JP2010508270A - 乾式造粒された製薬学的組成物およびそれらの製法 - Google Patents
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Abstract
改善された流動性の特徴および減量された微粒子を伴う造粒された製薬学的組成物を提供するための製薬学的組成物の乾式造粒加工法が提供される。
【選択図】 図2
【選択図】 図2
Description
本出願書は、その全体が引用されることにより本明細書に取り入れたことにされる、2006年10月27日に出願された米国特許出願第60/863,317号の35 U.S.C.§119(e)下の利益を主張する。
本発明は一般的に、製薬学的組成物を加工する乾式造粒法、そしてとりわけ、改善された流動性および減量された微粒子を伴う造粒された製薬学的組成物に関する。
乾式造粒法は流動性の低い、湿度感受性化合物のための実行可能な選択肢を提供する。しかし、当該技術分野には比較的少量の微粒子を含む流動性の最終ブレンドである薬剤組成物を提供する、改善された乾式造粒法を開発する必要が存在する。
要約
本発明は、改善された流動性および減量された微粒子を伴う組成物を提供するための、製薬学的組成物の乾式造粒加工法を提供する。好ましい方法は、製薬学的組成物を前以て決定された硬度(好ましくは約800〜900kPa)に圧縮して、1種または複数のスラグを生成し、そして1種または複数のスラグをオシレーティング(oscillating)造粒機により解砕して顆粒を形成する工程を含んでなる。次にこのように生成された顆粒を、例えばオシレーティング造粒機内のふるいにより分級することができる。オシレーティング造粒機はStokesオシレーティング造粒機であることができる。オシレーティング造粒機はスラグを解砕するための0.25インチ(0.635cm)のスクリーンおよび顆粒を分級するための16メッシュのスクリーンをもつことができる。分級された顆粒は約100〜約200ミクロンの平均粒径をもつことができる。詳細な態様において、分級顆粒は約150ミクロンの平均粒径をもつことができる。更なる詳細な態様において、35%以下の分級顆粒が約75ミクロン以下の粒径を有する。
本発明は、改善された流動性および減量された微粒子を伴う組成物を提供するための、製薬学的組成物の乾式造粒加工法を提供する。好ましい方法は、製薬学的組成物を前以て決定された硬度(好ましくは約800〜900kPa)に圧縮して、1種または複数のスラグを生成し、そして1種または複数のスラグをオシレーティング(oscillating)造粒機により解砕して顆粒を形成する工程を含んでなる。次にこのように生成された顆粒を、例えばオシレーティング造粒機内のふるいにより分級することができる。オシレーティング造粒機はStokesオシレーティング造粒機であることができる。オシレーティング造粒機はスラグを解砕するための0.25インチ(0.635cm)のスクリーンおよび顆粒を分級するための16メッシュのスクリーンをもつことができる。分級された顆粒は約100〜約200ミクロンの平均粒径をもつことができる。詳細な態様において、分級顆粒は約150ミクロンの平均粒径をもつことができる。更なる詳細な態様において、35%以下の分級顆粒が約75ミクロン以下の粒径を有する。
詳細な説明
本発明は製薬学的組成物の流動性を改善するための製薬学的組成物の乾式造粒加工法を提供する。このような方法は、少なくとも1種の有効な製薬学的成分(API)を含むあらゆる組成物に適用可能であると考えられる。特に好ましいAPIは、湿気感受性そして/または熱感受性であり、従って、湿式造粒することができないものであり、そしてバッチ毎のモホロジー、平均粒度、粒度分布、密度、静電性および他のバルクの性質のばらつきであって、最終ブレンド中のAPIの低く、ばらつく流動性または分布をもたらすばらつきを有するAPIである。本発明に従う製薬学的組成物はまた、1種または複数の担体、賦形剤、希釈剤、安定剤、バッファーまたは他の製薬学的に許容されうる添加剤、例えばアスコルビン酸またはグルタチオン、錯体形成(chelating)剤、低分子量タンパク質、製薬学的調合物のクリアランスまたは加水分解を減少させる組成物、を含むことができる。代表的なAPIおよび添加剤は当業者に知られており、科学文献および特許文献、例えば、Remington’s Pharmaceutical Science,(レミントンの製薬科学)18版,1990,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(“Remington’s”)またはPhysicians Desk Reference(医師の机上参考書),Thompson,2006に詳細に記載されている。本発明の方法は湿気に感受性の組成物加工に特に有用であると考えられる。
本発明は製薬学的組成物の流動性を改善するための製薬学的組成物の乾式造粒加工法を提供する。このような方法は、少なくとも1種の有効な製薬学的成分(API)を含むあらゆる組成物に適用可能であると考えられる。特に好ましいAPIは、湿気感受性そして/または熱感受性であり、従って、湿式造粒することができないものであり、そしてバッチ毎のモホロジー、平均粒度、粒度分布、密度、静電性および他のバルクの性質のばらつきであって、最終ブレンド中のAPIの低く、ばらつく流動性または分布をもたらすばらつきを有するAPIである。本発明に従う製薬学的組成物はまた、1種または複数の担体、賦形剤、希釈剤、安定剤、バッファーまたは他の製薬学的に許容されうる添加剤、例えばアスコルビン酸またはグルタチオン、錯体形成(chelating)剤、低分子量タンパク質、製薬学的調合物のクリアランスまたは加水分解を減少させる組成物、を含むことができる。代表的なAPIおよび添加剤は当業者に知られており、科学文献および特許文献、例えば、Remington’s Pharmaceutical Science,(レミントンの製薬科学)18版,1990,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(“Remington’s”)またはPhysicians Desk Reference(医師の机上参考書),Thompson,2006に詳細に記載されている。本発明の方法は湿気に感受性の組成物加工に特に有用であると考えられる。
本発明の方法は製薬学的組成物を、好ましくは約7キロポンド(3175.2kg)〜約9キロポンド(4082.4kg)、好ましくは約8キロポンド(3628.8kg)の硬度に圧縮して、1種または複数のスラグを生成する工程を伴う。該硬度測定値は約600kPa〜約1100kPa、または好ましくは約800kPaに等しい。硬度試験は、規定の条件下で、破砕によりそれらを崩壊するために要する力により測定される、スラグ、顆粒または錠剤の破砕に対する抵抗を決定することが意図される。結果は、通常、ニュートン(Newton)またはキロポンドで表される。本実験においては、8M錠剤−硬度試験装置、S.N.02228を伴うDr.Scheuniger Pharmatronを使用した。方法の説明は欧州薬局方−2006(01/2005:20909)に認めることができる。組成物を圧縮し、スラグを生成するためには、当該技術分野で知られた多種の装置のいずれをも使用することができる。好ましい装置は例えば、それらに限定はされないが、Manesty ブランド BetapressおよびSMI Directory System,モデル V3.0200(SMI Inc.)を含む圧縮プロファイルを監視し、制御するシステムをもつ回転打錠機を含む。
本発明の方法はまた、スラグを解砕(milling)して顆粒を形成する工程を伴う。当該技術分野で知られた多種の解砕装置のいずれも使用することができるが、オシレーティング造粒機、例えば、Stokesオシレーティング造粒機または他の製造会社からのオシレーティング造粒機を使用することができることが好ましい。造粒機は好ましくは、約100ミクロン〜約200ミクロン(好ましくは約150ミクロン)の平均粒度をもつ顆粒を生成する。オシレーティング造粒機が使用される本発明の実施態様において、スラグを解砕するためのスクリーン(好ましくは0.25インチのスクリーン)を備えていることが好ましい。
本発明に従う顆粒は一旦形成された後に分級される、すなわち1種または複数の望まし
い粒度をもつ、または1種または複数の望ましい粒度範囲内に入る顆粒が、1種または複数の望ましくない粒度をもつ、または1種または複数の望ましくない粒度範囲内に入る顆粒から分離される。解砕工程で生成される顆粒を分級するために適切に配置されたスクリーン(好ましくは16メッシュスクリーン)を備えたオシレーティング造粒機を使用することが好ましいが、当該技術分野で知られた多数の分級法および装置のいずれをも使用することができる。分級された顆粒は好ましくは、約150〜約200ミクロン(より好ましくは約170ミクロン)の平均粒径をもち、そして/または約35%以下の分級顆粒が約75ミクロン以下の粒径をもつ。
い粒度をもつ、または1種または複数の望ましい粒度範囲内に入る顆粒が、1種または複数の望ましくない粒度をもつ、または1種または複数の望ましくない粒度範囲内に入る顆粒から分離される。解砕工程で生成される顆粒を分級するために適切に配置されたスクリーン(好ましくは16メッシュスクリーン)を備えたオシレーティング造粒機を使用することが好ましいが、当該技術分野で知られた多数の分級法および装置のいずれをも使用することができる。分級された顆粒は好ましくは、約150〜約200ミクロン(より好ましくは約170ミクロン)の平均粒径をもち、そして/または約35%以下の分級顆粒が約75ミクロン以下の粒径をもつ。
本発明の1つの代表的な実施態様において、有効な製薬学的成分を含む、表1におけるような代表的な製薬学的調合物をManesty Betapress上で6キロ−ポンド(kp)、8kpおよび10kpの硬度に圧縮された平丸型の14.3mmのスラグに加工した。626kPaは6kpに等しく、833kPaは8kpに等しく、そして1041kPa(1.041MPa)は10kpに等しい。スラグは更に、丸型インペラおよびスラグ解砕のためのスペーサーをもたないかまたは最終解砕のための0.125インチのスペーサーのいずれかを伴うQuadro Comil 197、Stokes Oscillator 43Aおよび/または、初期の解砕のための6.35mm(0.25インチ)のスクリーンおよび最終分級のための1.18mm(16メッシュ)のスクリーンを備えたFitzmill Homoloid JT6により加工された。図1A、1Bおよび1Cは実験の解砕法の計画を要約している。
タペンタドールは高度に水溶性の中枢作用性鎮痛剤であるAPIである。タペンタドールは主として長方形または棒型結晶粉末である。本研究に使用された薬剤物質の粒度分布は50〜250ミクロンのD50の範囲を有した。D10は5ミクロンのように低いが、D99は500ミクロンのように高いことができる。薬剤物質の粒度分布は結晶化、解砕または微粉化期間中、制御されるが、1ミクロンサイズ未満のAPIは本明細書で記載されるような加工性または薬剤製品の属性(attribute)に影響を与えないと考えられる。トラマドール(Tramadol)のような同様な特性をもつ他のAPIは同様な動態(behavior)をもつことが期待される。
解砕法の計画において考慮するべき因子は、スラグの硬度(圧縮力)並びに一次通過解砕および最終解砕のための解砕法を含む。乾式造粒法の特性は粒度分布、密度、流動試験、圧縮プロファイルおよび錠剤の特性として測定された。
スラグの初期解砕後の粒度分析は20メッシュのスクリーンを通過したスラグ化解砕物
質のパーセントにより測定した。
質のパーセントにより測定した。
最終解砕ブレンド物質に対しては、バルク密度およびタップ密度、粒度および流動分析が得られた。Sotax Flow Tester(流動性試験装置)により流動性のデータが生成され、そこで試料の流動速度が対照(顆粒状砂)に対する比率(α/αref)として測定された。
図1A、1Bおよび1Cはスラグ解砕装置、スラグの硬度および最終解砕装置の実験計画を示す。図1Aは初期解砕に対してComilの0.25インチスクリーン、そして最終分級に対してComilの16メッシュにより、6kp、8kpまたは10kpに目標圧縮力の錠剤硬度を変えるスラグ形成バッチ操作を示す。626kPaは6kpに等しく、833kPaは8kpに等しく、そして1041kPa(1.041MPa)は10kpに等しい。図1Bは、8kpの目標圧縮力の錠剤硬度を使用するスラグ解砕装置を、初期解砕に対してComilの0.25インチスクリーンおよび最終分級に対してComilの16メッシュ、初期解砕に対してStokes Oscillatorの0.25インチスクリーンおよび最終分級に対してStoke Oscillatorの16メッシュ、または初期解砕に対してFitzmillの0.25インチスクリーンおよび最終分級に対してFitzmillの16メッシュに変える、スラグ形成バッチ操作を示す。図1Cは、8kpの目標圧縮力の錠剤硬度を使用する最終解砕装置を、初期解砕に対してComilの0.25インチスクリーンおよび最終分級に対してComilの16メッシュ、初期解砕に対してComilの0.25インチスクリーンおよび最終分級に対してStoke Oscillatorの16メッシュ、または初期解砕に対してComilの0.25インチスクリーンおよび最終分級に対してFitzmillの16メッシュに変える、スラグ形成バッチ操作を示す。
図2は20メッシュスクリーンを通るふるい分け試験により測定される、スラグ解砕に対する解砕装置の効果を示す。Stokes Oscillatorは最低パーセンテージの840ミクロン未満の微粒子を生成する。
図3は最終事前ブレンド造粒のふるい分け試験により測定されるスラグ硬度の効果を示す。図は、Comilの0.25インチスクリーンおよびComilの16メッシュ処理による8kpのスラグ硬度が最終事前ブレンド造粒後に、より大きい平均粒度を与えることを示す。
図4は最終事前ブレンド造粒のふるい分け試験により測定される、最終解砕に対するComil、FitzmillおよびOscillatorの効果を示す。図は、Comilの0.25インチスクリーンおよびOscillatorの16メッシュ処理を使用する8kpのスラグ硬度が、最終事前ブレンド造粒後に、より大きい平均粒度を与えることを示す。
図5は最終事前ブレンド造粒のふるい分け試験により測定される、スラグ解砕に対するOscillatorの効果を示す。図は、Oscillatorの0.25インチスクリーンおよびOscillatorの16メッシュ処理を使用する8kpのスラグ硬度が、最終事前ブレンド造粒後に、より大きい平均粒度を与えることを示す。
図6は最終事前ブレンド造粒のふるい分け試験により測定される、スラグ解砕に対するFitzmillの効果を示す。図は、Fitzmillの0.25インチスクリーンおよびFitzmillの16メッシュ処理を使用する8kpのスラグ硬度が、最終事前ブレンド造粒後の、Comilの0.25インチスクリーンおよびFitzmillの16メッシュ処理よりわずかに大きい平均粒度を与えることを示す。
表2は最終ブレンドの物理的特徴に対するスラグ硬度の効果を示す。表は、Comilの0.25インチスクリーンおよびComilの16メッシュ処理を使用する8kpのスラグ硬度が75ミクロンの平均粒度を提供し、そして約50.5%の粒子が75ミクロン未満であることを示す。
表3は最終ブレンドの物理的特徴に対する解砕装置の効果を示す。表は、Oscillatorの0.25インチスクリーンおよびOscillatorの16メッシュ処理による8kpのスラグ硬度が約172ミクロンの平均粒度を与え、そして約34.5%の粒子が75ミクロン未満であることを示す。
表4は、前記に考察された実験結果のまとめを示す。14.3mmの粒径をもつ平丸型スラグを6キロ−ポンド(kp)、8kpおよび10kpの硬度に圧縮した。626kPaは6kpに等しく、833kPaは8kpに等しく、そして1041kPa(1.041MPa)は10kpに等しい。使用されたミルは、初期解砕のための6.35mmのスクリーン、および最終分級のための1.18mmスクリーンを備えたQuadro Comil 197、Stokes Oscillator 43A、およびFitzmill Homoloid JT6であった。バルク密度およびタップ密度、粒度並びに流動試験はSotax Flow Testerを使用して得られ、そこで試料の流速は対照(顆粒状砂)に対する比率(α/αref)として得られる。
結果は、8kpの中点値硬度がもっとも望ましい最終ブレンド流動性、最少量の微粒子、より大きい平均粒度および密度のより高い造粒を与えることを示す。
異なる解砕法の間の比較により、Stokes OscillatorおよびFitzmill Holomoidが同様な最終ブレンド流をもたらすが(α/αref=0.55)、他方Comilの流量はかなり低かった(α/αref=0.30)ことが示された。Stokes Oscillatorは、最少量の、75ミクロン未満の粒子を伴い最大平均粒度をもつ顆粒を生成した(Stokes:D50=172ミクロンおよび34.5%<75ミクロン;Fitzmill:D50=85ミクロンおよび37.0%<75ミクロン;Comil:D50=56ミクロンおよび66.5%<75ミクロン)。
研究により、本調合物のために最少量の微粒子を含むもっとも流動性の最終ブレンドは、Stokes オシレーティング造粒機(Oscillating Granulator)および8kpの初期スラグ硬度を使用することにより達成されることが示唆される。
代表的な調合物において、有効な製薬学的成分(API)の微細結晶セルロース(MCC)に対する比率は1:10〜5:2の範囲内にあった。APIのヒプロメロース(Hypromellose)に対する比率は1:5〜5:1の範囲内にあった。MCCのヒプロメロースに対する比率は1:2〜8:1の範囲内にあった。スラグ化処理は、それらに限定はされないが、以下の工程:
1. #20メッシュを通してAPI、メトロース(Metolose)およびMCCお
よびコロイド状二酸化ケイ素をふるう、
2. ふるった材料をBohle Binブレンダー20L中に移し、10分間、25r
pmの速度でブレンドする、
3. #30メッシュを通してステアリン酸マグネシウムをふるい、工程2のブレンダー
に充填し、5分間、25rpmの速度でブレンドする、
4. ブレンドした材料の流動性、湿気、バルク密度およびタップ密度並びに粒度分布分
析につき試験する、
5. 圧縮のためにManesty Betapress上に材料を移す。16ステーシ
ョンおよび14〜20mm(好ましくは20mm)の粒径範囲をもつ平丸型工具を
使用する。スラグを特定の硬度に圧縮する、
6. 与えられたバッチ記録中に明記されていない時は、3メッシュのスクリーンを備え
たStoke Oscillatorを使用して解砕する(第1相)、
7. 工程6からの顆粒およびコロイド状二酸化ケイ素(エスクトラグラニュラー)を#
20メッシュを通してふるう。ふるった材料を20LのBohle Binブレン
ダーに充填する。材料を5分間、25rpmの速度でブレンドする、
8. ステアリン酸マグネシウムを#30メッシュを通してふるう。材料を前工程から、
ブレンダーに充填し、5分間ブレンドする、
9. 流動性、湿気、バルク密度およびタップ密度並びに粒度分布分析につき、最終ブレ
ンドからの試料を採取試験する、
10.圧縮のために材料を移す、
11.17x7mmの改変カプセル型工具を使用して、16ステーションをもつMane
sty Betapressを使用して材料を圧縮する、
を含む。
1. #20メッシュを通してAPI、メトロース(Metolose)およびMCCお
よびコロイド状二酸化ケイ素をふるう、
2. ふるった材料をBohle Binブレンダー20L中に移し、10分間、25r
pmの速度でブレンドする、
3. #30メッシュを通してステアリン酸マグネシウムをふるい、工程2のブレンダー
に充填し、5分間、25rpmの速度でブレンドする、
4. ブレンドした材料の流動性、湿気、バルク密度およびタップ密度並びに粒度分布分
析につき試験する、
5. 圧縮のためにManesty Betapress上に材料を移す。16ステーシ
ョンおよび14〜20mm(好ましくは20mm)の粒径範囲をもつ平丸型工具を
使用する。スラグを特定の硬度に圧縮する、
6. 与えられたバッチ記録中に明記されていない時は、3メッシュのスクリーンを備え
たStoke Oscillatorを使用して解砕する(第1相)、
7. 工程6からの顆粒およびコロイド状二酸化ケイ素(エスクトラグラニュラー)を#
20メッシュを通してふるう。ふるった材料を20LのBohle Binブレン
ダーに充填する。材料を5分間、25rpmの速度でブレンドする、
8. ステアリン酸マグネシウムを#30メッシュを通してふるう。材料を前工程から、
ブレンダーに充填し、5分間ブレンドする、
9. 流動性、湿気、バルク密度およびタップ密度並びに粒度分布分析につき、最終ブレ
ンドからの試料を採取試験する、
10.圧縮のために材料を移す、
11.17x7mmの改変カプセル型工具を使用して、16ステーションをもつMane
sty Betapressを使用して材料を圧縮する、
を含む。
製薬学的粉末の圧縮物の機械的強度は、圧縮物を構成する材料の特性および個々の粒子が受ける動的プロセスの応力の複合的関数である。従って、必要な特性をもつ圧縮物をもたらす方法を選択することが重要である。更に、圧縮物の機械的強度を示すことを可能にする標準法を特定することも重要である。それらの脆弱性のために製薬学的圧縮物は通常、応力期間の引っ張り(tension)下で崩壊する。引っ張り強さは引っ張り応力からの破損に耐える圧縮物の特性である。この方法はスラグまたは錠剤の厚さに左右されない。製薬学的圧縮物の特性決定は直径圧縮の適用により実施される(J.T.Fell and J.M.Newton,“Determination of tablet strength by the diametral−compression test(直径圧縮試験による錠剤の強度の決定),”J.Pharm.Sci.59:688-691,1970).
σ=2P/πDT
σ=2P/πDT
σが引っ張り強度(Pa)である時は、Pは破壊力(N)であり、Dは錠剤の直径(m)であり、Tは錠剤の厚さ(m)である(FellおよびNewton,1970)。
スラグを、626kPa(6kpに等しい)、833kPa(8kpに等しい)および1041kPa(1.041MPa)(10kpに等しい)をもつように圧縮した。スラグを約1000mg重量(800〜1500mg)をもつように生成した。スラグの厚さは直径と反比例して変わる。本計画におけるスラグ直径の範囲は14mm〜20mmであり、それぞれ約6mm〜3mmのスラグ厚さを有した。異なる硬度、典型的には800〜900kPaの範囲内の硬度をもつ錠剤が生成された。
本発明に従う製薬学的組成物は液体または固形の製薬学的調合物中に取り入れることができる。代表的な液体調合物は、その組成物が水溶性である時は、製薬学的組成物が製薬学的に許容されうる担体、例えば、水の担体に溶解されているものである。腸内、非経口または経粘膜薬剤デリバリーのための調合物中に使用することができる水溶液の例は、例えば、水、生理食塩水、リン酸バッファー生理食塩水、Hankの溶液、リンゲル液、デキストロース/生理食塩水、グルコース溶液等を含む。調合物は、緩衝剤、等張調整剤、湿潤化剤、洗浄剤等のような生理学的条件に似せるために必要な製薬学的に許容されうる補助物質を含むことができる。添加剤はまた、殺菌剤または安定剤のような更なる有効成分を含むことができる。例えば、溶液は酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタンまたはオレイン酸トリエタノールアミンを含むことができる。これらの組成物は従来の、周知の滅菌法により滅菌するかまたは滅菌濾過することができる。生成される水溶液はそのままの使用のために包装しても、または凍結乾燥してもよく、その凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水溶液と合わされる。これらの調合物中の有効化合物の濃度は広くばらつくことができ、選択される投与の特定の方法および患者の需要に従って、主として、流体の容量、粘度、体重等に基づき、選択されるであろう。
固形の製薬学的調合物は例えば、ピル、錠剤、散剤またはカプセルとして調合することができる。このような調合物のためには、例えば、製薬学的等級のマニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、蔗糖、炭酸マグネシウム、等を含む、従来の無毒の固形担体を使用することができる。経口投与のための製薬学的に許容されうる無毒の組成物は、以前に表に挙げられた担体のような、通常使用されるいずれかの賦形剤および、一般に10%〜95%の有効成分を取り入れることにより形成される。非固形調合物はまた、腸内投与に使用することができる。担体は、石油、動物、植物または合成源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油、等を含む種々の油から選択することができる。適切な製薬学的賦形剤は例えば、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、蔗糖、ゼラチン、麦芽糖、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールを含む。
本発明の製薬学的調合物は、経口投与される時に消化から保護することができる。これは、製薬学的調合物を酸によるおよび酵素による加水分解に抵抗させるための組成物と複合させるかまたは、リポソームのような適当に抵抗性の担体中に製薬学的調合物を包むことのいずれかにより達成することができる。消化から化合物を保護する方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、治療剤の経口送達のための脂質組成物につき記載している、Fix,Pharm Res.13:1760−1764,1996、Samanen,J.Pharm.Pharmacol.48:119−135,1996、米国特許第5,391,377号を参照されたい(リポソーム送達は以下に更に詳細に考察されている)。
本発明の製薬学的調合物を調製する際に、薬物動力学および生体分布を変えるために種々の改変を使用し、操作することができる。薬物動力学および生体分布を変える多数の方法が当業者に知られている。このような方法の例は、本発明の組成物のタンパク質、脂質(例えば、リポソーム、以下参照)、炭水化物または合成ポリマー(前記に考察された)のような物質よりなるベシクル中への保護を含む。薬物動力学の全般的な考察に対しては、例えば、Remington’s,37−39章を参照されたい。
1つの実施態様において、有効化合物を、移植片および微小カプセル封入デリバリー系を含む、制御放出調合物のような、その化合物を身体からの急速な排除に対して保護するであろう担体とともに調製される。エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステルおよびポリ乳酸のような、生分解性の生物学的適合性ポリマーを使用することができる。このような調合物の製法は当業者には明白であろう。材料はまた、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals,Inc.から購入することもできる。リポソーム懸濁物(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞に標的を定めたリポソームを含む)を製薬学的に許容されうる担体として使用することもできる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載のように、当業者に知られた方法に従って調製することができる。
投与の容易性および用量の均一性のために、経口または非経口組成物を投与単位剤形に調合することが有利である。本明細書で使用される用量単位剤形は処置されている被検体のための単位用量として適した物理的に分割された単位を表し、ここで各単位は必要な製薬学的担体を一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された有効化合物の前以て決められた量を含む。
製薬学的組成物は一般に、滅菌された、実質的に等張で、そして米国食品医薬品局のすべての適正製造基準(GMP)法と完全に矛盾しないものとして調合される。
本明細書に引用されたすべての刊行物および特許出願書は、あたかも各個々の刊行物または特許出願書がすべての目的のために引用されることにより取り入れられることを特別
に、個別に表されるように、すべての目的のためにそれらの全体が引用されることにより取り入れられたこととする。
に、個別に表されるように、すべての目的のためにそれらの全体が引用されることにより取り入れられたこととする。
以上の本発明は理解を明確にするために図示および例により幾らか詳細に説明されたが、添付の請求項の精神または範囲から逸脱せずにそれらに特定の変更および修飾を実施することができることは、本発明の教示物に照らして当業者には容易に明白になるであろう。
Claims (8)
- 製薬学的組成物を800〜900kPaの硬度に圧縮して1種または複数のスラグを生成し、そして
1種または複数のスラグをオシレーティング造粒機により解砕して顆粒を形成する工程、
を含んでなる乾燥顆粒組成物の製法。 - 顆粒を分級する工程を更に含んでなる、請求項1の方法。
- 前記分級がオシレーティング造粒機で実施される、請求項2の方法。
- オシレーティング造粒機がスラグを解砕するための0.25インチのスクリーンを有する、請求項1の方法。
- オシレーティング造粒機が顆粒を分級するための16メッシュのスクリーンを有する、請求項3の方法。
- 分級された顆粒が約100ミクロン〜約200ミクロンの平均粒径を有する、請求項2の方法。
- 分級された顆粒が約150ミクロンの平均粒径を有する、請求項6の方法。
- 35%以下の分級顆粒が約75ミクロン以下の粒径を有する、請求項2の方法。
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