JP2010516748A - 硫酸化糖脂質、その製造法及び結核に対するその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R2'、R3'は、同一又は異なって、独立にH、SO3H又はSO3 -/M+から選ばれる、但し、R2'、R3'の少なくとも1つはSO3H又はSO3 -/M+であり;
M+は、Na+、K+のような金属カチオンであり;
R2、R3は、同一又は異なって、独立にa)脂肪アシル基、b)
で表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物、及びその薬学的に許容される塩又はエステルに関する。
の基である。
Rは、1、2又は3から選ばれる整数、好ましくは1であり;
lは、0〜10から選ばれる整数、好ましくは1、2又は3であり;
qは、0〜50から選ばれる整数、好ましくは5〜50、より好ましくは10〜20であり;
但し、l + q ≧ 1;
各Tiは、同一又は異なって、独立にアルキル基から選ばれ、好ましくは各Tiはメチルである。]
の鎖である。
の化合物、又はその対応する塩、及びそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物、及びその薬学的に許容される塩又はエステルに関する。
l = 1、q = 14及びr= 1;
l = 2、q = 14及びr= 1;
l = 3、q = 14及びr= 1;
l = 4、q = 14及びr= 1;
l = 1、q = 14及びr = 2;
l = 2、q = 14及びr = 2;
l = 3、q = 14及びr = 2;
l = 4、q = 14及びr = 2;
l= 1、q = 12及びr= 1;
l = 2、q = 12及びr=1;
l = 3、q = 12及びr= 1;
l = 4、q = 12及びr= 1;
l = 1、q= 12及びr = 2;
l = 2、q = 12及びr = 2;
l = 3、q= 12及びr = 2;
l = 4、q = 12及びr = 2;
l= 1、q = 16及びr= 1;
l = 2, q = 16及びr= 1 ;
l = 3, q = 16及びr= 1 ;
l = 4、q = 16及びr= 1;
l= 1、q = 16及びr = 2;
l = 2、q = 16及びr= 2;
l = 3、q = 16及びr = 2;又は
l = 4、q = 16及びr = 2;
pは6〜22であり;並びにT2及びTiはメチルである、化合物に関する。
−上で定義された少なくとも1つの化合物、及び
−結核の治療又は予防のために有用な少なくとも1つの他の生成物、例えばBCG又はマイコバクテリア・タンパク質
を含む生成物に関する。
−PPD+個体からの生物学的試料を提供し;
−該試料を式(X):
R2'、R3'は、同一又は異なって、独立にH、SO3H又はSO3 -/M+から選ばれる、但し、R2'、R3'の少なくとも1つはSO3H又はSO3 -/M+であり;
M+は、Na+、K+のような金属カチオンであり;
R2、R3は、同一又は異なって、独立にa)脂肪アシル基、b)
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物、及びその薬学的に許容される塩又はエステルに接触させ;
−Tリンパ球活性化を評価し;並びに
−該化合物の投与の前後のTリンパ球活性化を比較すること、
を含む、マイコバクテリウム・ツベルクローシスによる感染症を診断するための方法を提供する。
−式(X)の化合物;
−樹状細胞;
−Tリンパ球活性化、例えばIFN-γの放出、を検出するための手段、
を含む、結核を診断するためのキットを提供する。
−スルホン化し;並びに
−式(IV)及び(IV'):
の対応する化合物で、式(III):
の化合物をアシル化すること;ここで、スルホン化及びアシル化反応は、任意の順で連続的に又は代替的に行われる、
を含む、上で定義された式(I)の化合物の調製方法を提供する。
A. 硫酸化脂質の合成
α,α-トレハロース二水和物 (1 eq.) は、還流下に30分間、無水エタノール (0.4 M) 中で沸騰することによって脱水した。次いで、乾燥した残渣を乾燥N,N,-ジメチルホルムアミド (DMF, 0.4 M) で懸濁し、α,α-ジメトキシトルエン (DMT, 2 eq.) を10-カンファースルホン酸 (CSA, 0.05 eq.) と共に加えた。メタノールを除くために、混合物を軽度の真空で回転式エバポレータで1時間加熱した(60℃)。次いで、更にDMT (0.25 eq.) 及びCSA (0.01 eq.) を加え、混合物を回転式エバポレータに再度かけた。反応の最後に、DMFを留去した。炭酸水素ナトリウム溶液(5 %)中で混合物を終夜攪拌し、結晶性ジアセタール2を得た。この生成物を沸騰エタノール中で溶解し、熱水を加え、そしてゆっくりと冷却することによって再結晶した。最後に、白色結晶2をろ過し、水及び石油エーテルで洗浄し、乾燥した(84 %)。
ジアセタール2(1 eq.)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP, 1 eq.)及び塩化アシル(1.3 eq.)の乾燥ピリジン(0.6 M)の懸濁液を還流下で25時間沸騰した。モノ-アシル化生成物3を45 %収率で得た。
3 (1 eq.) のピリジン(0.1 M)の氷冷溶液に、1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン(1.2 eq.)を加えた。室温で2日間攪拌した後、混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物4をシロップで58 %の収率で得た。
化合物4 (1.5 eq.) を、酸R3OH (部分Bから得られた) (1 eq.)、DMAP (1 eq.) 及びDCC (1.5 eq.) の乾燥トルエン (0.1 Mの酸) で、マイクロ波の存在下で15分間処理した。最後に、溶媒を留去し、ジアシル化生成物5をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。反応収率は、使用した酸の構造に高度に依拠した(25〜60 %)。
化合物5 (1 eq.) を24時間、Bu4NF/THF (pHをほぼ6.40 eq.にするために1 M トリフルオロ酢酸で酸性にした) 溶液で40℃で加熱した。結晶生成物6を90 %収率で得た。
6 (1 eq.) のピリジン (0.06 M) 溶液に、ピリジン-三酸化イオウ複合体のDMF (0.5 M, 3 eq.) 溶液を加え、混合物を室温で攪拌した。2日後、混合物を留去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフに付し7 (62 %)、その3’-硫酸化異性体7'及び2',3'-二硫酸化化合物7”を得た。
ジベンジリデン誘導体7、7'及び7”を、クロロホルム/メタノール/1.7 % H2SO4(60/40/8)の溶液で、室温で2日間処理した。反応混合物をNaHCO3溶液で中性にした、この脱保護は、対応するジアシル化硫酸化糖脂質8、8'又は8”を定量的に与えた。
ピリジニウムクロロクロメート(2 eq.)及び酢酸ナトリウム(5 eq.)の乾燥ジクロロメタン(Aの0.4 M)の高速攪拌懸濁液に、室温で窒素下に、アルコールAを加えた。1.5時間攪拌後、ジエチルエーテルを加え、混合物をろ過した。粗生成物Bはこれ以上精製しなかった。
乾燥ジクロロメタン(0.6 M)中のB(1 eq.)の溶液に、1-カルボエトキシエチリデン・トリフェニルホスホラン (1.2 eq.) を加えた。次いで、混合物を、室温で終夜攪拌し、エステルCを得た。Aからの2ステップの収率は87 %であった。
複合化されたエステルC (1 eq.) を、触媒として10 %パラジウム炭素を用いて酢酸エチル (0.4 M) 中で水素化した。飽和エステルDをC-2位置での1/1エナンチオマー(ジアステレオ異性体)混合物として77 %で得た。
エステルD (1 eq.) を、水/エタノール2/3 (0.2 M) の水酸化カリウム (12 eq.)の溶液中で、110℃で終夜加熱した。この反応は、C-2の位置でのラセミ(1/1ジアステレオ異性体)混合物として、対応する酸Eを定量的に与えた。
酸E (1 eq.) をオキサリルクロリド (10 eq.) で、還流下で1時間加熱した。過剰の試薬を減圧下で除いた。乾燥ジクロロメタン (0.4 M) 及びDMAP (1.2 eq.)、次いで、(R)-2-フェニルグリシノール (1.1 eq.) を粗アシルクロリドに加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。フラッシュクロマトグラフィーはジアステレオ異性体の分離を可能にした。2Sジアステレオ異性体Fは、極性の低い化合物であり、36 %の収率で単離された。
アミドF (1 eq.) は、1/1ジオキサン/水の混合物 (0.02 M) の硫酸(3 N)溶液中で、終夜還流して、2S-酸Gを定量的に遊離した。
酸G (1 eq.) をBH3のTHF溶液(1 M, 1.7 eq)に溶解し、この混合物を室温で終夜攪拌した。エタノールを加え、次いで80 %酢酸水溶液を加え、混合物をNaHCO3で中性にした。アルコールを純粋な形態で定量的に得た。
RMN 1 H(250 MHz, CDCl 3 )
δ = 0.88 ppm (t, H-t, 3J = 6.5 Hz); δ = 1-1.7 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.84 ppm (d, H-2', d, 4J2'-3 = 1.5 Hz); δ = 2.19 ppm (quad, H-4, 3J4-3 = 3J4-5 = 7 Hz); δ = 6.9 ppm (tq, H-3, 3J3-4 = 7 Hz 及び4J3-2' = 1.5 Hz)。
RMN 1 H(250 MHz, CDCl 3 )
δ = 0.87 ppm (t, H-t, 3J = 6.5 Hz); δ = 1.0 ppm (d, H-4', 3J4'-4 = 6.5 Hz); δ = 1.1-1.6 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.84 ppm (d, H-2', d, 4J2'-3 = 1.5 Hz); δ = 2.5 ppm (m, H- 4); δ = 6.65 ppm (dquad, H-3, 3J3-4 = 10 Hz 及び4J3-2' = 1.5 Hz)。
RMN 1 H(250 MHz, CDCl 3 )
δ = 0.88 ppm (t, H-t, 3J = 6.5 Hz); δ = 1.01 ppm (d, H-4', 3J4'-4 = 6.5 Hz); δ = 1.1-1.5 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.85 ppm (d, H-2', d, 4J2'-3 = 1.5 Hz); δ = 2.5 ppm (m, H-4); δ = 6.67 ppm (dquad, H-3, 3J3-4 = 10 Hz 及び4J3-2' = 1.5 Hz)。
[α]D 25 = + 13.8 (クロロホルム)
RMN 1 H(250 MHz, CDCl 3 )
δ = 0.82 ppm (d, H-6', 3J6'-6 = 6.5 Hz); δ = 0.88 ppm (t, H-t, 3J = 7 Hz); δ = 0.99 ppm (d, H-4', 3J4'-4 = 6.5 Hz); δ = 1.05-1.4 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.85 ppm (d, H-2', 4J2'-3 = 1.5 Hz); δ = 2.6 ppm (m, H-4); δ = 6.66 ppm (d, H-3, 3J3-4 = 10 Hz, 4J3-2' = 1.5 Hz);
RMN 13 C(250 MHz, CDCl 3 )
δ = 12.1 ppm, C-6'; δ = 14.1 ppm, C-t; δ = 19-32 ppm, C脂肪族; δ = 37.6 ppm, C-2'; δ = 44.4 ppm, C-5; δ = 125 ppm, C-2; δ = 151.2 ppm, C-3。
[α]D 25 = + 15 (クロロホルム)
RMN 1 H(300 MHz, CDCl 3 )
δ = 0.83 ppm (d, H-8', 3J8'-8 = 6.3 Hz); δ = 0.85 ppm (d, H-6', 3J6'-6 = 6.3 Hz); δ = 0.9 ppm (t, H-t, 3J = 6.6 Hz); δ = 1.01 ppm (d, H-4' 3J4'-4 = 6.6 Hz); δ = 1.1-1.5 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.88 ppm (s, H-2'); δ = 2.67 ppm (m, H-4); δ = 6.69 ppm (d, H-3, 3J3-4 = 10.2 Hz)。
[α]D 25 = + 53.2 (クロロホルム)
RMN 1 H(250 MHz, CDCl 3 )
δ = 0.86 ppm (d, H-6', 3J6'-6 = 5,5 Hz); δ = 0.88 ppm (t, H-8, 3J8-7 = 7 Hz); δ = 1.03 ppm (d, H-4', 3J4'-4 = 6,6 Hz); δ = 1.1-1.5 ppm (m, H-5, H-6, H-7); δ = 1.89 ppm (s, H-2'); δ = 2.67 ppm (m, H-4); δ = 6.7 ppm (d, H-3, 3J3-4 = 10 Hz);
RMN 13 C(250 MHz, CDCl 3 )
δ = 11.2 ppm, C-8; δ = 12.1 ppm, C-2'; δ = 19.0 ppm, C-6'; δ = 20.4 ppm, C-4' δ = 30.0 ppm, C-7; δ = 31.1 ppm, C-4; δ = 32.3 ppm, C-6, δ = 44.1 ppm, C-5, δ = 125.5 ppm, C-2; δ = 151.1 ppm, C-3; δ = 174.1 ppm, C-1。
化合物a:
δ = 0.89 ppm (t, 3H-t, 3H-t', 3J = 7 Hz); δ = 1-1.6 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.81 ppm (d, (CH3)α', 4J = 1 Hz); δ = 2.2 ppm (m, 2H-α, 2H-γ'); δ = 3.3-4.7 ppm (m, H-2', H-3', H-4, H-4', H-5, H-5', H-6ax, H-6'ax, H-6eq, H-6'eq); δ = 4.95 ppm (dd, H-2, 3J2-1 = 4 Hz and 3J2-3 = 10 Hz); δ = 5.29 ppm (d, H-1, 3J1-2 = 4 Hz); δ = 5.45 ppm (t, H-3, 3J3-4 = 3J3-2 = 10 Hz); δ = 5.52 ppm (d, H-1', 3J1'-2' = 4 Hz); δ = 6.8 ppm (tquad, H-β', 2Jβ'-γ' = 7.5 Hz, 4J = 1 Hz);
MALDI-Tof (負モード): M/Z = 965.75。
δ = 0.9 ppm (t, 3H-t, 3H-t', 3J = 6.5 Hz); δ = 0.99 ppm (d, (CH3)γ', 3J = 6.5 Hz); δ =1.1-1.6 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.82 ppm (d, (CH3)α', 4J = 1 Hz); δ = 2.22 ppm (t, 2H-α, 3J = 7 Hz); δ = 2.46 ppm (m, H-γ') ; δ = 3.4-4.4 ppm (m, H-2', H-3', H-4, H-4', H-5, H-5', H-6ax, H-6'ax, H-6eq, H-6'eq); δ = 4.87 ppm (dd, H-2, 3J2-1 = 4 Hz 及び3J2-3 = 10 Hz); δ = 5.29 ppm (d, H-1 , 3J1-2 = 4 Hz); δ = 5.44 ppm (t, H-3, 3J3-4 = 3J3-2 = 10 Hz); δ = 5.51 ppm (d, H-1', 3J1'-2' = 4 Hz); δ = 6.57 ppm (dquad, H-β', 3Jβ'-γ'= 10 Hz, 4J = 1 Hz);
MALDI-Tof (負モード): M/Z = 1007.59。
δ = 0.89 ppm (t, 3H-t, 3H-t', 3J = 6.5 Hz); δ = 0.99 ppm (d, (CH3)γ', 3J = 6.5 Hz); δ = 1-1.6 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.82 ppm (d, (CH3)α', 4J = 1 Hz); δ = 2.21 ppm (t, 2H-α, 3J = 7.5 Hz); δ = 2.5 ppm (m, H-γ'); δ = 3.3-4.7 ppm (m, H-2', H-3', H-4, H-4', H-5, H-5', H-6ax, H-6'ax, H-6eq, H-6'eq); δ = 4.95 ppm (dd, H-2, 3J2-1 = 4 Hz 及び3J2-3 = 10 Hz); δ = 5.29 ppm (d, H-1, 3J1-2 = 4 Hz); δ = 5.45 ppm (t, H-3, 3J3-4 = 3J3-2 = 10 Hz); δ = 5.52 ppm (d, H-1', 3J1'-2' = 4 Hz); δ = 6.57 ppm (dquad, H-β', 3Jβ'-γ' = 10 Hz, 4J = 1 Hz);
MALDI-Tof (負モード): M/Z = 1007.49。
δ = 0.86 ppm (d, (CH3)δ', 3J = 6.5 Hz); δ = 0.88 ppm (t, 3H-t, 3H-t', 3J = 7 Hz); δ = 0.97 ppm (d, (CH3)γ' , 3J = 6.5 Hz); δ = 1-1.6 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.82 ppm (d, (CH3)α', 4J = 1.5 Hz); δ = 2.22 及び2.26 ppm (2quint, 2H-α, 3Jα-β = 8 Hz, 2J = 16 Hz); δ = 2.62 ppm (m, H-γ'); δ = 3.5-3.8 ppm (m, H-4, H-4', H-5', H-6, 2H-6'); δ = 3.94 ppm (t, H-3', 3J3'-2' = 3J3'-4' = 10 Hz); δ = 3.97ppm (dd, H-6, 2J = 12 Hz, 3J6-5 = 3 Hz); δ = 4.23 ppm (m, H-2', H-5); δ = 4.97 ppm (dd, H-2, 3J2-1 = 3.6 Hz 及び3J2-3 = 10 Hz); δ = 5.25 ppm (d, H-1 , 3J1-2 = 3.6 Hz); δ = 5.43 ppm (t, H-3, 3J3-4 = 3J3-2 = 10 Hz); δ = 5.46 ppm (d, H-1', 3J1'-2' = 3.6 Hz); δ = 6.54 ppm (dquad, H-β', 3Jβ'-γ' = 10 Hz, 4J = 1.5 Hz);
MALDI-Tof (負モード): M/Z = 1049.47。
δ = 0.89 ppm (t, 3H-t, 3H-t', 3J = 6,5 Hz); δ = 0.82; 0.84及び0.97 ppm (3d, (CH3)γ', (CH3)δ', (CH3)ε'); δ = 1-1.6 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.84 ppm (d, (CH3)α', 4J = 1 Hz); δ = 2.24 ppm (m, 2H-α); δ = 2.6 ppm (m, H-γ'); δ = 3-4.5 ppm (m, H-2', H-3', H-4, H-4', H-5, H-5', 2H-6, 2H-6'); δ = 4.96 ppm (dd, H-2, 3J2-I = 4 Hz 及び3J2-3 = 10 Hz); δ = 5.27 ppm (d, H-1 , 3J1-2 = 4 Hz); δ = 5.43 ppm (t, H-3, 3J3-4 = 3J3-2 = 10 Hz); δ = 5.48 ppm (d, H-1', 3J1'-2' = 4 Hz); δ = 6.54 ppm (dq, H-β', 3Jβ'-γ' = 10.2 Hz, 4J = 1 Hz);
MALDI-Tof (負モード): M/Z = 1063.66。
δ = 0.77 ppm (t, 3H-t, 3H-t', 3J = 6,5 Hz); δ = 0.7; 0.72及び0.86 ppm (3d, (CH3)γ', (CH3)δ' ,(CH3)ε'); δ = 1-1.5 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.73 ppm (d, (CH3)α', 4J = 1.5 Hz); δ = 2.13 ppm (m, 2H-α); δ = 2.5 ppm (m, H-γ'); δ = 3.2-3.9 ppm (m, H-2', H-3', H-4, H-4', H-5, H-5', 2H-6, 2H-6'); δ = 4.84 ppm (dd, H-2, 3J2-1 = 4 Hz 及び3J2-3 = 10 Hz); δ = 5.0 ppm (d, H-1 , 3J1-2 = 4 Hz); δ = 5.16 ppm (d, H-1', 3J1'-2' = 4 Hz); δ = 5.36 ppm (t, H-3, 3J3-4 = 3J3-2 = 10 Hz); δ = 6.43 ppm (dq, H-β', 3Jβ'-γ' = 10.2 Hz, 4J = 1 Hz);
MALDI-Tof (負モード): M/Z = 1007.61。
δ = 0.6-0.9 ppm (m, 3H-t, 3H-t', (CH3)γ', (CH3)δ' ,(CH3)); δ = 1-1.5 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.73 ppm (d, (CH3)α', 4J = 1 Hz); δ = 2.1 ppm (m, 2H-α); δ = 2.5 ppm (m, H-γ'); δ = 3.1-4.5 ppm (m, H-2', H-3', H-4, H-4', H-5, H-5', 2H-6, 2H-6'); δ = 4.8 ppm (dd, H-2, 3J2-1 = 4 Hz 及び3J2-3 = 10 Hz); δ = 5.16 ppm (d, H-1 , 3J1-2 = 4 Hz); δ = 5.3 ppm (t, H-3, 3J3-4 = 3J3-2 = 10 Hz); δ = 5.46 ppm (d, H-1', 3J1'-2' = 4 Hz); δ = 6.43 ppm (dq, H-β', 3Jβ'-γ' = 10.2 Hz, 4J = 1 Hz);
MALDI-Tof (負モード): M/Z = 1175.57。
δ = 0.65 ppm (d, (CH3)δ', 3J = 7 Hz); δ = 0.7 ppm (t, 3H-t, 3H-t', 3J = 7 Hz); δ = 0.8 ppm (d, (CH3)r', 3J = 7 Hz); δ = 1.1-1.5 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.7 ppm (s, (CH3)α'); δ = 2.1 ppm (t, 2H-α, 3Jα-β = 7 Hz); δ = 2.5 ppm (m, H-γ'); δ = 3.1-4.5 ppm (m, H-2', H-3', H-4, H-4', H-5, H-5', 2H-6, 2H-6'); δ = 4.8 ppm (dd, H-2, 3J2-1 = 4 Hz 及び3J2-3 = 10 Hz); δ = 5.15 ppm (d, H-1 , 3J1-2 = 4 Hz); δ = 5.3 ppm (t, H-3, 3J3-4 = 3J3-2 = 10 Hz); δ = 5.4 ppm (d, H-1', 3J1'-2'= 4 Hz); δ = 6.4 ppm (d, H-β', 3Jβ'-γ'= 10.2 Hz);
MALDI-Tof (負モード): M/Z = 951.43。
δ = 0.86 ppm (d, (CH3)δ', 3J = 6.6 Hz); δ = 0.88 ppm (t, 3H-t', 3J = 7.2 Hz); δ = 0.9 ppm (t, 3H-t, 3J = 7.2 Hz); δ = 0.99 ppm (d, (CH3)γ', 3J = 7.2 Hz); δ = 1.1-1.6 ppm (m, H, 脂肪族); δ = 1.85 ppm (d, (CH3)α', 4J = 1.5 Hz); δ = 2.27 及び2.3 ppm (2td, 2H-α, 3Jα-β = 7.2 Hz, 2J = 14.4 Hz); δ = 2.66 ppm (m, H-γ'); δ = 3.41 ppm (t, H-4', 3J4'-3' = 3J4'-5' = 9.3 Hz); δ = 3.66 ppm (dd, 1H-6', 3J6'-5' = 5.7 及び2J = 11.7 Hz); δ = 3.68 ppm (t, H-4, 3J4-5 = 3J4-3 = 10 Hz); δ = 3.75 ppm (m, H-5', H-6, H-6'); δ = 3.91 ppm (dd, H-6, 2J = 12 Hz, 3J6-5 = 2.4 Hz); δ = 3.92 ppm (t, H-3', 3J3'-2' = 3J3'-4' = 9-3 Hz); δ = 4.19 ppm (dd, H-2', 3J2'-1' = 3.6 Hz, 3J2'-3' = 9.3 Hz); δ = 4.24 ppm (ddd, H-5, 3J5-6 = 2.4 Hz, 3J5-6 = 4.2 Hz, 3J5-4 = 10 Hz); δ = 4.98 ppm (dd, H-2, 3J2-1 = 3.6 Hz 及び3J2-3 = 10 Hz); δ = 5.27 ppm (d, H-1, 3J1-2 = 3.6 Hz); δ = 5.50 ppm (d, H-1', 3J1'-2' = 3.6 Hz); δ = 5.51 ppm (t, H-3, 3J3-4 = 3J3-2 = 10 Hz); δ = 6.52 ppm (dquad, H-β', 3Jβ'-γ' = 10.2 Hz, 4J = 1.5 Hz);
δ = 11.6 ppm, C-t'; δ = 12.8 ppm, (CH3)α'; δ = 14.4 ppm, C-t ; δ = 19.5 ppm, (CH3)δ'; δ = 20.8 ppm, (CH3)γ'; δ = 23.7 ppm, C-(t-1); δ = 26.0 ppm, C-β; δ = 30 ; 30.1 ; 32.8 ppm, C オクタン酸; δ = 31.1 ppm, C-(t-1)'; δ = 32.1 ppm, C-γ'; δ = 33.6 ppm, C-δ'; δ = 35.0 ppm, C-α; δ = 45.3 ppm, C-ε'; δ = 61.8 ppm, C-6; δ 62.5 ppm, C-6'; δ = 69.9 ppm, C-4; δ = 71.6 ppm, C-4'; δ = 72.0 ppm, C-2; δ 72.8 ppm, C-3'; δ = 73.4 ppm, C-5; δ = 74.1 ppm, C-5'; δ = 74.4 ppm, C-3; δ 78.4 ppm, C-2'; δ = 93.5 ppm, C-1; δ = 94.3 ppm, C-1'; δ = 127.2 ppm, C-α'; δ 150.2 ppm, C-β'; δ = 169.3 ppm, (C=O)3; δ = 174.3 ppm, (C=O)2;
MALDI-Tof (負モード): IWZ = 713,15;
並びに以下の化合物。
化合物j:
硫酸化糖脂質-抗原の免疫原性を特定するために、精製した硫酸化糖脂質での刺激の後にIFN-γ放出を測定した。2 x 105 PBMC/ウェルをGM-CSF (500 U/mL) 及びIL-4 (5 ng/mL) の存在下で4日間インキュベートした。この時間に10%ヒト血清中で自己エフェクターT-細胞をインキュベートした。照射したCD1-発現抗原-提示細胞に硫酸化糖脂質 (10 μg/mL) を加えた。最後に、エフェクター細胞を加え (2 x 105/ウェル)、18時間後の上清においてIFN-γ放出をELISAによって測定した。IFN-γ捕獲抗体 (2 μg/mL) でコートした96-ウェル免疫吸着プレートで、終夜、IFN-γ ELISAを行った。1 %ウシ血清アルブミンを含むPBSで非-特異的結合部位を遮断した。この上清を1:1に希釈し、最終体積100 μlとなるように加えた。プレートを室温で2時間インキュベートし、洗浄(3〜4回)によって除いた。最後に、ビオチン化抗-IFN-γ抗体を1時間加えた (2 μg/mL)。免疫反応性IFN-γを検出するために、西洋ワサビ-ペルオキシダーゼを30分間加えた。最後に、発色基質(TMB, Endogen, MA, USA)を加えた。20分後のインキュベーション後、反応を硫酸(20 %)の添加によって停止した。染色強度を480 nmの波長で光度測定的に決定した。サイトカイン濃度を見積るために、公知の濃度を有するIFN-γスタンダートをすべての試験に含めた。
PPD+ドナー(結核試験に陽性)及びPPD'ドナー(結核試験に陰性)を補充し、反応化合物を投与した。硫酸化糖脂質への反応は、各群の各患者においてELISA試験 (15 pg/mL) でIFN-γ産生を評価することによって測定した。各群の反応を比較した。
本発明の化合物によって刺激された反応においてWO 2004/092192に開示された方法に従って調製したT細胞クローンZ4B27によって産生されたIFN-γの放出を測定した。
Claims (29)
- R2'がSO3H又はSO3 -/M+であり、かつR3'がHである、式(II)の化合物。
- Riがメチルであり、かつRjがHである、請求項3記載の化合物。
- Yが、場合により1〜10個のアルキル基で置換される飽和直鎖アルキル鎖である、請求項3又は4記載の化合物。
- rが1であり;lが1、2又は3であり;qが10〜20の整数から選ばれ;T2はメチルであり;各Tiはメチルであり、Tiが結合している炭素原子は(S)配置を示す、請求項6記載の化合物。
- R2がa)脂肪酸基であり、R3がb)請求項1〜8のいずれか1項で定義された-C=O-Xである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- 式(II):
[式中、R2'、R3'、r、p、l、q、T2、Tiは前記定義のとおりである。]
で表される、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物、その対応する塩;及びそのエナンチオマー、ジアステオ異性体、それらの混合物、並びに薬学的に許容される塩。 - l = 1、q = 14及びr= 1;
l = 2、q = 14及びr= 1;
l = 3、q = 14及びr= 1;
l = 4、q = 14及びr= 1;
l = 1、q = 14及びr = 2;
l = 2、q = 14及びr = 2;
l = 3、q = 14及びr = 2;
l = 4、q = 14及びr = 2;
l= 1、q = 12及びr= 1;
l = 2、q = 12及びr=1;
l = 3、q = 12及びr= 1;
l = 4、q = 12及びr= 1;
l = 1、q= 12及びr = 2;
l = 2、q = 12及びr = 2;
l = 3、q= 12及びr = 2;
l = 4、q = 12及びr = 2;
l= 1、q = 16及びr= 1;
l = 2, q = 16及びr= 1 ;
l = 3, q = 16及びr= 1 ;
l = 4、q = 16及びr= 1;
l= 1、q = 16及びr = 2;
l = 2、q = 16及びr= 2;
l = 3、q = 16及びr = 2;又は
l = 4、q = 16及びr = 2;
pは6〜22であり;並びに
T2及びTiはメチルである、請求項10記載の化合物。 - 薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、請求項1〜12のいずれか1項記載で定義された少なくとも1つの化合物を含む、医薬組成物。
- 経口又は注射用の経路による投与のために意図された形態での、請求項13記載の医薬組成物。
- BCG又はマイコバクイテリアタンパク質のような、結核の治療又は予防のために有用な1以上の他の生成物を含むことを特徴とする、請求項13又は14記載の医薬組成物。
- 結核の治療又は予防における同時、別個又は連続的な使用のための組合せ調製物としての、以下:
−請求項1〜12のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物、及び
−BCG又はマイコバクイテリアタンパク質のような、結核の治療又は予防のために有用な少なくとも1つの他の生成物、
を含む生成物。 - 結核の治療又は予防を意図した医薬、特にワクチンの製造のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 免疫反応活性化因子、及びより具体的には炎症反応活性化因子としての、請求項1〜12のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- Tリンパ球の活性化を誘導するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- IFN-γ、TNF-α、IL-4又はグラニュリシンの産生を誘導するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 以下のステップ:
−PPD陽性個体から生物学的試料を提供し;
−該試料を、式(X):
R2'、R3'は、同一又は異なって、独立にH、SO3H又はSO3 -/M+から選ばれる、但し、R2'、R3'の少なくとも1つはSO3H又はSO3 -/M+であり;
M+は、Na+、K+のような金属カチオンであり;
R2、R3は、同一又は異なって、独立にa)脂肪アシル基、b)
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物、及びその薬学的に許容される塩又はエステルに接触させ;
−Tリンパ球活性化を評価し;並びに
−該化合物の投与の前後のTリンパ球活性化を比較すること、
を含む、結核を診断するためのインビトロ法。 - 以下:
式(X):
R2'、R3'は、同一又は異なって、独立にH、SO3H又はSO3 -/M+から選ばれる、但し、R2'、R3'の少なくとも1つはSO3H又はSO3 -/M+であり;
M+は、Na+、K+のような金属カチオンであり;
R2、R3は、同一又は異なって、独立にa)脂肪アシル基、b)
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物、及びその薬学的に許容される塩又はエステル;
−樹状細胞;並びに
−Tリンパ球活性化を検出するための手段、
を含む、結核を診断するためのキット。 - 組換えマイクバクテリウム・ツベルクローシスを用いて製造されたワクチンの有効性を評価するための、式(X):
R2'、R3'は、同一又は異なって、独立にH、SO3H又はSO3 -/M+から選ばれる、但し、R2'、R3'の少なくとも1つはSO3H又はSO3 -/M+であり;
M+は、Na+、K+のような金属カチオンであり;
R2、R3は、同一又は異なって、独立にa)脂肪アシル基、b)
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物、及びその薬学的に許容される塩又はエステル、の使用。 - 式(IX)の化合物が、請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物である、請求項21〜24のいずれか1項記載の方法、キット、使用又はリガンド。
- 保護及び/又は脱保護ステップを更に含む、請求項26記載の方法。
- 得られた化合物を単離するステップを更に含む、請求項26又は27記載の方法。
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