JP2010529090A - 常磁性生体分子複合体および器官機能の評価におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は1以上のマーカーおよび1以上の生体分子を含む複合体に関する。本発明に記載の複合体はイメージング法、たとえば磁気共鳴イメージングにおける造影剤として有用性のような、多様な有用性を有する。
【選択図】図1
Description
本発明は1以上のマーカーおよび1以上の生体分子を含む複合体に関する。本発明に記載の複合体は多様な有用性、たとえば磁気共鳴イメージングのようなイメージング法における造影剤としての有用性を有する。
本発明に記載の複合体は、好ましくは標的コンパートメントに特異的に蓄積される。従って、造影剤は個体における標的コンパートメントを可視化するためのイメージング技術において有用である。
腎臓の例では、腎臓における蓄積が、腎臓の感度の高い高分解能スキャンを実施することを可能にする。このことは今度は糸球体濾過率の定量的評価を可能にする。その上、蛋白尿が見られる腎臓は蛋白尿の源に依存して特徴的なMRIスキャンを提示するため、本発明の方法はまた、減少したGFRの基礎をなす原因に関する詳細な情報を集めることを可能にする。さらに、単一の腎臓からの情報を得ることができる。
特記しない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本発明のために、以下の用語が定義される。
USPIOは酸化鉄の超微小粒子である。
本明細書で使用する“アプロチニン”という用語は、少なくともウシ種の肺組織から得ることができる1本鎖ポリペプチドを表す。本明細書で使用する該用語は50〜70アミノ酸、たとえば約58アミノ酸からなるポリペプチドに関する。それはある種の蛋白分解酵素の阻害剤である。
超複合体という用語を使用して(B−X−M)nを意味し、式中nは正の整数である。
本明細書では“工学的に改変された”という用語を使用して、天然の分子を誘導体化するために合成されるか、またはいずれかの方法で改変される分子を表す。
−器官、たとえば、心臓、
−組織(たとえば、腎臓の皮質)、
−コンパートメント(たとえば、動脈の内腔)。
本明細書で使用する“正常”という用語は、一般的基準によって正常であると評価される個体を表す。
本明細書では“蛋白尿”という用語を使用して、蛋白質が尿中に見出される臨床状態を表す。
本明細書に記載の複合体は一般式B−X−Mによって例証されてもよく、式中Bは1以上の生体分子を表し、Xは付加的なリンカー部分、たとえばキレート剤であり、そしてMはマーカー部分である。マーカー部分であるMは、たとえば常磁性部分、放射性ラベルまたは蛍光ラベルであってもよい。
所望する標的コンパートメントを基礎にした生体分子を提供すること、
マーカー部分を提供すること、
リンカーを介して生体分子をマーカーに連結すること、
pI、サイズおよび特異性に基づいて複合体を選択すること。
複合体の生体分子部分は標的コンパートメント中、またはその近傍における複合体の差別的蓄積を達成するために選択されてもよい。差別的蓄積は、正常な場合に比較して標的コンパートメント中またはその近傍に存在する複合体の増大した量であってもよい。差別的蓄積はまた、正常な場合に比較して標的コンパートメント中またはその近傍に存在する複合体の減少した量であってもよい。
別の特有の態様は、標的器官に蓄積する能力を複合体に授けるか、そのようにするため必要な生体分子の能力を高めるように工学的に改変された生体分子を含む。
その上、本発明は1より多い生体分子を持つ常磁性生体分子複合体に関する。一態様では、1より多い生体分子は本明細書で述べた生体分子のいずれの組み合わせでもあり得る。
本発明の付加的な態様では、本発明の1以上の生体分子はキモトリプシノーゲンAポリペプチドを含むか、またはそれからなる。
本発明の付加的な態様では、本発明の1以上の生体分子はオボアルブミンポリペプチドを含むか、またはそれからなる。
好ましい態様は、1kDa〜50kDa、たとえば1kDa〜45kDa、たとえば1kDa〜40kDa、たとえば1kDa〜35kDa、たとえば1kDa〜30kDa、たとえば1kDa〜25kDa、たとえば1kDa〜24kDa、たとえば1kDa〜23kDa、たとえば1kDa〜22kDa、たとえば1kDa〜21kDa、たとえば1kDa〜20kDa、たとえば1kDa〜19kDa、たとえば1kDa〜18kDa、たとえば1kDa〜17kDa、たとえば1kDa〜16kDa、たとえば1kDa〜15kDa、たとえば1kDa〜14kDa、たとえば1kDa〜13kDa、たとえば1kDa〜12kDa、たとえば1kDa〜11kDa、たとえば1kDa〜10kDa、たとえば1kDa〜9kDa、たとえば1kDa〜8kDa、たとえば1kDa〜7kDa、たとえば1kDa〜6kDa、たとえば1kDa〜5kDa、たとえば1kDa〜5kDa、たとえば2kDa〜45kDa、たとえば2kDa〜40kDa、たとえば2kDa〜35kDa、たとえば2kDa〜30kDa、たとえば2kDa〜25kDa、2kDa〜24kDa、2kDa〜23kDa、2kDa〜22kDa、2kDa〜21kDa、たとえば2kDa〜20kDa、たとえば2kDa〜19kDa、たとえば2kDa〜18kDa、たとえば2kDa〜17kDa、たとえば2kDa〜16kDa、たとえば2kDa〜15kDa、たとえば2kDa〜14kDa、たとえば2kDa〜13kDa、たとえば2kDa〜12kDa、たとえば2kDa〜11kDa、たとえば2kDa〜10kDa、たとえば2kDa〜9kDa、たとえば2kDa〜8kDa、たとえば2kDa〜7kDa、たとえば2kDa〜6kDa、たとえば2kDa〜5kDa、たとえば5kDa〜45kDa、たとえば5kDa〜40kDa、たとえば5kDa〜35kDa、たとえば5kDa〜30kDa、たとえば5kDa〜25kDa、たとえば5kDa〜24kDa、たとえば5kDa〜23kDa、たとえば5kDa〜22kDa、たとえば5kDa〜21kDa、たとえば5kDa〜20kDa、たとえば5kDa〜19kDa、たとえば5kDa〜18kDa、たとえば5kDa〜17kDa、たとえば5kDa〜16kDa、たとえば5kDa〜15kDa、たとえば5kDa〜14kDa、たとえば5kDa〜13kDa、たとえば5kDa〜12kDa、たとえば5kDa〜11kDa、たとえば5kDa〜10kDa、たとえば5kDa〜9kDa、たとえば5kDa〜8kDa、たとえば5kDa〜7kDa、たとえば5kDa〜6kDa、たとえば10kDa〜45kDa、たとえば10kDa〜40kDa、たとえば10kDa〜35kDa、たとえば10kDa〜30kDa、たとえば10kDa〜25kDa、たとえば10kDa〜24kDa、たとえば10kDa〜23kDa、たとえば10kDa〜22kDa、たとえば10kDa〜21kDa、たとえば10kDa〜20kDa、たとえば10kDa〜19kDa、たとえば10kDa〜18kDa、たとえば10kDa〜17kDa、たとえば10kDa〜16kDa、たとえば10kDa〜15kDa、たとえば10kDa〜14kDa、たとえば10kDa〜13kDa、たとえば10kDa〜12kDa、たとえば15kDa〜45kDa、たとえば15kDa〜40kDa、たとえば15kDa〜35kDa、たとえば15kDa〜30kDa、たとえば15kDa〜25kDa、たとえば15kDa〜24kDa、たとえば15kDa〜23kDa、たとえば15kDa〜22kDa、たとえば15kDa〜21kDa、たとえば15kDa〜20kDa、たとえば15kDa〜19kDa、たとえば15kDa〜18kDa、たとえば15kDa〜17kDaの範囲の分子量のようなMWを有する。
マーカー部分
複合体のマーカー部分は標的コンパートメントを可視化するために有用ないずれのマーカーであってもよい。マーカーはたとえば蛍光、常磁性または放射性であってもよい。好ましくは、マーカーは常磁性マーカーおよび放射性マーカーを含む群から選択される。常磁性マーカーはイメージング法において有用な常磁性シグナルを提供するいずれかの化合物または物質である。放射性マーカーは原子核の自然崩壊によって粒子(アルファまたはベータ放射)または放射線(ガンマ放射)の形状で放射エネルギーを放つか、放つことができる物質を含むか、またはそのような物質からなる。
複合体のマーカー部分はまた、放射性マーカーからなる群、より好ましくは、生存する個体が許容できる放射性マーカーからなる群から選択されてもよい。放射性マーカーは、たとえば、放射性テクネチウム、放射性ヨウ化種、または炭素の放射性同位体を含む物質であってもよい。
第3のステップは、場合によりリンカーを介して生体分子をマーカー部分に連結することを含む。
キレート剤の例としては以下のものが挙げられる:ジエチレントリアミン五酢酸(DPTA)、ジエチレントリアミン−ペンタメチレン亜リン酸(DTPMP)、テトラアザシクロドデカン四酢酸(DOTA)またはDOTAの誘導体、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、テトラアザシクロドデカンテトラキス(メチレン亜リン酸)(DOTP)、ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸(HP−DO3A)、ジエチレントリアミン三酢酸ビスメチルアミド(DTPA−BMA)およびMS−325。
本発明はまた、1より多い異なる生体分子およびマーカーを含む複合体を包含する。これらは同じ反応混合物中で同時に合成されるか、または別個に合成され、その後のいずれかの段階で混合されてもよい。
所望する電荷および大きさの分子は精製され、イメージング法における造影剤として使用される。
本発明は先に記載の方法により得ることが可能な造影剤を含む、1以上のマーカーに連結した1以上の生体分子を含む複合体の形状における新規な造影剤に関する。
複合体の一部である1以上のマーカーは先にいっそう詳細に論じられている。
一態様では、本発明に記載の複合体は少なくとも1種の常磁性マーカーとしてガドリニウムを含む。付加的な態様では、本発明に記載の複合体はガドリニウムに連結したアプロチニンを含む。本発明に記載の別の態様はガドリニウムに連結したキモトリプシノーゲンAを含む複合体に関する。本発明のさらに付加的な態様はガドリニウムに連結したリゾチームを含む複合体に関する。さらに別の態様では、本発明はガドリニウムに連結したオボアルブミンを含む複合体に関する。
複合体は静的および動的イメージングプロセスの両方に有用である。動的イメージングプロセスの一例としては腎臓における糸球体濾過率を可視化することが挙げられる。静的イメージングの一例としては、悪性腫瘍の存在を突き止めるためのCT−スキャンにおける複合体の使用である。
本発明の複合体は、器官の機能的評価、たとえばヒトのような個体における腎臓の機能的評価、ヒトのような個体における小腸の機能的評価、およびヒトのような個体における血管系の評価のために使用することができる。
複合体は同時に投与されてもよく、たとえば、1つより多い複合体が造影剤としての使用のために組成物中に存在してもよい。複合体はまた、いずれの順番で連続して投与されてもよく、その場合1つの複合体が始めに投与され、そして第2の複合体がある期間後に投与される。この時間間隔は5分間から約48時間までの間であってもよい。
−脳イメージング:脳卒中および腫瘍評価、血管イメージング、外科手術計画作成、MRI血管造影法または静脈造影法研究、MRI拡散および潅流イメージング、機能的MRI、MRI脳スペクトロスコピー。
−心臓イメージング:RV異形成、先天性、腫瘍、大きさ(Mass)など。
−血管イメージング:MRI血管造影法による血管のイメージングおよび強調(enhancing)。
−脊椎イメージング:先天性異常、脊髄圧迫、腫瘍、HNP、座骨神経痛などに対する頸椎、胸椎、腰椎および脊椎イメージング。
−腹部/骨盤イメージング:癌診断/ステージング、MRIまたはMRV血管造影研究、腎臓ドナー評価、移植片および動脈瘤評価
−整形外科イメージング:軟部組織、筋肉靱帯および骨のイメージング
腎臓のMRIイメージングにおける使用のための複合体
本発明の複合体の使用の一例は、腎臓の糸球体濾過率を可視化するための使用に関する。
本発明の付加的な態様では、本発明の1以上の生体分子はキモトリプシノーゲンAポリペプチドを含むか、またはそれからなる。
本発明の付加的な態様では、本発明の1以上の生体分子はオボアルブミンポリペプチドを含むか、またはそれからなる。
本発明の複合体、または複合体を含む医薬組成物の投与様式は、経腸または非経口、たとえば経口、舌下、経鼻、吸入、注射、静脈内、皮下、直腸内、膣内、皮膚または経皮であってもよい。好ましい態様では、複合体は経口的に、または静脈内に投与される。複合体を含むか、または複合体からなる組成物はまた、注腸によって投与されてもよい。
経口組成物にはさらに、液剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。そのような組成物の調製に適したキャリアは当該技術分野で公知である。液体経口組成物は好ましくは約0.001%〜約5%の対象化合物を含む。
本発明の生体分子複合体はさらに本明細書の以下に記載の1以上のイメージング分析またはそのいずれかの組み合わせに使用することができる。本発明はまた、方法の組み合わせ、たとえばCT−PETに関する。
USG(超音波診断法)、CTおよびMRIはたとえば、腫瘍の形態および大きさの優れたマッピングを提供する。CT/MR潅流、MRスペクトロスコピー、機能的MRにおける最近の進歩は、代謝活性にさえ、ある程度の情報を追加する。FDGと共に行われるPETは質的および量的両方の代謝情報を与え、それは初期の診断およびフォローアップに非常に有用である。歴史的にUS/CT/MRIは放射線医の分野であり、PETは核医学専門医によって操作される。
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材料:
・DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸二無水物、Sigma D−6148、C14H19N3O8、分子量357.32)。
・ウシ肺由来アプロチニン、Sigma A4529凍結乾燥粉末、3−7 TIU/mg固体、分子量6511.44)。
・HEPES(Sigma、H7523、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸、C8H18N2O4S、分子量238.30)。
・クエン酸(Sigma C0759、HOC(COOH)(CH2COOH)2 分子量192.12)。
・クエン酸三ナトリウム二水和物(Sigma S4641、HOC(COONa)(CH2COONa)2・2H2O、分子量294.10)。
・DMSO(Sigma ジメチルスルホキシド、D8418、(CH3)2SO、分子量78.13)。
・透析膜(Spectra/Por3チューブ:3.5k MWCO 再生セルロース Cat.No.:132720)。
・NTA(Sigma、N0128、ニトリロ三酢酸二ナトリウム塩、C6H7NO6Na2、分子量235.10
・GdCl3(MP Biomedicals Cat.No.:203712、ガドリニウムクロリド、Cl3GdH12O6、分子量:371.7)。
・0.5N HCl中のガドリニウム−153 放射性核種(PerkinElmer NEZ142001MC)
1日目:DTPA−アプロチニンの生産
250μlの0.1M HEPESバッファー、pH8.8に11mg アプロチニンを溶解する。
25μlのDMSO/DTPA溶液をアプロチニン溶液に添加し、1%クエン酸を使用してpH6.5に調整した0.1Mクエン酸バッファー1000mlに対して一晩透析する。
新鮮なクエン酸バッファーに交換する。
3日目:透析3回目
新鮮なクエン酸バッファーに交換する。
4mlのpH1.0 HClに260mg GdCl3を溶解することによりGd(NTA)2を作製する。ガンマ検出を使用する生物学的スクリーニングを所望する場合、100μCi ガドリニウム−153を添加する。
透析したDTPA−アプロチニン溶液に20μlのGd(NTA)2を攪拌しながら添加する。
5日目:透析2回目
新鮮なクエン酸バッファーに交換する。
新鮮なクエン酸バッファーに交換する。
Gd−DTPA−アプロチニンは少なくとも3ヶ月間、4〜8℃においてクエン酸バッファー中で安定である。
材料:
・DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸二無水物、Sigma D−6148、C14H19N3O8、分子量357.32)。
・ニワトリ卵白由来リゾチーム、Sigma L6876、凍結乾燥粉末、分子量14.7kDa。
・HEPES(Sigma、H7523、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸、C8H18N2O4S、分子量238.30)。
・クエン酸(Sigma C0759、HOC(COOH)(CH2COOH)2 分子量192.12)。
・クエン酸三ナトリウム二水和物(Sigma S4641、HOC(COONa)(CH2COONa)2・2H2O、分子量294.10)。
・DMSO(Sigma ジメチルスルホキシド、D8418、(CH3)2SO、分子量78.13)。
・透析膜(Spectra/Por3チューブ:3.5k MWCO 再生セルロース Cat.No.:132720)。
・NTA(Sigma、N0128、ニトリロ三酢酸二ナトリウム塩、C6H7NO6Na2、分子量235.10
・GdCl3(MP Biomedicals Cat.No.:203712ガドリニウムクロリド、Cl3GdH12O6、分子量:371.7)。
・0.5N HCl中のガドリニウム−153 放射性核種(PerkinElmer NEZ142001MC)
1日目:DTPA−リゾチームの生産
5mlの0.1M HEPESバッファー、pH8.8に220mg リゾチームを溶解する。
100μlのDMSO/DTPA溶液をリゾチーム溶液に添加し、pHを8.8に調整する。全部で500μlのDSMO/DTPAが添加されるように、このステップを5回繰り返す。1%クエン酸を使用することによりpH6.5に調整した0.1Mクエン酸バッファー1000mlに対して一晩透析する。
新鮮なクエン酸バッファーに交換する。
3日目:透析3回目
新鮮なクエン酸バッファーに交換する。
4mlのpH1.0 HClにGdCl3を260mg溶解することによりGd(NTA)2を作製する。ガンマ検出を使用する生物学的スクリーニングを所望する場合、100μCi ガドリニウム−153を添加する。
透析したDTPA−リゾチーム溶液に400μlのGd(NTA)2を攪拌しながら添加する。
5日目:透析2回目
新鮮なクエン酸バッファーに交換する。
新鮮なクエン酸バッファーに交換する。
Gd−DTPA−リゾチームは少なくとも3ヶ月間、4〜8℃においてクエン酸バッファー中で安定である。
一例では、例証するためであって限定しないという条件で、ガドリニウムに連結したアプロチニンが患者に静脈内投与され、MRイメージングが実施される。イメージングは該患者の糸球体濾過率を可視化する。その後、ガドリニウムに連結したリゾチームを含む複合体が同じ患者に静脈内投与され、MRイメージングが実施される。2つのスキャンによって獲得された画像が比較される。アプロチニンを含む複合体(損傷した尿細管によってさえ吸収される)の不足がない状態での、リゾチーム誘導体を含む複合体(尿細管損傷はこの複合体の吸収を阻止する)の取り込みの不足は、糸球体濾過率が現在のところ低下していない尿細管の局所的な障害(たとえば、急性虚血後)を示唆する。
別の実例では、2つの腎臓における糸球体濾過率の皮質内分布を測定するために、ガドリニウムに連結したアプロチニンが片側腎動脈狭窄を患う患者に対して静脈内投与される。片側腎動脈狭窄は、狭窄した腎臓の外側皮質相においてネフロンの初期の混乱状態を生ずることが知られている。高血圧に曝された反対側の腎臓の内部皮質ネフロンは他方で、最初に糸球体硬化症を発症する。従って、2つの腎臓における局所糸球体濾過率の内部皮質対外部皮質の比は健康な対象では類似し、片側腎動脈狭窄では逆の傾向に変化するものであり、そのような比は非常に初期の機能的異常の検出を可能にし、臨床医が外科的処置の好ましい時期を決定することに役立つ。
Claims (64)
- 生体分子およびマーカーを含む、造影剤としての使用に適した複合体。
- 生体分子がリンカーを介してマーカーに連結する、請求項1に記載の複合体。
- マーカーに連結した生体分子が超複合体を形成する、請求項1に記載の複合体。
- マーカーが常磁性マーカーである、請求項1〜3のいずれかに記載の複合体。
- マーカーが放射性マーカーである、請求項1〜3のいずれかに記載の複合体。
- マーカーが常磁性マーカーであり、常磁性マーカーの磁気モーメントが約6〜約9の範囲にある、請求項1〜4のいずれかに記載の複合体。
- マーカーが常磁性マーカーであり、前記常磁性物質の磁気モーメントが7より大きい、請求項1〜4のいずれかに記載の複合体。
- 常磁性マーカーがアルミニウム、バリウム、カルシウム、ジスプロシウム、ガドリニウム、マグネシウム、マンガン、酸素、プラチナ、ナトリウム、ストロンチウム、テクネチウムおよびウランからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の複合体。
- 常磁性マーカーがガドリニウムを含むか、またはガドリニウムからなる、請求項1〜4および6〜8のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子が核酸、グリコシル化および他の方法で翻訳後修飾されたポリペプチドを含む、ポリペプチド、多糖ならびに脂質を含む群から選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子が改変されている、請求項10に記載の複合体。
- 生体分子がポリペプチドである、請求項1〜11のいずれかに記載の複合体。
- ポリペプチドが球状ポリペプチドである、請求項12に記載の複合体。
- 複合体がアニオン性である、請求項1〜13のいずれかに記載の複合体。
- 複合体がカチオン性である、請求項1〜13のいずれかに記載の複合体。
- 複合体が腎臓のイメージングに適している、請求項1〜13に記載の複合体。
- 複合体が腎皮質において蓄積することが可能である、請求項16に記載の複合体。
- 生体分子がメガリンおよび/またはキュブリンに結合することが可能である、請求項16または17に記載の複合体。
- 生体分子が1kDa〜50kDaの分子量を有する、請求項1〜18のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子が2kDa〜45kDaの分子量を有する、請求項1〜18のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子が5kDa〜40kDaの分子量を有する、請求項1〜18のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子が7.5〜11.5の等電点を有する、請求項1〜21のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子が8〜10.5の等電点を有する、請求項1〜21のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子がアプロチニン、またはそのフラグメントもしくは誘導体を含むか、あるいはそれらからなる、請求項1〜23のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子がキモトリプシノーゲンA、またはそのフラグメントもしくは誘導体を含むか、あるいはそれらからなる、請求項1〜23のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子がリゾチーム、またはそのフラグメントもしくは誘導体を含むか、あるいはそれらからなる、請求項1〜23のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子がオボアルブミン、またはそのフラグメントもしくは誘導体を含むか、あるいはそれらからなる、請求項1〜23のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子がリボヌクレアーゼ、またはそのフラグメントもしくは誘導体を含むか、あるいはそれらからなる、請求項1〜23のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子がシトクロムc、またはそのフラグメントもしくは誘導体を含むか、あるいはそれらからなる、請求項1〜23のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子がシスタチンc、またはそのフラグメントもしくは誘導体を含むか、あるいはそれらからなる、請求項1〜23のいずれかに記載の複合体。
- 生体分子がアンジオテンシン、またはそのフラグメントもしくは誘導体を含むか、あるいはそれらからなる、請求項1〜23のいずれかに記載の複合体。
- 以下のステップ:
a.生体分子を提供すること、
b.マーカーを提供すること、および
c.a)およびb)で提供されるような生体分子とマーカーを連結し、それによって複合体を生み出すことを含む、請求項1〜31のいずれかに記載の複合体を生み出すための方法。 - 以下のステップ:
a.生体分子を提供すること、
b.マーカーを提供すること、
c.生体分子をマーカーに連結すること、および
d.複合体を選択することを含む、請求項1〜31のいずれかに記載の複合体を生み出すための方法。 - マーカーが常磁性である、請求項32または33に記載の方法。
- マーカーが放射性である、請求項32または33に記載の方法。
- 以下のステップ:
a.適切な溶媒中にある量の生体分子を溶解すること、
b.適切な溶媒中にある量のリンカーを溶解すること、
c.ある量の上記溶液を合わせ、溶液の混合物のpHを調整すること、
d.適切な溶媒中に常磁性マーカーを溶解することを含む、請求項32または33に記載の方法。 - 請求項1〜31のいずれかに記載の1以上の複合体およびキャリアを含む、造影剤としての使用のための組成物。
- 組成物が1種より多い複合体を含む、請求項37に記載の組成物。
- 組成物が少なくとも2種の異なる複合体を含む、請求項37に記載の組成物。
- 異なる複合体が異なる生体分子を含む、請求項37に記載の組成物。
- 生体分子がアプロチニンおよびリゾチームから選択される、請求項37に記載の組成物。
- 異なる複合体が異なる常磁性マーカーを含む、請求項37に記載の組成物。
- 少なくとも前記複合体の1種がアプロチニンを含む、請求項37〜42のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも前記複合体の1種がガドリニウムを含む、請求項37〜42のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも前記複合体の1種がガドリニウムとアプロチニンを含む、請求項42および43のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも1種の前記複合体がガドリニウムとリゾチームを含む、請求項42および43のいずれかに記載の組成物。
- 組織または器官の画像を生み出すための方法であって、以下のステップ:
a.請求項1〜31のいずれかに記載の複合体または請求項37〜46のいずれかに記載の組成物を対象に投与すること、
b.複合体または組成物をある方法によって可視化すること、および
c.前記コンパートメントの画像を捕らえることを含む、前記方法。 - 方法がMRIまたはMRIを基礎にする、請求項47に記載の方法。
- 方法がコンピュータートモグラフィーのようなX線撮影法に基づいている、請求項47のいずれかに記載の方法。
- 腎臓組織の磁気共鳴画像を生み出すための方法であって、以下のステップ:
a.請求項1〜31のいずれかに記載の複合体、または請求項37〜46のいずれかに記載の組成物を対象に投与すること、
b.磁気共鳴イメージングまたは磁気共鳴イメージングを基礎にした方法によって複合体または組成物を可視化すること、および
c.前記腎臓組織の画像を捕らえることを含む、前記方法。 - 小腸の磁気共鳴画像を生み出すための方法であって、以下のステップ:
a.請求項1〜31のいずれかに記載の複合体、または請求項37〜46のいずれかに記載の組成物を対象に投与すること、
b.磁気共鳴イメージングまたは磁気共鳴イメージングを基礎にした方法によって複合体または組成物を可視化すること、および
c.前記小腸の画像を捕らえることを含む、前記方法。 - 標的コンパートメント機能の評価のための方法であって、請求項48または49の方法を実施し、それによって前記コンパートメントの画像を生み出し、画像を分析し、そしてコンパートメントの機能を評価するステップを含む、前記方法。
- 腎臓機能の評価のための方法であって、請求項48または49の方法を実施し、それによって該腎臓組織の画像を生み出し、画像を分析し、そして腎臓組織の機能を評価するステップを含む、前記方法。
- 2種の異なる複合体の画像が評価され、該複合体が同時に、または任意の順で連続して投与される、請求項52および53のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも部分的に画像から得られる情報を基礎にして糸球体濾過率を計算する付加的なステップを含む、請求項52〜54のいずれかに記載の方法。
- 小腸機能評価のための方法であって、請求項48または49の方法を実施し、それによって該小腸組織の画像を生み出し、画像を分析し、そして小腸の機能を評価するステップを含む、前記方法。
- 2種の異なる複合体の画像が評価され、該複合体が同時に、または任意の順で連続して投与される、請求項52のいずれかに記載の方法。
- 異なる常磁性マーカーを有する複合体、および異なる生体分子を有する複合体からなる群から選択される異なる複合体を使用して1回より多く請求項52に記載の方法を実施し、そしてそれぞれの複合体から得られる情報を合わせることによってコンパートメント機能をプロファイリングするステップを含む、コンパートメント機能をプロファイリングするための方法。
- コンパートメントが腎臓である、請求項58に記載の方法。
- コンパートメントが小腸である、請求項58に記載の方法。
- 個体における腎臓機能をプロファイリングするための方法であって、以下のステップ:
a.ガドリニウムに連結したアプロチニンを含む複合体または組成物を対象に投与すること、
b.磁気共鳴イメージングまたは磁気共鳴イメージングを基礎にした方法によって、ステップaにおいて投与された複合体または組成物を可視化すること、
c.該個体の腎臓の画像を捕らえること、
d.ガドリニウムに連結したリゾチームを含む複合体または組成物を対象に投与すること、
e.磁気共鳴イメージングまたは磁気共鳴イメージングを基礎にした方法によって、ステップdにおいて投与された複合体または組成物を可視化すること、および
f.該個体の腎臓の画像を捕らえることを含む、前記方法。 - 複合体または組成物が静脈内投与される、請求項47〜61のいずれかに記載の方法。
- 複合体または組成物が経口投与される、請求項47〜61のいずれかに記載の方法。
- 本発明に記載の1以上の複合体または1以上の組成物、および本発明の方法におけるその使用のための説明書を含むパーツキット。
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