JP2010516630A - 癌性疾患修飾性抗体 - Google Patents
癌性疾患修飾性抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010516630A JP2010516630A JP2009545782A JP2009545782A JP2010516630A JP 2010516630 A JP2010516630 A JP 2010516630A JP 2009545782 A JP2009545782 A JP 2009545782A JP 2009545782 A JP2009545782 A JP 2009545782A JP 2010516630 A JP2010516630 A JP 2010516630A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- monoclonal antibody
- isolated monoclonal
- ligand
- binding
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 170
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 136
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 101
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims abstract description 22
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 22
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 106
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 106
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 105
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 101
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 58
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 41
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 29
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 27
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 25
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 23
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 22
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 15
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims 5
- 241001125840 Coryphaenidae Species 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 70
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 16
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003053 toxin Substances 0.000 abstract description 8
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 abstract description 6
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 abstract description 6
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 59
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 25
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 21
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 21
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- -1 benzodopa Chemical class 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 15
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 13
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 11
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 9
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 8
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 7
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 102100024092 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Human genes 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 5
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 5
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 5
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 229940126608 cBR96-doxorubicin immunoconjugate Drugs 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 230000008676 import Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- ZAINTDRBUHCDPZ-UHFFFAOYSA-M Alexa Fluor 546 Chemical compound [H+].[Na+].CC1CC(C)(C)NC(C(=C2OC3=C(C4=NC(C)(C)CC(C)C4=CC3=3)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=C2C=3C(C(=C(Cl)C=1Cl)C(O)=O)=C(Cl)C=1SCC(=O)NCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZAINTDRBUHCDPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100107610 Arabidopsis thaliana ABCF4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001276404 Arius Species 0.000 description 1
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100037101 Deoxycytidylate deaminase Human genes 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000955042 Homo sapiens Deoxycytidylate deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 101150076359 Mhc gene Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100068078 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GCN4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000277 Splenic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical class N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011545 carbonate/bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001672 cytoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229950005101 drostanolone Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical class N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N guanidinium thiocyanate Chemical compound SC#N.NC(N)=N ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- DFTAZNAEBRBBKP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-sulfanylbutanimidate Chemical compound COC(=N)CCCS DFTAZNAEBRBBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 201000002471 spleen cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229940043263 traditional drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6813—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin the drug being a peptidic cytokine, e.g. an interleukin or interferon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6815—Enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5014—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing toxicity
- G01N33/5017—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing toxicity for testing neoplastic activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本発明は、スクリーニングの新規パラダイムを使用する癌性疾患修飾性抗体の製造方法に関する。評価項目として、癌細胞への細胞障害性を用いて抗癌抗体を分離することによって、当該方法は治療および診断目的のための抗癌抗体の製造を可能とする。当該抗体は、癌の病期判断および診断を助けるために使用されることができ、そして原発腫瘍および腫瘍転移を治療するために使用され得る。抗癌抗体は、毒素、酵素、放射性物質、サイトカイン、インターフェロン、標的またはレポーター部位および造血系細胞と複合化され得る。
Description
発明の技術分野
本発明は、癌性疾患修飾性抗体(CDMAB)の単離および製造に関し、ならびに治療および診断方法における、これらのCDMAB単独での使用、または一もしくはそれ以上のCDMAB/化学療法剤との併用での使用に関する。本発明は、本発明のCDMABを利用する結合アッセイにさらに関する。
本発明は、癌性疾患修飾性抗体(CDMAB)の単離および製造に関し、ならびに治療および診断方法における、これらのCDMAB単独での使用、または一もしくはそれ以上のCDMAB/化学療法剤との併用での使用に関する。本発明は、本発明のCDMABを利用する結合アッセイにさらに関する。
発明の背景
癌治療法としてのモノクローナル抗体:癌を罹患している個人の各々は、唯一の存在であり、その人の身元と同様、他人の癌とは異なる癌を有している。これにもかかわらず、現行の治療法は、同じ段階で、同じ方法で、同じ種類の癌を罹患している全ての患者を治療する。これらの患者の少なくとも30%は、一次治療を失敗し、その結果治療をさらに行い、そして治療の失敗、転移および最終的に死亡の可能性の増加につながる。治療法における優れた取り組みは、特定の個人のための、治療法のカスタマイズ化であろう。カスタマイズ化に適した、現在において唯一の治療法が外科手術である。化学療法および放射線治療は、患者に合わせて行なわれることができず、そして外科手術自体は、大部分の場合において治癒をもたらすほど十分ではない。
癌治療法としてのモノクローナル抗体:癌を罹患している個人の各々は、唯一の存在であり、その人の身元と同様、他人の癌とは異なる癌を有している。これにもかかわらず、現行の治療法は、同じ段階で、同じ方法で、同じ種類の癌を罹患している全ての患者を治療する。これらの患者の少なくとも30%は、一次治療を失敗し、その結果治療をさらに行い、そして治療の失敗、転移および最終的に死亡の可能性の増加につながる。治療法における優れた取り組みは、特定の個人のための、治療法のカスタマイズ化であろう。カスタマイズ化に適した、現在において唯一の治療法が外科手術である。化学療法および放射線治療は、患者に合わせて行なわれることができず、そして外科手術自体は、大部分の場合において治癒をもたらすほど十分ではない。
モノクローナル抗体の出現で、抗体それぞれが単一のエピトープを対象とすることができるため、カスタマイズ化された治療方法を開発する可能性がより現実的となった。さらに、特定の個人の腫瘍を独自に特徴付けるエピトープの集団を対象とする、抗体の併用を実現することが可能となった。
癌性細胞と正常細胞との間における著しい違いは、癌性細胞が、形質転換細胞に特異的な抗原を含むことであると認識されたので、科学界は長い間、モノクローナル抗体が、これらの癌抗原に特異的に結合することによって、形質転換細胞を特異的に標的とするように設計され得ると考え;その後モノクローナル抗体は、癌細胞を排除するための「魔法の弾丸」として働き得ると信じられるようになった。しかし現在、単一のモノクローナル抗体は、全ての癌の事例において役割を果たすことができず、そしてモノクローナル抗体は、標的化癌治療法の一種として展開され得ることが広く認識されている。開示された本発明の教示に従って単離されたモノクローナル抗体は、例えば、腫瘍量を減少させることによって、患者に利益のある方法で、癌性疾患の進行を変更することが示されており、そして本明細書において、癌性疾患修飾性抗体(CDMAB)または「抗癌」抗体と様々に呼ばれるだろう。
現時点において、癌患者は通常、治療にほとんど選択肢がない。癌治療に対する厳格に管理された手法によって、全生存率および罹患率の改善がなされた。しかし、特定の個人においては、改善されたこれらの統計は、彼ら個人の症状改善とは必ずしも相関がない。
したがって、施術者が、各々の腫瘍を同一の集団中における他の患者とは独立して治療することができる方法論が提案された場合、これはちょうど一個人に合わせた独自の治療手法を可能とするだろう。かかる治療法は、理想的に、治癒率を増加させ、そしてより良い結果を生み、それにより長年にわたる必要性を満足するだろう。
歴史的に、ポリクローナル抗体の使用は、ヒトの癌の治療において大した成果もなく使用された。リンパ腫および白血病は、ヒト血漿を用いて治療されたが、長期にわたる寛解または応答はほとんどなかった。さらに、再現性が欠如しており、そして化学療法と比較して追加の利益がなかった。乳癌、黒色腫および腎細胞癌のような固形腫瘍はまた、ヒトの血液、チンパンジーの血清、ヒト血漿およびウマ血清を用いて治療されたが、予期できない、および効果のない結果となった。
固形腫瘍に対する、モノクローナル抗体の多くの臨床試験が行なわれた。1980年代において、特定の抗原に対する、または組織選択性に基づいた抗体を使用して、少なくとも47人の患者からただ一人の応答者が生じた、ヒト乳癌に関する少なくとも4件の臨床試験があった。1998年になってはじめて、シスプラチンとの併用で、ヒト化抗Her2/neu抗体(ハーセプチン(Herceptin)(登録商標))を使用した、成功した臨床試験があった。この試験において37人の患者は応答を評価され、そのうち約4分の1が部分的な応答率を有し、そしてさらに4分の1が軽微な、または不変の疾患進行を有した。応答者の間における進行の平均期間は8.4ヶ月であり、平均応答継続期間は5.3ヶ月であった。
ハーセプチン(登録商標)は、タキソール(登録商標)との併用で、第一選択の使用のために1998年に承認された。臨床試験の結果は、タキソール(登録商標)単剤による治療を受けた患者と比較して(3.0ヶ月)、タキソール(登録商標)との併用で抗体治療を受けた患者における平均疾患進行期間の増加を示した(6.9ヶ月)。平均生存期間もまた;ヘパリン(登録商標)とタキソール(登録商標)との併用療法の医療群対タキソール(登録商標)単剤での治療の医療群が、22ヶ月対18ヶ月と、かすかに増加した。さらに、タキソール(登録商標)単剤のものと比較して、抗体とタキソール(登録商標)との併用群において、完全応答者の数(8パーセント対2パーセント)および部分的応答者の数(34パーセント対15パーセント)の両方において増加があった。しかし、ハーセプチン(登録商標)およびタキソール(登録商標)を用いた治療は、タキソール(登録商標)単剤での治療と比較して、心毒性発生率がより高くなった(それぞれ13パーセント対1パーセント)。また、ハーセプチン(登録商標)治療は、現在において機能が知られていないか、または生物学的に重要なリガンドが知られていない受容体であるヒト上皮増殖因子受容体2(Her2/neu)を、(免疫組織化学(IHC)分析を通じて決定されるように)過剰に発現している患者にのみ;そして転移性の乳癌を有する患者の約25%にのみ有効であった。したがって、乳癌患者にとって大きな、満たされていない必要性が未だにある。ハーセプチン(登録商標)治療から利益を受けることができる者でさえ、まだ化学療法を必要としており、そして結果的に、少なくともある程度この種の治療の副作用に対応しなければならないだろう。
結腸直腸癌を調査する臨床試験は、糖タンパク質標的および糖脂質標的の両方に対する抗体に関連する。腺癌に幾らか特異性を有する17−1Aのような抗体に対して、第2相臨床試験が進められ、60人以上の患者中1患者にのみ部分的な応答があった。他の試験において、17−1Aの使用は、シクロホスファミドをさらに使用する方法において、52人の患者中1人のみが完全応答を、そして2人が軽微な応答を示した。現在までに、17−1Aの第3相臨床試験は、病期III 期の結腸癌に対する補助的治療法として、有効性の改善を実証しなかった。画像化のために最初に承認されたヒト化マウスモノクローナル抗体の使用はまた、腫瘍の退縮を実現しなかった。
モノクローナル抗体を使用した結腸癌の臨床試験において、幾つかの良好な結果があったのは、ごく最近のことである。2004年に、アービタックス(登録商標)は、イリノテカンを基盤とした化学療法が無効であって、EGFRを発現している転移性結腸直腸癌の患者に対する第二選択の治療法として承認された。二群第II相臨床試験および単群試験の両方の結果は、イリノテカンと併用したアービタックス(登録商標)は、それぞれ23パーセントおよび15パーセントの応答率を有し、それぞれ4.1ヶ月および6.5ヶ月の疾患進行の平均期間を有した。同じ二群第II相臨床試験および別の単群試験の結果は、アービタックス(登録商標)単剤での治療が、それぞれ11パーセントおよび9パーセントの応答率となり、それぞれ1.5ヶ月および4.2ヶ月の疾患進行の平均期間となった。
結果として、スイスおよび米国の両方において、イリノテカンとの併用によるアービタックス(登録商標)の治療が、そして米国においてアービタックス(登録商標)単剤での治療が、第一選択のイリノテカン治療に失敗した結腸癌患者の第二選択の治療法として承認された。したがってハーセプチン(登録商標)のように、スイスでの治療は、モノクローナル抗体と化学療法との併用としてのみ承認されている。さらに、スイスおよび米国の両方における治療は、第二選択の治療法としての患者に対してのみ承認されている。同様に、2004年にアバスチン(AVASTIN)(登録商標)が、転移性結腸直腸癌の第一選択の治療法として、5−フルオロウラシルを基盤とした静脈内化学療法との併用での使用が承認された。第III 相臨床試験結果は、5−フルオロウラシルを単剤で用いて治療された患者と比較して、5−フルオロウラシルとの併用で、アバスチン(登録商標)を用いて治療された患者の平均生存期間の延長を実証した(それぞれ16ヶ月対20ヶ月)。しかし、ハーセプチン(登録商標)およびアービテックス(登録商標)と同様に、モノクローナル抗体と化学療法の併用としてのみ承認されている。
肺、脳、卵巣、膵臓、前立腺および胃癌に対してはまた、思わしくない結果が続いている。非小細胞肺癌に対する最も期待のできる最近の結果は、化学療法剤であるタキソテール(登録商標)との併用で、殺細胞性薬剤であるドキソルビシンと複合化されたモノクローナル抗体(SGN−15;dox−BR96、抗シアリル−LeX)を含む治療である、第II相臨床試験からもたらされた。タキソテール(登録商標)は、肺癌の第二選択の治療法としてFDAに唯一承認された化学療法である。初期データは、タキソテール単剤と比較して改善された全生存率を示す。当該試験のために募集された62人の患者のうち、3分の2はタキソテール(登録商標)との併用でSGN−15を投与され、一方残りの3分の1はタキソテール(登録商標)を単剤で投与された。タキソテール(登録商標)を単剤で投与された患者において平均全生存率が5.9ヶ月であったことと比較して、タキソテール(登録商標)との併用による、SGN−15を投与された患者において平均全生存率は7.3ヶ月であった。1年および18ヶ月における全生存率は、タキソテールを単剤で投与された患者において、それぞれ24パーセントおよび8パーセントであったのと比較して、タキソテール(登録商標)との併用による、SNG−15を投与された患者において、それぞれ29パーセントおよび18パーセントであった。さらなる臨床試験が計画されている。
前臨床において、黒色腫に対するモノクローナル抗体の使用において、幾つかの限定的な成功があった。これらの抗体は、ほとんど臨床試験に到達せず、そして今のところ承認されておらず、また第III 相臨床試験において好ましい結果を実証されなかった。
疾患を治療する新規薬剤の発見は、疾患病因に寄与し得る30,000の既知の遺伝子産物から、関連のある標的の同定ができないために妨げられている。癌研究において、潜在的薬剤標的は、それらが癌細胞中で過剰に発現されているという事実によって、通常単純に選択される。したがって同定されるべき標的は、その後多くの化合物との相互作用でスクリーニングされる。潜在的な抗体治療の場合において、これらの候補化合物は通常、KohlerおよびMilsteinによって定められた基本原則(1975,Nature,256,495−497,Kohler and Milstein)に従って、モノクローナル抗体産生の伝統的手法から得られる。脾臓細胞が、抗原(例えば細胞全体、細胞分画、精製抗原)に免疫を持つマウスから回収され、そして不死化ハイブリドーマの相手と融合される。得られたハイブリドーマは、スクリーニングされ、そして最も強く標的へ結合する抗体の分泌物が選択される。ハーセプチンおよびリツキシマブを含む、癌細胞に対する多くの治療的および診断的抗体がこれらの方法を使用して産生され、そしてそれらの親和性に基づいて選択された。この方法における欠点は、2つある。第一に、治療用または診断用抗体の結合に好適な標的の選択が、組織特異的な発癌性過程に関する知識不足、および過剰発現による選択のような、これらの標的が同定される単純な方法によって制限される。第二に、最も強い親和性で受容体と結合する薬剤分子は通常、シグナルを惹起または阻害する可能性が最も高いという仮定は、必ずしも事実ではないかもしれない。
乳癌および結腸癌の治療における幾らかの進展にもかかわらず、単剤、または併用治療のいずれかにおいて、有効な抗体治療の同定および発展は、全ての種の癌において不十分である。
先行特許:
米国特許第5,750,102号明細書は、患者の腫瘍由来の細胞が、患者由来の細胞または組織からクローン化されてもよいMHC遺伝子を用いて形質移入される方法を開示している。これらの形質移入された細胞はその後、患者に予防接種するために使用される。
米国特許第5,750,102号明細書は、患者の腫瘍由来の細胞が、患者由来の細胞または組織からクローン化されてもよいMHC遺伝子を用いて形質移入される方法を開示している。これらの形質移入された細胞はその後、患者に予防接種するために使用される。
米国特許第4,861,581号明細書は、哺乳動物の腫瘍細胞および正常細胞の細胞内成分に特異的であるが、外部成分には特異的ではないモノクローナル抗体を得るステップ、モノクローナル抗体を標識化するステップ、当該標識化された抗体が、腫瘍細胞を破壊する治療を受けた哺乳動物の組織と接触するステップ、ならびに変性した腫瘍細胞の細胞内成分への、標識化された抗体の結合を測定することによって、治療の有効性を決定するステップを含む方法を開示している。ヒト細胞内抗原に対する抗体を調製するとき、悪性細胞がかかる抗原の簡便な供給源であることを特許権者は認識している。
米国特許第5,171,665号明細書は、新規抗体およびその製造方法を提供する。特に、当該特許は、例えば結腸腫瘍および肺腫瘍のような、ヒト腫瘍に関連するタンパク質抗原と強く結合し、一方正常細胞とは、非常により低い程度で結合する特性を有するモノクローナル抗体の形態を教示する。
米国特許第5,484,596号明細書は、ヒト癌患者から外科的に腫瘍組織を除去すること、腫瘍細胞を得るために腫瘍組織を処置すること、生存できるが、腫瘍形成をしないように、腫瘍細胞に放射線を照射すること、および、原発腫瘍の再発を阻害することができ、一方で同時に転移を阻害することのできる、患者のためのワクチンを調製するために、これらの細胞を使用することを含む、癌治療の方法を提供する。当該特許は、腫瘍細胞の表面の抗原に対して反応する、モノクローナル抗体の開発を教示する。第4列第45行以下に記載されているように、特許権者は、ヒト腫瘍において活性のある特定の免疫療法を発現するモノクローナル抗体の開発において、自然発症腫瘍細胞を利用する。
米国特許第5,693,763号明細書は、ヒト細胞腫に特有であり、そして源泉である上皮組織に依存しない糖タンパク質抗原を教示する。
米国特許第5,783,186号明細書は、Her2発現細胞におけるアポトーシスを誘導する抗Her2抗体、当該抗体を産生するハイブリドーマ細胞株、抗体および前記抗体を含む医薬組成物を使用する癌の治療方法について記載されている。
米国特許第5,849,876号明細書は、腫瘍および非腫瘍組織源から精製されたムチン抗原に対するモノクローナル抗体の産生のための、新規ハイブリドーマ細胞株について記載してある。
米国特許第5,869,268号明細書は、所望の抗原に特異的な抗体を産生するヒトリンパ球を製造する方法、モノクローナル抗体を産生する方法、および当該方法により産生されたモノクローナル抗体について記載されている。当該特許は、癌の診断および治療に有用である抗HDヒトモノクローナル抗体の産生について特に記載されている。
米国特許第5,869,045号明細書は、ヒト細胞腫細胞と反応する抗体、抗体断片、抗体複合体および一本鎖免疫毒素に関する。これらの抗体分子が、ヒト細胞腫の表面上に存在する細胞膜抗原と反応するという観点において、そしてさらに、当該抗体が細胞腫細胞中に取り込まれ、その後結合する能力を有し、その結果それらを抗体−薬剤および抗体−毒素複合体を形成するために特に有用なものとするという観点において、これらの抗体が機能する機構は、二通り存在する。それらの未修飾の形態において、当該抗体はまた、特定の濃度において細胞障害性作用を顕在化させる。
米国特許第5,780,033号明細書は、腫瘍治療および予防のための自己抗体の使用を開示している。しかしこの抗体は、高齢の哺乳動物由来の抗核自己抗体である。この場合において、当該自己抗体は、免疫系において見られる天然型抗体の一種であると考えられる。当該自己抗体が「高齢の哺乳動物」由来であるため、当該自己抗体が実際に治療されるべき患者由来である必要はない。さらに当該特許は、高齢の哺乳動物由来の天然型およびモノクローナル抗核自己抗体、ならびにモノクローナル抗核自己抗体を産生するハイブリドーマ細胞株について開示している。
発明の概要
本願は、癌性疾患修飾性抗体をコードするハイブリドーマ細胞株を単離するために、米国特許第6,180,357号明細書に教示されている、患者特異的抗癌抗体を産生するための方法論を利用する。これらの抗体は、一の腫瘍に対して特異的に製造されることができ、したがって癌治療のカスタマイズ化を可能とする。本願の内容中において、殺細胞特性(細胞障害性)または細胞増殖阻害特性(細胞増殖抑制性)のいずれかを有する抗癌抗体は、以後、細胞障害性がある、と言われるだろう。これらの抗体は、癌の病期分類および診断を助けるために使用されることができ、そして腫瘍の転移を治療するために使用され得る。これらの抗体はまた、予防的治療の目的で、癌の防止のために使用され得る。伝統的な創薬規範に従って産生された抗体とは異なり、本方法において産生された抗体は、悪性組織の発達および/または残存に不可欠であることがこれまでに示されていない分子および経路を標的としてもよい。さらに、これらの抗体の結合親和性は、より強い親和性相互作用の影響を受けないかもしれない、細胞障害性事象を引き起こすための要件を満たす。同様に、例えば放射性核種のような標準的な化学療法モダリティを本発明のCDMABと複合化し、それにより前記化学療法剤の使用を集中させることは、本発明の範囲内である。CDMABはまた、毒素、細胞障害性部位、例えばビオチン複合化酵素のような酵素、サイトカイン、インターフェロン、標的もしくはレポーター部位または造血系細胞と複合化され、それにより抗体複合体を形成することができる。CDMABは単剤で、または一またはそれ以上のCDMAB/化学療法剤との併用で使用され得る。
本願は、癌性疾患修飾性抗体をコードするハイブリドーマ細胞株を単離するために、米国特許第6,180,357号明細書に教示されている、患者特異的抗癌抗体を産生するための方法論を利用する。これらの抗体は、一の腫瘍に対して特異的に製造されることができ、したがって癌治療のカスタマイズ化を可能とする。本願の内容中において、殺細胞特性(細胞障害性)または細胞増殖阻害特性(細胞増殖抑制性)のいずれかを有する抗癌抗体は、以後、細胞障害性がある、と言われるだろう。これらの抗体は、癌の病期分類および診断を助けるために使用されることができ、そして腫瘍の転移を治療するために使用され得る。これらの抗体はまた、予防的治療の目的で、癌の防止のために使用され得る。伝統的な創薬規範に従って産生された抗体とは異なり、本方法において産生された抗体は、悪性組織の発達および/または残存に不可欠であることがこれまでに示されていない分子および経路を標的としてもよい。さらに、これらの抗体の結合親和性は、より強い親和性相互作用の影響を受けないかもしれない、細胞障害性事象を引き起こすための要件を満たす。同様に、例えば放射性核種のような標準的な化学療法モダリティを本発明のCDMABと複合化し、それにより前記化学療法剤の使用を集中させることは、本発明の範囲内である。CDMABはまた、毒素、細胞障害性部位、例えばビオチン複合化酵素のような酵素、サイトカイン、インターフェロン、標的もしくはレポーター部位または造血系細胞と複合化され、それにより抗体複合体を形成することができる。CDMABは単剤で、または一またはそれ以上のCDMAB/化学療法剤との併用で使用され得る。
個別的な抗癌治療の可能性は、患者を治療する方法に変化をもたらすだろう。可能性のある臨床のシナリオは、腫瘍試料が診察時に得られ、そして保存されることである。この試料から、腫瘍は、以前から存在する癌性疾患修飾性抗体の一群から分類され得る。患者は通常、病期分類されるが、利用可能な抗体は患者をさらに病期分類するときに使用され得る。当該患者は既に存在する抗体を用いて速やかに治療されることができ、そして当該腫瘍に特異的な抗体の一団は、本明細書に記載されている方法の使用、または本明細書において開示されているスクリーニング法と併せたファージディスプレイライブラリーの使用を通じてのいずれかで産生され得る。他の腫瘍が、治療されている腫瘍と同一の幾つかエピトープを有する可能性があるため、産生された全ての抗体は、抗癌抗体のライブラリーに加えられる。本方法に従って製造された抗体は、これらの抗体と結合する癌を有する多くの患者において、癌性疾患を治療するために有用であるかもしれない。
抗癌抗体に加えて、患者は、多様な治療計画の一部として現在推奨される治療を受けることを選択することができる。本方法論によって単離された抗体は、非癌性細胞に対して比較的無毒であるという事実により、単剤または従来の治療法を併用するかのいずれかで使用される、高用量での抗体の組み合わせが可能となる。高い治療指数によって、治療抵抗性細胞の発生可能性を減少させるはずである、短期間尺度における再治療が同様に可能となるだろう。
患者が初期の治療手順において抵抗性があるか、または転移が進行しているのならば、当該腫瘍に特異的な抗体を産生する方法は、再治療のために繰り返され得る。さらに、抗癌抗体は、患者から得られる赤血球と複合化され、そして転移の治療のために再注入され得る。転移性癌に対する有効な治療法はあまりなく、そして転移は通常、死に至る不良転帰の前兆である。しかし、転移性癌は通常十分に血管新生化され、そして赤血球による抗癌抗体の送達は、腫瘍部位に抗体を集中させる効果を有し得る。転移に十分先立って、大部分の癌細胞は、それらの生存のために宿主の血液供給に依存しており、そして赤血球と複合化された抗癌抗体は、上皮内腫瘍に対して同様に有効であり得る。または、当該抗体は、他の造血系細胞、例えばリンパ球、マクロファージ、単球、ナチュラルキラー細胞などと複合化されてもよい。
5つの抗体の分類があり、そしてそれぞれは、その重鎖によって与えられる機能と関連している。一般的に、裸の抗体による癌細胞の死滅化は、抗体依存性細胞障害、または補体依存性細胞障害のいずれかを通じて仲介されると考えられる。例えば、マウスのIgMおよびIgG2a抗体は、ヒト補体を活性化することができる。補体系のC−1成分と結合し、それにより、腫瘍の溶解につながり得る補体活性化の古典経路を活性化する。ヒト抗体にとって、最も有効な補体活性化抗体は、一般的にIgMおよびIgG1である。IgG2aおよびIgG3アイソタイプのマウス抗体は、単球、マクロファージ、顆粒球および特定のリンパ球による細胞の死滅へと導くだろう、Fc受容体を有する細胞障害性細胞を補充するために有効である。IgG1およびIgG3アイソタイプの両方のヒト抗体は、ADCCを仲介する。
Fc領域を通じて仲介された細胞障害性は、エフェクター細胞およびそれらに対応する受容体の存在を、または例えばNK細胞、補体およびT細胞のようなタンパク質のそれぞれの存在を必要とする。これらのエフェクター機構の非存在下において、抗体のFc部位は不活性である。抗体のFc部位は、インビボにおいて抗体の薬物動態に影響を与える特性を付与するかもしれないが、インビトロにおいてこれは効力がない。
我々が抗体を試験する細胞障害性アッセイは、既存のエフェクター機構を全く有しておらず、そしてインビトロで行なわれる。これらのアッセイは、エフェクター細胞(NK、マクロファージまたはT細胞)あるいは既存の補体を有していない。これらのアッセイは共に添加されるものによって完全に規定されるので、それぞれの成分は特徴付けられ得る。本明細書中で使用されるアッセイは、標的細胞、培地および血清のみを含む。標的細胞は、それらは癌細胞または線維芽細胞であるので、エフェクター機能を有さない。エフェクター機能特性を有する外因性細胞なしで、この機能を有する細胞成分はない。培地は、補体または任意の細胞を含まない。標的細胞の増殖を補助するために使用される血清は、供給業者によって開示されているような補体活性を有さない。さらに、我々自身の研究室において、我々は、使用される血清中の補体活性の欠如を確認した。したがって、我々の研究は、抗体の効果が、Fabを通じて仲介される抗原への結合の効果に完全によるものであるという事実を証明する。標的細胞は、Fcに対する受容体を有さないため、効果的に、それらはFabのみを認識し、および相互作用している。ハイブリドーマは、標的細胞ともに試験された完全免疫グロブリンを分泌しているが、細胞と相互作用する免疫グロブリンの唯一の部分はFabであり、そしてそれは抗原結合断片として作用する。
本願においてクレームされた抗体および抗原結合断片に関して、本願は、表1におけるデータによって証明されるように細胞障害性を実証した。上で指摘されたように、そして本明細書において物的証拠により確認されたように、この効果は、腫瘍細胞へのFabによる結合に完全によるものであった。
Fcによって補充されるエフェクター機能とは無関係に、標的抗原への抗体の直接的結合による細胞障害性を仲介する抗体の能力について、十分な証拠が存在する。このための最も良い証拠は、(形式的に細胞または補体の機構を排除するために)追加の細胞または補体を有さないインビトロの実験である。これらの種の実験は、完全免疫グロブリンを用いて、またはF(ab)’2断片のような抗原結合断片を用いて行なわれた。これらの種の実験において、抗体または抗原結合断片は、いずれも米国FDAによって、癌治療における市販のために承認されている抗体である抗Her2および抗EGFR抗体の場合のように、直接的に標的細胞のアポトーシスを誘発し得る。
抗体が仲介する癌死滅の、別の可能な機構は、細胞膜およびそれと関連のある糖タンパク質または糖脂質中の、様々な化学結合の加水分解を触媒するように機能する抗体、いわゆる触媒抗体の使用を通じてであるかもしれない。
抗体により仲介される癌細胞死滅の、3つのさらなる機構がある。第一は、癌細胞上に存在する推定抗原に対して免疫応答を引き起こすために、ワクチンとして身体へ導入される抗体の使用である。第二は、成長受容体を標的として、そしてそれらの機能を阻害する抗体の使用か、またはその機能が有効に失われるように、その受容体を下方制御する抗体の使用である。第三は、TRAIL R1またはTRAIL R2のような細胞死受容体との連結反応、あるいはアルファVベータ3ならびにそれと同様のもののようなインテグリン分子との連結反応のような、直接細胞死へと導くかもしれない細胞表面部位の直接的連結反応における、かかる抗体の効果である。
抗癌剤の臨床的有用性は、患者が許容することのできるリスク因子下での薬剤の利益に基づくものである。癌治療において、生存は一般的に利益の後に最も追求されたが、しかし、延命に加えて十分に認識された多くの他の利益がある。治療が生存に不利な影響を与えないこれらの他の利益は、症状の緩和、有害事象に対する防御、再発期間または無病生存期間の延長、および進行期間の延長を含む。これらの判断基準は一般的に認められており、そして米国食品医薬品局(F.D.A)のような取締機関は、これらの利益を生む薬剤を承認する(Hirschfeld et al.Critical Reviews in Oncology/Hematolgy 42:137−143 2002)。これらの判断基準に加えて、これらの種の利益を予感させる、他の評価項目があることは十分に認識されている。部分的に、米国F.D.A.によって許可されている加速された承認手順は、患者の利益を予想し得る代用があると認めている。2003年末現在、この手順の下で16個の薬剤が承認され、そしてこれらのうち4つは完全に承認されており、すなわち追跡調査は、代用評価項目によって予想されたように、直接的な患者の利益を実証した。固形腫瘍における薬剤の効果を決定するための一つの重要な評価項目は、治療に対する応答を測定することによる、腫瘍量の評価である(Therasse et al.Journal of the National Cancer Institute 92(3):205−216 2000)。かかる評価における臨床的基準(RECIST基準)は、癌における国際的な専門家の集団である、固形腫瘍ワーキンググループにおける応答評価基準によって公表された。RECIST基準に従った客観的反応によって示されるように、腫瘍量において実証された効果を有する薬剤は、好適な対照群と比較して、最終的に直接的な患者の利益を生む。前臨床における設定において、腫瘍量は一般的に、評価および実証することがより容易である。前臨床試験が臨床の設定に変換され得るという観点において、前臨床モデルにおける延長された生存期間を実現する薬剤は、最も良い、予想された臨床的有用性を有する。臨床的治療に対して肯定的な応答を生じることに似て、前臨床における設定において腫瘍量を減少させる薬剤はまた、疾患に対して著しい、直接的な影響を有する。生存期間の延長は、抗癌剤治療による臨床成績の後に最も探求されるが、臨床的有用性を有する他の利益があり、そして、疾患の進行の遅延、延長された生存期間、またはそれらの両方と関連があるかもしれない腫瘍量の減少はまた、直接的な利益につながり、そして臨床的な影響を有するかもしれない(Eckhardt et al.発展的な治療学:標的とされた化合物の臨床試験設計の成功および失敗;ASCO Educational Book,第39回 Annual Meeting,2003,209−219ページ)。
本発明は、細胞障害性アッセイおよびヒト癌の動物モデルにおけるその効果によって同定された、AR90A56.11の開発および使用について説明する。本発明は、標的分子上に存在する一つエピトープまたはエピトープ(複数)に特異的に結合し、そして裸抗体として、インビトロにおいて悪性腫瘍細胞に対して細胞障害性特性を有するが、正常細胞に対しては有さない、ならびに裸抗体として腫瘍成長の阻害を直接的に仲介する試薬について記載する。さらなる利点は、腫瘍の成長阻害および癌治療の他の肯定的な評価項目を達成するために、同族抗原のマーカーを発現している標的腫瘍に対して、このような抗癌抗体を使用することである。
全てにおいて、本発明は、投与された時に、哺乳動物中において抗原を発現する癌の腫瘍量を減少させることができる治療剤の標的として、AR90A56.11抗原の使用を教示する。本発明はまた、哺乳動物中において抗原を発現する癌の腫瘍量を減少させるために、それらを標的とするCDMAB(AR90A56.11)およびそれらの誘導体、ならびにその抗原結合断片の使用を教示し、そしてそのリガンドを誘導する細胞障害性を教示する。さらに、本発明はまた、AR90A56.11抗原を発現する腫瘍を有する哺乳動物の診断、治療の予測および予後にとって有用であり得る、癌性細胞におけるAR90A56.11抗原検出法の使用を教示する。
したがって、ハイブリドーマ細胞株、ならびに前記ハイブリドーマ細胞株がコードしている、対応する単離モノクローナル抗体およびその抗原結合断片を単離するために、特定の個人由来の癌性細胞、または一もしくはそれ以上の特定の癌細胞株に対する癌性疾患修飾性抗体(CDMAB)を産生する方法を利用することが本発明の目的であり、ここでCDMABは癌細胞に対して細胞障害性を有すると同時に、非癌性細胞に対しては比較的無毒である。
癌性疾患修飾性抗体、リガンドおよびその抗原結合断片を教示することが、本発明の追加の目的である。
細胞障害性が抗体依存性細胞障害を通じて仲介される、癌性疾患修飾性抗体を製造することが、本発明のさらなる目的である。
細胞障害性が補体依存性細胞障害性を通じて仲介される、癌性疾患修飾性抗体を製造することが、本発明のさらに追加の目的である。
細胞障害性が細胞の化学結合の加水分解を触媒することができる機能である、癌性疾患修飾性抗体を製造することが、本発明のもう一つのさらなる目的である。
本発明のもう一つのさらなる目的は、癌の診断、予後および監視のための結合アッセイにおいて有用である、癌性疾患修飾性抗体を製造することである。
本発明の他の目的および利点は、図および実施例により、本発明の特定の実施形態を示す以下の記載から明らかとなるであろう。
発明の詳細な説明
一般的に、以下の語または句は、要約、明細書本文、実施例および特許請求の範囲において使用される時、指示された定義を有する。
一般的に、以下の語または句は、要約、明細書本文、実施例および特許請求の範囲において使用される時、指示された定義を有する。
用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、そして例えば、(アゴニスト、アンタゴニストおよび中和抗体、脱免疫化されたマウス、キメラ、またはヒト化抗体を含む)一本鎖モノクローナル抗体、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、一本鎖抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、免疫複合体および抗体断片を特に含む(以下参照)。
本明細書において使用される用語「モノクローナル抗体」とは、潜在的に同種の抗体群から得られる抗体、すなわち、少量存在するかもしれない天然で産生され得る変異体を除いて、当該個体群が同一であることを含む、単一の抗体のことである。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対するものである。さらに、異なる決定因子(エピトープ)に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは反対に、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定因子に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体によって汚染されずに合成されるかもしれないという点において有利である。修飾語「モノクローナル」は、潜在的に同種の抗体群から得られるような抗体の特性を示し、そして幾つかの特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohler他,Nature,256:495(1975)によって最初に記載された、ハイブリドーマ(マウスまたはヒト)法によって製造されてもよく、または組み換えDNA法(例えば米国特許第4,816,567号明細書参照)によって製造されてもよい。「モノクローナル抗体」はまた、例えばClackson他,Nature,352:624−628(1991)、およびMarks他,J. Mol. Biol,222:581−597(1991)に記載されている技術を使用する、ファージ抗体ライブラリーから単離されてもよい。
「抗体断片」は、好ましくは抗原結合領域またはその可変領域を含む、無傷抗体の一部を含む。抗体断片の例は、完全長未満の抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFvフラグメント;二重特異性抗体;リニアー抗体;一本鎖抗体分子;一本鎖抗体、単一領域抗体分子、融合タンパク質、組み換えタンパク質ならびに抗体断片(複数)から形成される多特異的抗体を含む。
「無傷」抗体は、抗体結合可変領域ならびに軽鎖定常領域(CL)および重鎖定常領域CH1、CH2、およびCH3を含むものである。定常領域は、天然型配列定常領域(例えば、ヒト天然型配列定常領域)またはそのアミノ酸配列変形体であってもよい。好ましくは、無傷抗体は一またはそれ以上のエフェクター機能を有する。
重鎖の定常領域のアミノ酸配列に依存して、無傷抗体は異なる「クラス」として割り当てられ得る。無傷抗体の5つの主要なクラス:IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMが存在し、そしてこれらの幾つかは「サブクラス」(アイソタイプ)、例えばIgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、およびIgA2にさらに分けられても良い。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元構造は、周知である。
抗体「エフェクター機能」とは、生物学的活性が抗体のFc領域(天然型配列Fc領域またはアミノ酸配列変形体Fc領域)に起因するものである。抗体エフェクター機能の例は、C1q結合;補体依存性細胞障害;Fc受容体結合;抗体依存性細胞仲介性細胞障害(ADCC);食作用;細胞表面受容体(例えばB細胞受容体;BCR)の下方制御などを含む。
「抗体依存性細胞仲介性細胞障害」および「ADCC」とは、Fc受容体(FcR)を発現する非特異的細胞障害性細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球およびマクロファージ)が、標的細胞上における結合抗体を認識し、そして続いて標的細胞の溶解を引き起こす、細胞仲介性反応のことである。ADCCを仲介する初代細胞、NK細胞は、FcγRIII のみを発現するが、一方で単球はFcγRI、FcγRIIおよびFcγRIII を発現する。造血系細胞中におけるFcRの発現は、RavetchおよびKinet,Annu.Rev.Immunol 9:457−92(1991)の464ページの表3において要約される。興味のある分子のADCC活性を評価するために、米国特許第 5,500,362号または5,821,337号明細書に記載されているようなインビトロADCCアッセイが行なわれてもよい。かかるアッセイのために有用なエフェクター細胞は、末梢血単核球(PBMC)およびナチュラルキラー(NK)細胞を含む。代わりに、または追加的に、興味のある分子のADCC活性は、インビボで、例えばClynes他 PNAS(USA)95:652−656(1998)に開示されているような動物モデルにおいて評価されてもよい。
「エフェクター細胞」は、一またはそれ以上のFcRを発現する白血球であり、そしてエフェクター機能を行なう。好ましくは、当該細胞は、FcγRIII を少なくとも発現し、そしてADCCエフェクター機能を行なう。ADCCを仲介するヒト白血球の例は、末梢血単核球(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞障害性T細胞および好中球を含み;PBMCおよびNK細胞が好ましい。エフェクター細胞は、その天然源、例えば本明細書において記載されている血液またはPBMCから単離されてもよい。
用語「Fc受容体」または「FcR」は、抗体のFc領域と結合する受容体を記載するために使用される。好ましいFcRは、天然型配列ヒトFcRである。さらに、好ましいFcRはIgG抗体と結合するもの(ガンマ受容体)であり、そしてFcγRI、FcγRII、およびFcγRIII サブクラスの受容体を含み、そしてこれらの受容体の対立遺伝子変異体ならびに、かわりにこれらの受容体のスプライスされた形態を含む。FcγRII受容体は、FcγRIIA(「活性化受容体」)およびFcγRIIB(「阻害性受容体」)を含み、そしてそれは、その細胞質ドメインとは主として異なる、同一のアミノ酸配列を有する。活性化受容体FcγRIIAは、その細胞質ドメイン中に免疫受容体活性化チロシン型モチーフ(ITAM)を含む。阻害性受容体FcγRIIBは、その細胞質ドメイン中に免疫受容体阻害性チロシン型モチーフ(ITIM)を含む(M.in Daeron,Annu.Rev.Immunol.15:203−234(1997)の概説を参照)。FcRは、RavetchおよびKinet,Annu.Rev.Immunol 9:457−92(1991);Capel他,Immunomethods 4:25−34(1994);ならびにde Haas他,J.Lab.Clin.Med.126:330−41(1995)に概説されている。将来的に同定されるものを含めて、他のFcRは、本明細書において用語「FcR」に含められる。当該用語はまた、胎児性受容体FcRnを含み、そしてそれは母親由来のIgGの胎児への伝達に関与する(Guyer他,J.Immunol.117:587(1976)および、Kim他,Eur.J.Immunol.24:2429(1994))。
「補体依存性細胞障害性」または「CDC」とは、補体存在下において標的を溶解する分子の能力のことである。補体活性化経路は、同種抗原と複合化した分子(例えば抗体)への、補体系の補体第一成分(C1q)の結合によって開始される。補体活性化を評価するために、例えば、Gazzano−Santoro他,J.Immunol.Methods 202:163(1996)に記載されているようなCDCアッセイが行なわれてもよい。
用語「可変」とは、可変ドメインの特定の部分が、抗体中の配列において広範囲に異なり、そしてその特定の抗原のための各々の特定の抗体の結合および特異性において使用される事実のことを言う。しかし可変性は、抗体の可変領域を通じて均一に分布されていない。それは、軽鎖および重鎖可変領域の両方において超過変領域と呼ばれる3つの断片に集中される。可変領域のより保存された部分は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる。天然の重鎖および軽鎖の可変領域のそれぞれは広くβシート構造を採用している4つのFRを含み、それらはループ連結を形成する3つの超過変領域によって結合されており、そして幾つかの場合においてβシート構造の一部を形成している。それぞれの鎖中の超過変領域は、FRによって非常に接近してつながっており、そして他方の鎖からの超過変領域を用いて、抗体の抗原結合部位の形成に貢献する(Kabat他、免疫学的に関心のあるタンパク質の配列、第5版.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)を参照)。定常領域は、抗原への抗体の結合に直接的に関与していないが、抗体依存性細胞障害(ADCC)における抗体の関与のような、様々なエフェクター機能を示す。
本明細書において使用される場合において、用語「超可変領域」とは、抗原への結合に関与する抗体のアミノ酸残基のことである。超過変領域は、遺伝的に、「相補性決定領域」もしくは「CDR」由来のアミノ酸残基(例えば、軽鎖可変領域における24〜34残基(L1)、50〜56残基(L2)、および89〜97残基(L3)、ならびに重鎖可変領域における31〜35残基(H1)、50〜65残基(H2)および95〜102残基(H3);Kabat他、免疫学的に関心のあるタンパク質の配列、第5版.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))および/または「超過変ループ」由来の残基(例えば、軽鎖可変領域における2632残基(L1)、50〜52残基(L2)、および91〜96残基(L3)、ならびに重鎖可変領域における26〜32残基(H1)、53〜55残基(H2)および96〜101残基(H3);ChothiaおよびLesk J.Mol.Biol.196:901−917(1987))を含む。「フレームワーク領域」または「FR」残基は、本明細書において定義された超可変領域残基以外の残基である。抗体のパパイン消化は、単一の抗原結合部位をそれぞれ有する「Fab」断片と呼ばれる2つの同一の抗原結合断片、および、その名前が速やかに結晶化する能力を反映している残余の「Fc」フラグメントを産生する。ペプシン処理は、2つの抗原結合部位を有し、そして抗原とまだ架橋結合することができるF(ab’)2断片を産生する。
「Fv」は、完全な抗原認識および抗原結合部位を含む、最小の抗体断片である。この領域は、一の重鎖可変領域および一の軽鎖可変領域が非共有結合性の接合により、強く結びついた二量体からなる。この構造中において、それぞれの可変領域の3つの超可変領域は、VH−VL二量体の表面上における抗原結合部位を定義するために相互作用する。合計で6つの超過変領域が、抗体への抗原結合特異性を与える。しかし、完全な結合部位よりも低い親和性であるが、一の可変領域(または抗原特異的な3つの超可変領域のみを含むFvの半分)でさえ、抗原を認識し、そして結合する能力を有する。Fab断片はまた、軽鎖の定常領域および重鎖の第一定常領域(CHI)を含む。Fab’断片は、抗体ヒンジ領域由来の一またはそれ以上のシステインを含む、重鎖CHI領域のカルボキシ末端における幾つかの残基の付加により、Fab断片とは異なる。Fab’−SHは、本明細書において、定常領域のシステイン残基(複数)が、少なくとも一つの遊離のチオール基を有するFab’のことを意味する。F(ab’)2抗体断片は本来、それらの間に存在するヒンジの、システインを有する対のFab’断片として産生された。抗体断片の他の化学的結合が、同様に知られている。
任意の脊椎動物種由来の抗体の「軽鎖」は、それらの定常領域のアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)およびラムダ(λ)と呼ばれる、明らかに異なる二つの種類のうちの一つとして割り当てられ得る。
「一本鎖Fv」または「scFv」抗体断片は、抗体のVHおよびVL領域を含み、そしてこれらの領域は、単一のポリペプチド鎖中に存在する。好ましくは、Fvポリペプチドは、scFvが抗原結合のための所望の構造を形成できるようにする、VH領域とVL領域の間のポリペプチドリンカーをさらに含む。scFvの概説は、Pluckthun、モノクローナル抗体の薬理学,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,Springer−Verlag,New York,269−315ページ(1994)を参照。
用語「二重特異性抗体」とは、2つの抗原結合部位を有する小さな抗体断片のことであり、当該断片は同一のポリペプチド鎖(VH−VL)中において、軽鎖可変領域(VL)と結合された重鎖可変領域(VH)を含む。短すぎて同一の鎖上において2つの領域の間で対形成をすることができないリンカーを使用することによって、当該領域は別の鎖の相補的領域と対形成され、そして2つの抗原結合部位を形成する。二重特異性抗体は、例えば、欧州特許第404,097号明細書;国際公開第93/11161号;およびHollinger他,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444−6448(1993)に、より完全に記載されている。
用語「三重特異性抗体」または「三価三量体」とは、3つの一本鎖抗体の組み合わせのことである。三重特異性抗体は、VLまたはVH領域のアミノ酸末端を用いて、すなわち任意のリンカー配列を有することなく構築される。三重特異性抗体は、環状に、ヘッド・トゥー・テイルで配置されたポリペプチドを持った3つのFv頭部を有する。三重特異性抗体の可能な構造は、互いに120度の角度で面上に位置された3つの結合部位を有する平面形である。三重特異性抗体は、単一特異的、二重特異的、または三重特異的であり得る。
「単離」抗体とは、その天然環境の成分から同定された、ならびに分離された、および/または回収されたものである。天然環境由来の混入成分は、診断または治療的使用の妨げとなるだろう物質であり、そして酵素、ホルモンおよび他のタンパク質性のまたは非タンパク質性の溶質を含むかもしれない。単離抗体は、抗体の天然環境の少なくとも一成分が存在しないだろうために、組み換え細胞中に、インサイチュで当該抗体を含む。しかし通常、単離された抗体は少なくとも一つの精製段階によって調製されるだろう。
関心のある抗原と「結合する」抗体とは、抗原を発現する細胞を標的とするとき、抗体が治療剤または診断剤として有用であるために、十分な親和性を有しながらその抗原と結合することができるものである。抗体が抗原部位と結合するものである場合、それは通常、他の受容体とは対照的に当該抗原部位と優先的に結合し、そして非特異的なFcの接触または他の抗原と共通する翻訳後修飾体との結合のような偶発的な結合を含まず、そして他のタンパク質と著しく交差反応をしないものであってもよい。関心のある抗原と結合する抗体の検出方法は、当技術分野において周知であり、そしてFACS、細胞ELISAおよびウェスタンブロットのようなアッセイを含み得るが、それらに限定されない。
本明細書において使用されている表現「細胞」「細胞株」および「細胞培養」は、代替可能に使用され、全てのかかる意味は、子孫を含む。全ての子孫は、意図的な、または意図的ではない変異によって、DNAの内容において厳密に同一でなくてもよいこともまた、理解されている。最初に形質転換された細胞においてスクリーニングされたものと同一の機能または生物学的活性を有する変異の子孫が含まれる。それは、別個の意味が意図されている文脈から明らかだろう。
「治療または処置」とは、臨床的治療および予防的または防止的手段の両方のことであり、その目的は、標的とされた病態または疾患を予防すること、または進行を遅らせる(軽減する)ことである。治療の必要がある者は、既に疾患に罹患している者および疾患を罹患する傾向にある者、または疾患が予防されている者を含む。したがって、本明細書において治療される哺乳動物は、疾患を有するとして診断されてもよく、または疾患にかかりやすく、もしくは疾患の疑いがあってもよい。
用語「癌」および「癌性」は、無制御の細胞増殖または細胞死によって典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的条件のことであり、またはそのことを説明する。癌の例は、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性腫瘍を含むが、それらに限定されない。かかる癌のより特別な例は、扁平上皮癌(例えば上皮性有棘細胞癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌もしくは肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌(gastric cancer)もしくは胃癌(stomach cancer)膵臓癌、グリア芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney cancer)もしくは腎臓癌(renal cancer)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌、肛門癌、陰茎癌、または頭頸部癌を含む。
「化学療法剤」は、癌の治療において有用な化合物である。化学療法剤の例は、チオテパもしくはシクロホスファミド(シトキサン(CYTOXAN)(商標));ブスルファン、インプロスルファン、もしくはピポスルファンのようなアルキル化剤;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパのようなアジリジン;エチレンイミンもしくはアルトレタミンを含むメチラメラミン(methylamelamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine);クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンのようなニトロソウレア;アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンのような抗生物質;メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)のような代謝拮抗物質;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートのような葉酸類縁体;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類縁体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、5−FUのようなピリミジン類縁体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤;フロリン酸のような葉酸補充薬;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォルミチン;エフロルニチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−ヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバシン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」)シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えばパクリタキセル(タキソール(TAXOL)(登録商標)、ブリストール−マイヤーズ スクイブ オンコロジー、プリンストン、NJ.)およびドセタキセル(タキソテール(TAXOTERE)(登録商標)、アベンティス、ローヌ−プーラン ローラー、アントニー、フランス);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチンのようなプラチナ類縁体;ビンブラスチン;プラチナ;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセローダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン;ならびに上の任意の薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。この定義中には、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、4(5)−イミダゾールを阻害するアロマターゼ、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびトレミフェン(フェアストン(Fareston))を含む抗エストロゲンのような、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように働く抗ホルモン剤;およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンのような、抗アンドロゲン;ならびに上記の任意の薬学的に許容される塩、酸、または誘導体も含まれる。
治療目的のための「哺乳動物」とは、ヒト、マウス、SCIDもしくはヌードマウス、またはマウス種、家畜および農業用家畜、ならびに羊、犬、馬、猫、牛などのような、動物園の動物、運動用動物またはペット動物を含めて、哺乳動物として分類される全ての動物のことである。好ましくは、本明細書における当該哺乳動物はヒトである。
「オリゴヌクレオチド」は、短い長さの、一本鎖または二本鎖の、(1988年5月4日に刊行された欧州特許第266,032号明細書に記載されているような固相技術を使用した、ホスホトリエステル、ホスファイトまたはホスホロアミダイトの化学のような既知の手法により、またはFroehler他,Nucl.Acids Res.,14:5399−5407,1986、に記載されているようなデオキシヌクレオシド H−ホスホネート中間体を経由して、化学的に合成されるポリデオキシリボヌクレオチドである。それらはその後、ポリアクリルアミドゲル上において精製される。
本発明に従って、非ヒト(例えばマウス)免疫グロブリンの「ヒト化」および/または「キメラ」形態とは、元の抗体と比較して、ヒト抗マウス抗体(HAMA)、ヒト抗キメラ抗体(HACA)またはヒト抗ヒト抗体(HAHA)の応答の減少をもたらす特定のキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖または(Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2もしくは抗体の他の抗原結合サブシークエンスのような)その断片を含み、そして前記非ヒト免疫グロブリン由来の必須の部分(例えばCDR(複数)、抗原結合領域(複数)、可変領域(複数)など)であって、所望の効果を再度産生するために必要であるが、同時に前記非ヒト免疫グロブリンと同程度の結合特性を保持しているものを含む、抗体のことである。大部分において、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)であって、レシピエント抗体の相補性決定領域(CDR)由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する、マウス、ラットまたはウサギのような非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基によって置換されている。幾つかの例において、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FR)残基は、対応する非ヒトFR残基によって置換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中、および移入されたCDRまたはFR配列のいずれにも見られない残基を含む。これらの修飾は、抗体の能力をさらに洗練化および最適化する。一般的にヒト化抗体は、実質的に少なくとも一つの、典型的に二つの可変領域の全てを含み、そしてその中において、CDR領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、そしてFR残基の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンのコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体はまた、好ましくは免疫グロブリン定常領域(Fc)の一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを少なくとも含むだろう。
「脱免疫化」抗体は、特定の種に対して非免疫原性である、または免疫原性をあまり有さない免疫グロブリンである。脱免疫化は、抗体の構造改変を通じて達成され得る。当業者にとって既知の、任意の脱免疫化技術が使用され得る。脱免疫化抗体のための一の好適な技術が、例えば2000年6月15日に刊行された国際公開第00/34317号に記述されている。
「アポトーシス」を誘導する抗体は、アネキシンVの結合、カスパーゼ活性、DNAの断片化、細胞収縮、小胞体の膨張、細胞の断片化および/または(アポトーシス小体とよばれる)膜小胞の形成によって説明されるが、それらに限定されないプログラム細胞死を、任意の手段によって誘導するものである。
本明細書において使用される「抗体誘導細胞障害」は、ハイブリドーマ上清、または受入番号051206−03としてIDACに寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体由来の細胞障害性効果であって、その効果が結合の程度とは必ずしも関連のないものを意味すると理解される。
本明細書を通じて、ハイブリドーマ細胞株、およびそれから産生された単離モノクローナル抗体は、実質名称のAR90A56.11と、または寄託名称(Depository Designation)のIDAC051206−03と、代替的に呼ばれる。
本明細書において使用される「抗体−リガンド」は、標的抗原の少なくとも一つのエピトープに対して結合特異性を示す部分を含み、そしてそれは、無傷抗体分子、抗体断片および抗原結合領域またはその一部(すなわち、抗体分子の可変部位)を少なくとも有する任意の分子であってもよく、例えばFv分子、Fab分子、Fab’分子、F(ab’)2分子、二重特異性抗体、融合タンパク質、またはIDAC051206−03(IDAC051206−03抗原)と名付けられたハイブリドーマ細胞株によって産生される単離モノクローナル抗体によって結合される、抗原の少なくとも1つのエピトープを特異的に認識し、かつ結合する任意の遺伝子改変された分子であってよい。
本明細書において使用される「癌性疾患修飾性抗体」(CDMAB)とは、例えば腫瘍量を減少させることによって、または腫瘍を有する個人の生存を延長させることによって患者に利益のあるように、癌性疾患過程を修飾するモノクローナル抗体およびその抗体−リガンドのことである。
最も広い意味における「CDMAB関連結合剤」は、少なくとも一つのCDMAB標的エピトープと競合的に結合する、任意の形態のヒトもしくは非ヒト抗体、抗体断片、抗体−リガンド、または同種のものを含むが、それらに限定されないものと理解される。
「競合性結合剤」は、少なくとも一つのCDMAB標的エピトープに対して結合親和性を有する任意の形態のヒトもしくは非ヒト抗体、抗体断片、抗体−リガンド、または同種のものを含むが、それらに限定されないものと理解される。
治療されるべき腫瘍は、原発腫瘍および転移性腫瘍ならびに難治性腫瘍を含む。難治性腫瘍は、化学療法剤を単剤で、抗体単体で、放射線のみで、またはそれらの組み合わせを用いる治療に対して応答することができない、または抵抗性がある腫瘍を含む。難治性腫瘍はまた、かかる薬剤を用いた治療によって抑制されるが、治療中止後5年以内、場合によっては10年以内、またはそれ以上の期間内に再発すると思われる腫瘍を含む。
治療され得る腫瘍は、血管新生されていない、または実質的に未だ血管新生されていない腫瘍、および血管新生された腫瘍を含む。適宜に治療され得る固形腫瘍の例は、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、神経膠腫、およびリンパ腫を含む。かかる腫瘍の幾つかの例は、類上皮腫、頭頸部腫瘍のような扁平上皮腫瘍、大腸腫瘍、前立腺腫瘍、乳腺腫瘍、小細胞性および非小細胞性肺腫瘍を含む肺腫瘍、膵臓腫瘍、甲状腺腫瘍、卵巣腫瘍ならびに肝臓腫瘍を含む。他の例は、カポジ肉腫、CNS新生物、神経芽細胞腫、毛細血管芽腫、髄膜腫および脳転移、黒色腫、消化管および腎臓癌ならびに肉腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、好ましくは多形性膠芽腫、および平滑筋肉腫を含む。
本明細書において使用される「抗原結合領域」は、標的抗原を認識する分子の一部分を意味する。
本明細書において使用される「競合的に阻害する」とは、従来型の相互抗体競合アッセイを用いて、IDAC051206−03と名付けられたハイブリドーマ細胞株によって産生されるモノクローナル抗体(IDAC051206−03抗体)が標的とする決定部位を認識し、そして結合することができることを意味する(Belanger L.,Sylvestre C.およびDufour D.(1973),競合的およびサンドイッチ手法による、アルファ フェトプロテインに対する酵素結合型免疫測定法 Clinica Chimica Acta 48,15)。
本明細書において使用される「標的抗原」は、IDAC051206−03抗原またはその一部である。
本明細書において使用される「免疫複合体」は、細胞毒素、放射活性薬剤、サイトカイン、インターフェロン、標的またはレポーター部位、酵素、毒素、抗腫瘍薬剤また治療剤と化学的または生物学的に連結された抗体のような任意の分子またはCDMABを意味する。抗体またはCDMABは、その標的と結合することができる限り、当該分子の任意の場所において細胞毒素、放射活性薬剤、サイトカイン、インターフェロン、標的またはレポーター部位、酵素、毒素、抗腫瘍、または治療剤と連結されていてもよい。免疫複合体の例は、抗体毒素化学的複合体および抗体−毒素融合タンパク質を含む。
抗腫瘍剤としての使用のために好適である放射活性薬剤は、当業者とって既知である。例えば、131Iまたは211Atが使用される。これらのアイソトープは、従来の技術を使用する抗体に付属している(例えばPedley他,Br.J.Cancer 68,69−73(1993))。または、当該抗体に付属している当該抗腫瘍剤は、プロドラッグを活性化する酵素である。腫瘍部位へ到達するまで不活性形態の状態のままであるプロドラッグが投与され、そして一旦抗体複合体が投与されると、そこでプロドラッグがその細胞毒素形態へ変換される。実際抗体−酵素複合体は、患者へ投与され、そして治療されるべき組織の領域へ局在化される。その後プロドラッグが患者へ投与され、細胞毒性薬剤への変換が、治療されるべき組織の領域中で起こる。あるいは、抗体と複合化した抗腫瘍薬剤は、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−4(IL−4)、または腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)のようなサイトカインである。当該抗体は、サイトカインを腫瘍へ向かわせ、その結果当該サイトカインが他の組織に影響を与えることなく腫瘍への損傷または腫瘍の破壊を仲介する。サイトカインは、従来型の組み換えDNA技術を使用して、抗体とDNAレベルで融合する。インターフェロンもまた、使用されてもよい。
本明細書において使用される「融合タンパク質」は、抗原結合領域が生物学的に活性な分子、例えば毒素、酵素、蛍光タンパク質、発光性マーカー、ポリペプチドタグ、サイトカイン、インターフェロン、標的もしくはレポーター部位またはタンパク薬剤と結合している任意のキメラタンパク質を意味する。
本発明は、標的部位またはレポーター部位が連結された、本発明のCDMABをさらに意図する。標的部位は、結合対の第一メンバーである。例えば、抗腫瘍剤は、かかる対の第二メンバーと複合化され、そしてそれにより抗原結合タンパク質が結合されている部位へと向けられる。かかる結合対の共通の例は、アビジンおよびビオチンである。好ましい実施形態において、ビオチンは、本発明のCDMABの標的抗原と複合化され、そしてそれにより、抗腫瘍剤、またはアビジンもしくはストレプトアビジンと複合化されている他の部位に対する標的を提供する。または、ビオチンもしくは別のかかる部位は、本発明のCDMABの標的抗原と連結され、そしてレポーターとして、例えば検出可能なシグナル産生剤がアビジンまたはストレプトアビジンと複合化されている診断系において、使用される。
検出可能なシグナル産生剤は、インビボおよびインビトロにおいて、診断目的のために有用である。シグナル産生剤は、外的手段、通常は電磁放射の測定によって検出可能である測定可能なシグナルを産生する。大部分において、シグナル産生剤は、酵素または発色団であり、あるいは蛍光、リン光、または化学発光によって光を放出する。発色団は、紫外線または可視領域における光を吸収する染料を含み、そして酵素が触媒する反応の基質または分解産物であり得る。
さらに、当技術分野において周知である調査法または診断法のための、インビボおよびインビトロにおける本発明のCDMABの使用は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書において意図される診断法を実行するために、本発明は、本発明のCDMABを含むキットをさらに含んでもよい。かかるキットは、かかる個人の細胞上に存在するCDMABの標的抗原の過剰発現を検出することによって、ある種の癌に対する危険性を有する個人を同定するために有用であるだろう。
診断アッセイキット
本発明のCDMABを、腫瘍の存在を決定するための診断アッセイキットの形態で利用することが意図されている。腫瘍は、一またはそれ以上の腫瘍特異的抗原の存在に基づいて、例えば、血液、血清、尿および/または腫瘍生検のような、患者から得られるだろう生体試料中のタンパク質、および/または、かかるタンパク質をコードするポリヌクレオチドの存在に基づいて、一般的に患者において検出されるだろう。
本発明のCDMABを、腫瘍の存在を決定するための診断アッセイキットの形態で利用することが意図されている。腫瘍は、一またはそれ以上の腫瘍特異的抗原の存在に基づいて、例えば、血液、血清、尿および/または腫瘍生検のような、患者から得られるだろう生体試料中のタンパク質、および/または、かかるタンパク質をコードするポリヌクレオチドの存在に基づいて、一般的に患者において検出されるだろう。
前記タンパク質は、特定の腫瘍、例えば結腸腫瘍、乳腺腫瘍、または前立腺腫瘍の存在もしくは不在を示すマーカーとして機能する。前記抗原が、他の癌性腫瘍の検出において有用であろうことがさらに意図されている。本発明のCDMAB、またはCDMAB関連性結合剤を含む、結合剤の診断アッセイキットの含有により、生体試料中における薬剤と結合する抗原レベルの検出が可能となる。ポリヌクレオチドプライマーおよびプローブは、腫瘍タンパク質をコードするmRNAのレベルを検出するために使用されてもよく、そしてそれはまた、癌の存在または不在を示す。結合アッセイを診断に役立たせるために、結合認識に明確に癌性腫瘍の存在についての診断を与えるように、正常組織中に存在するものに関連して、統計的に有意なレベルの抗原と相関するデータが得られるだろう。試料中におけるポリペプチドマーカーを検出する結合剤を使用するために、当業者にとって既知である複数の形式が、本発明の診断アッセイにとって有用であろうことが意図されている。例えば、HarlowおよびLane,アンチボディーズ:ア ラボラトリー マニュアル(Antibodies:A Laboratory Manual),Cold Spring Harbor Laboratory,9〜14章,1988に記述されている通りである。上述の診断アッセイ形式の任意の、および全ての組み合わせ、置換、または修飾がさらに意図される。
患者における癌の存在または不在は、典型的に、(a)患者から得られた生体試料を結合剤と接触させることによって;(b)結合剤と結合するポリペプチドのレベルを試料中において検出することによって;そして(c)ポリペプチドのレベルをあらかじめ決められたカットオフ値と比較することによって決定されるだろう。
例示的実施形態において、アッセイは、試料残渣からポリペプチドと結合し、および除去するための、固相担体上に固定化されたCDMAB型結合剤の使用に関連するだろうことが意図される。結合されたポリペプチドはその後、レポーター基を含み、そして結合剤/ポリペプチド複合体と特異的に結合する検出試薬を使用して検出されてもよい。具体的な検出試薬は、ポリペプチドまたは抗体と特異的に結合するCDMAB型結合剤、あるいは抗免疫グロブリン、プロテインG、プロテインAまたはレクチンのような、結合剤と特異的に結合する他の薬剤を含んでもよい。別の実施形態において、競合的アッセイが利用されてもよいことが意図されており、そしてその中において、ポリペプチドはレポーター基で標識されており、そして試料と共に結合剤をインキュベートした後、固定化された結合剤と結合することができる。試料の構成成分がラベル化されたポリペプチドと結合剤との結合を阻害する程度は、固定化された結合剤と試料との反応性を示唆する。かかるアッセイにおける使用のために好適なポリペプチドは、結合剤が結合親和性を有する完全長腫瘍特異的タンパク質および/またはその一部を含む。
診断キットは、当業者にとって既知である任意の物質の形態であってもよく、タンパク質が付着されてもよい固相担体と共に提供されるだろう。好適な例は、マイクロタイタープレートまたはニトロセルロースもしくは他の好適な膜中に試験用ウェルを含んでもよい。または当該担体は、ガラス、繊維ガラス、ラテックスまたはポリスチレンもしくはポリビニルクロリドのようなプラスチック物質のような、ビーズまたはディスクであってもよい。当該担体はまた、例えば米国特許第5,359,681号明細書に開示されたもののような、磁性粒子または光ファイバーセンサーであってもよい。
結合剤は、特許文献および科学文献中に十分に記載されている、当業者にとって既知の種々の技術を使用して、固相担体上において固定化されるだろうことが意図されている。用語「固定化」とは、吸着のような非共有結合性結合、および本明細書において薬剤と担体上の官能基との間の直接的連結であってもよく、または架橋剤による連結であってもよい共有結合性結合の両方のことをいう。非限定だが好ましい実施形態において、マイクロタイタープレート中のウェルへの、または膜への吸着による固定化が好ましい。吸着は、好適な緩衝液中で、好適な時間をかけて、固相担体を用いて結合剤と接触させることによって達成されてもよい。接触時間は、温度に応じて変化してもよく、そして通常は約1時間〜約1日の間の範囲内になるだろう。
固相担体への結合剤の共有結合性結合は、担体を、担体およびヒドロキシルまたはアミノ基のような結合剤上の官能基の両方と反応するだろう二官能性試薬と最初に反応させることによって従来は達成されるだろう。例えば結合剤は、ベンゾキノンを使用して、または担体上のアルデヒド基と結合相手上のアミンおよび活性水素との縮合によって、好適な重合体被覆を有する担体と共有結合的に結合してもよい。
診断アッセイキットが、二抗体サンドイッチアッセイの形態をとるだろうことがさらに意図される。このアッセイは、固相担体、一般にはマイクロタイタープレートのウェル上に固定化された抗体、例えば本明細書中に開示されたCDMABを、試料と最初に接触させ、当該試料中のポリペプチドを固定化された抗体と結合させることによって達成されてもよい。結合されていない試料はその後、固定化されたポリペプチド−抗体複合体から取り除かれ、そしてレポーター基を含む検出試薬(好ましくはポリペプチド上の異なる部位へ結合することができる二次抗体)が添加される。固相担体に結合したままである検出試薬の量はその後、特定のレポーター基に好適な方法を使用することによって決定される。
特定の実施形態において、一旦抗体が上記の通り担体上に固定化されると、ウシ血清アルブミンまたはツィーン(Tween)20(商標)(シグマ ケミカル(Sigma Chemical)Co.,セントルイス,Mo.)のような、当業者にとって既知の、好適なブロッキング剤の使用により、担体上の残存するタンパク質結合部位がブロッキングされるだろうことが意図される。固定化された抗体はその後、試料と共にインキュベートされ、そしてポリペプチドは抗体と結合することができるだろう。インキュベーションに先立って、試料は、リン酸緩衝食塩水(PBS)のような好適な希釈剤を用いて希釈され得る。一般的に、好適な接触時間(すなわちインキュベーション時間)は、特異的に選択された腫瘍を有する個人から得た試料中のポリペプチドの存在を検出するために十分な期間の時間と一致するように選択されるだろう。好ましくは、接触時間は、結合ポリペプチドと非結合ポリペプチドとが平衡状態にある結合レベルの、少なくとも約95%である結合レベルを達成するために十分な時間である。当業者は、平衡を達成するために必要な時間が、ある期間に渡って起こる結合のレベルをアッセイすることによって容易に決定されるかもしれないことを認識するだろう。
結合していない試料はその後、好適な緩衝液を用いて固相担体を洗浄することによって除去されるだろうことが、さらに意図される。レポーター基を含む二次抗体は、その後固相担体へ添加されるだろう。検出試薬と、固定化された抗体−ポリペプチド複合体とのインキュベーションがその後、結合したポリペプチドを検出するために十分な時間をかけて行なわれる。その後、未結合の検出試薬は取り除かれ、そして結合した検出試薬がレポーター基を使用して検出されるだろう。レポーター基を検出するために用いられる方法は、必然的に選択されたレポーター基の型に特異的であり、例えば放射活性基に対しては、シンチレーション測定またはオートラジオグラフィー法が好適である。分光法は、染料、発光基および蛍光基を検出するために使用されてもよい。ビオチンは異なるレポーター基(一般的には放射活性基もしくは蛍光基または酵素)と結合したアビジンを使用して検出されてもよい。酵素レポーター基は、一般的には、基質を(通常は特定の時間をかけて)添加後に、反応産物の分光的または他の分析法によって検出されてもよい。
前立腺癌のような癌の存在または不在を決定するための、本発明の診断アッセイキットを利用するために、固相担体に結合されたままであるレポーター基から検出されるシグナルは通常、あらかじめ決定されたカットオフ値に相当するシグナルと比較されるだろう。例えば、癌の検出のための例示的なカットオフ値は、固定化された抗体が、癌ではない患者由来の試料とインキュベートされるときに検出される平均シグナルであってもよい。一般的に、所定のカットオフ値を超えて約3標準偏差であるシグナルを生じる試料は、癌に対して陽性であると考えられるだろう。別の実施形態において、カットオフ値は、Sackett他,Clinical Epidemiology.A Basic Science for Clinical Medicine,Little Brown and Co.,1985,106〜7ページの方法に従って、受信者動作曲線を使用することによって決定されてもよい。かかる実施形態において、カットオフ値は、診断試験結果に対するそれぞれの可能なカットオフ値に相当する、真陽性率(すなわち感受性)および偽陽性率(100%特異性)の複数組のプロットから決定され得る。左上隅に最も近いプロット上のカットオフ値(すなわち、最も広い領域を囲む値)は、最も正確なカットオフ値であり、そして、この方法によりカットオフ値よりも高いシグナルを生じる試料は、陽性と考えられてもよい。または、カットオフ値は、偽陽性率を最小化するために、プロットに沿って左へシフトされてもよく、または偽陰性を最小化するために右へシフトされてもよい。一般的に、この方法により決定されたカットオフ値よりも高いシグナルを生じる試料は、癌に対して陽性であると考えられる。
キットによって可能となる診断アッセイは、結合剤がニトロセルロースのような膜上に固定化されている、流水式試験形態または試験紙形態のいずれかで行なわれるだろうことが意図されている。流水式試験において、試料中のポリペプチドは、当該試料が当該膜を通過するときに固定化された結合剤と結合する。第二に、標識化された結合剤はその後、二次結合剤を含む溶液が膜へ流入するときに、結合剤−ポリペプチド複合体と結合する。結合した二次結合剤の検出はその後、上述のように行なわれてもよい。試験紙形態において、結合剤が結合される膜の一端は、試料を含む溶液中に浸されるだろう。当該試料は、二次結合剤を含む領域を通じて、そして固定化された結合剤の領域へと膜に沿って移動する。固定化抗体の領域に存在する二次結合剤の濃度は、癌の存在を示唆する。結合部位における、視覚的に読むことができる線のようなパターンの生成は、陽性試験を示唆するだろう。かかるパターンの不在は、陰性の結果を示す。生体試料が、上で議論された形態において、二抗体サンドイッチアッセイにおいて陽性シグナルを生じさせるために十分であるだろうポリペプチドのレベルを含むとき、一般的に、膜上に固定化された結合剤の量は、視覚的に識別できるパターンを生じさせるために選択される。本診断用アッセイにおける使用のために好ましい結合剤は、本明細書中に開示された抗体、その抗原結合断片、および本明細書に記載されている任意のCDMAB関連結合剤である。膜上に固定化される抗体の量は、診断アッセイを行なうために有効な任意の量であり、そして約25ナノグラムから約1マイクログラムの範囲であってもよい。典型的には、かかる試験は非常に少量の生体試料を用いて行われてもよい。
さらに、本発明のCDMABは、その標的抗原を同定する能力を有するため、実験室内で研究のために使用されてもよい。
本明細書に記載された発明がより十分に理解されるために、以下の記述がなされる。
本発明は、IDAC 051206−03抗原を特異的に認識し、かつ結合するCDMAB(すなわち、IDAC 051206−03 CDMAB)を提供する。
受入番号051206−03としてIDACに寄託されたハイブリドーマによって産生される単離モノクローナル抗体のCDMABは、それがハイブリドーマIDAC 051206−03によって産生された単離モノクローナル抗体の、標的抗原への免疫特異的結合を競合的に阻害する抗原結合領域を有する限り、任意の形態であってもよい。したがって、IDAC 051206−03抗体と同一の結合特異性を有する任意の組み換えタンパク質(例えば抗体が、リンホカインまたは腫瘍増殖阻害因子のような第二のタンパク質と結合されている融合タンパク質)は、本発明の範囲内である。
本発明の一の実施形態において、CDMABは、IDAC 051206−03抗体である。
他の実施形態において、CDMABは、(一本鎖Fv分子のような)Fv分子、Fab分子、Fab’分子、F(ab’)2分子、融合タンパク質、二重特異性抗体、異種抗体、またはIDAC 051206−03抗体の抗原結合領域を有する任意の組み換え分子であってもよい抗原結合断片である。本発明のCDMABは、IDAC 051206−03モノクローナル抗体が対象とするエピトープに向けられる。
すなわち本発明のCDMABは、誘導体分子を産生するために、分子中のアミノ酸修飾によって修飾されてもよい。化学的修飾もまた可能である。直接的変異、親和性成熟法、ファージディスプレイまたはチェ−ン・シャッフリングによる修飾もまた可能であるかもしれない。
親和性および特異性は、CDRおよび/またはフェニルアラニン、トリプトファン(FW)残基を変異させることによって、ならびに所望の特性を有する抗原結合部位をスクリーニングすることによって、修飾または改善され得る(例えば、Yang他,J. Mol. Biol.,(1995)254:392−403)。一の方法は、他の同一の抗原結合部位を有する固体群において、2〜20個のアミノ酸のサブセットが特定の部位に見られるように、個々の残基または残基の組み合わせをランダム化することである。または変異が、エラープローンPCR法によって、残基の範囲を超えて誘発され得る(例えば、Hawkins他,J.Mol.Biol.,(1992)226:889−96)。別の例において、重鎖および軽鎖可変領域遺伝子を含むファージディスプレイベクターは、E.コリ(E.coli)の変異株中において増殖され得る(例えば、Low他,J.Mol.Biol.,(1996)250:359−68)。これらの変異の方法は、当業者にとって既知の多くの方法を例示する。
本発明の抗体の親和性を増加させるための別の方法は、チェイン・シャッフリングを行うことであり、より高い親和性を有する抗体を調製するために、重鎖または軽鎖はランダムに他の重鎖または軽鎖と組み合わされる。抗体の種々のCDRはまた、他の抗体における対応するCDRとシャッフルされてもよい。
誘導体分子は、ポリペプチドの機能的特性を保持し、すなわち、かかる置換を有する分子は、IDAC051206−03抗原またはその一部へのポリペプチドの結合を十分に可能とするだろう。
これらのアミノ酸置換は、「保存的」として当技術分野において既知のアミノ酸置換を含むが、それに必ずしも限定されない。
例えば「保存的アミノ酸置換」と呼ばれる特定のアミノ酸置換が、タンパク質の構造または機能のいずれも改変させることなく、タンパク質中において頻繁になされ得ることは、タンパク質化学の確立した原理である。
かかる変化は、任意のイソロイシン(I)、バリン(V)、およびロイシン(L)の、他のこれらの疎水性アミノ酸への置換;アスパラギン酸(D)のグルタミン酸(E)への置換、およびその逆の置換;グルタミン(Q)のアスパラギン(N)への置換、およびその逆の置換;ならびにセリン(S)のトレオニン(T)への置換、およびその逆の置換を含む。他の置換はまた、特定のアミノ酸の環境およびタンパク質の三次元構造におけるその役割に依存して保存的と考えられ得る。例えば、グリシン(G)およびアラニン(A)は頻繁に交換可能であり、同様にアラニンおよびバリン(V)が交換可能である。相対的に疎水的であるメチオニン(M)は、ロイシンおよびイソロイシンと頻繁に交換可能であり、そして時折バリンとも交換可能である。リシン(K)およびアルギニン(R)は、当該アミノ酸残基の重要な特徴がその電荷であって、そしてこれらの2つのアミノ酸残基のpKaの違いは重要ではない位置において頻繁に交換可能である。さらに他の変化は、特定の環境において「保存的」と考えられ得る。
実施例1
ハイブリドーマの産生−ハイブリドーマ細胞株AR90A56.11
ハイブリドーマ細胞株AR90A56.11を、ブダペスト条約に従って、カナダ国際寄託当局(IDAC)、微生物局、カナダ保険省、1015アーリントン(Arlington)・ストリート、ウィニペグ、マニトバ、カナダ、R3E3R2に、2006年12月5日に、受入番号051206−03で寄託した。37CFR1.808に従って、寄託者は、寄託された物質の公衆への利用に課される全ての制限は、特許の付与において変更不可に取り除かれるだろうことを保証する。当該寄託は、保管者が生存試料を分配することができないならば、置き換えられるだろう。
ハイブリドーマの産生−ハイブリドーマ細胞株AR90A56.11
ハイブリドーマ細胞株AR90A56.11を、ブダペスト条約に従って、カナダ国際寄託当局(IDAC)、微生物局、カナダ保険省、1015アーリントン(Arlington)・ストリート、ウィニペグ、マニトバ、カナダ、R3E3R2に、2006年12月5日に、受入番号051206−03で寄託した。37CFR1.808に従って、寄託者は、寄託された物質の公衆への利用に課される全ての制限は、特許の付与において変更不可に取り除かれるだろうことを保証する。当該寄託は、保管者が生存試料を分配することができないならば、置き換えられるだろう。
抗癌抗体AR90A56.11を産生するハイブリドーマを産生するために、冷凍された肺腺癌腫瘍組織(ゲノミクス・コラボレイティブ(Genomics Collaborative)、ケンブリッジ、MA)の単一の細胞上清をPBS中で調製した。イミューンイージー(IMMUNEASY)(商標)(Qiagen,Velno,オランダ)アジュバントを、軽く攪拌することによって、使用のために調製した。5〜7週齢のBALB/cマウスを、50マイクロリットルの抗原−アジュバント中の200万個の細胞を皮下注射することによって免疫した。近年製造された抗原−アジュバントを、腹腔内で免疫化したマウスを追加免疫するために、最初の免疫化から2〜5週後に、50マイクロリットル中の200万個の細胞を使用した。最後の免疫化から3日後に、融合のために脾臓を使用した。ハイブリドーマを、単離された脾臓細胞をNSO−I骨髄腫パートナーと融合することによって調製した。融合体由来の上清は、ハイブリドーマのサブクローンから試験された。
ハイブリドーマ細胞によって分泌された抗体がIgGまたはIgMアイソタイプであるかどうかを決定するために、ELISAアッセイを行なった。コーティングバッファー(0.1M炭酸塩/重炭酸塩緩衝液、pH9.2〜9.6)中、2.4マイクログラム/mLの濃度である、100マイクロリットル/ウェルのヤギ抗マウスIgG+IgM(H+L)を、4℃でELISAプレートへ一晩添加した。当該プレートを洗浄バッファー(PBS+0.05パーセント ツィーン)で三度洗浄した。100マイクロリットル/ウェルのブロッキングバッファー(洗浄バッファー中5パーセントミルク)をプレートへ1時間、室温で添加し、その後洗浄バッファーで三度洗浄した。100マイクロリットル/ウェルのハイブリドーマ上清を添加し、そして当該プレートを1時間、室温でインキュベートした。当該プレートを洗浄バッファーにて三度洗浄し、そして(1パーセントミルクを含有するPBSで希釈された)ヤギ抗マウスIgGまたはIgM西洋ワサビペルオキシダーゼ複合体のいずれかの1/100,000希釈液を、100マイクロリットル/ウェルで添加した。当該プレートを一時間、室温にてインキュベートした後、当該プレートを三度、洗浄バッファーで洗浄した。100マイクロリットル/ウェルのTMB溶液を1〜3分間、室温にてインキュベートした。呈色反応を、50マイクロリットル/ウェルの2M H2SO4を添加することによって終結させ、そして当該プレートをパーキン−エルマー(Perkin−Elmer)HTS7000プレートリーダーを用いて450nmで読んだ。図1に示すように、AR90A56.11ハイブリドーマは、IgGアイソタイプの抗体を主に分泌した。
ハイブリドーマ細胞によって分泌された抗体のサブクラスを決定するために、マウスモノクローナル抗体アイソタイピングキット(HyCult Biotechnology、Frontstraat、オランダ)を使用して、アイソタイピング実験を行なった。ラット抗マウスサブクラス特異的抗体を含む検査片に、500マイクロリットルの緩衝溶液を添加した。500マイクロリットルのハイブリドーマ上清を試験管に添加し、そして穏やかに攪拌させながら浸した。捕獲されたマウス免疫グロブリンを、コロイド粒子と結合した二次ラットモノクローナル抗体によって直接検出した。これらの二つのタンパク質の結合は、アイソタイプを分析するために使用される視覚シグナルを生み出す。抗癌抗体AR90A56.11は、IgG2aカッパアイソタイプである。
限界希釈を1ラウンド行なった後、細胞ELISAアッセイにおいて標的細胞と結合する抗体のために、ハイブリドーマ上清を試験した。3つのヒト肺癌細胞株、1つのヒト乳癌細胞株および1つのヒト非癌肺細胞株:A549、NCI−H23、NCI−H460、MDA−MB−231、およびHs888.Lu、をそれぞれ試験した。全ての細胞株を、アメリカン・タイプ・ティシュー・コレクション(ATCC、マナサス、VA)から得た。プレートに入れられた細胞を、使用前に固定化した。当該プレートを、MgCl2およびCaCl2を含むPBSを用いて三度、室温で洗浄した。PBSで希釈された、100マイクロリットルの2パーセントパラホルムアルデヒドをそれぞれのウェルへ10分間、室温で添加し、その後廃棄した。当該プレートを、MgCl2およびCaCl2を含むPBSを用いて三度、室温で再び洗浄した。100マイクロリットル/ウェルの、5パーセントミルクの洗浄バッファー(PBS+0.05パーセントツィーン)溶液を用いて、ブロッキングを1時間、室温で行なった。当該プレートを、洗浄バッファーで三度洗浄し、そしてハイブリドーマ上清を、100マイクロリットル/ウェルで1時間、室温で添加した。当該プレートを洗浄バッファーで3度洗浄し、そして100マイクロリットル/ウェルの、(1パーセントミルクを含有するPBSで希釈された)西洋ワサビペルオキシダーゼと結合したヤギ抗マウスIgG抗体の1/25,000希釈液を添加した。室温で1時間インキュベート後、当該プレートを三度、洗浄バッファーで洗浄し、そして100マイクロリットル/ウェルのTMB基質を1〜3分間、室温でインキュベートした。当該反応を、50マイクロリットル/ウェルの2M H2SO4で終結させ、そして当該プレートをパーキン−エルマーHTS7000プレートリーダーを用いて450nmで読んだ。図1において表にされた結果は、試験された細胞株と結合しないことが以前示された、社内のIgGアイソタイプ対照と比較した、バックグラウンドに対する倍値として表現された。ハイブリドーマAR90A56.11由来の抗体は、NCI−H23肺癌細胞株およびMDA−MB−231乳癌細胞株に対して強い結合を示し、他の癌細胞株または非癌肺細胞株とは検出可能な程度に結合できないことを示した。
抗体結合の試験と併せて、ハイブリドーマ上清の細胞障害性効果(抗体誘導細胞障害)を、細胞系:A549、NCI−H23、NCI−H460、MDA−MB−231およびHs888.Lu、で試験した。カルセインAMを、モルキュラー・プローブス(Molecular Probes)(Eugene、OR)から得て、そして当該アッセイを以下の記述に従って行なった。細胞を、あらかじめ決定した好適な密度で、アッセイ前にプレートに蒔いた。2日後、100マイクロリットルの、ハイブリドーママイクロタイタープレート由来の上清を、細胞プレートへ移し、そして5パーセントCO2インキュベーター中で5日間インキュベートした。陽性対照として使用されるウェルを空になるまで吸引し、そして培養培地中に溶解された100マイクロリットルのアジ化ナトリウム(NaN3、 .01パーセント、シグマ、オークビル、ON)またはシクロヘキシミド(CHX、0.5マイクロモーラー、シグマ、オークビル、ON)を添加した。5日の処置の後、当該プレートをひっくり返し、そして拭って乾燥させることによって空にした。室温にて、MgCl2およびCaCl2を含有するDPBS(ダルベッコ(Dulbecco’s)リン酸緩衝生理食塩水)を、多チャンネルスクイーズボトルからそれぞれのウェル中へ分注し、3度たたき、ひっくり返し、そして拭って乾燥させることによって空にした。MgCl2およびCaCl2を含有するDPBSで希釈された50マイクロリットルの蛍光性カルセイン色素をそれぞれのウェルへ添加し、そして37℃で、5パーセントCO2インキュベーター中で30分間インキュベートした。当該プレートをパーキン−エルマーHTS7000蛍光プレートリーダーで読み、そして当該データをマイクロソフト・エクセルにて分析した。結果を図1において表にした。AR90A56.11ハイブリドーマ由来の上清は、NCI−H23肺癌細胞の23%において特定の細胞障害性を起こした。これは、陽性対照であるアジ化ナトリウムおよびシクロヘキシミドを用いて得られる細胞障害性のそれぞれ26および74パーセントであった。
図1の結果は、AR90A56.11の細胞障害性効果が、癌細胞の種類における結合レベルと直接的に相関がないことを実証した。NCI−H23およびMDA−MB−231細胞への同程度の結合があったが、細胞障害性はNCI−H23細胞においてのみ検出可能であった。図1において表で示されるように、AR90A56.11はHs888.Lu非癌ヒト肺細胞株において細胞障害性を引き起こさなかった。既知の非特異的細胞障害性剤であるシクロヘキシミドおよびNaN3は通常、予想通りの細胞障害性を引き起こした。
実施例2
インビトロにおける結合
CL−1000フラスコ(BDバイオサイエンス、オークビル、ON)中で、ハイブリドーマを一週間に二度回収および再播種しながら培養することによって、AR90A56.11モノクローナル抗体を産生した。プロテインGセファロース4ファストフロー(アマシャムバイオサイエンス(Amersham Biosciences)、Baie d’Urfe、QC)を用いた標準的な抗体精製法をその後行なった。脱免疫化され、ヒト化された、黒色腫またはマウスのモノクローナル抗体を利用することは、本発明の範囲内である。
インビトロにおける結合
CL−1000フラスコ(BDバイオサイエンス、オークビル、ON)中で、ハイブリドーマを一週間に二度回収および再播種しながら培養することによって、AR90A56.11モノクローナル抗体を産生した。プロテインGセファロース4ファストフロー(アマシャムバイオサイエンス(Amersham Biosciences)、Baie d’Urfe、QC)を用いた標準的な抗体精製法をその後行なった。脱免疫化され、ヒト化された、黒色腫またはマウスのモノクローナル抗体を利用することは、本発明の範囲内である。
AR90A56.11の、肺癌(A549、NCI−H23、NCI−H322M、NCI−H460、およびNCI−H520)、結腸癌(Lovo)、乳癌(MDA−MB−231)、脾臓癌(BxPC−3)、前立腺癌(PC−3)および子宮癌(OVCAR−3)、ならびに皮膚(CCD−27sk)および肺(Hs888.Lu)由来の非癌細胞株への結合を、フローサイトメトリー(FACS)によって評価した。肺癌細胞株NCI−H322Mを除く全ての細胞株を、アメリカン・タイプ・ティシュー・コレクション(American Type Tissue Collection)(ATCC、マナサス、VA)から得た。NCI−H322Mを、NCI−フレデリック癌DCTD腫瘍/細胞株リポジトリー(NCI−Frederick Cancer DCTD Tumor/Cell Line Repository)(フレデリック、MD)から得た。
細胞を、最初に細胞単層を(Ca++およびMg++の無い)DPBSを用いて洗浄することにより、FACS用に調製した。その後、細胞解離バッファー(インビトロジェン(Invitrogen)、バーリングトン、ON)を、細胞培養プレート由来の細胞を37℃で遊離させるために使用した。遠心分離および回収の後、当該細胞をMgCl2、CaCl2および2パーセントウシ胎児血清を含むDPBS(染色培地)中で、4℃で再懸濁し、そしてその細胞数を数え、好適な細胞密度に分配し、細胞をペレット状にするために遠沈し、そして試験抗体(AR90A56.11)または対照抗体(アイソタイプ対照、抗EGFR)の存在下、4℃で、染色培地中で再懸濁した。アイソタイプ対照および試験抗体を20マイクログラム/mLで、一方抗EGFRを5マイクログラム/mLで、氷上にて30分間評価した。アレクサ・フロー(Alexa Fluor)546結合型二次抗体の添加に先立って、当該細胞を一度、染色培地で洗浄した。染色培地中のアレクサ・フロー546結合型抗体をその後、30分間、4℃で添加した。最後に当該細胞をその後洗浄し、そして固定培地(1.5パーセントパラホルムアルデヒドを含有する染色培地)中で再懸濁した。フローサイトメトリーによる細胞の捕捉を、FACSアレイ(FACSarray)(商標)システムソフトウェア(BDバイオサイエンス、オークビル、ON)を使用して、FACSアレイ(商標)上に試料を流すことによって評価した。細胞の前方散乱(FSC)および側方散乱(SSC)を、FSCおよびSSC検出器において電圧および振幅の増加を調節することによって設定した。蛍光(アレクサ−546)チャンネルの検出器を、細胞が約1〜5ユニットの平均蛍光強度の一定のピークを有するように、未染色の細胞を流すことによって調節した。それぞれの試料に対して、約10,000ゲート事象(染色され、固定化された細胞)を分析のために獲得し、そして当該結果を図2に示す。
図2は、アイソタイプ対照に対する平均蛍光強度の倍増加を示す。AR90A56.11抗体の代表的ヒストグラムを図3にまとめた。AR90A56.11は、肺癌細胞株NCI−H23(9.5倍)、乳癌細胞株MDA−MB−231(3.5倍)、膵臓癌細胞株BxPC−3(3.9倍)、前立腺癌細胞株PC−3(1.5倍)、および子宮癌細胞株OVCAR−3(2.0倍)に対して検出可能な結合をすることを実証した。非癌皮膚細胞株CCD−27skおよび肺細胞株Hs888.Luを含む、試験された他の細胞株に対して、検出可能な結合をしなかった。FACS結合データは、実施例1に示した細胞ELISA結合と一致している。これらのデータはまた、AR90A56.11が、さまざまレベルの抗原発現をしている幾つかの異なる癌細胞株と結合し、そして癌細胞株対正常細胞株において異なった結合を示したことを実証する。
実施例3
BxPC−3細胞における、インビボの腫瘍実験
実施例1および2は、AR90A56.11がヒト癌細胞株に対して、幾つかの異なる癌指標にわたって検出可能な結合を有する、抗癌特性を有することを実証した。図4および5に関して、8〜10週齢の雌SCIDマウスは、100マイクロリットルPBS溶液中の500万個のヒト膵臓細胞(BxPC−3)を、首筋に皮下注射することによって移植された。当該マウスは、8匹を2つの治療グループにランダムに分けられた。移植後の日に、10mg/kgのAR90A56.11試験抗体または緩衝液対照を、2.7mM KCl、1mM KH2PO4、137mM NaClおよび20mM Na2HPO4を含む希釈液を用いて、ストック濃縮液を希釈した後、300マイクロリットル量をそれぞれのコホートへ腹腔内に投与した。抗体および対照試料をその後、試験期間中に同じ方法で週に三度投与した。腫瘍の成長を約7日に一度、ノギスを使用して測定した。当該試験を、抗体の24回投与の後に終了した。当該動物の体重を当該試験の間、一週間に一回記録した。試験の終わりに、全ての動物をCCACガイドラインに従って安楽死させた。
BxPC−3細胞における、インビボの腫瘍実験
実施例1および2は、AR90A56.11がヒト癌細胞株に対して、幾つかの異なる癌指標にわたって検出可能な結合を有する、抗癌特性を有することを実証した。図4および5に関して、8〜10週齢の雌SCIDマウスは、100マイクロリットルPBS溶液中の500万個のヒト膵臓細胞(BxPC−3)を、首筋に皮下注射することによって移植された。当該マウスは、8匹を2つの治療グループにランダムに分けられた。移植後の日に、10mg/kgのAR90A56.11試験抗体または緩衝液対照を、2.7mM KCl、1mM KH2PO4、137mM NaClおよび20mM Na2HPO4を含む希釈液を用いて、ストック濃縮液を希釈した後、300マイクロリットル量をそれぞれのコホートへ腹腔内に投与した。抗体および対照試料をその後、試験期間中に同じ方法で週に三度投与した。腫瘍の成長を約7日に一度、ノギスを使用して測定した。当該試験を、抗体の24回投与の後に終了した。当該動物の体重を当該試験の間、一週間に一回記録した。試験の終わりに、全ての動物をCCACガイドラインに従って安楽死させた。
AR90A56.11は、ヒト膵臓癌のインビボ予防モデルにおいて、BxPC−3における腫瘍の増殖を減少させた。ARIUS抗体AR90A56.11を用いた治療は、最後の抗体投与から1日後の56日目において、緩衝液で処置したグループと比較して、BxPC−3腫瘍の増殖を57パーセント(p=0.0076、T−テスト)減少させた(図4)。
当該試験を通じて、毒性の臨床兆候はなかった。1週間間隔で測定された体重は、健康および発育障害に対する代用であった。平均体重は、試験期間中において全てのグループにおいてかすかに増加した(図5)。1日目〜56日目における平均体重増加は、対照グループにおいて0.75g(3.37パーセント)であり、AR90A56.11で処置したグループにおいて0.88g(3.96パーセント)であった。処置期間の終わりにおいてグループ間に著しい違いはなかった。
要約すると、AR90A56.11は良好な耐容性を示し、そしてこのヒト膵臓異種移植モデルにおいて腫瘍量を減少させた。
実施例4
競合的結合剤の単離
抗体について鑑みると、当業者は、同一のエピトープを認識する、競合的に阻害するCDMAB、例えば競合抗体を作製することができる(Belanger L他 Clinica ChimicaActa 48:15−18(1973))。一の方法は、抗体によって認識される抗原を発現する免疫原を用いて免疫化することを必要とする。試料は、組織、単離されたタンパク質(複数)または細胞株(複数)を含んでもよいが、それらに限定されない。ELISA、FACSまたはウェスタンブロッティングのような、試験抗体の結合を阻害する抗体を同定するものである競合アッセイを用いて、得られるハイブリドーマをスクリーニングすることができる。別の方法は、前記抗原の少なくとも一つのエピトープを認識する抗体に対する、ファージディスプレイ抗体ライブラリーおよびパニングを利用することができる(Rubinstein JL他 Anal Biochem 314:294−300(2003))。いずれかの場合において抗体は、その標的抗原の少なくとも一つのエピトープへ、元のラベル化された抗体の結合と置き換えるそれらの能力に基づいて選択される。したがって、かかる抗体は、元の抗体と同じ、抗原の少なくとも一つのエピトープを認識する特性を有するだろう。
競合的結合剤の単離
抗体について鑑みると、当業者は、同一のエピトープを認識する、競合的に阻害するCDMAB、例えば競合抗体を作製することができる(Belanger L他 Clinica ChimicaActa 48:15−18(1973))。一の方法は、抗体によって認識される抗原を発現する免疫原を用いて免疫化することを必要とする。試料は、組織、単離されたタンパク質(複数)または細胞株(複数)を含んでもよいが、それらに限定されない。ELISA、FACSまたはウェスタンブロッティングのような、試験抗体の結合を阻害する抗体を同定するものである競合アッセイを用いて、得られるハイブリドーマをスクリーニングすることができる。別の方法は、前記抗原の少なくとも一つのエピトープを認識する抗体に対する、ファージディスプレイ抗体ライブラリーおよびパニングを利用することができる(Rubinstein JL他 Anal Biochem 314:294−300(2003))。いずれかの場合において抗体は、その標的抗原の少なくとも一つのエピトープへ、元のラベル化された抗体の結合と置き換えるそれらの能力に基づいて選択される。したがって、かかる抗体は、元の抗体と同じ、抗原の少なくとも一つのエピトープを認識する特性を有するだろう。
実施例5
AR90A56.11モノクローナル抗体の可変領域のクローニング
AR90A56.11ハイブリドーマ細胞株によって産生された、モノクローナル抗体の重鎖(VH)および軽鎖(VL)由来の可変領域の配列を決定することができる。免疫グロブリンの重鎖および軽鎖をコードするRNAを、グアニジウム イソチオシアネートを用いた細胞の可溶化に関する標準的な方法を使用して、対象となるハイブリドーマから抽出することができる(Chirgwin et al.Biochem.18:5294−5299(1979))。mRNAは、その後のVHおよびVL遺伝子の単離のために、当技術分野において既知のPCR法によってcDNAを調製するために使用され得る(Sambrook et al,eds.,モルキュラー・クローニング、第14章、Cold Spring Harbor laboratories Press,N.Y.(1989))。重鎖および軽鎖のN末端アミノ酸配列を、自動エドマン・シークエンシングによって独立して決定することができる。CDRおよびフランキングFRのさらなる伸張を同様に、VHおよびVL断片のアミノ酸シークエンシングによって決定することができる。その後、合成プライマーをAR90A56.11モノクローナル抗体由来のVHおよびVL遺伝子の単離のために設計することができ、そして単離された遺伝子を、シークエンシングのために、好適なベクター中へ連結することができる。キメラおよびヒト化IgGを製造するために、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を、発現のために好適なベクター中にサブクローン化することができる。
AR90A56.11モノクローナル抗体の可変領域のクローニング
AR90A56.11ハイブリドーマ細胞株によって産生された、モノクローナル抗体の重鎖(VH)および軽鎖(VL)由来の可変領域の配列を決定することができる。免疫グロブリンの重鎖および軽鎖をコードするRNAを、グアニジウム イソチオシアネートを用いた細胞の可溶化に関する標準的な方法を使用して、対象となるハイブリドーマから抽出することができる(Chirgwin et al.Biochem.18:5294−5299(1979))。mRNAは、その後のVHおよびVL遺伝子の単離のために、当技術分野において既知のPCR法によってcDNAを調製するために使用され得る(Sambrook et al,eds.,モルキュラー・クローニング、第14章、Cold Spring Harbor laboratories Press,N.Y.(1989))。重鎖および軽鎖のN末端アミノ酸配列を、自動エドマン・シークエンシングによって独立して決定することができる。CDRおよびフランキングFRのさらなる伸張を同様に、VHおよびVL断片のアミノ酸シークエンシングによって決定することができる。その後、合成プライマーをAR90A56.11モノクローナル抗体由来のVHおよびVL遺伝子の単離のために設計することができ、そして単離された遺伝子を、シークエンシングのために、好適なベクター中へ連結することができる。キメラおよびヒト化IgGを製造するために、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を、発現のために好適なベクター中にサブクローン化することができる。
別の実施形態において、AR90A56.11、またはその脱免疫化されたキメラもしくはヒト化バージョンは、抗体を発現し、そして回収することができるように、形質転換動物において抗体をコードする核酸を発現させることによって産生される。例えば、回収および精製を容易にする組織特異的な方法で、当該抗体を発現することができる。一のかかる実施形態において、本発明の抗体は、授乳期間中の分泌のために、乳腺において発現される。形質転換動物は、マウス、ヤギ、ウサギを含むが、それらに限定されない。
i)モノクローナル抗体
(実施例1に記載されているような)モノクローナル抗体をコードするDNAは、容易に単離され、そして従来の方法を使用して(例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)シークエンシングされる。ハイブリドーマ細胞は、かかるDNAの好ましい源として役に立つ。一度単離されると、当該DNAを発現ベクター中へ導入してもよく、そしてその後、組み換え宿主細胞におけるモノクローナル抗体の合成を達成するために、それは、E.コリ(E. coli)細胞、シミアンCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、または他に免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞のような宿主細胞中へ形質移入される。当該DNAはまた、例えば、コーディング配列を、相同なマウス配列の代わりに、ヒト重鎖および軽鎖定常領域に置換することによって改変されてもよい。キメラまたはハイブリッド抗体はまた、架橋剤に関するものを含めて、合成タンパク質化学における既知の手法を使用してインビトロで調製されてもよい。たとえば、免疫毒素はジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することによって構築されてもよい。この目的のための好適な試薬の例は、イミノチオラートおよびメチル−4−メルカプトブチルイミデートを含む。
(実施例1に記載されているような)モノクローナル抗体をコードするDNAは、容易に単離され、そして従来の方法を使用して(例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)シークエンシングされる。ハイブリドーマ細胞は、かかるDNAの好ましい源として役に立つ。一度単離されると、当該DNAを発現ベクター中へ導入してもよく、そしてその後、組み換え宿主細胞におけるモノクローナル抗体の合成を達成するために、それは、E.コリ(E. coli)細胞、シミアンCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、または他に免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞のような宿主細胞中へ形質移入される。当該DNAはまた、例えば、コーディング配列を、相同なマウス配列の代わりに、ヒト重鎖および軽鎖定常領域に置換することによって改変されてもよい。キメラまたはハイブリッド抗体はまた、架橋剤に関するものを含めて、合成タンパク質化学における既知の手法を使用してインビトロで調製されてもよい。たとえば、免疫毒素はジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することによって構築されてもよい。この目的のための好適な試薬の例は、イミノチオラートおよびメチル−4−メルカプトブチルイミデートを含む。
(ii)ヒト化抗体
ヒト化抗体は、非ヒト源からそれに導入された、一またはそれ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は通常、「インポート」残基と呼ばれ、そしてそれは通常、「インポート」可変領域から持ち込まれる。げっ歯類のCDRまたはCDR配列を、ヒト抗体の対応する配列と置換することによる、Winterおよびその共働者の方法でヒト化を行なうことができる(Jones et al、Nature 321:522−525(1986);Riechmann et al, Nature 332:323−327(1988);Verhoeyen et al、Science 239:1534−1536(1988);reviewed in Clark,Immunol.Today 21:397−402(2000))。
ヒト化抗体は、非ヒト源からそれに導入された、一またはそれ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は通常、「インポート」残基と呼ばれ、そしてそれは通常、「インポート」可変領域から持ち込まれる。げっ歯類のCDRまたはCDR配列を、ヒト抗体の対応する配列と置換することによる、Winterおよびその共働者の方法でヒト化を行なうことができる(Jones et al、Nature 321:522−525(1986);Riechmann et al, Nature 332:323−327(1988);Verhoeyen et al、Science 239:1534−1536(1988);reviewed in Clark,Immunol.Today 21:397−402(2000))。
親のヒト化配列の三次元モデルを使用して、親の配列および様々な概念のヒト化産物の分析の過程によって、ヒト化抗体を調製することができる。三次元免疫グロブリンモデルは、一般に利用可能であり、そして当業者に周知である。選択された候補の免疫グロブリン配列の推定三次元立体配座構造を描き、および表示するコンピュータープログラムが利用可能である。これらの表示の精査によって、候補免疫グロブリン配列の機能における、当該残基の考え得る役割の分析、すなわち候補免疫グロブリンが、その抗原と結合する能力に影響を与える残基の分析を可能とする。この方法において、標的抗原(複数)に対する増大した親和性のような所望の抗体特性を達成するために、FR残基を選択し、そしてコンセンサスおよびインポート配列と結合することができる。一般的に、CDR残基は、直接的にそして最も実質的に抗原結合への影響に関連する。
(iii )抗体断片
様々な技術が、抗体断片の産生のために発展した。これらの断片は、組み換え宿主細胞によって産生され得る(Hudson, Curr. Opin. Immunol.11:548−557(1999);Little et al,Immunol.Today 21:364−370(2000)に総説されている)。例えば、Fab’−SH断片は、直接的にE.コリから回収され、そしてF(ab’)2断片を形成するように、化学的に結合され得る(Carter et al, Biotechnology10:163−167(1992))。別の実施形態において、F(ab’)2は、F(ab’)2分子の構築を促進するために、ロイシンジッパーGCN4を使用して形成される。別の手法に従って、Fv、FabまたはF(ab’)2断片は、組み換え宿主細胞培養から直接に単離され得る。
様々な技術が、抗体断片の産生のために発展した。これらの断片は、組み換え宿主細胞によって産生され得る(Hudson, Curr. Opin. Immunol.11:548−557(1999);Little et al,Immunol.Today 21:364−370(2000)に総説されている)。例えば、Fab’−SH断片は、直接的にE.コリから回収され、そしてF(ab’)2断片を形成するように、化学的に結合され得る(Carter et al, Biotechnology10:163−167(1992))。別の実施形態において、F(ab’)2は、F(ab’)2分子の構築を促進するために、ロイシンジッパーGCN4を使用して形成される。別の手法に従って、Fv、FabまたはF(ab’)2断片は、組み換え宿主細胞培養から直接に単離され得る。
実施例6
本発明の抗体を含む組成物
本発明の抗体は、癌を予防/治療するための組成物として使用され得る。本発明の抗体を含む、癌を予防/治療するための組成物は、低毒性であり、そしてそれらは液体調製物の形態として、またはヒトもしくは哺乳動物(例えばラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど)にとって好適な調製物の医薬組成物として、経口または非経口的に(例えば血管内に、腹腔内に、皮下に、など)投与され得る。本発明の抗体は、それ自体で投与されてもよく、または好適な組成物として投与されてもよい。投与のために使用される組成物は、本発明の抗体もしくはその塩を有する、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含んでもよい。かかる組成物は、経口または非経口投与に好適である医薬調製物の形態で提供される。
本発明の抗体を含む組成物
本発明の抗体は、癌を予防/治療するための組成物として使用され得る。本発明の抗体を含む、癌を予防/治療するための組成物は、低毒性であり、そしてそれらは液体調製物の形態として、またはヒトもしくは哺乳動物(例えばラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど)にとって好適な調製物の医薬組成物として、経口または非経口的に(例えば血管内に、腹腔内に、皮下に、など)投与され得る。本発明の抗体は、それ自体で投与されてもよく、または好適な組成物として投与されてもよい。投与のために使用される組成物は、本発明の抗体もしくはその塩を有する、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含んでもよい。かかる組成物は、経口または非経口投与に好適である医薬調製物の形態で提供される。
非経口投与のための組成物の例は、注射用調製物、坐薬などである。注射用調製物は、静脈注射、皮下注射、皮内注射、および筋肉内注射、点滴、間接内注射などのような投薬形態を含んでもよい。これらの注射用調製物は、公然知られた方法によって調製されてもよい。例えば、注射用調製物は、注射のために従来使用される無菌の水性培地または油性培地中で本発明の抗体もしくはその塩を溶解、懸濁または乳化することによって調製されてもよい。注射のための水性培地として、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の助剤を含む等張液などがあり、それらはアルコール(例えばエタノール)、ポリアルコール(例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤(例えばポリソルベート80、HCO−50(硬化キャスターオイルのポリオキシエチレン(50mol)付加体))などのような、好適な可溶化剤と組み合わせて使用されてもよい。油性培地として、例えばごま油、大豆油などが使用され、そしてそれらは、ベンジルベンゾエート、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用されてもよい。したがって、調製された当該注射剤は通常、好適なアンプル中に注入される。直腸投与のために使用される坐剤は、本発明の抗体またはその塩と、坐薬に対する従来の基材とを混ぜ合わせることによって調製されてもよい。経口投与のための組成物は、固体または液体調製物を含み、特に、(糖衣錠およびフィルムコート錠を含む)錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末状調製物、(軟カプセルを含む)カプセル、シロップ、乳剤、懸濁液などを含む。かかる組成物は、公然知られた方法によって製造され、そして医薬組成物の分野において従来から使用されているビヒクル、希釈剤または賦形剤を含んでもよい。錠剤のためのビヒクルまたは賦形剤の例は、ラクトース、スターチ、スクロース、ステアリン酸マグネシウムなどである。
好都合にも、上に記載した経口または非経口の使用のための組成物は、活性成分の投与量に合わせるために好適である単位投与量の医薬組成物へと調製される。かかる単位投与量調製物は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、注射剤(アンプル)、坐剤などを含む。含まれている前記化合物の量は通常、約5〜約500mg/用量単位形態であり;上で記載した抗体が、特に注射剤の形態で約5〜約100mg含まれることが好ましく、そして他の形態で10〜250mg含まれることが好ましい。
前記の予防/治療剤、または本発明の抗体を含む調整剤の投与量は、投与されるべき対象、標的となる疾患、健康状態、投与経路などに依存して変化してもよい。例えば、成人における乳癌の治療/予防の目的のために使用されるとき、本発明の抗体を約0.01〜約20mg/kg体重の用量で、好ましくは約0.1〜約10mg/kg体重の用量で、そしてより好ましくは約0.1〜約5mg/kg体重の用量で、約1〜5回/日で、好ましくは約1〜3回/日で静脈内に投与することは有効である。他の非経口および経口投与において、当該薬剤は、上で示した用量に相当する用量で投与され得る。健康状態が特に重症であるとき、投与量はその健康状態に従って増加されてもよい。
本発明の抗体は、そのままで、または好適な組成物の形態で投与されてもよい。投与のために使用される組成物は、前記抗体もしくはその塩を含む薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含んでもよい。かかる組成物は、経口または非経口投与(例えば血管内注射、皮下注射など)に好適な医薬組成物の形態で提供される。上で記載したそれぞれの組成物は、他の活性成分をさらに含んでもよい。さらに、本発明の抗体は、他の薬剤、例えばアルキル化剤(例えばシクロホスファミド、イホスファミドなど)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサート、5−フルオロウラシルなど)、抗腫瘍抗生物質(例えばマイトマイシン、アドリアマイシンなど)、植物由来抗腫瘍剤(例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソールなど)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、イリノテカンなどと組み合わせて使用されてもよい。本発明の抗体および上で記載した薬剤は、患者に同時に、または交互に投与されてもよい。
本明細書において記載されている、特に癌に対する治療方法はまた、他の抗体または化学療法剤の投与と共に行なわれてもよい。例えば、アービタックス(ERBITUX)(登録商標)(セツキシマブ)のようなEGFRに対する抗体はまた、特に結腸癌を治療するときに投与されてもよい。アービタックス(登録商標)はまた、乾癬の治療に対して有効であることが示された。併用使用のための他の抗体は、特に乳癌を治療するときにおいてハーセプチン(登録商標)(トラスツズマブ)を、特に結腸癌を治療するときにおいてアバスチン(登録商標)を、そして特に非小細胞肺癌を治療するときにおいてSGN−15を含む。本発明の抗体の、他の抗体/化学療法剤との投与は同時に、または別々に、同じ経路で、または異なる経路で行なわれてもよい。
化学療法剤/他の抗体の、利用される投与計画は、患者の疾患の治療にとって非常に好適であると考えられる全ての投与計画を含む。異なる悪性腫瘍は、特定の抗腫瘍抗体および特定の化学療法剤の使用を必要とすることができ、そしてそれは、患者を基準として患者に基づいて決定されるだろう。本発明の好ましい実施形態において、化学療法は、抗体治療と同時に、またはより好ましくは抗体治療の後で行なわれる。しかし、本発明は任意の特定の方法または投与経路に限定されないことは、強調されるべきである。
証拠の優越は、AR90A56.11が、癌細胞株に存在するエピトープの連結を通じて、抗癌効果を仲介することを示す。さらに、AR90A56.11抗体が;FACS、細胞ELISA、またはIHCによって示されるが、それらに限定されない技術を利用することにより、エピトープを発現し、当該抗体と特異的に結合する細胞の検出に使用され得ることが示され得る。
本明細書中において言及された全ての特許および刊行物は、本発明が関連する技術分野における当業者のレベルを示唆している。全ての特許および刊行物は、それぞれの個々の刊行物が、あたかも明確に、および個々に参照により組み込まれるように示唆されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の特定の形態が記載されているが、それは、本明細書において記載され、および示された特定の形態または一部の構成に限定されないことが理解されるだろう。様々な変更が、本発明の範囲から離れることなくなされてもよいことが、ならびに本発明が本明細書中に示され、および記載されたものに限定されるとは考えられないことが、当業者にとって明らかであるだろう。
当業者は、本発明が、目的を実行し、そして本明細書中に記載された結果および効果、ならびにそこに記載されているに等しいものを得るために十分に適応されることを容易に理解するだろう。本明細書に記載された全てのオリゴヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、生物学的に関連のある化合物、方法、手法および技術は、本明細書中の好ましい実施形態の代表例であり、例となるように意図されており、そして当該範囲を限定ものとして意図されていない。本発明の趣旨に含まれ、そして添付の特許請求の範囲によって定義されている変化ならびに他の使用を、当業者は気づくだろう。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して記載されたが、クレームされた本発明が、かかる特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際に、当業者にとって明らかである、本発明を実施するために記載された形式の様々な改変は、以下の特許請求の範囲内であることが意図されている。
Claims (48)
- 受入番号051206−03としてIDACに寄託されたハイブリドーマによって産生された、単離モノクローナル抗体。
- 請求項1記載の単離モノクローナル抗体の抗体−リガンド。
- 受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体のヒト化バージョン、または前記ヒト化抗体から産生された抗原結合断片。
- 請求項3記載のヒト化抗体の抗体−リガンド。
- 受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体のキメラバージョン、または前記キメラ抗体から産生された抗原結合断片。
- 請求項5記載のキメラ抗体の抗体−リガンド。
- 細胞障害性部位、酵素、放射活性化合物、サイトカイン、インターフェロン、標的またはレポーター部位、および造血系細胞からなる群から選択されるメンバーと結合された、請求項1〜6のいずれか一項に記載の前記単離抗体、またはその抗体−リガンド。
- 受入番号051206−03としてIDACに寄託された、単離ハイブリドーマ細胞株。
- ヒト腫瘍から選択された組織試料中における癌性細胞の抗体誘導細胞障害を開始する方法であって;
前記ヒト腫瘍由来の組織試料を提供すること;
受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体、受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体の前記ヒト化抗体、受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体の前記キメラ抗体、または、標的抗原への前記単離モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する能力によって特徴づけられる、その抗体−リガンドを提供すること;および、
前記単離モノクローナル抗体、前記ヒト化抗体、前記キメラ抗体またはその前記抗体−リガンドを前記組織試料と接触させること
を含み;
ここで、前記単離モノクローナル抗体、前記ヒト化抗体、前記キメラ抗体またはその前記抗体−リガンドと前記組織との結合が細胞障害性を誘導する、前記方法。 - 哺乳動物において抗体誘導細胞障害に対して感受性のあるヒト腫瘍を治療する方法であって、前記ヒト腫瘍が、受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体、または、標的抗原への前記単離モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する能力によって特徴づけられる、その抗体−リガンドと特異的に結合する、抗原の少なくとも一つのエピトープを発現し、前記哺乳動物へ前記モノクローナル抗体またはその前記抗体−リガンドを前記哺乳動物の腫瘍量を減少させるために有効な量で投与することを含む、前記方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が、細胞障害性部位と複合化されている、請求項10記載の方法。
- 前記細胞障害性部位が放射性同位体である、請求項11記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドが補体を活性化する、請求項10記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドが、抗体依存性細胞障害を仲介する、請求項10記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が、前記単離モノクローナル抗体のヒト化バージョンである、請求項10記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が、前記単離モノクローナル抗体のキメラバージョンである、請求項10記載の方法。
- 受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体と同一のエピトープまたはエピトープ(複数)と特異的に結合することができるモノクローナル抗体。
- 哺乳動物におけるヒト腫瘍を治療する方法であって、前記ヒト腫瘍が、受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体、または、標的抗原への前記単離モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する能力によって特徴づけられる、その抗体−リガンドと特異的に結合する、抗原の少なくとも一つのエピトープを発現し、前記哺乳動物へ、前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドを、前記哺乳動物の腫瘍量を減少させるために有効な量で投与することを含む、前記方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が細胞障害性部位と複合化されている、請求項18記載の方法。
- 前記細胞障害性部位が放射性同位体である、請求項19記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドが補体を活性化する、請求項18記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドが抗体依存性細胞障害を仲介する、請求項18記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が、前記単離モノクローナル抗体のヒト化バージョンである、請求項18記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が、前記単離モノクローナル抗体のキメラバージョンである、請求項18記載の方法。
- 哺乳動物においてヒト腫瘍を治療する方法であって、前記ヒト腫瘍が、受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体、または、標的抗原への前記単離モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する能力によって特徴づけられる、その抗体−リガンドと特異的に結合する抗原の少なくとも一つのエピトープを発現し、前記哺乳動物へ前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドを前記哺乳動物の腫瘍量を減少させるために有効な量で、少なくとも一つの化学療法剤と共に投与することを含む、前記方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が細胞障害性部位と複合化されている、請求項25記載の方法。
- 前記細胞障害性部位が放射性同位体である、請求項26記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドが補体を活性化する、請求項25記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドが、抗体依存性細胞障害を仲介する、請求項25記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が、前記単離モノクローナル抗体のヒト化バージョンである、請求項25記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が、前記単離モノクローナル抗体のキメラバージョンである、請求項25記載の方法。
- IDAC受入番号051206−03を有するハイブリドーマ細胞株AR90A56.11によって産生される単離モノクローナル抗体、受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体の前記ヒト化抗体、または受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体の前記キメラ抗体によって特異的に結合される、ヒト腫瘍から選択された組織試料中における癌性細胞の存在を決定するための結合アッセイであって:
前記ヒト腫瘍由来の組織試料を提供すること;
IDAC受入番号051206−03を有するハイブリドーマ細胞株AR90A56.11によって産生される単離モノクローナル抗体によって認識されるものと同一のエピトープまたはエピトープ(複数)を認識する、少なくとも一つの前記単離モノクローナル抗体、前記ヒト化抗体、前記キメラ抗体またはその抗体−リガンドを提供すること;
少なくとも一つの前記提供された抗体またはその抗体−リガンドを、前記組織試料へ接触させること;および
前記の少なくとも一つの提供された抗体またはその抗体−リガンドと前記組織試料との結合を決定すること
を含み;
それにより、前記組織試料中の前記癌性細胞の存在が示される、前記結合アッセイ。 - ヒト腫瘍量の減少のためのモノクローナル抗体の使用であって、前記ヒト腫瘍が、受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体、または標的抗原への前記単離モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する能力によって特徴づけられる、その抗体−リガンドと特異的に結合する抗原の少なくとも一つのエピトープを発現し、前記哺乳動物へ前記モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドを前記哺乳動物の腫瘍量を減少させるために有効な量で投与することを含む、前記使用。
- 前記単離モノクローナル抗体が細胞障害性部位と複合化されている、請求項33記載の方法。
- 前記細胞障害性部位が放射性同位体である、請求項34記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドが補体を活性化する、請求項33記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドが、抗体依存性細胞障害を仲介する、請求項33記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が、前記単離モノクローナル抗体のヒト化バージョンである、請求項33記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が、前記単離モノクローナル抗体のキメラバージョンである、請求項33記載の方法。
- ヒト腫瘍量の減少のためのモノクローナル抗体の使用であって、前記ヒト腫瘍が、受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体、または標的抗原への前記単離モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する能力によって特徴づけられる、その抗体−リガンドと特異的に結合する抗原の少なくとも一つのエピトープを発現し、前記哺乳動物へ前記モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドを;前記哺乳動物のヒト腫瘍量を減少させるために有効な量で、少なくも一つの化学療法剤と共に投与することを含む、前記使用。
- 前記単離モノクローナル抗体が細胞障害性部位と複合化されている、請求項40記載の方法。
- 前記細胞障害性部位が放射性同位体である、請求項41記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドが補体を活性化する、請求項40記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドが、抗体依存性細胞障害を仲介する、請求項40記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が、前記単離モノクローナル抗体のヒト化バージョンである、請求項40記載の方法。
- 前記単離モノクローナル抗体が、前記単離モノクローナル抗体のキメラバージョンである、請求項40記載の方法。
- 請求項1、2、3、6、7、8または17のいずれか一項に記載の抗体または抗体−リガンド;
前記抗体またはその抗原結合断片と、細胞障害性部位、酵素、放射性化合物、サイトカイン、インターフェロン、標的もしくはレポーター部位および造血系細胞からなる群から選択されるメンバーとの複合体;ならびに
必要量の薬学的に許容される担体;
を組み合わせて含む、ヒト癌性腫瘍を治療するために有効な組成物であって、
前記ヒト癌性腫瘍を治療するために有効である、前記組成物。 - ヒト癌性腫瘍の存在を検出するためのアッセイキットであって、前記ヒト癌性腫瘍が受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体、または標的抗原への前記単離モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害する能力によって特徴づけられる、その抗体−リガンドと特異的に結合する抗原の少なくとも一つのエピトープを発現し、受入番号051206−03としてIDACに寄託された前記ハイブリドーマによって産生された前記単離モノクローナル抗体、またはその抗体−リガンド、および前記単離モノクローナル抗体またはその抗体−リガンドが、その存在が特定のカットオフレベルにおいて前記ヒト癌性腫瘍の前記存在を診断するポリペプチドと結合されているか否かを検出するための手段を含む、前記キット。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US88614507P | 2007-01-23 | 2007-01-23 | |
PCT/CA2008/000150 WO2008089566A1 (en) | 2007-01-23 | 2008-01-23 | Cancerous disease modifying antibodies |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010516630A true JP2010516630A (ja) | 2010-05-20 |
Family
ID=39644058
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009545782A Withdrawn JP2010516630A (ja) | 2007-01-23 | 2008-01-23 | 癌性疾患修飾性抗体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080213170A1 (ja) |
EP (1) | EP2106441A4 (ja) |
JP (1) | JP2010516630A (ja) |
KR (1) | KR20090112661A (ja) |
CN (1) | CN101622341A (ja) |
AU (1) | AU2008209281A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0807446A2 (ja) |
CA (1) | CA2675293A1 (ja) |
IL (1) | IL199666A0 (ja) |
MX (1) | MX2009007618A (ja) |
WO (1) | WO2008089566A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200905063B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20100021659A (ko) * | 2007-07-16 | 2010-02-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-암 세포독성 단클론 항체 |
AU2008278228A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | An anti-cancer cytotoxic monoclonal antibody |
US20090191120A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Young David S F | Cancerous disease modifying antibodies |
US20090191197A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Young David S F | Cancerous disease modifying antibodies |
US20090191119A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Young David S F | Cancerous disease modifying antibodies |
WO2011004899A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cancerous disease modifying antibodies |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5552291A (en) * | 1985-10-09 | 1996-09-03 | Kyowa, Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anti-human pulmonary adenocarcinoma specific monoclonal antibody |
EP0234122A3 (en) * | 1986-02-21 | 1989-03-22 | Oncogen Limited Partnership | Tumor therapy with biologically active anti-tumor antibodies |
IL84285A (en) * | 1986-10-27 | 1993-03-15 | Int Genetic Engineering | Chimeric antibody with specificity to human tumor antigen |
IL95999A0 (en) * | 1989-10-20 | 1991-07-18 | Hybritech Inc | Tumor-associated antigen |
EP0460607A3 (en) * | 1990-06-05 | 1992-04-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel monoclonal antibody to novel antigen associated with human tumors |
-
2008
- 2008-01-22 US US12/017,855 patent/US20080213170A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-23 BR BRPI0807446-1A patent/BRPI0807446A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-01-23 KR KR1020097015295A patent/KR20090112661A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-01-23 CA CA002675293A patent/CA2675293A1/en not_active Withdrawn
- 2008-01-23 MX MX2009007618A patent/MX2009007618A/es unknown
- 2008-01-23 WO PCT/CA2008/000150 patent/WO2008089566A1/en active Application Filing
- 2008-01-23 AU AU2008209281A patent/AU2008209281A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-23 CN CN200880002787A patent/CN101622341A/zh active Pending
- 2008-01-23 EP EP08706297A patent/EP2106441A4/en not_active Withdrawn
- 2008-01-23 JP JP2009545782A patent/JP2010516630A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-07-02 IL IL199666A patent/IL199666A0/en unknown
- 2009-07-20 ZA ZA200905063A patent/ZA200905063B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200905063B (en) | 2010-04-28 |
CA2675293A1 (en) | 2008-07-31 |
WO2008089566A1 (en) | 2008-07-31 |
CN101622341A (zh) | 2010-01-06 |
BRPI0807446A2 (pt) | 2014-07-01 |
EP2106441A4 (en) | 2011-01-05 |
KR20090112661A (ko) | 2009-10-28 |
EP2106441A1 (en) | 2009-10-07 |
AU2008209281A1 (en) | 2008-07-31 |
IL199666A0 (en) | 2010-04-15 |
US20080213170A1 (en) | 2008-09-04 |
MX2009007618A (es) | 2009-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7456016B2 (en) | Cancerous disease modifying antibodies | |
WO2007095748A1 (en) | Cancerous disease modifying antibody 141205-05 | |
US8277803B2 (en) | Cancerous disease modifying antibodies | |
US20090068182A1 (en) | Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of CD9 | |
JP2010516630A (ja) | 癌性疾患修飾性抗体 | |
US20080206133A1 (en) | Cancerous Disease Modifying Antibodies | |
US7485300B2 (en) | Cancerous disease modifying antibodies | |
JP2010509244A (ja) | 癌性疾患修飾抗体 | |
US20100015045A1 (en) | Cancerous Disease Modifying Antibodies | |
US20080131365A1 (en) | Cancerous disease modifying antibodies | |
KR101141081B1 (ko) | 암 질환 조절 항체 | |
US20090104115A1 (en) | Cancerous disease modifying antibodies | |
JP2010509245A (ja) | 癌性疾患修飾抗体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20101015 |