JP2010502767A - Sykキナーゼ阻害剤としてのピロロピラジン - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
ATP: アデノシン三リン酸
DTT: ジチオスレイトール
PBS: リン酸緩衝生理食塩水。
2−[4−(7−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)−フェニル]−プロパン−2−オ−ル
合計で6.0gの2−[4−(7−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)フェニル]プロパン−2−オ−ル(化合物1)を、2工程でn−プロピルピラジン(化合物2)及び4−アセチルベンゾニトリル(化合物3)から製造した。
化合物1の合成は以下のように実施された。n−プロピルピラジン(化合物2)及び4−アセチルベンゾニトリル(化合物3)とナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドとを、テトラヒドロフラン中40℃でカップリングし、中間化合物4を30%の収率で得た。化合物4と塩化メチルマグネシウムとを、テトラヒドロフラン中40℃で反応させ、2−プロパノールで再結晶して、目的の化合物1を収率74%で得た。その合成を図1に示す。
2−[4−(7−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)フェニル]エタノン(化合物4)
n−プロピルピラジン(化合物2,912mg、7.46mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液を、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2MのTHF溶液;13mL、26mmol、3.5当量)の溶液へ20℃で7分かけて滴下した。濃紫赤色溶液が得られ、温度は16.4℃に降下した。4−アセチルベンゾニトリル(化合物3、1.08g、7.4mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液を、18分かけて13.3℃で加えた。温度は12.6℃まで降下して、褐色溶液が生じた。混合物を室温で1時間撹拌して、約35℃で6時間加熱し、次いで室温で約60時間撹拌を続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。酢酸エチル層を水洗し、そして浴温40℃、80〜10トールでBuchi上で濃縮して濃黄色固体を得た。固体をジエチルエーテル(25mL)中で磨り潰し、濾過し、そしてエーテル(25mL)で洗浄した。固体を風乾し、黄色固体として600mg(30.3%)の化合物4を得た。1HNMR(300MHz、CDCl3、図1)δ:8.5(1H、d、J=2Hz)、8.15(2H、d、J=8Hz)、8.1(1H、d、J=3Hz)、7.9(2H、d、J=8Hz)、3.1(2H、q、J=9Hz)、2.7(3H、s)、1.4(3H、t、J=9Hz)。
テトラヒドロフラン(116mL)中の塩化メチルマグネシウム(THF中に3M;81.3mL、244mmol、10当量)の冷却溶液(〜5℃)へ、テトラヒドロフラン(348mL)中の化合物4(6.5g、24.4mmol)の溶液を90分かけて滴下し、温度を添加の速度により約0℃に維持するようにした。添加により鮮明な黄色の溶液が認められた。1時間後、TLC(酢酸エチル/n−ヘプタン1/1)の結果、出発物質は存在せずに、低Rfに移動した新しいスポットを認めた。そのバッチを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(約660mL)を慎重に添加することによってクエンチした。高粘度の塊が生じ、酢酸エチル(250mL)及び水(250mL)をその混合物に加えた。水層を除去し、酢酸エチル(2×250mL)で再抽出した。酢酸エチル画分を合わせて水(2×200mL)で洗浄し、そして浴温40℃、80〜10トールで、Buchi上で濃縮して、淡いベージュ色の固体として7.5g(109%)の化合物1を得た。1HNMR(DMSO−d6、図2)δ:12.0(1H、s)、8.35(1H、d、J=3.5Hz)、8.2(1H、d、J=3.5Hz)、7.6(4H、s)、5.1(1H、s)、2.9(2H、q、J=8Hz)、1.5(6H、s)、1.3(3H、t、J=8Hz)。
表1
元素当りの理論%:C72.57%、H6.81%、N14.93%、O5.69%
実験値1: C72.46%、H7.05%、N15.07%
アッセイ名: 脾臓チロシナーゼ(Y)キナーゼ
省略名: Syk
アッセイ形式: 基質リン酸化
検出形式: ストレプトアビジン・フラッシュプレート
モジュレーション: 阻害
フラッグタグを付けたSyk(0.184mg/ml、MW=35,531.81Da)を、業界公知の方法により調製して精製した。
基質:
ビオチン結合ポリ(Glu、Tyr)4:1はCisbio internationalTM(カタログ番号61GT0BLB、ロット番号16)から購入した。
1. 化合物は、H空列を有する96−ウェルのU底ポリプロピレンプレートに、100%DMSO中10mMの10μl/ウェルだけ取り込まれた。1mMの化合物を含む100μlを得るために、90μl/ウェルの100%DMSOが加えられ、再封され、更にこのプレ−トは暗所に室温で保存された。
2. 化合物目的プレートの作製:384−ウェルの丸底ポリプロピレンプレート(Corning保存プレート)において、カラム3及び13に23μl/ウェルのH2Oを加え、カラム4〜12及びカラム14〜22に、20μl/ウェルの30%DMSOを加えた(O列及びP空列を残して)。
3. キナーゼ・プロファイリング・プログラムを用いたBiomek 2000TMによる化合物希釈(300μM、100μM、30μM、・・・など10の希釈)の調製:8番目を除去した20μlチップ(H列)を用いて、10μl/ウェルの1mMの化合物を元プレートのカラム1から目的プレートのカラム3に移して、最初の300μM希釈を作製した。その後、目的プレートにおいて、10μl/ウェルの300μM希釈をカラム3からカラム4に混合して移して、100μM希釈を作製した。10μl/ウェルの100μM希釈をカラム4から5に混合して移して、30μM希釈を作製した・・・などを行った。各化合物に対する2倍希釈を、例えば、10μl/ウェルの化合物を元プレートのA1から目的プレートのA3及びB3に移すことによって行った。混合と移動を繰り返した。次いで、10μl/ウェルの1mM化合物を元プレートのカラム2から目的プレートのカラム13に移して、300μM希釈を作製した。その後、目的プレートにおいて、10μl/ウェルの300μM希釈をカラム13からカラム14に混合して移して、100μM希釈を作製した・・・などを行った。H空列を含む1つの全面96−ウェルの元プレートから、6つの化合物の目的プレートを完成することができる。
4. 基準化合物親プレートの作製:5μl/ウェルの100%DMSO中10mMのロスコビチン溶液を、96−ウェルのU底ポリプロピレンプレート内のH1及びH2に加え、次いで45μl/ウェルの100%DMSOで1mM溶液に希釈した。
5. 基準化合物目的プレートの作製:384−ウェルの丸底ポリプロピレンプレート(CorningTM保存プレート)において、23μl/ウェルのH2Oをカラム3及び13に加え、20μl/ウェルの30%DMSOをカラム4〜12及びカラム14〜22に加えた(O列及びP列だけ)。
6. プロファイリング標準プログラムを用いたBiomek 2000TMによる基準化合物希釈(300μM、100μM、30μM、・・・などの10の希釈)の調製:単一20μlチップを用いて、10μl/ウェルの1mM基準化合物を親プレートのH1から目的プレートのO1に移して、最初の300μM希釈を作製した。その後、目的プレートにおいて、10μl/ウェルの300μM希釈をO3からO4に混合して移して、100μM希釈を作製した。10μl/ウェルの100μM希釈をO4からO5に混合して移して、30μM希釈を作製した・・・などを行った。各基準化合物に対する2倍希釈を、例えば、10μl/ウェルの化合物を親プレートのH1から目的プレートのO3及びP3に移すことによって行った。混合と移動を繰り返した。次いで、10μl/ウェルの1mM化合物を親プレートのH2から目的プレートのO13に移して、300μM希釈を作製した。その後、目的プレートにおいて、10μl/ウェルの300μM希釈をO13からO14に混合して移して、100μM希釈を作製した・・・などを行った。
7. 基準化合物目的プレートでは、カラム23において、20μl/ウェルの30%DMSO(高い対照)をA〜Hに加え、そして20μl/ウェルの45%H3PO4(低い対照)をI〜Jに加えた。
1. アッセイプレート(CorningTM非結合384−ウェルプレート)に、10μlの酵素及び基質溶液、2μlの試験化合物を加えて30分間室温でインキュベートした(酵素/化合物プレインキュベーション工程)。
2. 10μlのATP/33P−ATP溶液を加えて反応を開始した。
3. 室温で120分間インキュベートした。
4. 20μlの停止緩衝液を加えることによって反応を停止した。
5. 30μlの反応混合物を、384−ウェルのストレプトアビジン・フラッシュプレートに移した。
8. 室温で90分間インキュベートした。
9. ストレプトアビジン・フラッシュプレートを、Elx405自動洗浄機を用いて100μl/ウェルの洗浄緩衝液で2回洗浄した。
10. 密封して、Top CountTMシンチレーションカウンターでプレート(40秒/ウェル)を読みとった。
*BiomekTM FXステーションを用いて、工程1から工程5までのアッセイを行った。
Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((LogIC50−X)*斜面勾配))
式中、
Xは濃度の対数であり;
Yはレスポンスであり;
Yはボトムで開始し、S字型を経てトップに至る。
これは「4パラメーターロジスティック(four parameter logistic)」方程式に一致する。
式Iの化合物は、このアッセイで1.7ナノモルのIC50の結果となった。
1.目的
本方法は、試験化合物による処理後に液状腫瘍細胞系の生存能を定量するものである。腫瘍細胞は長期増殖期には懸濁液で維持される。使用の当日に、細胞は0.05から0.1ミリオン/mlの密度に再懸濁され、そして試験化合物と96−ウェルプレートで96時間インキュベートされる。細胞の生存能は、PromegaのMTS試薬と細胞をインキュベートすることによって測定された。細胞の生存能は、490nmでの吸光度の変化に比例する。対照と化合物処理細胞との吸光度を比較することによって、細胞生存能に対する試験化合物の影響が対照の細胞生存能の%として測定される。
A.材料
1.細胞:
液状腫瘍細胞系は、American Tissue Culture Collection(ATCC)か又はDSMZ(ドイツ微生物及び細胞培養コレクションGmbH)から得られる。
2.培地:
完全RPMI:25mMのHEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)及びL−グルタミン(Gibco/InvitrogenTM、カタログ番号22400−089)+10%加熱不活化ウシ胎仔血清(FBS)(Gibco/InvitrogenTM、カタログ番号16140−071)+1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen、カタログ番号15070−063)+50ug/mlのPlasmocin(InvivogenTM、カタログ番号ant−mpt)を有するRPMI−1640培地。
フェノールレッドフリーcRPMI:フェノールレッドフリーRPMI−1640培地L−グルタミン(Gibco/InvitrogenTM、カタログ番号Gibco/Invitrogen, 11835−030)+10%加熱不活化ウシ胎仔血清(FBS)(Gibco/Invitrogen、カタログ番号16140−071)+1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco/InvitrogenTM、カタログ番号15070−063)。
3.他の液体試薬:
PromegaTM MTS試薬(Cell Titer 96 Aqueous カタログ番号G358B)。
ジメチルスルホキシド(DMSO) (SigmaTM、カタログ番号 D2650)。
4.消耗品:
滅菌96−ウェルポリスチレン組織培養処理したへり付き透明プレート(FalconTM、カタログ番号 3072)。
5.機器:
プレートリーダー、96−ウェル(SpectraMAX GeminiEMTM、Molecular Devices, USA)。
第1日目:試験化合物の調製
試験化合物を1000×濃度でDMSOに溶解し、逐次希釈する。
滅菌96−ウェルポリスチレン組織培養プレートにおいて、フェノールレッドフリーcRPMIに試験化合物を1:100に希釈する。
12−チャンネルのピペッターを使用して、細胞インキュベーションに使用する空の96−ウェルプレートに10μlの希釈化合物溶液を移す。
100μlの細胞培養物の添加後、試験化合物の最終濃度は1×となる。
第1日目:化合物処理用の液状腫瘍細胞の調製
ほぼ0.3〜0.7ミリオン/mlの密度で、対数期培養物から完全RPMI中に細胞を回収する。細胞を計数して、フェノールレッドフリーcRPMI中0.1ミリオン/mlに調整する(24時間に等しいか以下の倍加時間を有する高速増殖細胞、例えば、K562用には、過剰増殖を避けるために代わりに0.05ミリオン/mlを使用する)。
トータルで10,000細胞/ウェルに対して、3組の100μlの細胞を96−ウェル透明プレートのウェルに移す。各ウェルは、先に調製した10μlの10×濃縮試験化合物を既に含有していることに留意されたい。
細胞インキュベーション
細胞を、5%のCO2を含む組織培養インキュベータにおいて37℃で72〜96時間インキュベートする。
1.PromegaのMTS試薬を解凍し、20μlを各ウェルに反復ピペッターで加える。
2.ウェル中の試薬をプレートを揺り動かしながら混合し、そのプレートを37℃でCO2組織培養インキュベータに入れる。
3.100μlのフェノールレッドフリーcRPMI単独を含有する1列のウェルにMTS試薬を加えることにより「無細胞」ブランク対照を調製する。
4.対照細胞の490nmの吸光度が>1.5になるまで37℃でインキュベートする。
5.気泡がないことを確かめながら、ウェル中の色が確実に均一になるよう揺り動かしながら細胞培養を混合する。気泡がある場合は、気泡を除くために卓上遠心分離機により1000×gでプレートを遠心分離する。
6.Molecular Devices96−ウェルプレートリーダーで吸光度を読む。
1.エクセルのスプレッドシートにテキストデータをコピーしペーストする。
2.「無細胞」ブランクデータを平均し、この値を細胞を含む各ウェルの吸光度から差し引く。
3.ブランク補正3組のウェルデータを平均し、反復変動に対する標準偏差を計算する。4.対照細胞データの平均:
5.平均化合物処理細胞データを、以下のように平均対照細胞データに対する%として計算する:
(化合物処理値/対照値)*100 = 対照値に対する%
結果:
式Iの化合物の抗増殖活性を測定した。表4に示すように、式Iの化合物は、Jeko-1及びGranta-519の2つのMCL細胞系で一貫して活性である。更に、式Iの化合物は、比較的広範囲の悪性血液細胞系(15のうち6)に対して阻害活性があるように見える。
序
ラットコラーゲン誘発関節炎(CIA)は、アジュバントにII型コラーゲン(cII)を用いて免疫化後、遺伝的に感受性の強いげっ歯類に誘発される良く特徴付けされたヒト関節リウマチ(RA)のモデルである。CIA及びRAの両者は、関節の重度の腫脹/炎症、滑膜過形成及び軟骨と骨のびらんを呈する。cIIによる免疫化で誘発したこの慢性炎症性関節炎は、T細胞欠損マウスにおけるCIA減弱で証明されたT細胞成分及びB細胞成分から成り立つ。B細胞欠損マウス、xidマウス又はCXCR5のヌル変異を有するマウスは、CIAを発症しない。
免疫化及び誘発:雌性Lewisラットを第0日目に感作し、第7日目に不完全フロインドアジュバントと混合したウシ鼻由来のcIIにより、1.0mg/mlの最終コラーゲン濃度で誘発した。この動物の尾底に400μgのcIIを注射した。
、q.d.)を、単剤療法として又は各用量のMTXと各用量の式Iの化合物から成る併用で、第6日目に投与を開始し第21日目まで継続した。
統計解析:関節腫脹/炎症に対して、Everstat v.5ソフトウェア及びダネット事後検定による2−方向反復測定ANOVAを用いて、データを解析した。1−方向ANOVA及びNewman-Keuls多重比較検定を用いるEverstatにより、MicroCTデータを解析した。データは、平均±SEMとして示し、そしてp値<0.05が有意と考えた。
予防的投与:関節腫脹/炎症のデジタルキャリパー測定(図2)
・式Iの化合物(3.0mg/kg)は、ビヒクル処置ラットに比べて、くるぶし腫脹/炎症を第12日目のみ顕著に軽減した。
・式Iの化合物(10mg/kg)は、ビヒクル処置ラットに比べて、くるぶし腫脹/炎症を第12日目〜第19日目にわたって顕著に軽減した。
・式Iの化合物(30mg/kg)は、ビヒクル処置ラットに比べて、くるぶし腫脹/炎症を第12日目〜第21日目にわたって顕著に軽減した。
・式Iの化合物(3、10又は30mg/kg、b.i.d.)は、ビヒクル処置ラットに比べた場合、骨びらんの顕著な軽減を示した(骨量に対する骨表面の比で測定)。
・式Iの化合物(10mg/kg)は、ビヒクル処置ラットに比べて、くるぶし腫脹/炎症を第15日目〜第21日目にわたって顕著に軽減した。
・式Iの化合物(10mg/kg)+MTX(0.2又は0.1mg/kg)の併用療法は、単独治療としての式Iの化合物(10mg/kg)か又はMTX(0.2又は0.1mg/kg)を投与したラットに見られるものと比較して、第15日目〜第21日目にわたってくるぶし腫脹/炎症の顕著な軽減を示した。
・単独治療として又はMTX(0.1mg/kg)との併用療法として、式Iの化合物(3.0mg/kg)は、関節腫脹/炎症で測定した疾患重症度に対して著しい影響を及ぼさなかった。
・MTX(0.2mg/kg)との併用療法による式Iの化合物(3.0mg/kg)は、第18日目〜第21日目にかけて行われた測定において、いずれかの薬剤を単独治療として投与した場合に認められた程度にまさって、関節腫脹/炎症の顕著な軽減を示した。
・3次元画像は、ビヒクル処置ラットの関節において顕著な骨びらん/破壊を示した。
・式Iの化合物(10mg/kg、po、bid)によるラットへの投与は、ビヒクル処置ラットに対して骨びらんの顕著な減少をもたらした。3mg/kgの式Iの化合物を投与したラットでは著しい減少は認められなかった。
・MTX(0.2mg/kg、po、qd)による単独治療は、骨びらんの顕著な減少をもたらした。この効果は0.1mg/kgのMTXを投与したラットでは見られなかった。
・式Iの化合物とMTXの併用で処置した場合、すべての群で、ビヒクル処置ラットに比べて、骨量に対する骨表面の比の著しい減少を示した。
・式Iの化合物(10mg/kg、bid、po)とMTX(0.2mg/kg、qd)の併用療法は、式Iの化合物か又はMTXによる単独治療を受けたラットで見られた結果に対して、骨びらんの相加的保護作用をもたらした。
関節腫脹/炎症のデジタルキャリパー測定(図7)
・関節炎が視覚的に明白になるまで投薬が遅れて、治療的レジメンで投与した場合でも、式Iの化合物(10および30mg/kg、po、b.i.d.)は、第15日目〜第21日目にかけてくるぶし腫脹/炎症を顕著に軽減させた。
MicroCT解析(図8):
・ビヒクル処置に比べて、式Iの化合物(10mg/kg又は30mg/kg)を治療的に投与したCIAラットは、骨びらんの著しい減少を示したことが、骨量に対する骨表面の比によって測定された。
これらの研究は、式Iの化合物によるsykキナーゼの阻害が、関節腫脹/炎症及び骨びらんの減少によって測定されるラットCIAの発症及び進行の両者を著しく遅延させることを裏付けるものである。重要なこととして、疾患の進行及び重症度の顕著な抑制は、関節炎の目に見える徴候が明白になるまで投与が遅れたラットにおいて認められたことである。RAに対する新しい臨床治療法は、通常MTXとの併用で与えられる。関節炎のげっ歯類モデルでの本発明者らのデータは、式Iの化合物がMTXとの併用で投与される場合に相加効果を示すことから、式Iの化合物とMTXの併用療法は、RAの患者において相乗的な臨床効果をもたらす可能性を示唆する。
雌性Lewisラット(5週齢、150〜175g)を、キシラジン(4mg/kg)及びケタミン(80mg/kg)を用いて麻酔した。次いで、50μlのFGF−2(線維芽細胞増殖因子2)溶液(400ngのFGF−2を含有する)か又はビヒクル(生理食塩水、ウシ血清アルブミン0.08%)を含有するセルローススポンジ(直径10mm、Vivoxid Ltd.TM、Turku、フィンランド)を、動物の背部に皮下移植した。2日後の時点で、更なる血管新生が、皮膚を介して、また50μlのFGF−2溶液又はビヒクル(基本条件)のスポンジ内への連日注入によって誘導された。スポンジ埋め込みの1週間後、動物を過量のペントバルビタールを用いて安楽死させ、そしてスポンジを解体した。次いでそのスポンジを細断し、リシス緩衝液(150mMのNaCl、1mMのEDTA、1%のTriton X100、0.5%のデオキシコール酸ナトリウム、10mMのNaF、30mMのTris/HCl、pH7.8、プロテアーゼインヒビターカクテル(P8340、Sigma-AldrichTM、セントルイス、アメリカ)を含有する)において、Fastprepホモジナイザー(QbiogeneTM、Illkirch、フランス)中でLysing Mastrix Dチューブ(MP BiomedicalsTM、Illkirch、フランス)を用いてホモジナイズした。血管容積を示すヘモグロビン濃度を、Drabkinアッセイ(Pierce BiotechnologyTM、Rockford、イリノイ、アメリカ)を用いて定量した。化合物を、水性のメチルセルロース0.6%、0.5%のTween80溶液の懸濁液として強制経口投与した。
Claims (9)
- 請求項1に記載の化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- 患者における関節炎症を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 患者における関節リウマチを治療する方法であって、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 患者における関節炎症を治療する方法であって、メトトレキサートと併用して請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 患者における関節リウマチを治療する方法であって、メトトレキサートと併用して請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 患者における腫瘍を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 患者におけるマントル細胞リンパ腫を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 患者における血管新生を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
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