JP2010514426A - ヘパトポイエチン及びその使用 - Google Patents

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Abstract

in vitroで肝細胞増殖を促進し、in vivoで肝再生を促進し、腫瘍細胞の増殖を阻害し、そして腫瘍細胞のアポトーシスを促進することができるヘパトポイエチンPCn(HPPCn)及びその相同タンパク質が、提供される。ヘパトポイエチンPCn(HPPCn)及びその相同タンパク質は、急性及び慢性肝臓損傷の治療、又は肝線維症の治療に有用である。
【選択図】図1

Description

本発明は、生物学的製剤及びタンパク薬物の分野に、具体的には外因性肝再生因子、ヘパトポイエチン(Hepatopoietin)PCn(HPPCn)に関する。このタンパク質は、肝細胞増殖及び肝再生を促進でき、細胞に存在するときに腫瘍細胞の増殖を阻害して、腫瘍細胞のアポトーシスを促進できるので、臨床応用の潜在的価値を有する。
肝臓は、生体の強力な再生能力を有する臓器である。肝臓の調節機構は、100年以上に亘って調べられている。しかし、現在、例えば、肝細胞増殖因子(HGF)、形質転換因子−α(TGF−α)などとして知られる、肝再生に関連する増殖因子の作用は、肝臓特異性が十分ではないので、肝再生の臓器特異的な調節機構を説明することが困難である。それ故に、この分野の研究は、肝再生の新規な調節因子の探求に集中している。1950年代には、哺乳類の肝臓に、その増殖を制御できる幾つかの物質があることが分かった(非特許文献1)。1975年に、LaBrecqueらは、ラットの再生された肝組織に、明確に肝細胞増殖を促進することができる、熱安定性混合物があることを初めて報告したので(非特許文献2)、この混合物は、肝臓刺激物質(HSS)と呼ばれている。1980年代半ばには、同種の因子が、発明者達によってヒトの胎児の肝組織から発見され、そして対応する生物活性、物理化学的性質、タンパク質の精製及び臨床応用が全身的に研究された。この種類の因子が、厳しい肝臓損傷の臨床治療において良好な治療効果を示したことによって、それらは大きな注目を集め、関連米国特許が1995年に得られた(特許文献1)。しかし、その中の成分は、タンパク質を精製して識別する技術の制限のために、さらに識別されることはなく、技術の制限は、そのような物質のさらなる開発及び応用を制限する。その一方で、この種類の因子の分子クローニングが、世界的に多くの研究室で研究されている。1995年には、Hagiyaら(非特許文献3)が、ラットの再生された肝組織から肝再生の増強因子を分離して、そのクローニング及び発現を行ない、そして肝再生の組換え型増強因子は、部分肝切除ラットの肝再生を促進できるが、in vitroでは初代培養肝細胞及び肝臓細胞株を刺激する活性を有していないことが分かった(特許文献2)。
近年、発明者達が、幾つかの分離法を用いて、新生児の仔ウシの肝臓から新しい肝細胞増殖因子を分離し、そしてこの肝細胞増殖因子が、肝細胞のDNA合成を促進することができて、急性又は慢性肝臓損傷に対して保護作用を有し得ることが発見された。この肝細胞増殖因子はHPPCnと表される。その配列分析は、それが、ロイシンの豊富な酸性核タンパク質(LANP)類に属することを示した。LANPは多機能性の酸性核タンパク質であり、それは、シグナル伝達、タンパク質分解、細胞骨格の動態、及び形態形成などの各種の生物学的過程に必要とされる(非特許文献4〜11)。しかし、増殖因子としてのLANPが、肝細胞増殖又は肝再生を促進できるとは報告されていない。
Wu Ct、Tu Q、He FCらの「Hepatokine and methods for its use」、米国特許、1995年、第5440022号 Francavilla A、Hagiya M、Starzl E、「Mamalian ALR: human and rat」米国特許、1996年、1996年8月27日:第5550037号
Blomquist Kらの「Growth stimulation in the liver and tumour development following intraperitoneal injections of liver homogenates in the rat」 Acta Pathol Microbiol Scand 1957年;121(増補):375−382 LaBrecque DR、Pesch LA. 「Preparation and partial characterization of hepatic regeneration stimulator substance from rat liver」 J physiol、 1975年、248(3):273−284 Hagiya M、Francavilla A、Polimeno Lらの「Cloning and sequence analysis of the rat augmentor of liver regeneration (ALR) gene: expression of biologically active recombinant ALR and demonstration of tissue distribution」 PNAS、1995年、92(7):3076−3080 Matsuoka K、Taoka M、Satozawa Nらの「A nuclear factor containing the leucine-rich repeats expressed in murine cerebellar neuron」 Proc Natl Acad Sci 米国、1994年;91(21):9670−9674 Malek SN、Katumuluwa AI、及びPasternack GRの「Identification and preliminary characterization of two related proliferation-associated nuclear phosphoproteins」 J. Biol. Chem 1990年;265(22):13400−13409 Brody JR、Kadkol SS、Mahmoud MAらの「Identification of sequences required for inhibition of oncogene-mediated transformation by pp32」 J Biol Chem 1999年;274(29):20053−20055 Chen TH、Brody JR、Romantsev FEらの「Structure of pp32, an acidic nuclear protein which inhibits oncogene-induced formation of transformed foci」 Mol Biol Cell 1996年;7(12):2045−2056 Li M、Makkinje A、Damuni Zの「Molecular identification of I1PP2A, a novel potent heat-stable inhibitor protein of protein phosphatase 2A」 Biochemistry 1996年;35(22):6998−7002 Brennan CM、Gallouzi IE、Steitz JAの「Protein ligands to HuR modulate its interaction with target mRNAs in vivo」 J Cell Biol 2000年;151(1):1−14 Seo SB、McNamara P、Heo Sらの「Regulation of histone acetylation and transcription by INHAT, a human cellular complex containing the set oncoprotein」 Cell 2001年;104(1):119−130 Opal P、Garcia JJ、McCall AEらの「Generation and Characterization of LANP/pp32 Null Mice」 Mole Cell Biol;24(8):3140−9
中国では、1億2000万人を超える患者がウィルス性肝炎、肝硬変及び/又は肝臓癌に苦しんでいる。したがって、肝細胞増殖及び肝再生を特異的に促進できる活性因子の開発は、様々な原因による肝臓損傷の治療に重要である。
さらに、肝臓癌などの、悪性腫瘍は、ヒトの健康にとって主要な有害物の1つになり、それ故に、腫瘍細胞の増殖又は腫瘍形成を阻害することは社会的にとても重要である。
本発明では、ヘパトポイエチンPCn(HPPCn)が新規な肝細胞増殖因子であり、新生児の仔ウシの肝臓から分離されることが発見された。対応するヒトヌクレオチド配列がヒトcDNAライブラリーから得られ、組換え型ヒトHPPCnタンパク質を得るために大腸菌(E. coli)内で発現させられた。HPPCnの本質的特性は次の通りである:(1)それは、ロイシンの豊富な酸性核タンパク質(LANP)類の1種であり、約30KDの分子量を有し、プロテアーゼに感受性があり、熱安定性である;(2)それは、in vitroのラットの初代培養肝細胞及び肝臓細胞株のDNA合成を促進することができる;(3)それは、in vivoの部分肝切除マウスの肝臓内のDNA合成を促進することができる;(4)それは、急性肝臓損傷及び肝線維症から肝臓を保護できる;(5)腫瘍細胞内でのその過剰発現が、腫瘍細胞の増殖を阻害できる。
次の図は、本発明を説明するために使われるにすぎず、本発明を制限するためのものではない。
HPPCnのアミノ酸配列(配列番号:1)を示す図である。 大腸菌(E. coli)BL21内のHPPCnの発現及びその精製のSDS−PAGE結果を示す図であり、上パネルは、大腸菌(E. coli)BL21内のHPPCnの誘導性発現を示し(1:陰性の対照物; 2:封入体タンパク質; 3:可溶性タンパク質)、下パネルは、HPPCnの精製を示す(1:封入体タンパク質; 2:浸透液; 3:溶離液を用いることにより溶離した物; 4:低分子量マーカー)。
したがって、本発明の第一態様は、配列番号:1で示されたアミノ酸配列を含むHPPCnに関する。好ましくは、本発明のHPPCnの配列は、配列番号:1で示される。本発明は、HPPCnの相同体にも関係し、それは、本発明のHPPCnと少なくとも80%、好ましくは、少なくとも85%、90%又は95%の、相同性を有し、本発明のHPPCnの活性を保持する。
本発明のさらなる態様は、HPPCn又はその相同体をコードしている核酸分子に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明のHPPCnタンパク質若しくはその相同体又はそれらをコードしている核酸分子を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、所望により、医薬的に許容できる担体又は他の標準的な助剤をさらに含んでよい。これらの担体及び助剤は、当業者の技能の範囲内である。
本発明のさらなる態様は、肝細胞増殖及び肝再生を促進し、様々な原因による肝臓損傷を治療し、肝線維症を治療し、細胞に存在するときに腫瘍細胞の増殖を阻害し、又は様々な腫瘍を治療するのに使われる薬剤を調製するための、HPPCnタンパク質若しくはその相同体又はそれらをコードしている核酸分子の使用に関する。
好ましくは、本発明の薬剤は、肝線維症又は急性若しくは慢性肝臓損傷を治療するのに使われる。
本発明によれば、用語「肝細胞増殖(hepatocyte proliferation)」とは、肝臓、標準的な肝臓細胞株及び肝臓癌細胞株に由来する初代培養実質細胞の細胞分裂能力の増加をいい、細胞の増殖能力は、DNA合成を検出することにより、主に測定される。
本発明によれば、用語「肝再生(liver regeneration)」とは、哺乳類の肝臓が損傷後に自然に回復する能力をいう。
本発明によれば、本発明のHPPCnは、大腸菌(E. coli),酵母(Pichia),サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)又は動物細胞内で発現し得る。
次の実施例は、本発明を説明するために使われるが、それらは本発明を制限するためのものではない。
実施例1:HPPCnの製造
DEAEセルロース、ソース(Source)15Qなどのクロマトグラフィー;SDS−PAGEリカバリー;並びにMALDY−TOF及びQ−TOF質量分析により、タンパク因子であるヘパトポイエチンPCn(HPPCn)を新生児の仔ウシの肝臓から精製して識別した。ヒト胎児肝臓cDNAライブラリーのスクリーニングにより、ヒトHPPCnのcDNA配列を得た。BamH I及びXho1 I制限酵素認識部位を遺伝子配列の両端に付けて、次に配列を原核生物発現ベクターPET−24a中に組込み、プラスミドPET−24a−HPPCnを得た。IPTG誘導によって、プラスミドを大腸菌(E. coli)に変えて、発現させた。イオン交換及びゲルろ過により、95%を超える純度を有する組換え型タンパク質を得た。タンパク質のアミノ酸配列を図1に示し、タンパク質の電気泳動図を図2に示す。
実施例2:肝細胞増殖を促進する組換え型タンパク質HPPCnの活性の識別
肝細胞増殖を促進するHPPCnの活性を 3 H−TdR DNA組込み試験によって検出した。ラットの初代培養肝細胞を、in vitroでの生物活性の検出における対象細胞として使用した。100μLの細胞懸濁液(5×104cells/mL)を96ウェルのプレート上に添加して、6時間培養した。次に様々な濃度のHPPCnを加え、さらに24時間培養した。1.85×104Bqの3H−TdRを各ウェルに加え、3時間後に、液体シンチレーション計測を行なった。結果は、HPPCnが、肝細胞のDNA合成を著しく用量依存的な態様で促進できることを示した(表1)。肝再生(ALR)の他の増強因子は、HPPCnのこの特性を有しない。
Figure 2010514426
実施例3:急性肝臓損傷に対する組換え型タンパク質HPPCnの保護作用
組換え型タンパク質HPPCnが34%肝切除マウスの肝臓のDNA合成に及ぼす影響を検出することによって、組換え型タンパク質HPPCnが部分肝切除マウスに及ぼす保護作用を決定した。良好な健康状態のオスのC57マウスに、肝臓の中葉の外科的切除を受けさせた。2.5mgHPPCn/kg体重又は等体積の生理食塩水を異なる時点で肝切除マウスの尾静脈中に注射した。18時間の治療後、20μCi3H−TdRを腹腔内に注射した。2時間の組込み後、動物を犠牲にして、肝臓のゲノムDNAを抽出した。液体シンチレーション計測で3H−TdRの組込み量を決定した。結果は、治療群の3H−TdRの組込み量が、各時点で生理食塩水対照群のものより高いことを示し(表2)、HPPCnが、切除された肝臓の再生能力を強化できることを示唆した。
Figure 2010514426
1mLのCCl4/kg体重の注射後、良好な健康状態の30匹のBalbcマウスをランダムに3つの群に分けた:群I,1mgHPPCn/kg体重の静脈注射;群II,2.5mgHPPCn/kg体重の静脈注射;群III,5mgHPPCn/kg体重の静脈注射;群IV,生理食塩水対照群である。マウスには12時間に1回注射した。48時間後、血中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の変化を検出し、マウスに病理学検査を受けさせた。対照群のマウスではAST及びALTの血中濃度が著しく増加し、肝臓の大部分の組織球が壊死し、細胞核の消失を示し、そして空胞化を示したのに対して;AST及びALTの濃度がHPPCn治療群のマウスではある程度まで回復し(表3)、壊死肝細胞の数及び肝臓損傷の程度が著しく減少したことが、結果から分かった。これは、組換え型タンパク質には、CCl4による急性肝臓損傷に対する保護作用があることを示唆する。
Figure 2010514426
実施例4:肝線維症に対する組換え型タンパク質HPPCnの保護作用
40匹のウィスター(Wistar)系ラットでは、エタノール及びCCl4を用いる合成法により肝線維症モデルを製造した。4週間後、ラットをランダムに4つの群に分けた:対照群、高用量群、中用量群、及び低用量群である。腹腔内投与を毎日行なった。8週間で、動物を犠牲にした。血液サンプルを採取し、血中のALT、ASTなどの生化学的指標の濃度を決定した。肝臓を取り出し、肝臓の外観の変化を観測し、ヒドロキシプロリン及びマロンアルデヒドの含有量を決定し、組織病理学検査を行なった。対照群と比較したときに、治療群は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の濃度が減少し、ヒドロキシプロリン(Hyp)の含有量が著しく減少することを示す一方で、マロンアルデヒド(MDA)の含有量には目立った変化がないことが、結果から分かった(表4)。対照群のラットの肝臓は、灰黄色を示し、顆粒状の非平滑面を有したが、治療群のラットの肝臓は比較的赤かった。肝組織のHE染色及びマッソン・トリクローム(Masson’s trichrome)染色の結果は、対照群のラットの肝臓では、細胞壊死及び脂質沈着が起きて、線維性組織が増殖し、偽小葉が形成されたが;治療群では、特に中用量群では、線維性組織の増殖が著しく減少し、肝細胞壊死が減少したことを示す。これは、組換え型タンパク質HPPCnの投与が、慢性肝臓損傷による肝線維症を軽減できることを示唆する。
Figure 2010514426
実施例5:細胞に存在するときのHPPCnによる腫瘍細胞の増殖の阻害
HPPCnを真核性発現ベクター、プラスミドpEGFP−N1中に組込み、それを使用してヒト肝臓癌SMMC7721細胞株にトランスフェクトした。36時間の培養後、4%パラホルムアルデヒド及び70%エタノールで、それぞれに、細胞を固定化した。PI染色後、細胞周期の変化をFACSにより検出した。結果は、トランスフェクトされた肝臓癌細胞には明白なG0/G1期の停止があり、トランスフェクトされた肝臓癌細胞の中でもG2/M期の細胞の比率が、何も組み込まれていないプラスミドをトランスフェクトされた群(pEGFP−N1をトランスフェクトされた群)のものより著しく低いことを示した(表5)。これは、細胞内のHPPCnの過剰発現が、肝臓癌細胞の増殖を著しく阻害できることを示唆する。
Figure 2010514426

Claims (6)

  1. 配列番号1で示される配列、又は配列番号1と少なくとも80%、好ましくは、85%、90%若しくは95%の相同性を有する配列を含む、ヘパトポイエチンPCn(HPPCn)タンパク質。
  2. その配列が配列番号:1で示される、請求項1に記載のHPPCnタンパク質。
  3. 請求項1又は2に記載のHPPCnタンパク質をコードしている、核酸分子。
  4. 請求項1若しくは2に記載のHPPCnタンパク質又は請求項3に記載の核酸分子を含む、医薬組成物。
  5. 肝細胞増殖及び肝再生を促進し、様々な原因による肝臓損傷を治療し、腫瘍細胞の増殖を阻害し、様々な腫瘍を治療し、又は肝線維症を治療するのに使われる薬剤を調製するための、請求項1若しくは2に記載のHPPCnタンパク質又は請求項3に記載の核酸分子の使用。
  6. 前記薬剤が急性又は慢性肝臓損傷を治療するのに使われる、請求項5に記載の使用。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002536346A (ja) * 1999-02-03 2002-10-29 ザ・ジョーンズ・ホプキンス・ユニバーシティ pp32の機能の回復により癌を治療する方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5440022A (en) 1992-10-14 1995-08-08 Panorama Research, Inc. Hepatokine and methods for its use
US5550037A (en) 1994-02-16 1996-08-27 University Of Pittsburgh Mammalian augmenter of liver regeneration (ALR): human and rat
CN1896100B (zh) 2005-06-01 2010-10-13 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 肝再生因子及其应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002536346A (ja) * 1999-02-03 2002-10-29 ザ・ジョーンズ・ホプキンス・ユニバーシティ pp32の機能の回復により癌を治療する方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012067012; Database DDBJ/EMBL/GenBank [online], Accession No.DQ083510 , 20060607 *
JPN6012067014; Database DDBJ/EMBL/GenBank [online], Accession No.Q1AHP8 , 20061128 *
JPN6012067016; World J Gastroenterol Vol.12, No.31, 20060821, p.4951-4958 *
JPN6012067019; Hepatology Vol.47, No.3, 2008, p.986-995 *

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