドリルで三つの穴を開けた。これらの穴に熱電対を入れ、高温テープでしっかり固定した。次に、前記ブロックを、まずグラスファイバー断熱材で、次にアルミニウム箔で包んだ。このようにして、電子線入射表面を除く総ての表面を断熱し、照射中におけるリアルタイムの温度上昇を測定した。ブロックには、2.5MeV バンデグラーフ型電子線発生装置を用いて、ブロックの電子線入射表面を電子線に向けて照射した。コンベヤーベルトは利用せず、電子線下で静止ブロックを用いて照射を行った。放射線量率は約100kGy/分であった。温度上昇は、データ収集ボードを用い、照射中の時間の関数として電子線入射表面からの三つの異なる深さにおいて記録した。図7は、照射中に測定した温度上昇を示している。温度上昇は、電子線放射線の熱エネルギーへの変換に起因するものであった。1kGy=1J/gであることに留意する。最初のうちは、温度は式:エネルギー=比熱x温度変化に従って直線的に増加した。その後、90℃付近ではポリエチレン結晶の融解が始まり、エネルギーの一部が結晶の融解エンタルピーに用いられたために温度上昇速度の減速が起こった。およそ140℃では、熱電対付近のポリエチレンが完全に融解したために温度上昇速度の急激な増加が起こり、温度は、融解したポリエチレンの比熱で上式に従って直線的に上昇し続けたが、この増加は90℃より低い温度での増加より低い。温度上昇は、電子カスケードにおいて電子が最高点に達する電子線入射表面下5mmにおいてより速かったことにも留意する(実施例12参照)。3mmの深さでは、温度上昇の遅れは主として周囲への熱損失に起因しており、決して断熱的ではない加熱が生じた。7mmでは、放射線による加熱条件はより良好であったが、電子カスケードの減少により放射線量率が低下し、それゆえ温度の低下が起こった。
0.2w%UHMWPE/ビタミンE混合ストック材料の二つのブロック(3インチx3インチx1インチ)を空気対流炉中で約100〜105℃に加熱した。熱電対は、電子線入射表面から3mm、5mm、および7mmのところに入れた。実施例11に記載のとおりにブロックを断熱し、照射のためにコンベヤーベルト上に置いた。線量率は1パス当たり25kGyであった。温度上昇は、照射中の時間の関数として記録した。照射は合計約250kGy放射線量で6パス間続けた。図8は、熱電対を備えた両方のブロックにおいて記録した温度上昇を示している。ブロックの温度は、コンベヤーベルト上でブロックが電子線に達するまでゆっくりと低下した。電子線下では、温度上昇はかなり急速であり、固定照射例での上記の上昇と同様であった。ブロックは電子線下を通過した後、ブロックが電子線に戻るまで温度は低下した。最大温度上昇は、電子カスケードが最高点に達する電子線入射表面下5mmにおいて測定された。電子線下をさらに通過させると、ブロックの温度は連続的に増加した。ある特定の実施形態においては、ポリエチレンを1回のパスで照射することもあれば、複数回のパスで照射することもある。パスの回数および1パス当たりの放射線量を調整して、照射後にポリエチレンにおいて所望の最終温度を達成することができる。
ビタミンE/UHMWPEの混合物のブロック(3インチx3インチx1インチ)を、2.5MeV バンデグラーフ型発生装置(HVRL, MIT)を用いて照射した。照射は、三つの異なる温度、すなわち室温、110℃、および120℃で行った。0.1重量%、0.2重量%、0.5重量%および1重量%のビタミンE/UHMWPEの混合物から機械加工した四つのブロックを室温照射とした。110℃照射では、室温においてのブロックと同じビタミンE濃度を有する12のブロックを用いた。室温照射および110℃照射の両方において、各混合物の1ブロックを75kGy、100kGy、および150kGyで照射した。120℃照射では、同じビタミンE混合ブロックを用いた。120℃照射での放射線量レベルは、75kGy、100kGy、150kGy、175kGy、および200kGyであった。放射線量率は25kGy/パスであった。これらの照射ブロックのいくつかを、残留ラジカル濃度については電子スピン共鳴を用いて、電子線カスケード効果についてはFTIRを用いて、熱的特性の変化についてはDSCを用いて、そして架橋密度については熱キシレン中での膨潤を用いて、試験した。
2.5MeV バンデグラーフ型発生装置(the 2.5MeV Van de Graff geneartor)を用いて室温(room tempetaure)、110℃、および120℃で150kGyで照射した0.5重量%混合物におけるトランス−ビニレン不飽和化を定量することにより、電子線の浸透深さを決定するために、フーリエ変換赤外分光法(FTIR)を用いた。FTIRはまた、照射中にポリマーで生じる電子カスケードの測定も可能である。このカスケードは、ポリマーのホスト原子から放出される二次電子の数の増加によるものである。二次電子の発生により実効吸収放射線量が高まり、これによりポリマーにおける放射の効果が徐々に増加する。しかしながら、深さの増加に伴って、一次電子はエネルギーを遊離し、これにより電子の有効浸透が急激に減少する。
残留フリーラジカル濃度に対する温度およびビタミンE濃度の効果を確認するために、低温および中温照射したUHMWP/ビタミンE混合物の電子スピン共鳴を行った。試験サンプルには、室温において、110℃で、および120℃において、150kGyで照射した0.2重量%混合物、室温においておよび120℃で150kGyで照射した0.1重量%混合物、室温においておよび120℃において150kGyで照射した0.5%混合物を含めた。照射は、2.3MeV バンデグラーフ型発生装置を用いて行った。ESR試験サンプルは、寸法3mmx3mmx20mmの直角プリズム形態に機械加工した。ESRサンプルの長軸は、電子線入射表面の面内部にあり、総ての試験サンプルにおいて電子線入射表面下およそ3〜6mmにあった。図5および図10は、試験サンプルから記録したESRシグナルを示している。表2は、ESRを用いて測定したスピン濃度を示している。照射温度の上昇に伴って、スピン濃度の低減と関連したESRシグナルの著しい低下があった。ビタミンE濃度の増加によっても残留フリーラジカル濃度は低減した。
照射した混合物のいくつかの熱的特性を調査するために、示差走査熱量測定(DSC)を用いた。試験サンプルには、室温において250kGyで照射した0.2重量%混合物、110℃において100kGyで照射した0.2重量%混合物、120℃において150kGyで照射した0.2重量%混合物、120℃において175kGyで照射した0.2重量%混合物、および110℃において150kGyで照射した0.2重量%混合物を含めた。
1262cm−1のビタミンE吸光度を定量することによって照射によるビタミンE濃度の変化を定量するために、またFTIRを用いた。フーリエ変換赤外分光法(FTIR, Bio-Rad FTS2000, Natick MA)を用いてα−トコフェロール濃度プロファイルを決定した。分析のために、滑走式ミクロトーム(モデル90−91−1177, LKB-Produkter AB, Bromma, Sweden)を用いて薄片(〜150μm)を切断した。サンプルの一方の端から他方の端まで深さ間隔で赤外スペクトルを収集し、各スペクトルを32の個別赤外線スキャンの平均として記録した。α−トコフェロール指数を算出するために、スペクトルを分析した。α−トコフェロール指数は、1850cm−1〜1985cm−1のポリエチレン骨格吸光度に対して正規化した、1245cm−1〜1275cm−1のα−トコフェロール吸光度下の面積として定義された。
図18は、異なる照射UHMWPEの架橋密度に対する放射線量の効果を示している。照射したUHMWPE/ビタミンE混合物のいくつかの架橋密度について、熱キシレンを用いて調査した。試験サンプルを、照射したブロックの電子線入射表面下3〜6mmから得た。図18の凡例には、この調査に含めた試験サンプルを記載している。サンプルを切断し、微量天秤で秤量した後、キシレン中に130℃で2時間入れた。次いで、サンプルを熱キシレンから移動させ、ティッシュペーパーでふき取った後すぐに、前秤量したバイアルに入れ、そのバイアルを、キシレンの蒸発を防ぐために封止した。前秤量したバイアルを秤量し、膨潤したポリエチレン試験サンプルの重量を決定した。膨潤の程度を、膨潤比(試験サンプルの最初の量に対する最終量の割合)を算出することによって決定した。134℃におけるポリエチレンの密度およびキシレン密度を用いて、試験サンプルの最終重量から試験サンプルの最終量を算出した。同様に、試験サンプルの最初の量を、室温においてのポリエチレンの密度を用いることによって決定した。我々は、室温においても130℃においてもポリエチレンの密度がおよそ0.99g/cm3であると考える。130℃におけるキシレンの密度は0.75g/cm3であるとした。ASTM F2565によって提供される式を用いることによって架橋密度を算出するために、膨潤比を用いた。また、膨潤試験には、40℃において100kGyで照射し、続いて融解させたバージンUHMWPEブロックおよび120℃で95kGyで照射した後融解させたバージンUHMWPEのブロックも含め、いずれの照射にも電子線を用いた。
周囲実験室空気条件(20%酸素、79%窒素)下でビタミンE(α−トコフェロール)の純粋な分割量(aliquot)をバイアルに入れる。1組のバイアルを120℃に加熱した後、電子線源を用いて100kGy、150kGy、および200kGyで照射する。もう1組のバイアルを室温において同じ照射線量に照射する。その後、α−トコフェロールのクロマン基におけるヒドロキシル基の喪失を、照射温度の関数として定量的に評価するために、赤外線分光法およびガスクロマトグラフィー/質量分析を用いてビタミンEサンプルを分析する。
整形外科用、歯科用または他の用途のハイブリッドインプラントは、ポリエチレン粉末またはフレークを多孔質金属シェルまたは裏打ちに直接固化させることによって、調製することができる。多孔質金属裏打ちは、インプラントとの骨結合を促進し、固定を行う。実施例1に従ってビタミンEと混合したUHMWPEのフレーク(GUR 1020またはGUR 1050)は、股関節部インプラント、膝インプラント、または上下肢インプラント形状の多孔質金属構築物に圧縮成形することができる。このハイブリッドシステムは、材料の融点より低い温度(140℃未満)で、照射中に材料の融点を超える温度上昇をさせない速度で、50kGy〜200kGy間の線量に中温照射することができる。電子線下、100℃の温度で1〜2回のパスで150kGyの照射線量を用いることができる。あるいは、裏打ちから離れているポリエチレンはその融点を超えて上昇する一方で、多孔質金属裏打ちと接触しているポリエチレンはその融点を超えて上昇することがないように、照射中に金属裏打ちを選択的に冷却することができる。この装置は融解しない温度でさらにアニールすることができ、または電離放射線、エチレンオキシド、またはガスプラズマによる清浄および滅菌後にそのままで用いることができる。
0重量%、0.01重量%、0.02重量%、0.05重量%、0.1重量%、0.2重量%、および0.5重量%の濃度のビタミンEを含有するパック形UHMWPE(GUR 1050)サンプル(直径2.5、1cm厚)を用いた。パックを電子線照射線量100kGy、150kGy、および200kGyで供した。線量を50kGy増加させるごとに、パックを空気中で130℃で8時間アニールした。よって、例えば、150kGy照射サンプルは3回アニールした。研究のために調製したサンプルのリストを表4に示す。
理論的解釈−この研究は、UHMWPE/ビタミンE混合物の機械的特性が低温照射、その後の中温照射によって影響を受けるか否かを確かめるために行った。低温照射、その後の中温照射の利益は、線量レベルが高いときに中温電子線照射中のUHMWPEバーの過熱関連亀裂を避けることである−この方法では、線量の一部を事前に低温(100℃未満)で投与し、そのようにして高温(室温より高い)で投与するときに残る線量によって亀裂が起こらないようにする。
0.01重量%、0.02重量%、および0.05重量%ビタミンEを含有するGUR 1050のブロックを、3MeV電子線を用いて100kGyで照射した。各ブロックの半分を130℃で8時間アニールした、残りの半分はアニールしなかった。アニールしたサンプルとアニールしなかったサンプル両方の一部を、ASTM F2003−02に基づく改変プロトコールに従って老化させた(5気圧 O2 70℃で4週間)。
Claims (33)
- 高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性ポリマー材料の製造方法であって、
a)酸化防止剤と、UHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合し、
b)当該混合物を固化させ、
c)当該固化したポリマー材料を、室温より高い温度で、かつ前記ポリマー材料の融点より低い温度で照射し、そして
d)当該固化したポリマー材料を空気中でまたは不活性環境下で前記ポリマー材料の融点より低い温度でアニールし、それにより高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性ポリマー材料を形成すること
を含んでなる、方法。 - 高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性ポリマー材料の製造方法であって、
a)酸化防止剤と、UHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合し、
b)当該混合物を固化させ、
c)当該固化したポリマー材料を、室温より高い温度で、かつ前記ポリマー材料の融点より低い温度で照射し、そして
d)その残留フリーラジカルを、空気中でまたは不活性環境下で前記ポリマー材料の融点より低い温度で機械的変形により急冷し、それにより高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性ポリマー材料を形成すること
を含んでなる、方法。 - 高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性ポリマー材料の製造方法であって、
a)酸化防止剤と、UHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合し、
b)当該混合物と、バージンUHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークとを混合し、それにより高酸化防止剤領域/ドメインと、低酸化防止剤領域/ドメインとを有する組成物を形成し、
c)前記組成物を固化させ、それによって高酸化防止剤領域/ドメインと、低酸化防止剤領域/ドメインとを有するポリマー材料を形成し、
d)当該固化したポリマー材料をその融点より低い温度で照射し、そして
e)その残留フリーラジカルを、空気中でまたは不活性環境下で該ポリマー材料の融点より低い温度で機械的変形により急冷し、それによって高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性ポリマー材料を形成すること
を含んでなる、方法。 - 前記混合物を、バージンUHMWPEの樹脂、その粉末、またはそのフレークと混合し、それによって高酸化防止剤領域/ドメインと、低酸化防止剤領域/ドメインとを有する組成物を形成する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記照射を受けたポリマー材料中の残留フリーラジカルが、空気中でまたは不活性環境下で前記ポリマー材料の融点より低いかまたは高い温度で機械的変形により急冷される、請求項2または3に記載の方法。
- 前記ポリマー材料の結晶化度が約51%より高い、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 一またはそれ以上の種類の樹脂、フレーク、または粉末が、異なる濃度の酸化防止剤と混合される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマー材料が、その照射工程後に、前記酸化防止剤を高酸化防止剤領域から低酸化防止剤領域まで拡散させ、前記ポリマー材料全体にわたっての酸化安定性を与えるよう、融解しない温度で加熱されて、さらに均質化される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマー材料が、照射前および/または照射後に、前記ポリマー材料の融点より低い温度で熱処理されることによって均質化される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性ポリマー材料に、酸化防止剤が、前記ポリマー材料の融点より低い温度で拡散させることによりさらにドープされる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ドーピングが、前記医療用インプラントを前記酸化防止剤中に約0.1時間〜約72時間浸漬することによって行われる、請求項10に記載の方法。
- 前記酸化防止剤がビタミンEである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性ポリマー材料の一部または全部が、さらに前記ポリマー材料の融点より低い温度で熱処理される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸化防止剤混合ポリマー材料、前記固化ポリマー材料、または高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性ポリマー材料が、別の部品または医療用インプラントに圧縮成形され、それにより界面または連結ハイブリッド材料を形成する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマー材料が、ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエーテルケトン、ヒドロゲル、またはそれらの混合物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリオレフィンが、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン(UHMWPE)、またはそれらの混合物からなる群から選択されるものである、請求項15に記載の方法。
- 前記照射が、約1%〜約22%の間の酸素を含有する雰囲気中で行われる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記照射が、不活性雰囲気中で行われ、前記雰囲気が、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオンなど、およびそれらの組合せからなる群から選択されるガスを含有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線量が約25〜約1000kGy間である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線量が、約65kGy、約75kGy、または約100kGyである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋したポリマー材料中のフリーラジカルの低減が、前記ポリマー材料を非酸化性媒質と接触させて加熱することによって達成され、前記非酸化性媒質が、不活性ガス、不活性流体、またはアセチレンなどのアセチレン系炭化水素、ブタジエンおよび(メタ)アクリレートモノマーなどの共役または非共役オレフィン系炭化水素、ならびにクロロ−トリ−フルオロエチレン(CTFE)またはアセチレンを含む一塩化硫黄からなる群から選択されるポリ不飽和炭化水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性ポリマー材料が、前記ポリマー材料の融点より低い温度で約1時間〜数日間さらに均質化される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高度に架橋した、酸化的に安定な高結晶性ポリマー材料が、融点より低い温度でさらに均質化される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固化したポリマー材料が、約40℃、約75℃、約100℃、約110℃、約120℃、約130℃、または約135℃の温度において照射される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固化したポリマー材料が、室温より高い温度で、かつ約135℃より低いか、約130℃より低いか、約120℃より低いか、約110℃より低いか、約100℃より低いか、約75℃より低いか、または約40℃より低い温度において照射される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法によって製造されたポリマー材料を含む、医療用具。
- 前記ポリマー材料が、固化、照射、加熱、および/またはアニールまたは急冷工程後に続いて機械加工される、請求項26に記載の医療用具。
- エタノールを含む約50重量%酸化防止剤の溶液中に浸漬されるものである、請求項26に記載の医療用具。
- 超臨界流体中で酸化防止剤と接触され、拡散され、または均質化される、請求項26に記載の医療用具。
- 前記超臨界流体がCO2である、請求項27に記載の医療用具。
- 寛骨臼ライナー、肩関節窩、膝蓋骨コンポーネント、指関節コンポーネント、足関節コンポーネント、肘関節コンポーネント、手根関節コンポーネント、足指関節コンポーネント、人工骨頭、膝脛骨インサート(tibial knee insert)、金属とポリマーとの補強ポストを備えた膝脛骨インサート、椎間板、あらゆる関節に対する挿入物装置、縫合糸、腱、心臓弁、ステント、および血管移植片からなる群から選択されるものである、請求項26に記載の医療用具。
- 医療用具が非永久医療用具であり、前記非永久医療用具がカテーテル、バルーンカテーテル、チューブ、静脈チューブ、および縫合糸からなる群から選択されるものである、請求項26に記載の医療用具。
- 包装され、電離放射線またはガス滅菌により滅菌され、それによって無菌の高度に架橋した酸化的に安定な高結晶性医療用具となる、請求項26に記載の医療用具。
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