JP2010511708A - 結合組織の処置のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2006年12月6日付で出願された米国特許出願第11/634,383号の優先権を主張するものであり、その特許出願の開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、ヒトおよび他の動物における結合組織の炎症の保護、処置、修復および調節のための組成物に関する。
ヒトを含む哺乳動物の組織は、組織を構築する同化プロセスと、組織を分解する異化プロセスとが絶えず変わる状態にある。これらの2つのプロセスの間のバランスが取れている場合には健康な状態が存在し、このバランスの乱れによって疾患が生じる。このことは身体の全ての組織にあてはまる。結合組織はいくつかの理由で特に重要である。第1に、結合組織は体の「機能的細胞」、すなわち、上皮細胞、筋肉細胞および神経細胞を支えている。第2に、結合組織は多細胞生命体にとって不可欠な、細胞間情報交換において重要な役割を果たす。
結合組織の損傷を処置、修復および予防するために用いられる本発明の組成物は、同化剤、抗異化剤および/または抗酸化剤の組み合わせを含む。好ましい態様の成分は、アミノ糖、SAMe、AA、ペントサンを含むGAG、コラーゲンII型、テトラサイクリン、ジアセリン、SOD、L-エルゴチオネイン、メチルスルファニルメタン(MSM)、および1種または複数種のASUからなる群より選択される組成物を含む。任意で、本発明の組み合わせはアセトアミノフェンなどの、1種または複数種の鎮痛剤を含んでもよい。さらに、本発明はこれらの新規の組成物を、その組成物を必要とするヒトおよび動物に投与する方法を範囲に含む。
2. 炎症に寄与する白血球である顆粒球の走化性の阻害。
3. プロテオグリカン合成に対する刺激作用。
4. 滑膜線維芽細胞によるヒアルロン酸合成に対する刺激作用。
5. NSAIDの濃度よりもはるかに低い濃度での、ヒト顆粒球エラスターゼ(非競合的阻害)、ヒアルロニダーゼ(競合的阻害)、コンドロイチン-4-スルファターゼおよびN-アセチル-グルコサミニダーゼを含む異化酵素の強力な阻害。
グルコサミン
コンドロイチン
SAMe
ペントサン
スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)
L-エルゴチオネイン
コラーゲンII型
ジアセリン
アラキドン酸
テトラサイクリン様化合物
1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物
鎮痛薬、例えば、アセトアミノフェン
メチルスルファニルメタン(MSM)
本発明者らの予備研究では、Hulth法の改変により、New Zealand白ウサギの後膝関節に外科的不安定性を引き起こした。手術後、動物を毎日1時間運動させた。実験用飼料配合物を、その軟骨安定化作用について評価した。標準的なHarland (Teklad)ウサギ飼料(対照)、40重量%のAA (Arasco)を含む2%の真菌油(fungal oil)をも含む標準飼料、ならびに、アラキドン酸およびグルコサミン/コンドロイチンをも含む標準飼料を調べた。16週で、全てのウサギの大腿骨内側顆を取り出し、軟骨変性を、サフラニン-O染色スライドを用い改良型Mankin組織学的・組織化学的等級付けシステムで定量的に評価した。外科的不安定性のある全関節由来の軟骨は、さまざまな程度の巨視的な変性病変を示した。本発明者らの予備結果から、アラキドン酸のグルコサミン/コンドロイチン硫酸への添加は、軟骨において新規の相互作用をもたらす可能性があることが示唆された。この新規の相互作用は軟骨調節作用を有する可能性がある。
手順:
関節軟骨を、ヒトまたは動物の関節から無菌的に切除し、大ペトリ皿中の少量のDMEM/F-12またはF-12に入れた。この組織を寸法1〜2 mmのさいの目に切り、20 mLのDMEMまたはF-12 + 400 μ/mLのコラゲナーゼを含有する小さな培養フラスコに移した。このフラスコを振とう機に置き、一晩インキュベートした。
GAG合成を行うため、8チャンネルピペッタを用いて96ウェルプレートの各ウェルの中に0.2 mLを分注し、細胞を24時間付着させた。培地を除去し、新鮮な1% FCS培地0.3 mLを2〜3日間添加した。実験日に、培地を除去し、35-硫酸同位体を含有する実験溶液を添加した。インキュベーションを4時間続けた。終了: インキュベーション時間の終わりに、標識培地を除去し、細胞層を冷DMEMまたはF-12 0.3 mLで繰り返し(約5回)すすぎ、細胞層を計数のために凍結した。
両合成実験の細胞層を50度で加熱した後に、1 N NaOH 100 μlを2時間添加した。シンチラント(scintillant) 200 μlを添加し、プレートを計数器に入れた。データをCPM/細胞100,000個として表した。
ChSO4 = コンドロイチン
AA = アラキドン酸(Arachadonic Acid)
SAMe = S-アデノシルメチオニン
Paleos = SOD
Collagen = コラーゲン
Pentos = ペントサン
H = 高濃度
L = 低濃度
ある4歳児は若年性関節リウマチに罹っており、その免疫系は天然コラーゲンII型に対する抗体によって内因性の結合組織を不適切に標的化している。結果として起こる軟骨の炎症および分解は、滑膜関節における疼痛および機能不全を引き起こす。現処置の中には、免疫系を非選択的に抑制し、したがって身体を感染症になりやすくするコルチコステロイド、またはDNA合成、修復、および細胞複製を阻害し、したがって免疫系だけでなく腸粘膜および骨髄にも影響を与えるメトトレキセートがある。この小児に毎日コラーゲンII型2 mg、および毎日SOD 10 mgを与える。コラーゲンは不適切な免疫攻撃を低減し、SODは細胞に損傷を与える破壊的遊離ラジカルを不活化する。SODは細胞の損傷を阻止することにより、関節組織細胞の正常な機能を最大限にするのに役立つ。この組み合わせは治療用量で有害な副作用がなく、関節リウマチの既存療法に有益に付加されるものである。
ある6歳齢のサラブレッド競走馬は腕骨の好中球性炎症に罹っている。この状態では、関節組織への外傷が細胞を傷つけ、それゆえ、多数の好中球を滑膜腔に誘引するサイトカインの遊離を引き起こす。この応答は敗血症の場合に有益であるが、非敗血性の状態では好中球は動物にとって有益な役割を果たさない。実際に、好中球はスーパーオキシド分子を含む、さまざまな分解性化合物を生ずるので、それらが関節に存在すると炎症、組織損傷、および炎症増大の悪循環の一因となる。現在、この状態は、プロスタグランジン合成を抑制し、それゆえ多くの副作用を有する非ステロイド性抗炎症薬を用いて処置される。このウマにジアセリン100 mg、ペントサン200 mg、およびSAMe 1000 mgの混合物を与える。ジアセリンおよびペントサンはともに走化性(白血球の罹患領域への誘引)を阻害し、したがって、関節における好中球の数を低減する。さらに、ペントサンは滑液の合成を刺激し、したがって、関節の正常な機能を支持する。ジアセリンはスーパーオキシド生成を阻害する。スーパーオキシド生成は、好中球がその有害な作用を及ぼす機構の1つであるので、ジアセリンのこの作用は明らかに有益である。SAMeは、細胞膜の構造および機能を支持し、それゆえ、傷ついた関節組織細胞を修復するのに役立ち、したがって、有害な炎症を開始する事象を遮断する。この組み合わせは治療用量で有害な副作用を及ぼさず、既存療法に比べて大きな改善である。
ある47歳の女性は重篤な変形性膝関節症に罹っている。現在、彼女は症状を抑えるのに多量のNSAIDを必要としている。彼女の整形外科医はグルコサミン/コンドロイチン硫酸の服用を勧めているが、これらの化合物は動物組織から抽出されたものであり、この患者が厳格な菜食主義者であるため、彼女は服用するのを嫌がっている。その代わりに彼女は、ジアセリン25 mgおよびASU 250 mg、ならびにアセトアミノフェン500 mgを毎日服用している。ジアセリンは走化性を阻害し、それによって膝関節における炎症を軽減する。ASUはTGFβ1および2を増やし、損傷した関節組織の修復を刺激する。アセトアミノフェンは急速な鎮痛を引き起こし、軟骨代謝に悪影響を及ぼすことなく、かつ胃腸潰瘍のリスクなく患者の症状を軽減する。疼痛の軽減の結果として、この患者は、日課に15分の散歩を加えることを決めている。管理された運動は、彼女の心身の状態をさらに改善する。
ある5歳齢のJersey乳牛は、ライム病に起因する発熱および滑膜炎の発症後、重篤な変形性関節症と診断されている。この動物は所有者の家庭用牛乳供給源であり、所有者は、1) この動物を殺処分する、2) 非ステロイド性抗炎症薬を用いる、または3) ステロイドを用いるなどの、伝統的な解決法を推し進めるよりも、「天然」の化合物、すなわち、植物および動物体内に通常存在する化合物を用いて跛行を処置することを望んでいる。この動物をASU 900 mg、SAMe 600 mgおよびグルコサミン500 mgで毎日処置する。このアプローチはいくつかの理由で既存の選択肢に比べて改善している。これらの化合物は、安全域の広いことが証明された植物体および動物体の天然成分であるので、牛乳に分泌された代謝産物に対する懸念はあまりない。これらの化合物は経口で利用可能であり、かつ少量で活性があるので、食事中の動物に投与するのが容易である。この3つの化合物の併用効果は炎症および疼痛を軽減すること、正常な機能を支持すること、ならびに結合組織の治癒を刺激することである。
MAPキナーゼ(MAPK)は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ14としても知られている。MAPキナーゼp38はサイトカイン、ストレスおよびリポ多糖体(LPS)のような細菌産物に対する細胞応答を制御するシグナル伝達系に関与している。
MAPKセリン/スレオニンは、細胞外刺激に応答するかつ遺伝子発現、増殖、分化および機能を含めさまざまな細胞活動を調節する特異的なタンパク質キナーゼである。これは肉体的ストレスおよびサイトカインによって例示される刺激に応答するシグナル伝達経路などの、細胞シグナル伝達および情報交換に関与している。
マイクロキャリア撹拌培養において増殖された軟骨細胞はインターロイキン-1β(IL-1β)により活性化されて、プロスタグランジンE-2 (PGE-2)を産生しうるかどうか、ならびにこの活性化は、抗炎症活性を有することが個別に知られた天然産物のアボカドダイズ不けん化物(ASU)、グルコサミン(Glu)およびコンドロイチン硫酸(CS)によって遮断されうるかどうかを評価するために、実施例7の研究をデザインした。
コラーゲンマイクロキャリアビーズに播種したイヌ軟骨細胞(4×103/cm2)を撹拌培養において14日間増殖させた。それらを次に、培地のみまたはASU (NMX-1000(商標), 25 μg/mL)、CS (TRH122(登録商標), 20 μg/mL)およびGlu (FCHG49(登録商標), 10 μg/mL)の組み合わせとともに24時間インキュベートした。ASU、GluおよびCSの組み合わせはNutramax Laboratories, Incから供給された。次に培養物を24時間37℃、5%CO2で培地のみとともにインキュベートするか、またはIL-1β(10 ng/mL)により活性化するかした。上清をPGE-2含量についてアッセイした。軟骨細胞を、顕微鏡検査およびII型コラーゲンに対する免疫蛍光検査によって分析した。データを、Tukeyのpost-hoc検定によるANOVAで分析した。p<0.05の値を統計的に有意と考えた。
この方法に従うことによって、図6の2枚の像に示される通り、付着した軟骨細胞がマイクロキャリア上で増殖し、細胞外マトリックス材を産生したことが分かった。これらの図は、マイクロキャリア上で増殖中の軟骨細胞の位相差顕微鏡写真を示したものであり、この細胞が増殖し、細胞外マトリックスを産生していることを示している。
この証拠から、炎症促進性の刺激に対する軟骨細胞の応答を評価するために、およびこれらの応答を変えられる薬剤を同定するためにマイクロキャリア撹拌培養系を使用できることが明らかである。マイクロキャリア撹拌バイオリアクタ中の動的条件は、軟骨細胞が関節中で遭遇する生体力学的環境を再現するように思われる。それゆえ、マイクロキャリア撹拌培養系は、天然産物の潜在的な抗炎症性を評価するのに有用な手段となりうる。この培養系を用いて、本発明者らは、ASU、GluおよびCSの組み合わせが炎症経路の活性化を効果的に遮断することを認めた。
変形性関節症(OA)は、関節軟骨の浸食および滑膜の二次的炎症により特徴付けられる変形性関節疾患である。滑膜は、OAの発病に不可欠なメディエータを産生する単球/マクロファージ様細胞を含有する。そのような炎症促進性メディエータはケモカイン、サイトカイン、プロスタグランジンおよび一酸化窒素を含む。最近の臨床研究およびインビトロ研究により、アボカドダイズ不けん化物(ASU)、グルコサミン(Glu)およびコンドロイチン硫酸(CS)などのある種の天然産物はそれぞれ、抗炎症性を有することが示された。ASUはOA患者において疼痛および機能的障害を軽減することが報告されている。同様に、GluおよびCSの組み合わせも中等度から重度のOAで苦しんでいる患者の部分群において疼痛を緩和すること、および関節可動性を改善することが明らかにされた。実施例8の研究において、本発明者らは、ASU、GluおよびCSの組み合わせがASUのみ、またはGluおよびCSどうしの組み合わせよりも炎症促進性遺伝子の発現の抑制に大きな効果を及ぼしうるかどうかを評価した。これらの処理を、十分に立証された代替単球/マクロファージTHP-1細胞株において試験した。
ヒト単球/マクロファージ代替THP-1細胞(細胞5×105個)を37℃および5% CO2で24時間、(i) 対照培地のみ、(ii) ASU (8.3 μg/ml; NMX1000TM-ASU)、(iii) Glu (15 mM; FCHG49(登録商標))およびCS (20 μg/ml; TRH122(登録商標))とともにまたは(iv) ASU (8.3 μg/ml)、Glu (15 mM)およびCS (20 μg/ml)の組み合わせとともにインキュベートした。全試験材料はNutramax Laboratories, Inc., Edgewood, MDから供給された。次いで細胞を1時間20 ng/ml LPSで活性化した。全RNAを抽出し、TNF-α、IL-1β、iNOS、p38、およびハウスキーピング遺伝子としてのS14に特異的なプライマーを用いてRT-PCR分析に供した。
ASU、GluおよびCSの組み合わせによる前処理は、活性化THP-1細胞において50〜80%だけTNF-α、IL-1βおよびiNOSの発現を大いに抑制した。組み合わせ処理はTNF-αおよびIL-1βの発現をベースラインの非活性化対照と同様のレベルに低減し、iNOSの発現をベースラインの非活性化レベルよりも低いレベルに低減した。TNF-α、IL-1βおよびiNOSの発現に対する組み合わせ調製物の阻害効果は、ASUのみ、またはGluおよびCSどうしよりも著しい。サイトカインおよびiNOS発現の阻害は、p38発現の著しい抑制に関連している。
本実施例は、ASU、GluおよびCSの組み合わせがASUのみ、またはGluおよびCSどうしよりも炎症促進性遺伝子の発現の抑制で有効であったことを実証するものである。TNF-α、IL-1βおよびiNOSの抑制はp38、つまり関節の炎症に関与する重要なシグナル伝達メディエータの下方制御に関連していた。これらの所見は、OA患者において、特に単一の処置のみには反応しない者に対して疼痛および炎症を緩和するための組み合わせ処置の潜在的な臨床有用性を示唆するものである。
はじめに:
シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)は、炎症に関与する非常に重要な酵素であり、炎症促進性メディエータ・プロスタグランジン(PGE-2)の産生において中心的な役割を果たす。COX-2は、プロスタグランジンG/Hシンターゼとしても知られており、アラキドン酸の2つの短寿命中間体、つまりプロスタグランジンG (PGG)およびプロスタグランジンII (PGH)への段階的変換を触媒する。PGGはPGE-2を含む、さまざまな形態へ異性化する。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)はプロスタグランジン合成を阻害することにより、変形性関節症(OA)において炎症を抑制するためにおよび疼痛を緩和するために広く用いられている。最近になって、植物由来の産物などの、補完代替医療(CAM)は、強力な抗炎症活性を及ぼすことが立証された。例えば、Soeken KL. et al. Clin J. Pain. 20(1): 13-8, 2004を参照されたい。アボカドダイズ不けん化物(ASU)の抽出物もこれらに含まれる。ASUの抗炎症活性は、免疫-炎症系に主に由来する組織細胞の原型に関して試験されている。軟骨細胞に及ぼすASUの効果についてはほとんど知られていない。軟骨細胞は、軟骨の唯一の細胞成分として、PGE-2などの炎症促進性メディエータを合成する。実施例9の研究では、ASUがCOX-2遺伝子発現を効果的に阻害し、それによってPGE-2合成を抑制するという仮説について試験した。
関節軟骨細胞をコラゲナーゼ消化によって成熟ホルスタインの中手関節から単離した。軟骨細胞をプレーティングし(5×105/ウェル)、使用の前に5〜7日間維持した。軟骨細胞を(i) 72時間ASU (25 μg/ml)、または(ii) 72時間対照培地のみとともにプレインキュベートした。軟骨細胞を次に、対照培地のみとともに再インキュベートし、または(a) RT-PCR分析によってCOX-2発現を判定するために1時間および(b) 免疫アッセイ法によって分泌PGE-2レベルを測定するために24時間、37℃、5% CO2で20 ng/mlのリポ多糖体(LPS)により活性化した。細胞を溶解し、全RNAをTRIzol(登録商標) (Life Technologies(商標)で抽出した。等量(1 μg)の全RNAを逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)に供した。COX-2、およびハウスキーピング遺伝子としてのGAPDHに特異的なウシプライマーを用いた。臭化エチジウム含有ゲルを電気泳動させて、UV線下でバンドを可視化した。個別の泳動を3〜5回実施した。SigmaStat統計プログラムを用いて一元配置ANOVA (Tukey post-hoc分析)による多重比較を実施し、ここでp<0.05を統計的に有意と考えた。
アボカドダイズ不けん化物との軟骨細胞のプレインキュベーションにより、非活性化ウシ軟骨細胞においてCOX-2のベースライン発現が低減された。図14Aおよび14B (「ASUによる活性化軟骨細胞でのCOX-2発現の阻害」)に示すように、72時間のASUとの軟骨細胞のプレインキュベーションの後、1時間のLPSでの活性化によって、COX-2転写産物の活性化がベースラインレベルの下方まで大いに遮断された。
実施例9の研究は、ASUが軟骨細胞においてCOX-2発現の活性化を阻害することを実証するものである。この阻害は炎症促進性メディエータPGE-2の生成の減少をもたらす。PGE-2生成の遮断は、炎症に関連する疼痛を軽減することが立証されている。本発明者らの所見は、変形性関節症によって例示される、疼痛状態の管理におけるASUの有用性の提案を支持するものである。
サイトカインTNF-αおよびIL-1β、ならびに酵素シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)は慢性炎症性疾患における主なメディエータとして知られている。COX-2は、プロスタグランジンPGE-2の生成を調節することによって炎症に関与する非常に重要な酵素である。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)はサイトカインおよびPG合成を阻害することにより、特に変形性関節症において、炎症を抑制するためにおよび疼痛を緩和するために広く用いられている。最近になって、疼痛および炎症の管理に代わるアプローチにより、励みになる結果が得られている。アボカドダイズ不けん化物(ASU)の抽出物もこれらに含まれる。ヒトでの臨床研究により、ASUが炎症に関連する疼痛を軽減し、関節腔狭小化の程度を低減することが示唆されている。細胞標的に及ぼすASUの効果についてはほとんど知られていない。実施例10の研究では、ASUが軟骨細胞および単球においてCOX-2、TNF-αおよびIL-1βの遺伝子発現を阻害するという仮説について試験した。代替単球-マクロファージ様THP-1細胞を用いた。
はじめに:
変形性関節症(OA)は、関節軟骨の浸食および滑膜の二次的炎症により特徴付けられる変形性関節疾患である。軟骨浸食は、軟骨中の軟骨細胞および滑膜に局在する単球/マクロファージにより産生される炎症促進性メディエータによって誘導される。OAの管理においてアボカドダイズ不けん化物(ASU)、グルコサミン(Glu)およびコンドロイチン硫酸(CS)を用いることの利点が臨床研究から立証されている。ASUはOA患者において疼痛を軽減すること、および機能障害を最小限に抑えることが明らかにされている。例えばErnst E. Clin Rheum. 2003; 22(4-5): 285-8を参照されたい。同様に、GluおよびCSの組み合わせは、OAに罹っている動物において顕著に跛行を軽減し、関節可動性を改善した。例えば、Hanson RR et al. Equine Practice. 1997; 19(9): 16-22; およびCanapp SO et al. Amer. J Vet. Res. 1999; 60(12): 1552-7を参照されたい。同様に、例えば、Henrotin YE et al. Clin Rheum. 1998; 17(1): 31-9; およびChan PS et al. Osteoarthritis Cart. 2005; 13(5): 387-94を参照されたい。炎症促進性メディエータの発現はp38 MAPKシグナル伝達経路を通じて調節される。本発明者らの研究では、ASU、GluおよびCSの組み合わせがp38シグナル伝達経路を通じて炎症促進性遺伝子の発現を大いに下方制御するかどうかを評価した。本発明者らはヒトおよびウマ軟骨細胞でのこれらの化合物の効果について評価した。
ウマ軟骨細胞をコラゲナーゼ消化によって関節軟骨から単離した。ウマ軟骨細胞およびヒト関節軟骨細胞(ATCC)を細胞5×105個/ウェルの密度でプレーティングした。細胞を対照培地のみ、または生理学的濃度の(i) ASU (8.3 μg/ml; NMX 1000(商標)-ASU)、(ii) Glu (11 μg/ml; FCHG49(登録商標))およびCS (20 μg/ml; TRH122(登録商標))、もしくは(iii) ASU (8.3 μg/ml)、Glu (11 μg/ml)およびCS (20 μg/ml)の組み合わせとともに24時間37℃、5% CO2でインキュベートした。炎症を誘導するため、細胞をリポ多糖体(20 ng/ml, LPS)またはインターロイキン-1-β(10 ng/ml, IL-1β)により1時間活性化した。全RNAをTRIzol(登録商標) (Life Technologies(商標))を用いて単離し、遺伝子発現をRT-PCRを用いて分析した。
活性化ウマ軟骨細胞において、組み合わせ処理はCOX-2発現を非活性化対照レベルと同様のレベルに抑制した。さらに、ASU、Glu、およびCSの組み合わせは、活性化ヒト軟骨細胞においてケモカインの発現を抑制した。図16 (「ASU-CS-Gluの組み合わせが個々の成分よりも良好であるものと思われることを示す、ASU-CS-Gluの組み合わせによる活性化軟骨細胞におけるケモカインIL-8発現の阻害」)および図17 (ASU-CS-Gluの組み合わせが個々の成分よりも良好であるものと思われることを示す、ASU-CS-Gluの組み合わせによる活性化軟骨細胞におけるケモカインMCP発現の阻害)を参照されたい。インターロイキン-8 (IL-8)およびMCPの発現は非活性化対照レベルと同様のレベルに下方制御された。
実施例11の研究は、ASU、GluおよびCSの組み合わせが軟骨細胞において炎症促進性遺伝子の発現を大いに抑制することを実証するものであった。この組み合わせ処理はケモカインの発現の低減で有効であった。ケモカインなどの、炎症促進性メディエータの抑制は、骨関節炎関節における炎症促進性の応答を調節する際に非常に重要である。本発明者らの結果は、OAの管理におけるASU、GluおよびCSの組み合わせの潜在的な臨床有用性を強固にし、単一の薬剤のみには反応しない患者に対して代替的な選択肢を与えるものである。
Claims (54)
- ヒトおよび動物における結合組織への損傷に関連した炎症を調節するための配合物であって、
1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物;
アミノ糖; および
グリコサミノグリカン成分
を含み、
配合物中の、1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物、グルコサミン、およびグリコサミノグリカン成分の量が、組み合わされた状態で、
COX-2、TNF-α、IL-1β、iNOS、p38およびケモカインの少なくとも1つの遺伝子発現を実質的に阻害もしくは下方制御するために; または
PGE-2レベルを低減するために
有効である、配合物。 - 配合物中の、1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物、アミノ糖、およびグリコサミノグリカンの量が、組み合わされた状態で、組織細胞におけるCOX-2、TNF-α、iNOS、p38、IL-1βおよびケモカインの少なくとも1つの遺伝子発現を実質的に阻害するために有効である、請求項1記載の配合物。
- 組織細胞が軟骨細胞、マクロファージ 単球、および線維芽細胞からなる群より選択される、請求項2記載の配合物。
- メチルスルファニルメタン(MSM)をさらに含む、請求項1記載の配合物。
- 1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物が1種または複数種の植物ステロールを含む、請求項1記載の配合物。
- 植物ステロールがカンペステロール、スチグマステロール、ジヒドロ-ブラシカステロール、およびβ-シトステロールからなる群より選択される、請求項5記載の配合物。
- 配合物が粉末の形態であり、この粉末が、1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物を1種または複数種の賦形剤または担体と組み合わせることにより作製される、請求項1記載の配合物。
- アミノ糖が天然、合成または半合成のものである、請求項1記載の配合物。
- 1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物が天然、合成または半合成のものである、請求項1記載の配合物。
- アミノ糖がエステル化、硫酸化、ポリ硫酸化、アセチル化およびメチル化の1つまたは複数によって化学的に修飾されている、請求項1記載の配合物。
- アミノ糖がグルコサミン、グルコサミン塩、およびその混合物からなる群より選択される、請求項1記載の配合物。
- アミノ糖がグルコサミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩、グルコサミンリン酸、マンノサミンおよびN-アセチルグルコサミンの塩からなる群より選択される、請求項1記載の配合物。
- グリコサミノグリカン成分が天然、合成もしくは半合成のグリコサミノグリカン、グリコサミノグリカン様化合物、グリコサミノグリカン前駆体またはグリコサミノグリカンの断片を含む、請求項1記載の配合物。
- グリコサミノグリカン成分がエステル化、硫酸化、ポリ硫酸化、アセチル化およびメチル化の1つまたは複数によって化学的に修飾されている、請求項1記載の配合物。
- グリコサミノグリカン成分がコンドロイチン、コンドロイチン塩、ヒアルロン酸、ペントサンポリ硫酸およびその混合物からなる群より選択される、請求項1記載の配合物。
- グリコサミノグリカン成分がコンドロイチン硫酸である、請求項1記載の配合物。
- 1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物の用量が約5ミリグラム〜約5グラムの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物の小動物用の用量が約5ミリグラム〜約1000ミリグラムの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物のヒト用の用量が約25ミリグラム〜約1500ミリグラムの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物の大動物用の用量が約100ミリグラム〜約5グラムの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物の用量が約0.5 mg/kg〜約25 mg/kgの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 小動物用の1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物の用量が約0.5 mg/kg〜約25 mg/kgの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- ヒト用の1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物の用量が約0.5 mg/kg〜約25 mg/kgの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 大動物用の1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物の用量が約0.5 mg/kg〜約25 mg/kgの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- アミノ糖の用量が約25ミリグラム〜約12グラムの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- アミノ糖の小動物用の用量が約25ミリグラム〜約3グラムの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- アミノ糖のヒト用の用量が約100ミリグラム〜約4グラムの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- アミノ糖の大動物用の用量が約300ミリグラム〜約15グラムの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- アミノ糖の用量が約3 mg/kg〜約125 mg/kgの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 小動物用のアミノ糖の用量が約3 mg/kg〜約125 mg/kgの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- ヒト用のアミノ糖の用量が約3 mg/kg〜約125 mg/kgの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 大動物用のアミノ糖の用量が約3 mg/kg〜約125 mg/kgの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- グリコサミノグリカン成分の用量が約15ミリグラム〜約12グラムの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 小動物用のグリコサミノグリカン成分の用量が約15ミリグラム〜約2グラムの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- ヒト用のグリコサミノグリカン成分の用量が約75ミリグラム〜約4グラムの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 大動物用のグリコサミノグリカン成分の用量が約300ミリグラム〜約12グラムの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- グリコサミノグリカン成分の用量が約1 mg/kg〜約75 mg/kgの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 小動物用のグリコサミノグリカン成分の用量が約1 mg/kg〜約75 mg/kgの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- ヒト用のグリコサミノグリカン成分の用量が約1 mg/kg〜約75 mg/kgの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 大動物用のグリコサミノグリカン成分の用量が約1 mg/kg〜約75 mg/kgの範囲にわたる、請求項1記載の配合物。
- 筋肉内、静脈内、経口、皮下、直腸、局所、経皮、鼻腔内、関節内、舌下および腹腔内投与用に調製される、請求項1記載の配合物。
- 1つもしくは複数の丸剤、1つもしくは複数の錠剤、1つもしくは複数のカプセル、1つもしくは複数のクリーム、粉末の形態、液体形態、エアロゾル形態、長期放出形態、または注射可能な形態での投与用に調製される、請求項1記載の配合物。
- 1つもしくは複数の液体入りカプセル、1つもしくは複数のソフトゲルカプセル、ペースト、咀しゃく錠、1杯もしくは複数杯の粉末、1つもしくは複数の小袋(sachet)、または1つもしくは複数の処置(treat)の形態での投与用に調製される、請求項1記載の配合物。
- 請求項1〜43記載のいずれかの配合物を、それを必要とするヒトまたは動物に投与する段階を含む、ヒトおよび動物における結合組織への損傷に関連した炎症を予防する、処置する、管理する、修復するまたは調節する方法。
- 請求項1記載の配合物を、それを必要とするヒトまたは動物に投与する段階を含む、ヒトおよび動物における結合組織への損傷に関連した炎症を予防する、処置する、管理する、修復するまたは調節する方法であって、この配合物が、COX-2、TNF-α、IL-1β、iNOS、p38およびケモカインの少なくとも1つに影響を与える、標的の細胞型を浸すヒトまたは動物の体液中での活性薬剤の定常状態濃度に達するように毎日投与され、この投薬がヒトまたは動物において所望の応答を達成または維持するように頻度または量が後に低減される、方法。
- 1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物が約30%のステロールに標準化される、請求項1記載の配合物。
- 1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物が、ダイズ不けん化物とアボカド不けん化物との比約2:1で、約30%のステロールに標準化される、請求項1記載の配合物。
- 1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物が室温で固体であり、かつヒトの体温で液体である、請求項1記載の配合物。
- 配合物中の、1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物、グルコサミン、およびグリコサミノグリカン成分の量が、組み合わされた状態で、1種または複数種のケモカインの遺伝子発現を実質的に阻害または下方制御するために有効であり、この1種または複数種のケモカインがIL-8およびMCPからなる群より選択される、請求項1記載の配合物。
- 配合物中の、1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物、グルコサミン、およびグリコサミノグリカン成分の量が、組み合わされた状態で、PGE-2レベルを低減するために有効である、請求項1記載の配合物。
- 1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物の量が、COX-2、TNF-α、IL-1β、iNOS、p38およびケモカインの少なくとも1つに影響を与える、標的の細胞型を浸す体液中でのASUの植物ステロールレベル約8〜約25 μg/mLを達成するように選択される、請求項1記載の配合物。
- アミノ糖が標的のヒトまたは動物の体液中のグルコサミン約10 μg/mLの濃度を達成するのに有効な濃度でグルコサミンを含み、かつグリコサミノグリカン成分が体液中のコンドロイチン硫酸約20 μg/mLの濃度を達成するのに有効な濃度でコンドロイチン硫酸を含む、請求項1記載の配合物。
- 標的のヒトまたは動物における結合組織の炎症のマーカーを調節する方法であって、
1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物、グルコサミン、およびコンドロイチン硫酸を含む組成物をヒトまたは動物に投与する段階
を含み、この組成物が、COX-2、TNF-α、IL-1β、iNOS、p38およびケモカインの少なくとも1つの遺伝子発現をほぼ正常な値に調節するのに有効な量で炎症を調節するために標的のヒトまたは動物に投与される、方法。 - ヒトおよび動物における結合組織への損傷に関連した炎症を調節するための配合物であって、
1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物;
グルコサミン、グルコサミン塩、またはその混合物を含むアミノ糖成分; および
コンドロイチン、コンドロイチン塩、またはその混合物を含むグリコサミノグリカン成分
を含み、配合物中の、1種または複数種のアボカド/ダイズ不けん化物、アミノ糖成分およびグリコサミノグリカン成分の量が、組み合わされた状態で、COX-2、TNF-α、IL-1β、iNOS、p38およびケモカインの遺伝子発現を実質的に阻害もしくは下方制御するために、ならびにPGE-2レベルを低減するために有効である、配合物。
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