JP2010509244A - 癌性疾患修飾抗体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、スクリーニングの新規なパラダイムを用いた、癌性疾患修飾抗体(cancerous disease modifying antibody)を作製する方法に関する。このプロセスにより、癌細胞の細胞傷害性を指標として抗癌抗体を分離することにより、治療目的及び診断目的のための抗癌抗体の作製が可能となる。この抗体は、癌のステージング及び診断の補助に、及び原発性腫瘍及び腫瘍転移の治療に用いることができる。この抗癌抗体は、毒素、酵素、放射性化合物、及び造血系細胞と結合することができる。
Description
共同研究契約に関する説明
ここに示す請求項で定める本発明は、Arius Research Inc.とTakeda Pharmaceutical Company Limitedとの間の共同研究契約(「契約」)の当事者により、その契約の範囲内で実施された活動の結果として作製されたものである。この契約は、本発明の日付以前に有効であった。
ここに示す請求項で定める本発明は、Arius Research Inc.とTakeda Pharmaceutical Company Limitedとの間の共同研究契約(「契約」)の当事者により、その契約の範囲内で実施された活動の結果として作製されたものである。この契約は、本発明の日付以前に有効であった。
発明の分野
本発明は、癌性疾患修飾抗体(cancerous disease modifying antibody)(CDMAB)の単離及び作製に関し、並びに、治療及び診断プロセスにおける、任意に1若しくは2種類以上の化学療法薬と組み合わせての、これらのCDMABの使用に関する。本発明はさらに、本発明のCDMABを用いる結合アッセイに関する。
本発明は、癌性疾患修飾抗体(cancerous disease modifying antibody)(CDMAB)の単離及び作製に関し、並びに、治療及び診断プロセスにおける、任意に1若しくは2種類以上の化学療法薬と組み合わせての、これらのCDMABの使用に関する。本発明はさらに、本発明のCDMABを用いる結合アッセイに関する。
発明の背景
癌治療法としてのモノクローナル抗体:癌を発症した個人は、それぞれが独特で、その人の個性のように他の人の癌とは異なる癌を有する。このことにも関わらず、現在の治療法は、同じ種類の同じステージの癌を有する患者は、すべて同じ方法で治療している。このような患者の少なくとも30%で、一次治療が失敗に終わることになり、従って、さらなる一連の治療が必要となり、治療の失敗、転移、及び最終的には死に至る可能性が高まる。より優れた治療手法としては、特定の個人に合わせた治療法のカスタマイズであろう。現在、カスタマイズに適した唯一の治療法は、手術である。化学療法及び放射線治療は、患者に合わせて設計することができず、手術自体だけでは、治癒をもたらすには不適当である場合がほとんどである。
癌治療法としてのモノクローナル抗体:癌を発症した個人は、それぞれが独特で、その人の個性のように他の人の癌とは異なる癌を有する。このことにも関わらず、現在の治療法は、同じ種類の同じステージの癌を有する患者は、すべて同じ方法で治療している。このような患者の少なくとも30%で、一次治療が失敗に終わることになり、従って、さらなる一連の治療が必要となり、治療の失敗、転移、及び最終的には死に至る可能性が高まる。より優れた治療手法としては、特定の個人に合わせた治療法のカスタマイズであろう。現在、カスタマイズに適した唯一の治療法は、手術である。化学療法及び放射線治療は、患者に合わせて設計することができず、手術自体だけでは、治癒をもたらすには不適当である場合がほとんどである。
モノクローナル抗体の出現により、抗体の一つ一つを単一のエピトープへ向けることが可能であることから、カスタマイズ治療のための方法の開発の可能性がより現実的となった。さらに、特定の個人の腫瘍を一意的に決定するエピトープの集団に向けられる抗体の組み合わせを作製することも可能である。
癌性細胞と正常細胞との間の大きな違いが、癌性細胞が形質転換細胞に特異的な抗原を含むことであるという認識のもと、科学者の間では、モノクローナル抗体を、これらの癌抗原に特異的に結合することによって形質転換細胞を特異的に標的とするように設計することが可能であると長い間考えられてきており;このようにして、モノクローナル抗体が癌細胞を消滅させる「特効薬」として使えるという確信が引き起こされた。しかし、現在では、すべての癌の症例に用いることができる単一のモノクローナル抗体というものは存在しないこと、及び、モノクローナル抗体は、分類としては、標的癌治療として採用することができるということが広く認識されている。ここで開示する本発明の教示事項に従って単離されたモノクローナル抗体は、例えば全身腫瘍組織量を減少させる等、患者に有益な方法で癌性疾患プロセスを修飾することが示されており、本明細書において、癌性疾患修飾抗体(CDMAB)又は「抗癌」抗体として種々に称される。
現時点において、癌患者には、通常、治療の選択肢はほとんどない。癌治療への組織的な取り組みにより、全世界での生存率及び罹患率が改善されてきた。しかし、特定の個人にとっては、このような統計上の改善は、個々の状態の改善と必ずしも相関関係があるわけではない。
従って、医師が、腫瘍の一つ一つを同一のコホートの他の患者とは独立した形で治療することを可能とする方法が提案されれば、その1人だけに合わせた治療法という独特の手法が可能となるであろう。このような治療の方向性により、理想的には、治癒率が上昇し、予後が改善され、それによって、長年にわたる要求が満たされるであろう。
歴史的に、ポリクローナル抗体の使用によるヒトの癌治療の成功例は限られてきた。リンパ腫及び白血病は、ヒト血漿を用いて治療されてきたが、寛解又は反応が長続きすることはほとんどなかった。さらに、再現性に欠けており、化学療法と比較して、追加的な利点もなかった。乳癌、メラノーマ、及び腎細胞癌腫等の固形腫瘍も、ヒト血液、チンパンジー血清、ヒト血漿、及びウマ血清によって治療されてきが、同様に、予測不能の効果的でない結果が得られてきた。
固形腫瘍に対するモノクローナル抗体の臨床試験が数多く行われてきた。1980年代には、ヒト乳癌に対して少なくとも4つの臨床試験が行われ、特定の抗原に対する抗体、又は組織選択性に基づいた抗体を用いた少なくとも47人の患者のうちレスポンダーは1人だけであった。1998年になってようやく、ヒト化抗Her2/neu抗体(Herceptin(登録商標))をシスプラチンと組み合わせて用いることによって臨床試験が成功した。この試験では、37人の患者の反応が評価され、そのうち約4分の1が部分奏効率を示し、さらなる4分の1では、病勢進行が僅かであるか、又は安定化した。レスポンダーの中で、無増悪期間のメジアン値は8.4ヶ月であり、奏効期間のメジアン値は5.3ヶ月であった。
Herceptin(登録商標)は、Taxol(登録商標)と組み合わせての一次治療での使用が1998年に認可された。臨床研究の結果によると、抗体治療プラスTaxol(登録商標)を受けた患者の無増悪期間のメジアン値(6.9ヶ月)が、Taxol(登録商標)のみを受けた群(3.0ヶ月)と比較して増加した。生存期間のメジアン値もわずかに上昇し;Taxol(登録商標)のみの治療群の18ヶ月に対して、Herceptin(登録商標)プラスTaxol(登録商標)の治療群では22ヶ月であった。さらに、抗体プラスTaxol(登録商標)の組み合わせの群をTaxol(登録商標)のみの群と比較して、完全レスポンダー(complete responder)(8パーセント対2パーセント)及び部分レスポンダー(partial responder)(34パーセント対15パーセント)の両方で人数が増加した。しかし、Herceptin(登録商標)とTaxol(登録商標)とによる治療では、Taxol(登録商標)のみの治療と比較して、心毒性の発生率が高まった(それぞれ、13パーセント対1パーセント)。さらに、Herceptin(登録商標)による治療は、現在のところ機能も生物学的に重要なリガンドも知られていない受容体であるヒト上皮増殖因子受容体2(Her2/neu)を過剰発現(免疫組織化学的(IHC)分析により測定)する患者にのみ効果的であり;それは、転移性乳癌を有する患者のおよそ25パーセントであった。従って、乳癌を有する患者の大きな要求は依然として満たされていない。Herceptin(登録商標)による治療から恩恵を受けることのできる患者でさえ、化学治療がさらに必要であり、結果として、この種の治療の副作用に対して、少なくともある程度は、さらに対処していかなければならないであろう。
結腸直腸癌を研究する臨床試験は、糖タンパク質及び糖脂質の両方を標的とする抗体が関与する。腺癌にある程度の特異性を持つ17−1A等の抗体について、60人を超す患者に対するフェーズ2の臨床試験が実施され、1人の患者だけが部分寛解を示した。追加のシクロホスファミドを用いたプロトコルによる他の試験では、17−1Aを使用した結果は、52人の患者中、完全寛解がわずかに1人、やや有効(minor response)が2人であった。現在までのところ、17−1AのフェーズIII臨床試験では、ステージIIIの結腸癌のアジュバント治療としての効力の改善は見られていない。最初はイメージング用として認可されたヒト化マウスモノクローナル抗体の使用でも、腫瘍の縮小が見られなかった。
最近になってようやく、モノクローナル抗体を用いた結腸直腸癌の臨床試験から前向きな結果が得られた。2004年には、ERBITUX(登録商標)が、EGFRを発現する転移性結腸直腸癌を有し、イリノテカンを主体とする化学療法に耐性を示す患者に対する二次治療として認可された。二群による(two-arm)フェーズII臨床試験、及び単一群による(single-arm)試験の両方の結果によると、イリノテカンと組み合わせたERBITUX(登録商標)の奏効率は、それぞれ、23及び15パーセント、無増悪期間のメジアン値は、それぞれ、4.1ヶ月及び6.5ヶ月であった。同じ二群によるフェーズII臨床試験、及び別の単一群による試験では、ERBITUX(登録商標)単独による治療の結果は、奏効率が、それぞれ、11及び9パーセント、無増悪期間のメジアン値が、それぞれ、1.5ヶ月及び4.2ヶ月であった。
結果として、スイス及び米国の両方では、イリノテカンと組み合わせたERBITUX(登録商標)による治療が、米国ではERBITUX(登録商標)単独による治療が、イリノテカンによる第一治療で効果のなかった結腸癌患者の第二治療として認可された。従って、Herceptin(登録商標)のように、スイスでは、モノクローナル抗体と化学療法との組み合わせとしての治療のみが認可されている。しかも、スイス及び米国の両方において、第二治療の患者に対する治療のみが認可されている。さらに、2004年には、AVASTIN(登録商標)が、5−フルオロウラシルの静脈内投与を主体とする化学療法と組み合わせた使用による転移性結腸直腸癌の第一治療として認可された。フェーズIII臨床試験の結果より、AVASTIN(登録商標)プラス5−フルオロウラシルによって治療した患者の生存期間のメジアン値が、5−フルオロウラシルのみで治療した患者と比べて延長されることが示された(それぞれ、20ヶ月対16ヶ月)。しかし、ここでも、Herceptin(登録商標)及びERBITUX(登録商標)のように、治療は、モノクローナル抗体及び化学療法との組み合わせとしてのみ認可されている。
肺癌、脳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、及び胃癌に対しても、不十分な結果が続いている。非小細胞肺癌に対する最近の最も有望な結果は、細胞殺傷剤であるドキソルビシンと結合したモノクローナル抗体(SGN−15;dox−BR96、抗Sialyl−LeX)を化学療法薬TAXOTERE(登録商標)と組み合わせて治療したフェーズIIの臨床試験から得られた。TAXOTERE(登録商標)は、肺癌の第二治療に対してFDAが認可した唯一の化学療法薬である。初期のデータは、TAXOTERE(登録商標)単独と比較して、全生存期間が改善されていることを示している。この試験に参加した62人の患者のうち3分の2がTAXOTERE(登録商標)と組み合わせてSGN−15を受け、残りの3分の1がTAXOTERE(登録商標)のみを受けた。TAXOTERE(登録商標)と組み合わせてSGN−15を受けた患者では、全生存期間のメジアン値が、TAXOTERE(登録商標)のみを受けた患者では5.9ヶ月であったのに対し、7.3ヶ月であった。1年及び18ヶ月での全生存率は、SGN−15プラスTAXOTERE(登録商標)を受けた患者では、それぞれ、29及び18パーセントであったのに対し、TAXOTERE(登録商標)のみを受けた患者では、それぞれ、24及び8パーセントであった。さらなる臨床試験が計画されている。
臨床前では、メラノーマに対するモノクローナル抗体の使用に関して、いくつかの限定された成功例がある。これらの抗体のほとんどは、臨床試験の段階に到達しておらず、現在までのところ、認可されものも、フェーズIII臨床試験において良好な結果を示したものもほとんどない。
疾患を治療する新薬の発見は、疾患の発病に寄与する可能性のある30000種類の公知の遺伝子の産物の中で、適切な標的の識別が欠けていることが妨げとなっている。腫瘍学の研究では、可能性のある薬物の標的は、単に腫瘍細胞中で過剰発現されているという事実によって選択される場合が多い。このようにして識別された標的は、次に、多くの化合物との相互作用についてスクリーニングされる。抗体療法としての可能性がある場合、このような候補化合物は、通常、Kohler and Milstein(1975,Nature,256,495−497,Kohler and Milstein)によって定められた基本原理に従ったモノクローナル抗体の従来の作製方法から誘導される。脾臓細胞を抗原で免疫されたマウスから採取し(例:細胞全体、細胞分画、精製抗原)、不死化ハイブリドーマパートナーと融合させる。得られたハイブリドーマをスクリーニングし、最も活発に標的と結合する抗体の分泌によって選別を行う。Herceptin(登録商標)及びリツキシマブを含む癌細胞に向けられる多くの治療用及び診断用抗体は、これらの方法を用いて作製され、その親和性に基づいて選別される。この方法の欠点は、二つある。一つ目は、組織特異的な発癌プロセスに関する知識が不足していること、及びその結果として、過剰発現による選別等、標的を識別するための方法が単純化され過ぎていることにより、治療用又は診断用抗体が結合する適切な標的の選択肢が限られていることである。二つ目は、最大の親和性で受容体に結合する薬物分子が、通常、シグナルを開始又は阻害する可能性が最も高いとする仮定が、常に正しいわけではない可能性があることである。
乳癌及び結腸癌治療におけるある程度の進展にもかかわらず、有効な抗体治療の識別及び開発は、単一の薬剤として、又は併用治療として、あらゆる種類の癌に対して不十分である。
先行特許
米国特許第5,750,102号は、患者の腫瘍由来の細胞を、患者由来の細胞又は組織からクローン化することができるMHC遺伝子でトランスフェクトするプロセスを開示している。このようなトランスフェクトされた細胞は、次に、患者への接種に用いられる。
米国特許第5,750,102号は、患者の腫瘍由来の細胞を、患者由来の細胞又は組織からクローン化することができるMHC遺伝子でトランスフェクトするプロセスを開示している。このようなトランスフェクトされた細胞は、次に、患者への接種に用いられる。
米国特許第4,861,581号は、哺乳類の新生物細胞及び正常細胞の、細胞内成分に特異的だが細胞外成分には特異的ではないモノクローナル抗体を得る工程と、このモノクローナル抗体を標識する工程と、この標識抗体を、新生物細胞を殺傷する治療を受けた哺乳類の組織と接触させる工程と、標識抗体の変性新生物細胞の細胞内成分への結合を測定することによって治療の効果を判定する工程と、を含むプロセスを開示している。この特許権者は、ヒト細胞内抗原に向けられる抗体の作製の際、悪性細胞がそのような抗原源として都合が良いことを認識している。
米国特許第5,171,665号は、新規な抗体及びその作製方法を提供している。具体的には、この特許は、例えば結腸や肺の腫瘍等のヒト腫瘍に関連するタンパク質抗原とは強力に結合するが、正常細胞との結合はそれよりも遥かに低い度合いである性質を持つモノクローナル抗体の形成を開示している。
米国特許第5,484,596号は、ヒト癌患者から腫瘍組織を手術によって除去する工程と、その腫瘍組織を処理して腫瘍細胞を得る工程と、この腫瘍細胞に照射を施して、生存しているが非腫瘍形成性とする工程と、この細胞を用いて、この患者の原発性腫瘍の再発を阻害すると同時に転移も阻害することのできるワクチンを作製する工程と、を含む癌治療法を提供している。この特許は、腫瘍細胞の表面抗原に対する反応性を有するモノクローナル抗体の開発を開示している。カラム4の45行以降に記載のように、この特許権者は、モノクローナル抗体の開発に自己由来の腫瘍細胞を利用しており、ヒト腫瘍形成における能動的で特異的な免疫治療であるとしている。
米国特許第5,693,763号は、ヒト癌腫に特有で、由来する上皮組織に依存しない糖タンパク質抗原を開示している。
米国特許第5,783,186号は、Her2発現細胞のアポトーシスを引き起こす抗Her2抗体、この抗体を産生するハイブリドーマ細胞系、この抗体を用いた癌の治療方法、及び該抗体を含む医薬組成物に関する。
米国特許第5,849,876号は、腫瘍組織及び非腫瘍組織から精製したムチン抗原に対するモノクローナル抗体の作製のための新規なハイブリドーマ細胞系について記載している。
米国特許第5,869,268号は、所望の抗原に特異的な抗体を産生するヒトリンパ球を作製する方法、モノクローナル抗体を作製する方法、並びにこの方法で作製されたモノクローナル抗体に関する。この特許は、特に、癌の診断及び治療に有用である抗HDヒトモノクローナル抗体の作製に関する。
米国特許第5,869,045号は、ヒト癌腫細胞に対する反応性を有する抗体、抗体断片、抗体複合体、及び一本鎖免疫毒素に関する。これらの抗体が機能するメカニズムは二段階であり、これらの分子が、ヒト癌腫の表面に存在する細胞膜抗原に対して反応性を有すること、及び、さらに、これらの抗体が、結合に続いて癌腫細胞中へ内部移行する能力を有することであり、それによって抗体−薬物及び抗体−毒素複合体の形成にこれらが特に有用となる。これらの抗体は、その未修飾の形態でも、特定の濃度において細胞傷害性を現す。
米国特許第5,780,033号は、腫瘍の治療及び予防のための自己抗体の使用を開示している。しかし、この抗体は、老齢哺乳類由来の抗核自己抗体である。この場合、この自己抗体は、免疫系で見られる自然抗体の一種であるとしている。この自己抗体が「老齢哺乳類」由来であることから、実際に自己抗体が治療を受けている患者由来である必要性はない。さらに、この特許は、老齢哺乳類由来の自然及びモノクローナル抗核自己抗体、並びにモノクローナル抗核自己抗体を産生するハイブリドーマ細胞系も開示している。
本出願は、癌性疾患修飾モノクローナル抗体をコードするハイブリドーマ細胞系を単離するために、米国特許第6,180,357号に開示される、患者に特異的な抗癌抗体を作製する方法を利用する。このような抗体は、特に一つの腫瘍に対して作製することができ、従って、癌治療のカスタマイズが可能となる。本出願の中で、細胞殺傷(細胞傷害)特性又は細胞増殖阻害(細胞分裂停止)特性を有する抗癌抗体は、以後、細胞傷害性であると称する。このような抗体は、癌のステージング及び診断の補助として、並びに腫瘍転移の治療に用いることができる。これらの抗体は、さらに、予防的治療という方法による癌の予防に用いることもできる。従来の創薬パラダイムに従って作製された抗体とは異なり、この方法で作製された抗体は、悪性組織の増殖及び/又は生存に不可欠であることが過去に示されていない分子及び経路を標的とすることができる。さらに、これらの抗体の結合親和性は、より強力な親和相互作用には適さない可能性のある細胞傷害事象の阻害に対する要求事項に適している。さらに、本発明のCDMABを、例えば放射性核種等の標準的な化学療法モダリティと結合させることも本発明の範囲内であり、それによって、該化学療法薬の使用が注目される。CDMABは、毒素、細胞傷害性部分、例えばビオチン結合酵素等の酵素、又は造血系細胞とも結合することができ、それによって、抗体複合体を形成する。
個別に設定される抗癌治療の可能性は、患者を管理する方法に変化をもたらすであろう。考え得る臨床シナリオとしては、受診時に腫瘍サンプルを採取し、保存するというものである。このサンプルに基づき、既存の癌性疾患修飾抗体のパネルから腫瘍の種類を決定することができる。患者のステージングは従来の方法で行なわれるが、入手可能な抗体は、患者のさらなるステージングに有用であり得る。患者は、現存の抗体で直ちに治療することができ、そして、ここで概説する方法を用いて、又はここで開示するスクリーニング法と組み合わせたファージディスプレイライブラリの使用を通して、その腫瘍に特異的な抗体のパネルを作製することができる。他の腫瘍が、治療中のものと同一のエピトープのいくつかを持つ可能性があることから、作製された抗体はすべて抗癌抗体のライブラリに加えられる。この方法に従って作製された抗体は、これらの抗体と結合する癌を有する患者であれば何人でも、その癌性疾患の治療に有用であり得る。
抗癌抗体に加えて、患者は、集学的治療のレジメンの一環として、現在推奨されている治療を受けることを選ぶことができる。本方法によって単離された抗体が非癌性細胞に対して比較的無毒性であるという事実により、単独であっても、又は従来の治療方法と組み合わせても、抗体の組み合わせを高い用量で用いることが可能である。高い治療指数により、治療耐性を持つ細胞の出現の可能性を低下させるはずである短いタイムスケールでの再治療も可能である。
患者が最初の治療の進行に対して耐性を示した場合、又は転移が発生した場合は、再治療のために、その腫瘍に対して特異的である抗体を作製するプロセスを再度行うことができる。さらに、抗癌抗体は、その患者から採取した赤血球と結合させ、これを再注入して転移治療を行うことができる。転移癌を効果的に治療する方法はほとんどなく、通常、転移は死亡をもたらす良くない結果の予兆である。しかし、転移癌は、通常、よく血管新生し、赤血球による抗癌抗体の送達は、腫瘍部位に抗体を集中させる効果を有することができる。転移の前であっても、ほんとんどの癌細胞の生存はホストの血液供給に依存しており、赤血球と結合した抗癌抗体は、in situの腫瘍に対しても効果的であり得る。別の選択肢として、この抗体は、例えば、リンパ球、マクロファージ、単球、ナチュラルキラー細胞等、その他の造血系細胞と結合することができる。
抗体には5つの種類があり、それぞれが、その重鎖によって付与される機能と関連している。一般的に、未修飾の(naked)抗体による癌細胞の殺傷は、抗体依存性細胞傷害性、又は補体依存性細胞傷害性によって媒介されると考えられる。例えば、マウスIgM及びIgG2a抗体は、補体系のC−1成分と結合することによってヒト補体を活性化することができ、それによって、腫瘍の溶解を誘導することができる補体活性化の古典的経路が活性化される。ヒト抗体において最も効果的な補体活性化抗体は、一般に、IgM及びIgG1である。IgG2a及びIgG3アイソタイプのマウス抗体は、単球、マクロファージ、顆粒球、及び特定のリンパ球による細胞殺傷を誘発するFc受容体を持つ細胞傷害性細胞の動員に効果的である。IgG1及びIgG3の両アイソタイプのヒト抗体は、ADCCを媒介する。
抗体の媒介による癌殺傷の別の考えられるメカニズムとしては、細胞膜内、及びそれに付随する糖タンパク質又は糖脂質の種々の化学結合の加水分解を触媒する機能を持つ、いわゆる触媒抗体と呼ばれる抗体の使用によるものであり得る。
抗体の媒介による癌細胞殺傷のメカニズムは、さらに3種類存在する。一つ目は、癌細胞上に位置する推定抗原に対する免疫反応を体に発生させるワクチンとしての抗体の使用である。二つ目は、抗体を用いて、増殖受容体(growth receptor)を標的とし、その機能を阻害するか、又は受容体を下方制御してその機能を実質的に失わせるものである。三つ目は、直接細胞死を誘発することのできる細胞表面部分への直接の連結に対するこのような抗体の効果であり、例えば、TRAIL R1又はTRAIL R2等のデスレセプター、又はアルファVベータ3等のインテグリン分子の連結等である。
癌薬物の臨床的な有用性は、患者に対する許容可能なリスクプロフィール下でのその薬物の恩恵に基づいている。癌治療では、一般に、生存が最も求められる恩恵であるが、生存期間を延ばすことに加えて、他にも十分に認識されている数多くの恩恵がある。これらのその他の恩恵としては、治療が生存に対して逆効果でない場合、症状の緩和、有害事象に対する保護、再発までの期間の延長又は無病生存、及び無増悪期間の延長が挙げられる。これらの基準は一般的に受け入れられており、米国食品薬品局(F.D.A)等の監督機関は、これらの恩恵をもたらす薬物を認可している(Hirschfeld et al.Critical Reviews in Oncology/Hematolgy 42:137−143 2002)。これらの基準に加えて、これらの種類の恩恵を予測することのできるその他の指標の存在も十分に認識されている。一つには、U.S.F.D.A.によって認められた迅速化された認可プロセスにより、患者の受ける恩恵を予測する可能性の高い代用項目の存在が確認される。2003年の年末の時点で、このプロセスの下で認可された薬物は16種類あり、これらの中で、4種類が完全認可へと進み、すなわち、フォローアップ研究により、代用指標によって予測されたような直接の患者への恩恵が実証された。固形腫瘍における薬物の効果を決定する一つの重要な指標は、治療への反応を測定することによる全身腫瘍組織量の評価である(Therasse et al.Journal of the National Cancer Institute 92(3):205−216 2000)。このような評価に対する臨床基準(RECIST基準)は、癌に関する国際的専門家のグループであるResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors Working Groupによって普及されたものである。適切なコントロールグループとの比較において、RECIST基準に従う奏効率によって示される全身腫瘍組織量に対する効果が実証された薬物は、最終的には、患者に対して直接の恩恵をもたらす傾向にある。前臨床設定では、全身腫瘍組織量は、一般に、評価や記録をより行いやすい。前臨床試験を臨床設定へ解釈することができるという点で、前臨床モデルで生存の延長をもたらす薬物は、臨床段階での有用性が最も高いと予測される。臨床治療に対して陽性の反応をもたらすことと類似して、前臨床設定で全身腫瘍組織量を低下させる薬物も、この疾患に対して著しい直接の影響を与える。生存期間の延長が、癌の薬物治療から最も求められている臨床結果であるが、臨床的な有用性を持つその他の恩恵もあり、病勢進行の遅延、生存期間の延長、又はその両方と相関し得る全身腫瘍組織量の低下も、直接の恩恵をもたらし、臨床的な影響を与えることができることは明らかである(Eckhardt et al.Developmental Therapeutics:Successes and Failures of Clinical Trial Designs of Targeted Compounds;ASCO Educational Book,39th Annual Meeting,2003,pages 209−219)。
本発明は、細胞傷害性アッセイ及びヒト癌の動物モデルにてその効果が確認されたAR51A165.2の開発と使用について述べる。本発明は、標的分子上に存在する1若しくは複数個のエピトープと特異的に結合し、未修飾の抗体として、悪性腫瘍に対してインビトロでの細胞傷害性も持つが正常細胞に対しては持たず、未修飾の抗体として、腫瘍増殖の阻害を直接媒介もする試薬について述べる。さらなる進歩事項は、同族抗原マーカーを発現する腫瘍を標的としてこのような抗癌抗体を使用し、腫瘍増殖の阻害、及び癌治療のその他の陽性指標(positive endpoint)を達成することに関する。
まとめると、本発明は、治療薬の標的としてのAR51A165.2抗原の使用を開示し、この治療薬は、投与されると、哺乳類中でこの抗原を発現する癌の全身腫瘍組織量を低下させることができる。本発明は、これらの抗原を標的として哺乳類中でこの抗原を発現する癌の全身腫瘍組織量を低下させるための、CDMAB(AR51A165.2)及びその誘導体、並びにその抗原結合断片、並びに細胞傷害性を誘発するそのリガンドの使用も開示する。さらに、本発明は、この抗原を発現する腫瘍を持つ哺乳類の診断、治療の予測、及び予後に有用であり得る、癌性細胞内でのAR51A165.2抗原検出の使用についても開示する。
従って、本発明の目的は、特定の個体由来の癌性細胞、又は1若しくは2種類以上の特定の癌細胞系に対して産生された癌性疾患修飾抗体(CDMAB)を作製する方法であって、このCDMABが、癌細胞に関しては細胞傷害性であるが、同時に非癌性細胞に対しては比較的無毒性である、方法を、ハイブリドーマ細胞系、及び該ハイブリドーマ細胞系がコードされる対応する単離されたモノクローナル抗体及びその抗原結合断片を単離するために用いることである。
本発明のさらなる目的は、癌性疾患修飾抗体、リガンド、及びその抗原結合断片を開示することである。
本発明のさらなる目的は、その細胞傷害性が抗体依存性細胞傷害性によって媒介される癌性疾患修飾抗体を作製することである。
本発明のさらなる目的は、その細胞傷害性が補体依存性細胞傷害性によって媒介される癌性疾患修飾抗体を作製することである。
本発明のさらなる目的は、その細胞傷害性が、細胞の化学結合の加水分解を触媒するその能力の結果である癌性疾患修飾抗体を作製することである。
本発明のさらなる目的は、癌の診断、予後、及びモニタリングのための結合アッセイに有用である癌性疾患修飾抗体を作製することである。
本発明のその他の目的及び利点は、説明及び例示の方法で本発明の特定の態様を明記する以下の説明から明らかであろう。
一般に、以下の語又は表現は、要約、説明、例、及び請求項に用いられた場合、示された定義を有する。
「抗体」という用語は、最も広い意味で用いられ、特に含まれるのは、例えば、単独のモノクローナル抗体(アゴニスト、アンタゴニスト、及び中和抗体、非免疫化、マウス、キメラ化、又はヒト化抗体を含む)、多エピトープ特異性(polyepitopic specificity)を有する抗体組成物、一本鎖抗体、免疫複合体、及び抗体断片である(以下を参照のこと)。
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団、すなわち、その集団を形成する個々の抗体が、少量存在し得る天然の変異の可能性を除いて同一である集団から得られた抗体を意味する。モノクローナル抗体は特異性が高く、単一の抗原部位に対して向けられる。さらに、異なる決定因子(エピトープ)に対して向けられる異なる抗体を含むポリクローナル抗体の製剤とは対照的に、モノクローナル抗体は、各々、抗原上の単一の決定因子に対して向けられる。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体による汚染なしに合成することができるという利点を持つ。「モノクローナル」という修飾語は、抗体の実質的に均一な集団から得られたという抗体の特性を示すものであって、抗体の作製に何らかの特定の方法を必要とするように解釈してはならない。例えば、本発明に従って用いられるモノクローナル抗体は、最初にKohler et al,Nature,256:495(1975)に記載されたハイブリドーマ(マウス又はヒト)法、又は組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号を参照)によって作製することができる。「モノクローナル抗体」は、例えば、Clackson et al,Nature,352:624−628(1991)及びMarks et al,J.Mol.Biol.,222:581−597(1991)に記載の方法を用いて、ファージ抗体ライブラリから単離することもできる。
「抗体断片」は、完全な抗体の一部を含み、好ましくは、その抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例としては、完全長未満の抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFv断片;二重特異性抗体;直鎖状抗体;一本鎖抗体分子;一本鎖抗体、単一ドメイン抗体分子、融合タンパク質、組換えタンパク質、及び抗体断片から形成された多特異性抗体が挙げられる。
「完全な(intact)」抗体とは、抗原結合可変領域、並びに軽鎖定常ドメイン(CL)、及び重鎖定常ドメインであるCH1、CH2、及びCH3を含む抗体である。この定常ドメインは、天然配列定常ドメイン(例:ヒト天然配列定常ドメイン)であっても、又はそのアミノ酸配列変異体であってもよい。好ましくは、完全な抗体は、1若しくは2個以上のエフェクター機能を有している。
これらの重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、完全な抗体には異なる「クラス」を割り当てることができる。完全な抗体には、IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMの5種類の大きなクラスがあり、この中の何種類かは、例えば、IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、及びIgA2等の「サブクラス」(アイソタイプ)にさらに分類することができる。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。クラスの異なる免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元配置は公知である。
抗体の「エフェクター機能」とは、抗体のFc領域(天然配列のFc領域、又はアミノ酸配列変異体Fc領域)に起因する生物学的活性のことである。抗体のエフェクター機能の例としては、C1q結合性;補体依存性細胞傷害性;Fc受容体結合性;抗体依存性細胞媒介細胞傷害性(ADCC);食作用;細胞表面受容体(例:B細胞受容体;BCR)の下方制御、等が挙げられる。
「抗体依存性細胞媒介細胞傷害性」及び「ADCC」は、Fc受容体(FcR)(例:ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球、マクロファージ)を発現する非特異的細胞傷害性細胞が、標的細胞上に結合した抗体を認識し、続いて、その標的細胞の溶解を発生させる、細胞が媒介する反応を意味する。ADCCを媒介する一次細胞、NK細胞は、FcγRIIIのみを発現し、一方、単球は、FcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIを発現する。造血細胞上でのFcRの発現は、Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457−92(1991)の464ページ、表3にまとめられている。対象である分子のADCC活性を評価するには、米国特許第5,500,362号又は第5,821,337号に記載のもの等のインビトロADCCアッセイを実施することができる。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核球(PBMC)及びナチュラルキラー(NK)細胞が挙げられる。別の選択肢として、又は追加的に、対象である分子のADCC活性は、例えば、Clynes et al.PNAS(USA)95:652−656(1998)に開示のもの等の動物モデルにより、インビボにて評価することができる。
「エフェクター細胞」は、1若しくは2種類以上のFcRを発現し、エフェクター機能を見せる白血球である。好ましくは、この細胞は、少なくともFcγRIIIを発現し、ADCCエフェクター機能を見せる。ADCCを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核球(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞傷害性T細胞、及び好中球が挙げられ;PBMC及びNK細胞が好ましい。エフェクター細胞は、例えば、本明細書で述べるように、血液又はPBMC等、その天然源から単離することができる。
「Fc受容体」又は「FcR」という用語は、抗体のFc領域に結合する受容体を表すために用いられる。好ましいFcRは、天然配列ヒトFcRである。さらに、好ましいFcRは、IgG抗体(ガンマ受容体)と結合するものであり、対立遺伝子変異体を含むFcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIサブクラスの受容体、及び別の選択肢として、これらの受容体のスプライスされた形態が含まれる。FcγRII受容体は、FcγRIIA(「活性化受容体」)及びFcγRIIB(「阻害受容体」)を含み、これらは、主にその細胞質ドメインが異なる類似のアミノ酸配列を有している。活性化受容体FcγRIIAは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含む。阻害受容体FcγRIIBは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン阻害モチーフ(ITIM)を含む(M.in Daeon,Annu.Rev.Immunol.15:203−234(1997)のレビュー参照)。FcRについては、Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457−92(1991);Capel et al,Immunomethods 4:25−34(1994);及びde Haas et al,J.Lab.Clin.Med.126:330−41(1995)でレビューされている。今後識別されるはずのものも含むその他のFcRは、本明細書では「FcR」という用語に包含される。この用語は、さらに、新生児性受容体FcRnも含み、これは、母体IgGの胎児への移送を担っている(Guyer et al.,J.Immunol.117:587(1976)、及びKim et al.,Eur.J.Immunol.24:2429(1994))。
「補体依存性細胞傷害性」又は「CDC」とは、補体の存在下で標的を溶解する分子の能力を意味する。補体活性化経路は、同族抗原と複合体形成した分子(例:抗体)への補体系の第一成分(C1q)の結合によって開始される。補体活性化の評価には、例えばGazzano−Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202:163(1996)に記載のような、CDCアッセイを行うことができる。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定の部分の配列が、抗体同士で大きく異なっており、各々の特定の抗体のその特定の抗原に対する結合性及び特異性に用いられるということを意味する。しかし、可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたって均一に分布しているわけではない。軽鎖及び重鎖の可変ドメイン両方にある高頻度可変領域と呼ばれる3個のセグメントに集中している。可変領域内のより保存度の高い部分は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる。天然重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、各々、4個のFRを含み、主にβシート配置を取って3個の高頻度可変領域で連結されており、これらは、βシート構造を連結するループ結合を形成し、場合によっては、βシート構造の一部を成している。各鎖の高頻度可変領域は、FRによって互いに非常に近傍に保持されており、他の鎖からの高頻度可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)参照)。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与していないが、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)における抗体の関与等、種々のエフェクター機能を示す。
「高頻度可変領域」という用語は、本明細書において用いる場合、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を意味する。高頻度可変領域は、一般に、「相補性決定領域」又は「CDR」からのアミノ酸残基(例:軽鎖可変ドメインの残基24−34(L1)、50−56(L2)、及び89−97(L3)、並びに重鎖可変ドメインの残基31−35(H1)、50−65(H2)、及び95−102(H3);Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))、及び/又は「高頻度可変ループ(hypervariable loop)」からの残基(例:軽鎖可変ドメインの残基2632(L1)、50−52(L2)、及び91−96(L3)、並びに重鎖可変ドメインの残基26−32(H1)、53−55(H2)、及び96−101(H3);Chothia and Lesk J.Mol.Biol.196:901−917(1987))を含む。「フレームワーク領域」又は「FR」の残基は、本明細書で定める高頻度可変領域以外の可変ドメインの残基である。抗体のパパイン消化により、各々が単一の抗原結合部位を有する「Fab」断片と呼ばれる2個の同一の抗原結合断片、及びその容易に結晶化する能力を反映した名称である、残りの「Fc」断片が産生される。ペプシン処理により、2個の抗原結合部位を持つF(ab’)2断片が得られ、これは、抗原を架橋する能力を依然として有している。
「Fv」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小の抗体断片である。この領域は、1個の重鎖可変ドメインと1個の軽鎖可変ドメインとの、強い非共有結合性の会合による二量体から成る。各可変ドメインの3個の高頻度可変領域が相互作用してVH−VL二量体の表面の抗原結合部位を決定するのはこの配置においてである。合計で6個の高頻度可変領域が、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変ドメイン(又は、抗原に特異的な3個の高頻度可変領域のみを含むFvの半分)であっても、結合部位全体よりは親和性が低いものの、抗原を認識し、これと結合する能力を有する。Fab断片も、軽鎖の定常ドメインン、及び重鎖の第一定常ドメイン(CH1)を含む。Fab’断片は、抗体のヒンジ領域からの1若しくは2個以上のシステインを含む、重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端での数個の残基の付加により、Fab断片と異なっている。Fab’−SHは、本明細書において、定常ドメインのシステイン残基が少なくとも1個の遊離のチオール基を持つFab’の名称である。F(ab’)2抗体断片は、元々は、間にヒンジシステインを有するFab’断片の対として作製されたものである。抗体断片のその他の化学結合も公知である。
いずれの脊椎動物種からの抗体の「軽鎖」も、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて明らかに区別されるカッパ(κ)及びラムダ(λ)と呼ばれる2種類の一方に割り当てることができる。
「一本鎖Fv」又は「scFv」抗体断片は、抗体のVH及びVLドメインを含み、ここで、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖内に存在する。好ましくは、Fvポリペプチドは、さらに、VH及びVLドメイン間にポリペプチドリンカーを含み、これにより、scFvが、抗原結合のために所望の構造を形成することができる。scFvに関するレビューは、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,Springer−Verlag,New York,pp.269−315(1994)、を参照のこと。
「二重特異性抗体」という用語は、2個の抗原結合部位を有する低分子量抗体断片を意味し、この断片は、同一のペプチド鎖内に軽鎖可変ドメイン(VL)と連結した重鎖可変ドメイン(VH)を含む(VH−VL)。この2個のドメインが同一鎖上で対形成するには小さすぎるリンカーを用いることにより、ドメインは、強制的に別の鎖の相補ドメインと対形成させられ、2個の抗原結合部位が作られる。二重特異性抗体は、例えば、EP404,097;WO93/11161;及び、Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444−6448(1993)に、より詳細に記載されている。
「単離された」抗体とは、その自然環境の成分から識別され、並びに分離及び/又は回収されたものである。その自然環境の不純物成分は、抗体の診断又は治療での使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモン、及びその他のタンパク質性又は非タンパク質性の溶質を挙げることができる。単離された抗体は、抗体の自然環境の成分の少なくとも1種類が存在しないため、組換え細胞内のin situの抗体を含む。しかし、通常は、単離された抗体は、少なくとも1回の精製工程によって作製される。
対象である抗原と「結合する」抗体とは、その抗原と十分な親和性をもって結合することができ、それによって、その抗原を発現する細胞を標的とする治療薬又は診断薬としてその抗体が有用となる抗体のことである。抗体が抗原性部分と結合するものである場合、抗体は、通常、他の受容体とは対照的に、その抗原性部分と優先的に結合し、非特異的なFcの接触等の偶発的な結合、又は他の抗原と共通の翻訳後修飾部分との結合は含まず、他のタンパク質と著しく交差反応を起こすことのないものであろう。対象である抗原と結合する抗体の検出方法は、本技術分野で公知であり、これらに限定されないが、FACS、細胞ELISA、及びウェスタンブロッティング等のアッセイを挙げることができる。
本明細書で用いる「細胞」、「細胞系」、及び「細胞培養物」という表現は、交換可能に用いられ、そのような名称はすべて後代を含む。さらに、すべての後代は、計画的な又は偶然の変異のために、含まれるDNAが正確に同一でない場合があることも理解される。元の形質転換された細胞内でスクリーニングされたものと同一の機能又は生物学的活性を有する変異後代を含む。別々の名称が意図したものである場合は文脈より明らかであろう。
「治療、又は治療する」は、治療処置、及び予防又は防止策の両方を意味し、ここで、その目的は、標的である病理状態若しくは障害の予防、又はその進行の遅延(軽減)である。治療を必要とするものとしては、既にその障害を有するもの、並びにその障害に罹る傾向にあるもの、又はその障害を予防すべきものが挙げられる。従って、本明細書において治療されるべき哺乳類は、その障害を有すると診断されたものであってよく、又はその障害に罹りやすい、若しくは影響を受けやすいものであってもよい。
「癌」及び「癌性」という用語は、通常、制御されない細胞の増殖又は死を特徴とする哺乳類の生理学的状態を意味するか、又はそれを表す。癌の例としては、これらに限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系腫瘍が挙げられる。そのような癌のより詳細な例としては、扁平細胞癌 (例:扁平上皮癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃又は腹部の癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、直腸結腸癌、子宮内膜癌腫又は子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌又は腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、並びに頭頚部癌が挙げられる。
「化学療法薬」とは、癌の治療に有用である化学化合物のことである。化学療法薬の例としては、チオテバ、及びシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))等のアルキル化薬;ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のアルキルスルホネート;ベンゾドパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドパ(meturedopa)、及びウレドパ(uredopa)等のアジリジン;アルトレタミン(altretamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチルロロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン並びにメチルアメラミン(methylamelamine);クロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソ尿素;アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン(carabicin)、カルノマイシン(carnomycin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、プロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質;メトトレキサート及び5−フルオロウラシル(5−FU)等の代謝拮抗薬;デノプテリン(denopterin)、メトトレキサート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキサート等の葉酸類似体;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン等のプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FU等のピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン等の抗副腎薬(anti−adrenal);フロリニック酸(frolinic acid)等の葉酸補充薬(folic acid replenisher);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド(aldophosphamide glycoside);アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン;エダトラキサート(edatraxate);デホファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジコン(diaziquone);エルホルニチン(elfornithine);酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate);エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット(phenamet);ピラルビシン;ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン:シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,ニュージャージー州)及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)、Aventis,Rhone−Poulenc Rorer,Antony,フランス);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼインヒビターRFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン;並びに、上記のいずれかの薬理学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。この定義にさらに含まれるのは、腫瘍へのホルモンの作用を制御又は阻害する働きを持つ抗ホルモン薬であり、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン(keoxifene),LY117018、オナプリストン(onapristone)、及びトレミフェン(Fareston)を含む抗エストロゲン薬;フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬;並びに、上記のいずれかの薬理学的に許容される塩、酸、又は誘導体等である。
治療の目的のための「哺乳類」とは、哺乳類として分類されるいかなる動物をも意味し、ヒト、マウス、SCIDマウス又はヌードマウス又はマウス系統、家畜用又は農業用動物、及びヒツジ、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ等の動物園用、スポーツ用、又はペット用動物が挙げられる。好ましくは、本明細書における哺乳類はヒトである。
「オリゴヌクレオチド」とは、公知の方法(1988年5月4日公開のEP266,032に記載のもの等の固相法を用いた、リン酸トリエステル、ホスファイト、若しくはホスホラミダイトの化学反応、又はFroehler et al.,Nucl.Acids Res.,14:5399−5407,1986に記載のデオキシヌクレオシドH−ホスホネート中間体によるもの等)によって化学的に合成された、短鎖の一本鎖又は二本鎖ポリデオキシヌクレオチドのことである。これらは、次に、ポリアクリルアミドゲル上で精製される。
本発明によれば、非ヒト(例:マウス)免疫グロブリンの「ヒト化した」及び/又は「キメラの」形態とは、ヒト抗マウス抗体(HAMA)、ヒト抗キメラ抗体(HACA)、又はヒト抗ヒト抗体(HAHA)反応が、元の抗体と比較して減少する結果となる特定のキメラの免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又はその断片(Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、又は抗体のその他の抗原結合配列等)を含み、該非ヒト免疫グロブリン由来で、所望の効果を再現し、同時に、該非ヒト免疫グロブリンと同等の結合特性を保持するのに必要である必須部分(CDR、抗原結合領域、可変ドメイン、等)を含む抗体を意味する。ほとんどの部分で、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)であり、ここで、レシピエント抗体の相補性決定領域(CDR)由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を持つマウス、ラット、又はラビット等の非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基で置換されている。ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FR)の残基が、対応する非ヒトFR残基で置換されている場合もある。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも移入されたCDR又はFR配列にも見られない残基を含んでいてもよい。このような修飾は、抗体の性能をさらに改良し最適化するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1個、通常は2個の可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、全て若しくは実質的に全てのCDR領域は、非ヒト免疫グロブリンのCDR領域に対応し、全て若しくは実質的に全てのFR残基は、ヒト免疫グロブリンのコンセンサス配列のFR残基である。ヒト化抗体は、最適には、少なくとも免疫グロブリン定常領域(Fc)の一部も含み、通常は、ヒト免疫グロブリンのものを含む。
「非免疫化された」抗体とは、所定の種に対して非免疫原性であるか、又は免疫原性が低い免疫グロブリンである。非免疫化は、抗体の構造を変化させることによって達成することができる。当業者に公知のいずれの非免疫化技術も用いることができる。抗体を非免疫化するのに適する一つの技術は、例えば、2000年6月15日公開のWO00/34317に記載されている。
「アポトーシス」を誘発する抗体とは、これらに限定されないが、アネキシンVの結合、カスパーゼ活性、DNAの断片化、細胞収縮、小胞体の拡張、細胞の断片化、及び/又は膜小胞の形成(アポトーシス体と称される)等によって例示されるいずれかの手段によってプログラム細胞死を誘発する抗体のことである。
本明細書で用いる「抗体の誘発による細胞傷害性」は、IDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生されたハイブリドーマ上清又は抗体から誘導される細胞傷害性効果を意味するものと理解され、この効果は、必ずしも結合度と関連するわけではない。
本明細書全体を通して、ハイブリドーマ細胞系、並びにそれから産生された単離されたモノクローナル抗体は、別の選択肢として、その内部名称であるAR51A165.2、又は受託名称であるIDAC180706−02と称される。
本明細書で用いる「抗体リガンド」は、標的抗原の少なくとも1個のエピトープに対して結合特異性を示す部分を含み、完全な抗体分子でも、抗体断片でも、少なくとも抗原結合領域若しくはその一部(すなわち、抗体分子の可変部分)を持ついかなる分子でもよく、例えば、Fv分子、Fab分子、Fab’分子、F(ab’)2分子、二重特異性抗体、融合タンパク質、若しくはIDAC180706−02と称するハイブリドーマ細胞系によって産生され、単離されたモノクローナル抗体が結合した抗原(IDAC180706−02抗原)の少なくとも1個のエピトープを特異的に認識し、これと結合する遺伝子改変されたいずれかの分子である。
本明細書で用いる「癌性疾患修飾抗体」(CDMAB)は、例えば、全身腫瘍組織量の減少又は腫瘍を持つ個体の生存期間の延長等、患者にとって有益である方法で癌性疾患プロセスを修飾するモノクローナル抗体、及びその抗体リガンドを意味する。
本明細書で用いる「抗原結合領域」とは、標的抗原を認識する分子の部分を意味する。
本明細書で用いる「競合的に阻害する」とは、従来の相互的抗体競合アッセイ(reciprocal antibody competition assay)(Belanger L.,Sylvestre C.and Dufour D.(1973),Enzyme linked immunoassay for alpha fetoprotein by competitive and sandwich procedures.Clinica Chimica Acta 48,15)を用いて、IDAC180706−02と称するハイブリドーマ細胞系によって産生されたモノクローナル抗体(IDAC180706−02抗体)が向けられた決定部位を認識し、これと結合することができること意味する。
本明細書で用いる「標的抗原」とは、IDAC180706−02抗原、又はその一部分である。
本明細書で用いる「免疫複合体」とは、細胞毒素、放射性剤、酵素、毒素、抗腫瘍薬物、若しくは治療薬と化学的又は生物学的に結合した、抗体等のいずれかの分子又はCDMABを意味する。抗体又はCDMABは、その標的と結合することができる限りにおいて、細胞毒素、放射性剤、抗腫瘍薬物、若しくは治療薬と、分子上のどの部位で結合してもよい。免疫複合体の例としては、抗体−毒素化学複合体、及び抗体−毒素融合タンパク質が挙げられる。
本明細書で用いる「融合タンパク質」とは、抗原結合領域が、例えば、毒素、酵素、又はタンパク質薬物等の生物学的活性分子と結合しているいずれのキメラタンパク質をも意味する。
本明細書で述べる本発明をより十分に理解することができるように、以下の説明を記載する。
本発明は、IDAC180706−02抗原を特異的に認識し、これと結合するCDMAB(すなわち、IDAC180706−02CDMAB)を提供する。
IDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生され、単離されたモノクローナル抗体のCDMABは、ハイブリドーマIDAC180706−02によって産生され、単離されたそのモノクローナル抗体の標的抗原への免疫特異的な結合を競合的に阻害する抗原結合領域を有する限りにおいて、いかなる形態であってもよい。従って、IDAC180706−02抗体と同じ結合特異性を持つ組換えタンパク質(例:抗体が、リンホカイン、又は腫瘍阻害増殖因子(tumor inhibitory growth factor)等の第二のタンパク質と結合している融合タンパク質)はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
本発明の一つの態様では、CDMABは、IDAC180706−02抗体である。
別の態様では、CDMABは、Fv分子(一本鎖Fv分子等)、Fab分子、Fab’分子、F(ab’)2分子、融合タンパク質、二重特異性抗体、異種抗体、又はIDAC180706−02抗体の抗原結合領域を有するいかなる組換え分子であってもよい抗原結合断片である。本発明のCDMABは、IDAC180706−02モノクローナル抗体が向けられるエピトープへ向けられる。
本発明のCDMABは、修飾、すなわち、分子内のアミノ酸修飾を受けることで誘導体分子を形成してもよい。化学修飾が可能な場合もある。
誘導体分子であっても、ポリペプチドの機能的特性は保持され、すなわち、そのような置換を有する分子でも、依然として、そのポリペプチドとIDAC180706−02抗原又はその一部分との結合が可能である。
このようなアミノ酸置換は、必ずしもこれに限定されるとは限らないが、本技術分野において「保存的」として知られるアミノ酸置換が挙げられる。
例えば、「保存的アミノ酸置換」と称される特定のアミノ酸置換は、タンパク質のコンフォメーションも機能も変化させることなくタンパク質に頻繁に実施することができるということは、十分に確立されたタンパク質化学の原理である。
そのような変化としては、イソロイシン(I)、バリン(V)、及びロイシン(L)のいずれかによる、これらの中の他の疎水性アミノ酸のいずれかの置換;アスパラギン酸(D)によるグルタミン酸(E)の置換、及びその逆;グルタミン(Q)によるアスパラギン(N)の置換、及びその逆;並びに、セリン(S)によるスレオニン(T)の置換、及びその逆、が挙げられる。その他の置換も、タンパク質の三次元構造における特定のアミノ酸の環境及びその役割に応じて、保存的と見なされる場合がある。例えば、グリシン(G)及びアラニン(A)は交換可能である場合が多く、アラニンとバリン(V)も同様である。比較的疎水性であるメチオニン(M)は、ロイシン及びイソロイシンと、時にはバリンとも交換可能である場合が多い。リジン(K)及びアルギニン(R)は、このアミノ酸残基の重要な特徴がその電荷であり、これらの2種類のアミノ酸残基のpKの違いが大きくない位置において、交換可能である場合が多い。特定の環境において、さらに他の変化も「保存的」と見なされる場合がある。
実施例1
ハイブリドーマ作製−ハイブリドーマ細胞系AR51A165.2
ハイブリドーマ細胞系AR51A165.2は、International Depository Authority of Canada(IDAC),Bureau of Microbiology,Health Canada,1015 Arlington Street,Winnipeg,Manitoba,Canada,R3E 3R2、にブタペスト条約に基づき、2006年7月18日に受託番号180706−02で寄託された。37CFR1.808に従い、寄託者は、寄託された物資の一般による利用の可能性に関して課されたすべての制限が、特許が付与された時点で撤回不能に取り除かれることを保証している。受託者が生存サンプルを分配できなくなった場合は、この寄託は返却されることになる。
ハイブリドーマ作製−ハイブリドーマ細胞系AR51A165.2
ハイブリドーマ細胞系AR51A165.2は、International Depository Authority of Canada(IDAC),Bureau of Microbiology,Health Canada,1015 Arlington Street,Winnipeg,Manitoba,Canada,R3E 3R2、にブタペスト条約に基づき、2006年7月18日に受託番号180706−02で寄託された。37CFR1.808に従い、寄託者は、寄託された物資の一般による利用の可能性に関して課されたすべての制限が、特許が付与された時点で撤回不能に取り除かれることを保証している。受託者が生存サンプルを分配できなくなった場合は、この寄託は返却されることになる。
抗癌抗体AR51A165.2を産生するハイブリドーマを作製するために、凍結類内膜腺癌腫瘍組織(Genomics Collaborative,Cambridge,マサチューセッツ州)の単一細胞懸濁液をPBS中で調製した。IMMUNEASY(商標)(Qiagen,Venlo,オランダ)アジュバントを、ゆっくり混合することで使用できるように調製した。5乃至7週齢のBALB/cマウスに、この抗原−アジュバント50マイクロリットル中200万個の細胞を皮下注射して免疫した。最初の免疫の2及び5週間後に、調製したばかりの抗原−アジュバントを用い、50〜60マイクロリットル中200万個の細胞を腹腔内投与してこの免疫マウスを追加免疫した。最後の免疫の3日後に、脾臓を用いて融合を行った。ハイブリドーマは、単離された脾細胞をNSO−1ミエローマパートナーと融合することで作製した。融合物の上清を、ハイブリドーマのサブクローンから試験した。
ハイブリドーマ細胞によって分泌された抗体がIgGアイソタイプかIgMアイソタイプかを判定するために、ELISAアッセイを用いた。コーティング緩衝液中(0.1M炭酸塩/炭酸水素塩緩衝液、pH9.2−9.6)の濃度2.4マイクログラム/mLのヤギ抗マウスIgG+IgM(H+L)を、4℃にて、100マイクロリットル/ウェルでELISAプレートに一晩添加した。このプレートを、洗浄緩衝液(PBS+0.05パーセントTween)で3回洗浄した。100マイクロリットル/ウェルのブロッキング緩衝液(洗浄緩衝液中5パーセントのミルク)を室温にてプレートに1時間添加し、次に、洗浄緩衝液で3回洗浄した。100マイクロリットル/ウェルのハイブリドーマ上清を添加し、プレートを室温にて1時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、1/100000に希釈したヤギ抗マウスIgG又はIgMと西洋ワサビペルオキシダーゼとの複合体(5パーセントミルク含有PBSで希釈)を、100マイクロリットル/ウェルで添加した。プレートを室温にて1時間インキュベートした後、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄した。100マイクロリットル/ウェルのTMB溶液を室温にて1乃至3分間インキュベートした。50マイクロリットル/ウェルの2M H2SO4を添加することで発色反応を停止させ、Perkin−Elmer HTS7000プレートリーダーにより、450nmでプレートを読み取りに掛けた。図1に示すように、AR51A165.2ハイブリドーマは、主に、IgGアイソタイプの抗体を分泌した。
ハイブリドーマ細胞によって分泌された抗体のサブクラスを判定するために、マウスモノクローナル抗体アイソタイピングキット(HyCult Biotechnology,Frontstraat,Netherlands)を用いてアイソタイピングの実験を行った。500μlのバッファー溶液をラット抗マウスサブクラス特異的抗体を含む試験ストリップに添加した。500μlのハイブリドーマ上清に試験管に添加し、穏やかに撹拌することによって沈殿させた。捕捉されたマウス免疫グロブリンは、直接、コロイド粒子に結合した二次ラットモノクローナル抗体によって検出された。これらの2つのタンパク質の組み合わせは、アイソタイプを分析するのに使用される視覚シグナルを生じさせる。抗癌抗体AR51A165.2は、IgG1、カッパアイソタイプである。
1回の限界希釈の後、ハイブリドーマ上清を、細胞ELISAアッセイにより、標的細胞と結合した抗体についての試験に掛けた。2種類の卵巣癌細胞系及び1種類の正常皮膚細胞系、それぞれ、OCC−1、OVCAR−3、及びCCD−27sk、を試験した。細胞系はすべてAmerican Type Tissue Collection(ATCC;Manassas,バージニア州)から入手した。プレートに播種した細胞は使用前に固定した。プレートを、MgCl2及びCaCl2を含有するPBSにより、室温にて3回洗浄した。PBSで希釈した2パーセントのパラホルムアルデヒド100マイクロリットルを、室温にて各ウェルに10分間添加し、続いて廃棄した。再度、プレートを、MgCl2及びCaCl2を含有するPBSにより、室温にて3回洗浄した。洗浄緩衝液中(PBS+0.05パーセントTween)5パーセントのミルク100マイクロリットル/ウェルにより、室温にて1時間ブロッキングを行った。プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、ハイブリドーマ上清100マイクロリットル/ウェルを、室温にて1時間添加した。プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼと結合したヤギ抗マウスIgG抗体の1/25000希釈物(1パーセントミルク含有PBSで希釈)100マイクロリットル/ウェルを添加した。室温での1時間のインキュベーションの後、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、100マイクロリットル/ウェルのTMB基質を、室温にて1乃至3分間インキュベートした。50マイクロリットル/ウェルの2M H2SO4により反応を停止させ、Perkin−Elmer HTS7000プレートリーダーにより、450nmでプレートを読み取りに掛けた。図1に表で示す結果は、この試験に用いた細胞系とは結合しないことが既に分かっている社内IgGアイソタイプコントロールと比較して、バックグラウンド上で何倍であるかという数値で表した。ハイブリドーマAR51A165.2由来の抗体は、この試験に用いた細胞系に対して検出可能な結合を示した。
抗体結合性の試験と合わせて、ハイブリドーマ上清の細胞傷害性効果(抗体の誘導による細胞傷害性)を、細胞系OCC−1、OVCAR−3、及びCCD−27skについて試験した。Calcein AMを、Molecular Probes(Eugene,オレゴン州)から入手し、以下に概説するようにこのアッセイを行った。アッセイの前に、細胞を所定の適切な密度でプレートに播種した。2日後、ハイブリドーマのマイクロタイタープレートから100マイクロリットルの上清を細胞プレートへ移し、5パーセントCO2のインキュベータ中で5日間インキュベートした。ポジティブコントロールとして用いるウェルを空になるまで吸引し、100マイクロリットルのナトリウムアジド(NaN3、0.01パーセント、Sigma,Oakville,オンタリオ)、シクロヘキシミド(CHX、0.5マイクロモル、Sigma,Oakville,オンタリオ)、又は抗EGFR抗体(c225、IgG1、カッパ、5マイクログラム/mL、Cedarlane,Hornby,オンタリオ)を培養液に溶解したものを添加した。処理の5日後、プレートを裏返して空にし、吸い取り乾燥した。MgCl2及びCaCl2を含有する室温のDPBS(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水)をマルチチャネルスクイーズボトルから各ウェルに供給し、3回軽くたたいた後、裏返して空にし、吸い取り乾燥した。MgCl2及びCaCl2を含有するDPBSで希釈した50マイクロリットルの蛍光カルセイン染料を各ウェルに添加し、5パーセントCO2のインキュベータ中、37℃で30分間インキュベートした。プレートを、Perkin−Elmer HTS7000蛍光プレートリーダーで読み取り、データをMicrosoft Excelで解析した。結果を図1の表に示す。AR51A165.2ハイブリドーマからの上清は、OCC−1細胞に対しては23パーセントの特異的な細胞傷害性を示した。これは、ポジティブコントロールのナトリウムアジド及びシクロヘキシミドにより得られた細胞傷害性のそれぞれ27及び14パーセントであった。
図1の結果より、AR51A165.2の細胞傷害性効果は、癌細胞型への結合レベルに比例しないことを示す。試験された3つの細胞系に対して結合は検出可能であり、OCC−1細胞だけと関連した細胞傷害性があった。図1に表として示されるように、AR51A165.2は、CCD−27sk正常ヒト皮膚細胞系において細胞傷害性を生じなかった。既知の非特異的な細胞傷害性財であるシクロヘキシミド及びNaN3は、一般に、期待されるように細胞傷害性を生じた。抗EGFR抗体であるc225は、SW1116において期待されるように細胞傷害性を生じた。
実施例2
インビトロ結合
AR51A165.2モノクローナル抗体は、CL−1000フラスコ(BD Biosciences,Oakville,オンタリオ)中、週2回の回収と再播種によってハイブリドーマを培養することにより作製した。続いて、Protein G Sepharose 4 Fast Flow(Amersham Biosciences,Baie d’Urfe,ケベック)を用いた標準的な抗体精製の手順を行った。非免疫化、ヒト化、キメラ化、又はマウスのモノクローナル抗体を用いることは、本発明の範囲内である。
インビトロ結合
AR51A165.2モノクローナル抗体は、CL−1000フラスコ(BD Biosciences,Oakville,オンタリオ)中、週2回の回収と再播種によってハイブリドーマを培養することにより作製した。続いて、Protein G Sepharose 4 Fast Flow(Amersham Biosciences,Baie d’Urfe,ケベック)を用いた標準的な抗体精製の手順を行った。非免疫化、ヒト化、キメラ化、又はマウスのモノクローナル抗体を用いることは、本発明の範囲内である。
前立腺癌(PC−3及びDU−145)、結腸癌(DLD−1、Lovo、及びSW1116)、膵臓癌(BxPC−3、PL−45及びAsPC−1)、肺癌(A549)及び卵巣癌(OVCAR−3、ES−2、A2780−cp、A2780−s、C−13、Hey、OV2008、及びOVCA−429)及び乳癌(MDA−MB−231及びMCF−7)、並びに皮膚(CCD−27sk)及び肺(Hs888.Lu)由来の非癌細胞系とのAR51A165.2の結合について、フローサイトメトリー(FACS)によって評価した。大多数の卵巣癌細胞系を除いて、細胞系はすべて、American Type Tissue Collection(ATCC;Manassas,バージニア州)から入手した。A2780−cp、A2780−s、C−13、OV2008、ES−2、Hey、及びOVCA−429は、Ottawa Regional Cancer Center(Ottawa,ON)から得た。
DPBS(Ca++及びMg++を含まない)を用いて細胞の単層を最初に洗浄することによってFACS用に細胞を調製した。次に、細胞解離バッファー(Invitrogen,Burlington,ON)を用いて、それらの細胞培養プレートから37℃で細胞を取り除いた。遠心分離及び回収後、4℃(染色培地)でMgCl2、CaCl2及び2パーセントのウシ胎児血清を含むDPBS中に細胞を再懸濁させ、カウントし、適切な細胞密度に分割し、スピンダウンして細胞をペレットにし、試験抗体(AR51A165.2)又は対照抗体(アイソタイプ対照、抗EGFR)の存在下で4℃で染色培地中に再懸濁させた。アイソタイプ対照及び試験抗体は、20mg/mLで評価し、一方、抗EGFRは、30分間、氷上で5mg/mLで評価した。Alexa Fluor 546結合した二次抗体を添加前、細胞を染色培地で一度洗浄した。次に、染色培地中のAlexa Fluor 546結合した抗体を30分間、4℃で添加した。その後、細胞を最終時に洗浄し、固定培地(1.5パーセントのパラホルムアルデヒドを含む染色培地)に細胞を再懸濁させた。細胞のフローサイトメトリー獲得は、FACSarray(商標)Systam Software(BD Biosciences,Oakville,ON)を用いてFACSarray(商標)上で試料を駆動することによって評価した。細胞のフォワード(FSC)及びサイドスキャッター(SSC)は、FSC及びSSC検出器上の電圧及び振幅増幅率を調整することによって設定した。蛍光(Alexa−546)チャネル用の検出器は、細胞が約1〜5単位の中央値蛍光強度を有する単一のピークを有するように非染色細胞を駆動することによって調整した。例えば、約10,000のゲートイベント(染色された固定化細胞)を分析用に獲得し、結果を図2に示す。
図2は、アイソタイプ対照を超えた平均蛍光強度の倍数増加を示す。AR51A165.2抗体の代表的なヒストグラムは、図3用に編集した。AR51A165.2は、試験した多くの細胞系への結合を示した。結腸DLD−1(168.6倍)癌細胞株に対しては非常に強い結合があり、卵巣ES−2(30.9倍)、C−13(18.0倍)及びOV2008(22.6倍)癌細胞系に対しては強い結合があった。乳癌細胞系MDA−MB−231に対しては、いずれかの検出可能な結合は見られなかった。残りの細胞系に対しては中程度の結合であった。これらのデータは、ある種の結腸及び卵巣癌細胞系のより高い抗原発現でいくつかの異なる細胞系にAR51A165.2が結合したことを示す。
実施例3
BxPC−3細胞によるインビボ腫瘍実験
実施例1及び2では、AR51A165.2が、いくつかの異なる癌兆候にわたって検出可能な結合を含むヒト癌細胞系に対する抗癌特性を有することが示された。図4及び5に関連して、4乃至6週齢の雌SCIDマウスに、100マイクロリットルの生理食塩水中500万個のヒト膵臓癌細胞(BxPC−3)を、首筋への皮下注射によって移植した。このマウスは5匹ずつの2個の処理グループにランダムに分けた。移植の次の日に、20mg/kgのAR51A165.2試験抗体、又はコントロール緩衝液を、2.7mMのKCl、1mMのKH2PO4、137mMのNaCl、及び20mMのNa2HPO4を含有する希釈剤でストック濃度から希釈後、体積300マイクロリットルで各コホートへ腹腔内投与した。その後、抗体及びコントロールサンプルを、実験期間中、週1回、同じ方法で投与した。腫瘍の増殖を、約7日目ごとにノギスで測定した。抗体を8回注射した後に、実験を完了した。動物の体重を、実験期間中、週1回記録した。実験終了時に、動物はすべてCCACガイドラインに従って安楽死させた。
BxPC−3細胞によるインビボ腫瘍実験
実施例1及び2では、AR51A165.2が、いくつかの異なる癌兆候にわたって検出可能な結合を含むヒト癌細胞系に対する抗癌特性を有することが示された。図4及び5に関連して、4乃至6週齢の雌SCIDマウスに、100マイクロリットルの生理食塩水中500万個のヒト膵臓癌細胞(BxPC−3)を、首筋への皮下注射によって移植した。このマウスは5匹ずつの2個の処理グループにランダムに分けた。移植の次の日に、20mg/kgのAR51A165.2試験抗体、又はコントロール緩衝液を、2.7mMのKCl、1mMのKH2PO4、137mMのNaCl、及び20mMのNa2HPO4を含有する希釈剤でストック濃度から希釈後、体積300マイクロリットルで各コホートへ腹腔内投与した。その後、抗体及びコントロールサンプルを、実験期間中、週1回、同じ方法で投与した。腫瘍の増殖を、約7日目ごとにノギスで測定した。抗体を8回注射した後に、実験を完了した。動物の体重を、実験期間中、週1回記録した。実験終了時に、動物はすべてCCACガイドラインに従って安楽死させた。
AR51A165.2は、BxPC−3によるヒト膵臓癌のインビボ予防モデルにおいて、腫瘍の増殖を抑制した。ARIUS抗体AR51A165.2による処理は、抗体の最終投薬後の第52.2日に測定すると、バッファー処理した群と比較して、65パーセント(p=0.035)によるBxPC−3腫瘍の成長を減少させた(図1)。この実験の終了時(61日目)に、AR51A165.2により処置は、66パーセントの腫瘍成長阻害をもたらした(p=0.0375;図4)。これらのインビボ結果は、実施例2に示した結果と合わせて、AR51A165.2がBxPC−3細胞系に結合可能であり、並びに、膵臓癌の異種移植モデルにおいて細胞毒性を誘導することを示す。
実験全体を通して、毒性の臨床徴候はなかった。週1回の間隔で測定した体重は、健康であるか成長できていないかの代替指標であった。平均体重は、実験期間に渡って、全ての群において増加した(図5)。1日目と61日目との間の平均体重増加は、対照群において3.6gであり、AR51A165.2処置群では3.2gであった。処置期間の終了時にはこれらの群の間で有為な差はなかった。
まとめると、AR51A165.2は、このヒト膵臓癌異種移植モデルにおいて、耐容性がよく、全身腫瘍組織量を減少させた。
実施例4
MDA−MB−231細胞を用いたインビボ腫瘍実験
実施例3の結果は、ヒト癌の異なるモデルに拡張された。図6及び7に関して、4〜6週齢の雌性SCIDマウスに、首筋の皮下に注射した100μlの生理食塩水中の百万個のヒト乳癌細胞(MDA−MB−231)を移植した。マウスを5匹の2つの処置群に無作為に分割した。移植後のその当日、20mg/kgのAR51A165.2試験抗体又はバッファーコントロールは、2.7mM KCl、1mM KH2PO4、137mM NaCl及び20mM Na2HPO4を含む希釈剤を用いてストック濃度から希釈後に、300mlの容積に各集団に腹腔内に用途された。次に、抗体及び対照試料は、実験期間中に週に1回、同じようにして投与された。腫瘍成長は、キャリパーを用いて約7日ごとに測定された。この実験は、抗体を8回注入後に終了した。動物の体重は、試験の期間中に週に1回記録された。試験の終了時に、術点お動物をCCACガイドラインに従って安楽死させた。
MDA−MB−231細胞を用いたインビボ腫瘍実験
実施例3の結果は、ヒト癌の異なるモデルに拡張された。図6及び7に関して、4〜6週齢の雌性SCIDマウスに、首筋の皮下に注射した100μlの生理食塩水中の百万個のヒト乳癌細胞(MDA−MB−231)を移植した。マウスを5匹の2つの処置群に無作為に分割した。移植後のその当日、20mg/kgのAR51A165.2試験抗体又はバッファーコントロールは、2.7mM KCl、1mM KH2PO4、137mM NaCl及び20mM Na2HPO4を含む希釈剤を用いてストック濃度から希釈後に、300mlの容積に各集団に腹腔内に用途された。次に、抗体及び対照試料は、実験期間中に週に1回、同じようにして投与された。腫瘍成長は、キャリパーを用いて約7日ごとに測定された。この実験は、抗体を8回注入後に終了した。動物の体重は、試験の期間中に週に1回記録された。試験の終了時に、術点お動物をCCACガイドラインに従って安楽死させた。
AR51A165.2は、ヒトの乳癌のMDA−MB−231予防的モデルにおいて腫瘍成長を減少させた。腫瘍成長阻害実験の結果を図6に示す。56日目で、50日目の最終処置後の最初の測定では、AR51A165.2は、ヒトの乳癌のこのモデルにおいて67パーセント(p=0.18)まで腫瘍成長を減少させた。この結果は、有意に到達しなかった。おそらくは、この実験における各群の動物数の制限による。図2からは、MDA−MB−231細胞系へのAR51A165.2の結合は、FACSを用いて検出できないことは明らかである。それにもかかわらず、抗体もMDA−MB−231異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を減少させることができた。この効果は2つの因子のいずれかによるものであってもよい。MDA−MB−231細胞系は、これらの条件下で、FACSによる閾値検出を下回るレベルで抗原標的を発現するが、発現の低レベルは、遅延した腫瘍成長へと導くイベントを誘因するには十分である可能性がある。また、MDA−MB−231細胞がより生理学的なインビボ環境に置かれると、抗原発現が誘導される可能性がある。いずれかの場合において、MDA−MB−231結腸癌モデルにおけるこの実験の有効性は、結合に基づいて予期されなかった自明でない発見である。
実験を通じて、毒性の臨床兆候は見られなかった。週に1ごとの間隔で測定した体重は、健康及び成長障害の代替評価であった。この実験の経過中に両方の群についての体重の有意な増加があった(図7)。処置期間の終了時には、対照群と抗体処置群との間の体重においては有意な差はなかった。
まとめると、AR51A165.2は、このヒト乳癌異種移植モデルにおいて、耐容性がよく、全身腫瘍組織量を減少させた。
実施例5
競合結合剤の単離
抗体が与えられれば、当業者であれば、例えば、同じエピトープを認識するものである競合抗体等の競合的に阻害するCDMABを作製することができる(Belanger L et al. Clinica Chimica Acta 48:15−18(1973))。一つの方法は、抗体によって認識される抗原を発現する免疫原による免疫化を伴う。サンプルとしては、これらに限定されないが、組織、単離されたタンパク質、又は細胞系を挙げることができる。得られたハイブリドーマは、競合アッセイを用いてスクリーニングすることができ、それは、試験抗体の結合を阻害する抗体を識別するものであり、ELISA、FACS,ウェスタンブロッティング等である。別の方法としては、該抗原の少なくとも1個のエピトープを認識する抗体に対して、ファージディスプレイ抗体ライブラリ及びパニングを利用するものが考えられる(Rubinstein JL et al.Anal Biochem 314:294−300(2003))。いずれの場合でも、抗体は、元の標識抗体とその標的抗原の少なくとも1個のエピトープとの結合に取って代わる能力に基づいて選別される。そのような抗体は、従って、元の抗体と同様に、抗原の少なくとも1個のエピトープを認識する特性を有することになる。
競合結合剤の単離
抗体が与えられれば、当業者であれば、例えば、同じエピトープを認識するものである競合抗体等の競合的に阻害するCDMABを作製することができる(Belanger L et al. Clinica Chimica Acta 48:15−18(1973))。一つの方法は、抗体によって認識される抗原を発現する免疫原による免疫化を伴う。サンプルとしては、これらに限定されないが、組織、単離されたタンパク質、又は細胞系を挙げることができる。得られたハイブリドーマは、競合アッセイを用いてスクリーニングすることができ、それは、試験抗体の結合を阻害する抗体を識別するものであり、ELISA、FACS,ウェスタンブロッティング等である。別の方法としては、該抗原の少なくとも1個のエピトープを認識する抗体に対して、ファージディスプレイ抗体ライブラリ及びパニングを利用するものが考えられる(Rubinstein JL et al.Anal Biochem 314:294−300(2003))。いずれの場合でも、抗体は、元の標識抗体とその標的抗原の少なくとも1個のエピトープとの結合に取って代わる能力に基づいて選別される。そのような抗体は、従って、元の抗体と同様に、抗原の少なくとも1個のエピトープを認識する特性を有することになる。
実施例6
AR51A165.2モノクローナル抗体の可変領域のクローン化
AR51A165.2ハイブリドーマ細胞系によって産生されたモノクローナル抗体の重鎖(V.H)及び軽鎖(V.L)の可変領域配列を決定することができる。免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖をコードするRNAを、グアニジニウムイソチオシアネートによる細胞の可溶化を含む標準的な方法を用いて、対象のハイブリドーマから抽出することができる(Chirgwin et al.Biochem.18:5294−5299(1979))。このmRNAを用いて、続いてのV.H及びV.L遺伝子の単離のためのcDNAを、本技術分野で公知のPCR法によって作製することができる(Sambrook et al.,eds.,Molecular Cloning,Chapter 14,Cold Spring Harbor laboratories Press,N.Y.(1989))。重鎖及び軽鎖のN末端アミノ酸配列を、自動エドマン分解により、独立して決定することができる。CDR及び隣接するFRのさらなる配列も、V.H及びV.L断片のアミノ酸配列決定によって決定することができる。次に、V.H及びV.L遺伝子のAR51A165.2モノクローナル抗体からの単離のための合成プライマーを設計することができ、単離された遺伝子は、適切なベクターにつなげて配列決定することができる。キメラ及びヒト化IgGを作製するためには、この可変軽鎖及び可変重鎖ドメインを適切なベクターへサブクローン化して発現させることができる。
AR51A165.2モノクローナル抗体の可変領域のクローン化
AR51A165.2ハイブリドーマ細胞系によって産生されたモノクローナル抗体の重鎖(V.H)及び軽鎖(V.L)の可変領域配列を決定することができる。免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖をコードするRNAを、グアニジニウムイソチオシアネートによる細胞の可溶化を含む標準的な方法を用いて、対象のハイブリドーマから抽出することができる(Chirgwin et al.Biochem.18:5294−5299(1979))。このmRNAを用いて、続いてのV.H及びV.L遺伝子の単離のためのcDNAを、本技術分野で公知のPCR法によって作製することができる(Sambrook et al.,eds.,Molecular Cloning,Chapter 14,Cold Spring Harbor laboratories Press,N.Y.(1989))。重鎖及び軽鎖のN末端アミノ酸配列を、自動エドマン分解により、独立して決定することができる。CDR及び隣接するFRのさらなる配列も、V.H及びV.L断片のアミノ酸配列決定によって決定することができる。次に、V.H及びV.L遺伝子のAR51A165.2モノクローナル抗体からの単離のための合成プライマーを設計することができ、単離された遺伝子は、適切なベクターにつなげて配列決定することができる。キメラ及びヒト化IgGを作製するためには、この可変軽鎖及び可変重鎖ドメインを適切なベクターへサブクローン化して発現させることができる。
(i)モノクローナル抗体
モノクローナル抗体をコードするDNA(実施例1で概説したように)は、従来の手順を用いて容易に単離され、配列決定される(例:モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)。そのようなDNAの採取源としては、ハイブリドーマ細胞が好ましい。単離した後は、DNAを発現ベクター内に配置し、次に、これを大腸菌細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又はミエローマ細胞等のそうでなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しない宿主細胞へトランスフェクトし、組換え宿主細胞中にてモノクローナル抗体を合成することができる。DNAは、例えば、相同マウス配列の代わりに、ヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列で置換するなどによって修飾することもできる。キメラ又はハイブリッド抗体も、架橋剤が関与するものを含む合成タンパク質化学で公知の方法を用いて、インビトロで作製することができる。例えば、免疫毒素を、ジスルフィド交換反応を用いて、又はチオエーテル結合を形成することによって構築することができる。この目的のための適切な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル−4−メルカプトブチリミデート(methyl−4−mercaptobutyrimidate)が挙げられる。
モノクローナル抗体をコードするDNA(実施例1で概説したように)は、従来の手順を用いて容易に単離され、配列決定される(例:モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)。そのようなDNAの採取源としては、ハイブリドーマ細胞が好ましい。単離した後は、DNAを発現ベクター内に配置し、次に、これを大腸菌細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又はミエローマ細胞等のそうでなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しない宿主細胞へトランスフェクトし、組換え宿主細胞中にてモノクローナル抗体を合成することができる。DNAは、例えば、相同マウス配列の代わりに、ヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列で置換するなどによって修飾することもできる。キメラ又はハイブリッド抗体も、架橋剤が関与するものを含む合成タンパク質化学で公知の方法を用いて、インビトロで作製することができる。例えば、免疫毒素を、ジスルフィド交換反応を用いて、又はチオエーテル結合を形成することによって構築することができる。この目的のための適切な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル−4−メルカプトブチリミデート(methyl−4−mercaptobutyrimidate)が挙げられる。
(ii)ヒト化抗体
ヒト化抗体は、非ヒト源より導入された1若しくは2個以上のアミノ酸残基を有する。このような非ヒトアミノ酸残基は、「インポート(import)」残基と称されることが多く、これらは、通常、「インポート」可変ドメインから得られる。ヒト化は、Winterとその共同研究者による方法により、げっ歯類のCDR又はCDR配列でヒト抗体の対応する配列を置換することによって実施することができる(Jones et al.,Nature,321:522−525(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323−327(1988);Verhoeyen et al.,Science,239:1534−1536(1988);Clark,Immunol.Today 21:397−402(2000)にてレビューされている)。
ヒト化抗体は、非ヒト源より導入された1若しくは2個以上のアミノ酸残基を有する。このような非ヒトアミノ酸残基は、「インポート(import)」残基と称されることが多く、これらは、通常、「インポート」可変ドメインから得られる。ヒト化は、Winterとその共同研究者による方法により、げっ歯類のCDR又はCDR配列でヒト抗体の対応する配列を置換することによって実施することができる(Jones et al.,Nature,321:522−525(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323−327(1988);Verhoeyen et al.,Science,239:1534−1536(1988);Clark,Immunol.Today 21:397−402(2000)にてレビューされている)。
ヒト化抗体は、親配列及びヒト化配列の三次元モデルを用い、親配列と種々の構想上のヒト化産物の解析プロセスによって作製することができる。三次元免疫グロブリンモデルは、一般的に利用可能であり、当業者にはよく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の有望な三次元コンフォメーション構造を図示し、表示するコンピュータプログラムが利用可能である。このような表示を調べることにより、候補免疫グロブリン配列の機能に対する残基の考えられる役割の解析、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原と結合する能力に影響を与える残基の解析が可能となる。この方法により、FR残基をコンセンサス配列及びインポート配列から選択し、組み合わせることができ、それによって、標的抗原に対する親和性の向上等の所望の抗体特性が達成される。一般に、CDR残基が、抗原結合性への影響に直接、そして最も強く関与している。
(iii)抗体断片
抗体断片の作製のために、種々の技術が開発されてきた。これらの断片は、組換え宿主細胞によって作製することができる(Hudson,Curr.Opin.Immunol.11:548−557(1999);Little et al.,Immunol.Today 21:364−370(2000)、にてレビューされている)。例えば、Fab’−SH断片を、大腸菌から直接採取し、これを化学的に結合させてF(ab’)2断片を形成させることができる(Carter et al.,Biotechnology 10:163−167(1992))。別の態様では、F(ab’)2は、F(ab’)2分子の集合を促進するために、ロイシンジッパーGCN4を用いて形成される。別の手法によれば、Fv、Fab、又はF(ab’)2断片は、組換え宿主細胞培養物より直接単離することができる。
抗体断片の作製のために、種々の技術が開発されてきた。これらの断片は、組換え宿主細胞によって作製することができる(Hudson,Curr.Opin.Immunol.11:548−557(1999);Little et al.,Immunol.Today 21:364−370(2000)、にてレビューされている)。例えば、Fab’−SH断片を、大腸菌から直接採取し、これを化学的に結合させてF(ab’)2断片を形成させることができる(Carter et al.,Biotechnology 10:163−167(1992))。別の態様では、F(ab’)2は、F(ab’)2分子の集合を促進するために、ロイシンジッパーGCN4を用いて形成される。別の手法によれば、Fv、Fab、又はF(ab’)2断片は、組換え宿主細胞培養物より直接単離することができる。
実施例7
本発明の抗体を含む組成物
本発明の抗体は、癌を予防/治療するための組成物として用いることができる。本発明の抗体を含む癌を予防/治療するための組成物は、毒性が低く、液体製剤の形態でそのまま、又は適切な製剤の医薬組成物として、ヒト又は哺乳類(例:ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等)に、経口又は非経口(例:血管内、腹腔内、皮下、等)投与することができる。本発明の抗体は、それ自体で投与してもよく、又は適切な組成物として投与してもよい。投与に用いる組成物は、本発明の抗体若しくはその塩と共に、薬理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含むことができる。そのような組成物は、経口又は非経口投与に適する医薬製剤の形態で提供される。
本発明の抗体を含む組成物
本発明の抗体は、癌を予防/治療するための組成物として用いることができる。本発明の抗体を含む癌を予防/治療するための組成物は、毒性が低く、液体製剤の形態でそのまま、又は適切な製剤の医薬組成物として、ヒト又は哺乳類(例:ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等)に、経口又は非経口(例:血管内、腹腔内、皮下、等)投与することができる。本発明の抗体は、それ自体で投与してもよく、又は適切な組成物として投与してもよい。投与に用いる組成物は、本発明の抗体若しくはその塩と共に、薬理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含むことができる。そのような組成物は、経口又は非経口投与に適する医薬製剤の形態で提供される。
非経口投与のための組成物の例は、注射用製剤、坐薬等である。注射用製剤としては、静脈内、皮下、皮内、及び筋肉内注射剤、点滴剤、関節内注射剤、等の剤形を挙げることができる。これらの注射用製剤は、公知の方法によって作製することができる。例えば、注射用製剤は、本発明の抗体若しくはその塩を、注射剤に従来から用いられている滅菌水性媒体若しくは油性媒体中に溶解、懸濁、又は乳化することによって作製することができる。注射剤用の水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコース及びその他の補助剤を含む等張液、等があり、これらは、アルコール(例;エタノール)、ポリアルコール(例:プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤(例:Polysorbate80、HCO−50(水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン(50モル)付加体)、等の適切な可溶化剤と組み合わせて用いてもよい。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油、等が用いられ、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の可溶化剤と組み合わせて用いてもよい。このようにして作製された注射剤は、通常、適切なアンプルに充填される。直腸内投与に用いられる坐薬は、本発明の抗体又はその塩を従来から用いられている坐薬用基剤と混合することによって作製することができる。経口投与用組成物としては、固形又は液体製剤が含まれ、具体的には、錠剤(糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む)、ピル、顆粒、粉末製剤、カプセル(軟質カプセルを含む)、シロップ、エマルジョン、懸濁液、等である。そのような組成物は、公知の方法によって製造することができ、医薬品製剤の分野で従来から用いられる媒体、希釈剤、又は賦形剤を含んでいてもよい。錠剤用の媒体又は賦形剤の例としては、ラクトース、デンプン、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、等である。
上述の経口用又は非経口用の組成物は、活性成分の一回分の用量を収めるのに適する単位用量を有する医薬製剤として作製することが有利である。そのような単位用量製剤としては、例えば、錠剤、ピル、カプセル、注射剤(アンプル)、坐薬、等が挙げられる。前述の化合物の含有量は、一般的に、単位剤形あたり5乃至500mgであり;好ましくは、上述の抗体を、特に注射剤の形態の場合、約5乃至約100mg含有し、その他の形態の場合は、10乃至250mg含有する。
本発明の抗体を含む前述の予防/治療薬又は制御薬の用量は、投与を受ける対象、標的疾患、状態、投与経路、等によって異なるものとなり得る。例えば、成人の乳癌等の治療/予防の目的で用いられる場合、本発明の抗体を、体重に対して約0.01乃至約20mg/kg、好ましくは、約0.1乃至約10mg/kg、より好ましくは、約0.1乃至約5mg/kgの用量にて、約1乃至5回/日、好ましくは、約1乃至3回/日、静脈内投与することが有利である。その他の非経口及び経口投与では、薬剤は、上記の用量に対応した用量で投与することができる。状態が特に深刻である場合は、その状態に従って用量を増加してもよい。
本発明の抗体は、そのまま投与してもよく、適切な組成物の形態で投与してもよい。投与に用いられる組成物は、前述の抗体若しくはその塩と共に、薬理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含有してもよい。そのような組成物は、経口又は非経口投与(例:血管内注射、皮下注射、等)に適した医薬製剤の形態で提供される。上述の各組成物は、さらに、その他の活性成分を含んでもよい。さらに、本発明の抗体は、例えば、アルキル化薬(例:シクロホスファミド、イホスファミド、等)、代謝拮抗薬(例:メトトレキサート、5−フルオロウラシル、等)、抗腫瘍抗生物質(例:マイトマイシン、アドリアマイシン、等)、植物由来抗腫瘍薬(例:ビンクリスチン、ビンデシン、Taxol、等)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、イリノテカン、等のその他の薬物と組み合わせて用いてもよい。本発明の抗体及び上述の薬物は、患者へ同時に投与しても、時間をずらして投与してもよい。
優位な証拠により、AR51A165.2は、癌細胞系に存在するエピトープとの結合を通して抗癌効果を媒介することが示される。さらに、FACS、細胞ELISA、又はIHCで例示されるがこれらに限定されない技術を用いて、AR51A165.2抗体を、その特異的に結合するエピトープを発現する細胞の検出に使用できる可能性があることも示され得るものである。
本明細書で述べたすべての特許及び刊行物は、本特許が関連する分野の当業者のレベルを表すものである。すべての特許及び刊行物は、各々個別の刊行物が、明確に、個々に参照することで組み入れられると示されているかのごとく、それと同じ程度に、参照することで本明細書に組み入れられる。
本発明の特定の形態を例示するが、これは、本明細書で説明し、示した部分の特定の形態又は配置に限定されるものではないことは理解されるべきである。当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変形が可能であること、及び、本発明が、本明細書で示し、説明する内容に限定されないとみなすべきであることは明らかであろう。
本目的を達成し、既述の、並びに本発明に固有の目的及び利点をもたらすために、本発明が十分に適合されることは、当業者であれば容易に理解されるであろう。本明細書で述べるオリゴヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、生物学的関連化合物、方法、手順、及び技術はいずれも、本発明の代表的な好適な態様であり、典型例であることを意図しており、発明の範囲を限定することを意図したものではない。それらの変形及びその他の使用は、当業者によって想定され、これらは、本発明の趣旨の範囲内に包含され、添付の請求項の範囲によって定められる。本発明は、具体的な好適な態様と関連して説明したが、請求項される本発明はそのような具体的な態様に過度に限定されるべきでないことは理解されるべきである。実際、当業者に自明である本発明を実施するための説明した形態の種々の変更は、以下の請求項の範囲内であることを意図している。
Claims (47)
- IDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体。
- IDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体を含むヒト化抗体、又は該ヒト化抗体から作製された抗原結合断片。
- IDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体のキメラ抗体、又は該キメラ抗体から作製された抗原結合断片。
- IDACに180706−02の受託番号で寄託されている、単離されたハイブリドーマ細胞系。
- ヒト腫瘍から選別された組織サンプル中の癌性細胞の抗体の誘導による細胞傷害性を開始する方法であって:
該ヒト腫瘍から組織サンプルを提供する工程と:
前記のIDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体、前記のIDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体のヒト化抗体、前記のIDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体のキメラ抗体、又はそのCDMABを提供する工程であって、該CDMABが、該単離されたモノクローナル抗体のその標的抗原への結合を競合的に阻害する能力を特徴とする、工程と;
該単離されたモノクローナル抗体、該ヒト化抗体、該キメラ抗体、又はそのCDMABを、該組織サンプルと接触させる工程と;
を含み、
ここで、該単離されたモノクローナル抗体、該ヒト化抗体、該キメラ抗体、又はそのCDMABと該組織サンプルとの結合が細胞傷害性を誘導する、方法。 - 請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体のCDMAB。
- 請求項2に記載のヒト化抗体のCDMAB。
- 請求項3に記載のキメラ抗体のCDMAB。
- 細胞傷害性部分、酵素、放射性化合物、及び造血系細胞から成る群より選択されるメンバーと結合した、請求項1、2、3、6、7、若しくは8のいずれか1項に記載の単離された抗体又はそのCDMAB。
- 哺乳類において、抗体の誘導による細胞傷害性に感受性のあるヒト腫瘍を治療する方法であって、ここで、該ヒト腫瘍が、前記のIDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABと特異的に結合する少なくとも1個の抗原エピトープを発現し、該CDMABが、該単離されたモノクローナル抗体のその標的抗原への結合を競合的に阻害する能力を特徴とし、該哺乳類に、該モノクローナル抗体又は該そのCDMABを、該哺乳類の全腫瘍組織量が減少する結果となる効果量投与する工程を含む、方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、細胞傷害性部分と結合する、請求項10に記載の方法。
- 前記の細胞傷害性部分が、放射性同位元素である、請求項11に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABが、補体を活性化する、請求項10に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABが、抗体依存性細胞傷害性を媒介する、請求項10に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、ヒト化される、請求項10に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、キメラ化される、請求項10に記載の方法。
- 前記のIDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体と同じ1若しくは複数個のエピトープと特異的に結合することができるモノクローナル抗体。
- 哺乳類のヒト腫瘍を治療する方法であって、ここで、該ヒト腫瘍が、前記のIDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABと特異的に結合する少なくとも1個の抗原エピトープを発現し、該CDMABが、該単離されたモノクローナル抗体のその標的抗原への結合を競合的に阻害する能力を特徴とし、該哺乳類に、該モノクローナル抗体又はそのCDMABを、該哺乳類の全身腫瘍組織量が減少する結果となる効果量投与する工程を含む、方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、細胞傷害性部分と結合する、請求項18に記載の方法。
- 前記の細胞傷害性部分が、放射性同位元素である、請求項19に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABが、補体を活性化する、請求項18に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABが、抗体依存性細胞傷害性を媒介する、請求項18に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、ヒト化される、請求項18に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、キメラ化される、請求項18に記載の方法。
- 哺乳類のヒト腫瘍を治療する方法であって、ここで、該ヒト腫瘍が、前記のIDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABと特異的に結合する少なくとも1個の抗原エピトープを発現し、該CDMABが、該単離されたモノクローナル抗体のその標的抗原への結合を競合的に阻害する能力を特徴とし、該哺乳類に、該モノクローナル抗体又はそのCDMABを、少なくとも1種類の化学療法薬と組み合わせて、該哺乳類の全身腫瘍組織量が減少する結果となる効果量投与する工程を含む、方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、細胞傷害性部分と結合する、請求項25に記載の方法。
- 前記の細胞傷害性部分が、放射性同位元素である、請求項26に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABが、補体を活性化する、請求項25に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABが、抗体依存性細胞傷害性を媒介する、請求項25に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、ヒト化される、請求項25に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、キメラ化される、請求項25に記載の方法。
- IDAC受託番号180706−02を持つハイブリドーマ細胞系AR51A165.2によって産生された、単離されたモノクローナル抗体、前記のIDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体のヒト化抗体、又は前記のIDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体のキメラ抗体によって特異的に結合される、ヒト腫瘍から選別された組織サンプル内の癌性細胞の存在を判定する結合アッセイであって:
該ヒト腫瘍から組織サンプルを提供する工程と;
IDAC受託番号180706−02を持つハイブリドーマ細胞系AR51A165.2によって産生された、単離されたモノクローナル抗体によって認識されるものと同じ1若しくは複数個のエピトープを認識する該単離されたモノクローナル抗体、該ヒト化抗体、該キメラ化抗体、又はそのCDMABの少なくとも1種類を提供する工程と;
該提供された抗体又はそのCDMABの少なくとも1種類を、該組織サンプルと接触させる工程と;
該提供された抗体又はそのCDMABの少なくとも1種類と該組織サンプルとの結合を測定する工程と;
を含み、
これによって、該組織サンプル中の該癌性細胞の存在が示される、結合アッセイ。 - モノクローナル抗体のヒト全身腫瘍組織量を減少させるための使用であって、ここで、該ヒト腫瘍が、前記のIDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体又はそのCDMABと特異的に結合する少なくとも1個の抗原エピトープを発現し、該CDMABが、該単離されたモノクローナル抗体のその標的抗原への結合を競合的に阻害する能力を特徴とし、前記の哺乳類へ、該モノクローナル抗体又はそのCDMABを、該哺乳類のヒト全身腫瘍組織量が減少する結果となる効果量投与することを含む、使用。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、細胞傷害性部分と結合する、請求項33に記載の方法。
- 前記の細胞傷害性部分が、放射性同位元素である、請求項34に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABが、補体を活性化する、請求項33に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABが、抗体依存性細胞傷害性を媒介する、請求項33に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、ヒト化される、請求項33に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、キメラ化される、請求項33に記載の方法。
- モノクローナル抗体のヒト全身腫瘍組織量を減少させるための使用であって、ここで、該ヒト腫瘍が、前記のIDACに180706−02の受託番号で寄託されているハイブリドーマによって産生された、単離されたモノクローナル抗体又はそのCDMABと特異的に結合する少なくとも1個の抗原エピトープを発現し、該CDMABが、該単離されたモノクローナル抗体のその標的抗原への結合を競合的に阻害する能力を特徴とし、前記の哺乳類へ、該モノクローナル抗体又はそのCDMABを、少なくとも1種類の化学療法薬と組み合わせて、該哺乳類のヒト全身腫瘍組織量が減少する結果となる効果量投与することを含む、使用。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、細胞傷害性部分と結合する、請求項40に記載の方法。
- 前記の細胞傷害性部分が、放射性同位元素である、請求項41に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABが、補体を活性化する、請求項40に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体、又はそのCDMABが、抗体依存性細胞傷害性を媒介する、請求項40に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、ヒト化される、請求項40に記載の方法。
- 前記の単離されたモノクローナル抗体が、キメラ化される、請求項40に記載の方法。
- ヒト癌性腫瘍に効果的な組成物であって:
請求項1、2、3、6、7、8、又は17のいずれか1項に記載の抗体又はCDMABと;
該抗体又はその抗原結合断片と、細胞傷害性部分、酵素、放射性化合物、及び造血系細胞から成る群より選択されるメンバーとの複合体と;
必要量の薬理学的に許容される担体と:
を組み合わせて含み、
ここで、該組成物は、該ヒト癌性腫瘍の治療に効果的である、組成物。
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