JP2010104375A - 粥状動脈硬化の治療用のペプチドベースの受動免疫療法 - Google Patents
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Abstract
受動免疫感作による粥状動脈硬化の治療または予防的処置のために使用される,アポリポ蛋白質Bの酸化フラグメントを指向する抗体またはその抗体フラグメントを提供する。
【解決手段】
アポリポ蛋白質Bの酸化フラグメントを指向する抗体またはその抗体フラグメントであって,該酸化フラグメントがKTTKQSFDLSVKAQYKKNKHであり,該抗体または抗体フラグメントが,特定配列の可変重鎖領域(VH)及び特定配列の可変軽鎖領域(VL)を含む。
【選択図】図1A
Description
まず,これらのエピトープのうちの一つあるいはいくつかは,酸化LDLで免疫感作した動物中で観察される抗アテローム発生の免疫反応の活性化の原因であろう。従って,これらのエピトープを含んでいるペプチドは,ヒトにおいて免疫療法あるいは「粥状動脈硬化ワクチン」の開発の可能性を表すかもしれない。さらに,それらはヒトにおいて進行した粥状動脈硬化の治療的処置のために使用することができる。
(表1)
A.高いIgG,MDAの違い有り(MDA-difference)
P11. FLDTVYGNCSTHFTVKTRKG
P25. PQCSTHILQWLKRVHANPLL
P74. VISIPRLQAEARSEILAHWS
B.高いIgM,MDAの違い無し(no MDA-difference)
P40. KLVKEALKESQLPTVMDFRK
P68. LKFVTQAEGAKQTEATMTFK
P94. DGSLRHKFLDSNIKFSHVEK
P99. KGTYGLSCQRDPNTGRLNGE
P100. RLNGESNLRFNSSYLQGTNQ
P102. SLTSTSDLQSGIIKNTASLK
P103. TASLKYENYELTLKSDTNGK
P105. DMTFSKQNALLRSEYQADYE
P177. MKVKIIRTIDQMQNSELQWP
C.高いIgG MDAの違い無し
P143. IALDDAKINFNEKLSQLQTY
P210. KTTKQSFDLSVKAQYKKNKH
D.NHS/AHP,IgG−ak>2,MDAの違い有り
P1. EEEMLENVSLVCPKDATRFK
P129. GSTSHHLVSRKSISAALEHK
P148. IENIDFNKSGSSTASWIQNV
P162. IREVTQRLNGEIQALELPQK
P252. EVDVLTKYSQPEDSLIPFFE
E.NHS/AHP,IgM−ak>2,MDAの違い有り
P301. HTFLIYITELLKKLQSTTVM
P30. LLDIANYLMEQIQDDCTGDE
P31. CTGDEDYTYKIKRVIGNMGQ
P32. GNMGQTMEQLTPELKSSILK
P33. SSILKCVQSTKPSLMIQKAA
P34. IQKAAIQALRKMEPKDKDQE
P100. RLNGESNLRFNSSYLQGTNQ
P107. SLNSHGLELNADILGTDKIN
P149. WIQNVDTKYQIRIQIQEKLQ
P169. TYISDWWTLAAKNLTDFAEQ
P236. EATLQRIYSLWEHSTKNHLQ
F.NHS/AHP,IgG−ak<0.5,MDAの違い無し
P10. ALLVPPETEEAKQVLFLDTV
P45. IEIGLEGKGFEPTLEALFGK
P111. SGASMKLTTNGRFREHNAKF
P154. NLIGDFEVAEKINAFRAKVH
P199. GHSVLTAKGMALFGEGKAEF
P222. FKSSVITLNTNAELFNQSDI
P240. FPDLGQEVALNANTKNQKIR
あるいはこれらのペプチドの一つ以上の活性部位。
(A)MDA修飾ペプチド(n=3)に対するIgG抗体を高レベルで生産するフラグメント
(B)IgM抗体を高レベルで生産するが,天然型及びMDA修飾のペプチド(n=9)で違いがないフラグメント
(C)IgG抗体を高レベルで生産するが,天然型及びMDA修飾のペプチド(n=2)で違いがないフラグメント
(D)MDA修飾ペプチドに対するIgG抗体を高レベルで生産する,AHPプール(n=5)に比べてNHPプールでの抗体が少なくとも2倍多いフラグメント
(E)MDA修飾ペプチドに対するIgM抗体を高レベルで生産する,AHPプール(n=11)に比べてNHPプールでの抗体が少なくとも2倍多いフラグメント
(F)IgG抗体を高レベルで生産するが,完全な及びMDA修飾のペプチドで違いがなく,NHPプール(n=7)に比べてAHPプールでの抗体が少なくとも2倍多いフラグメント。
(1)本発明において,アポリポ蛋白質Bの少なくとも1個の酸化フラグメントを指向する少なくとも一つの単離されたヒト抗体またはその抗体フラグメントの,受動免疫感作による粥状動脈硬化の治療または予防的処置のための医薬組成物の製造における使用が提供される。
(2)本発明において,前記酸化フラグメントが,下記からなる群の1またはそれ以上から選択される使用が提供される:
FLDTVYGNCSTHFTVKTRKG
PQCSTHILQWLKRVHANPLL
VISIPRLQAEARSEILAHWS
KLVKEALKESQLPTVMDFRK
LKFVTQAEGAKQTEATMTFK
DGSLRHKFLDSNIKFSHVEK
KGTYGLSCQRDPNTGRLNGE
RLNGESNLRFNSSYLQGTNQ
SLTSTSDLQSGIIKNTASLK
TASLKYENYELTLKSDTNGK
DMTFSKQNALLRSEYQADYE
MKVKIIRTIDQMQNSELQWP
IALDDAKINFNEKLSQLQTY
KTTKQSFDLSVKAQYKKNKH
EEEMLENVSLVCPKDATRFK
GSTSHHLVSRKSISAALEHK
IENIDFNKSGSSTASWIQNV
IREVTQRLNGEIQALELPQK
EVDVLTKYSQPEDSLIPFFE
HTFLIYITELLKKLQSTTVM
LLDIANYLMEQIQDDCTGDE
CTGDEDYTYKIKRVIGNMGQ
GNMGQTMEQLTPELKSSILK
SSILKCVQSTKPSLMIQKAA
IQKAAIQALRKMEPKDKDQE
RLNGESNLRFNSSYLQGTNQ
SLNSHGLELNADILGTDKIN
WIQNVDTKYQIRIQIQEKLQ
TYISDWWTLAAKNLTDFAEQ
EATLQRIYSLWEHSTKNHLQ
ALLVPPETEEAKQVLFLDTV
IEIGLEGKGFEPTLEALFGK
SGASMKLTTNGRFREHNAKF
NLIGDFEVAEKINAFRAKVH
GHSVLTAKGMALFGEGKAEF
FKSSVITLNTNAELFNQSDI
FPDLGQEVALNANTKNQKIR
またはそれらの活性部位。
(3)本発明において,前記フラグメントが,マロンデアルデヒド(malone dealdehyde)を用いて酸化されている(1)または(2)に記載の使用が提供される。
(4)本発明において,前記フラグメントが,銅を用いて酸化されている(1)または(2)に記載の使用が提供される。
(5)本発明において,前記抗体が,下記からなる核酸配列の群から選択される可変重鎖領域(VH)を含む(1)〜(4)のいずれかに記載の使用が提供される:
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAATAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGT
GAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGC
CTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTCAGTAGGTACTACTACGGACCAT
CTTTCTACTTTGACTCCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC (配列番号1)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCGGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCCGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTATCGGGTGTTAGTTGGAATGGCAGTAGGACGCACTATGCAGACTCTG
TGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAG
CCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCGGCTAGGTACTCCTACTACTAC
TACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC (配列番号3)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGCTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATCAGTGGTAGTGGTCGTAGGACATACTACGCAGACTCCGT
GCAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGC
CTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGATTGGTCTCCTATGGTTCGGGGAGTT
TCGGTTTTGACTACTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号5)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGTTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACTCTTGGTGGTAGTGGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTC
CGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAAC
AGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAAGTTAGGGGGGCGATCCCGATAT
GGGCGGTGGCCCCGCCAATTTGACTACTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号7)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATCAGTGGCCGTGGGGGTAGTTCCTACTACGCAGACTCCG
TGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAG
CCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGACTTTCCTACAGCTATGGTTACGAG
GGGGCCTACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号9)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTGGTCGTTTCATTTACTACGCAGACTCAATG
AAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCT
GAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTACGAGGCTCCGGAGAGGGAGCTACTTCTGGGC
TTTTGATATCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号11)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGAACGTATTGGATGACCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCTATTAGCAGTAGCAGTAATTACATATTCTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGACTCAGA
CGGAGCAGCTGGTACGGGGGGTACTGGTTCGACCCCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACC
GTGAGCTCA(配列番号19)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCT
CCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCAACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCC
AGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTACGCA
GACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC
AAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTAGGCCGGTA
TAACTGGAAGACGGGGCATGCTTTTGATATCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGC
TCA(配列番号21)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCCGTGACTACTACGTGAGCTGGATCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATTAGTGGTAGTGGGGGTAGGACATACTAC
GCAGACTCCGTGGAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCATGTATTACTGTGCCAGAGTATCC
GCCCTTCGGAGACCCATGACTACAGTAACTACTTACTGGTTCGACCCCTGGGGCCAAGGT
ACACTGGTCACCGTGAGCTCA(配列番号23)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCCGCTATTAGTGGTAGTGGTAACACATACTATGCA
GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTG
CAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCCTCCCAC
CGTATATTAGGTTATGCTTTTGATATCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCTCA(配列番号25)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATTAGTGTTGGTGGACATAGGACATATTAT
GCAGATTCCGTGAAGGGCCGGTCCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCACGGATACGG
GTGGGTCCGTCCGGCGGGGCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGC
TCA(配列番号27)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATCCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGGCTCACA
AATATTTTGACTGGTTATTATACCTCAGGATATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGTACA
CTGGTCACCGTGAGCTCA(配列番号29)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTCTTGGATGAGTTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTAGGG
AACTACGGTTTCTACCACTACATGGACGTCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGC
TCA(配列番号31)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGCTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAATTAAA
CGGTTACGATTCGGCTGGACCCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTG
AGCTCA(配列番号33)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTCAAT
AGCAAAAAGTGGTATGAGGGCTACTTCTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACC
GTGAGCTCA(配列番号35)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTCAAG
AAGTATAGCAGTGGCTGGTACTCGAATTATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGTACACTG
GTCACCGTGAGCTCA(配列番号37)。
(6)本発明において,前記抗体が,下記からなる核酸配列の群から選択される可変軽鎖領域(VL)を含む(1)〜(4)のいずれかに記載の使用が提供される:
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GCTCTGGAAGCAGGTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAACAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTG
GCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTG
ATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTCATTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAA
GCTGACGGTCCTAGGT(配列番号2)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAATAATGCTGTAAACTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGGAATGATCGGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCT
GGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCT
GATTATTACTGTCAGACCTGGGGCACTGGCCGGGGGGTATTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACG
GTCCTAGGT(配列番号4)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTT
GTTCTGGAAGCAGCTCCAATATCGGAAGTAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACG
GCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACTACAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGG
CTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGAT
TATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAGTGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCTG
ACGGTCCTAGGT(配列番号6)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAACTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTG
GCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTG
ATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAGTCATTGGCTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCT
GACGGTCCTAGGT(配列番号8)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCT
GGCTCCAAGTCTGGCACCTTAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCT
GATTATTACTGTGCAACCTGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGC
TGACGGTCCTAGGT(配列番号10)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GTTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGCGGTGAGTCTGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTG
GCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTG
ATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCT
GACGGTCCTAGGT(配列番号12)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTCATTGG
GTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号20)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCT
CCTGCTCTGGAAGGACCTACAACATTGGAAATAATTATGTATCGTGGTATCAGCAGCTCCC
AGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACATCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGAC
CGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCG
AGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGTCAGGCTGAATGGTTGGGTGTTCGG
CGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号22)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGGAGCTCCAACATTGGGAATAGTTATGTCTCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGGATGGGATGACACCCTGCGTGCTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号24)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCTTGTTCTGGAAGCCGCTCCAACATCGGGAGAAATGCTGTTAGTTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGGCAGCCTGAATGGTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCC(配列番号26)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCAT
CTCCTGCTCTGGAAGCAACACCAACATTGGGAAGAACTATGTATCTTGGTATCAGCAGC
TCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTAATAGCAATCGGCCCTCAGGGGTC
CCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCT
CCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCGTCATGGGATGCCAGCCTGAATGGTT
GGGTATTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号28)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGCACCTCCAACATTGGGAAGAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGCCAGCCTCAGTGGTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号30)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCTTGTTCTGGAGGCAGCTCAAACATCGGAAAAAGAGGTGTAAATTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGAAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCTACATGGGATTACAGCCTCAATGCTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号32)
CAGTCTGTTCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAATAATGGTGTAAACTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAACAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGCGTGGTTGGCTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号34)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGTCTGAGTGGTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号36)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAGCATTGGGAATAATTTTGTATCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号38)。
(7)本発明において,前記抗体が,下記からなる核酸配列の群から選択される
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAATAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGT
GAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGC
CTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTCAGTAGGTACTACTACGGACCAT
CTTTCTACTTTGACTCCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC (配列番号1)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCGGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCCGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTATCGGGTGTTAGTTGGAATGGCAGTAGGACGCACTATGCAGACTCTG
TGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAG
CCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCGGCTAGGTACTCCTACTACTAC
TACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号3)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGCTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATCAGTGGTAGTGGTCGTAGGACATACTACGCAGACTCCGT
GCAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGC
CTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGATTGGTCTCCTATGGTTCGGGGAGTT
TCGGTTTTGACTACTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号5)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGTTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACTCTTGGTGGTAGTGGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTC
CGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAAC
AGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAAGTTAGGGGGGCGATCCCGATAT
GGGCGGTGGCCCCGCCAATTTGACTACTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号7)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATCAGTGGCCGTGGGGGTAGTTCCTACTACGCAGACTCCG
TGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAG
CCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGACTTTCCTACAGCTATGGTTACGAG
GGGGCCTACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号9)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTGGTCGTTTCATTTACTACGCAGACTCAATG
AAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCT
GAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTACGAGGCTCCGGAGAGGGAGCTACTTCTGGGC
TTTTGATATCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号11)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGAACGTATTGGATGACCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCTATTAGCAGTAGCAGTAATTACATATTCTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGACTCAGA
CGGAGCAGCTGGTACGGGGGGTACTGGTTCGACCCCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACC
GTGAGCTCA(配列番号19)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCT
CCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCAACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCC
AGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTACGCA
GACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC
AAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTAGGCCGGTA
TAACTGGAAGACGGGGCATGCTTTTGATATCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGC
TCA(配列番号21)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCCGTGACTACTACGTGAGCTGGATCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATTAGTGGTAGTGGGGGTAGGACATACTAC
GCAGACTCCGTGGAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCATGTATTACTGTGCCAGAGTATCC
GCCCTTCGGAGACCCATGACTACAGTAACTACTTACTGGTTCGACCCCTGGGGCCAAGGT
ACACTGGTCACCGTGAGCTCA(配列番号23)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCCGCTATTAGTGGTAGTGGTAACACATACTATGCA
GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTG
CAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCCTCCCAC
CGTATATTAGGTTATGCTTTTGATATCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCTCA(配列番号25)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATTAGTGTTGGTGGACATAGGACATATTAT
GCAGATTCCGTGAAGGGCCGGTCCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCACGGATACGG
GTGGGTCCGTCCGGCGGGGCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGC
TCA(配列番号27)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATCCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGGCTCACA
AATATTTTGACTGGTTATTATACCTCAGGATATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGTACA
CTGGTCACCGTGAGCTCA(配列番号29)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTCTTGGATGAGTTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTAGGG
AACTACGGTTTCTACCACTACATGGACGTCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGC
TCA(配列番号31)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGCTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAATTAAA
CGGTTACGATTCGGCTGGACCCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTG
AGCTCA(配列番号33)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTCAAT
AGCAAAAAGTGGTATGAGGGCTACTTCTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACC
GTGAGCTCA(配列番号35)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCC GGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTCAAG
AAGTATAGCAGTGGCTGGTACTCGAATTATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGTACACTG
GTCACCGTGAGCTCA(配列番号37)
を下記からなる核酸配列の群から選択される少なくとも一つの可変軽鎖領域(VL)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GCTCTGGAAGCAGGTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAACAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTG
GCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTG
ATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTCATTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAA
GCTGACGGTCCTAGGT(配列番号2)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAATAATGCTGTAAACTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGGAATGATCGGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCT
GGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCT
GATTATTACTGTCAGACCTGGGGCACTGGCCGGGGGGTATTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACG
GTCCTAGGT(配列番号4)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTT
GTTCTGGAAGCAGCTCCAATATCGGAAGTAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACG
GCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACTACAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGG
CTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGAT
TATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAGTGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCTG
ACGGTCCTAGGT(配列番号6)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAACTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTG
GCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTG
ATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAGTCATTGGCTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCT
GACGGTCCTAGGT(配列番号8)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCT
GGCTCCAAGTCTGGCACCTTAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCT
GATTATTACTGTGCAACCTGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGC
TGACGGTCCTAGGT(配列番号10)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GTTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGCGGTGAGTCTGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTG
GCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTG
ATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCT
GACGGTCCTAGGT(配列番号12)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTCATTGG
GTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号20)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCT
CCTGCTCTGGAAGGACCTACAACATTGGAAATAATTATGTATCGTGGTATCAGCAGCTCCC
AGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACATCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGAC
CGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCG
AGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGTCAGGCTGAATGGTTGGGTGTTCGG
CGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号22)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGGAGCTCCAACATTGGGAATAGTTATGTCTCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGGATGGGATGACACCCTGCGTGCTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号24)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCTTGTTCTGGAAGCCGCTCCAACATCGGGAGAAATGCTGTTAGTTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGGCAGCCTGAATGGTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCC(配列番号26)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCAT
CTCCTGCTCTGGAAGCAACACCAACATTGGGAAGAACTATGTATCTTGGTATCAGCAGC
TCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTAATAGCAATCGGCCCTCAGGGGTC
CCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCT
CCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCGTCATGGGATGCCAGCCTGAATGGTT
GGGTATTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号28)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGCACCTCCAACATTGGGAAGAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGCCAGCCTCAGTGGTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号30)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCTTGTTCTGGAGGCAGCTCAAACATCGGAAAAAGAGGTGTAAATTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGAAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCTACATGGGATTACAGCCTCAATGCTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号32)
CAGTCTGTTCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAATAATGGTGTAAACTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAACAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGCGTGGTTGGCTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号34)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGTCTGAGTGGTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号36)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAGCATTGGGAATAATTTTGTATCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号38)
との組み合わせで含むことを特徴とする(1)〜(6)のいずれかに記載の使用が提供される。
(8)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAATAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGT
GAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGC
CTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTCAGTAGGTACTACTACGGACCAT
CTTTCTACTTTGACTCCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC (配列番号1)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GCTCTGGAAGCAGGTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAACAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTG
GCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTG
ATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTCATTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAA
GCTGACGGTCCTAGGT(配列番号2)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(9)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCGGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCCGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTATCGGGTGTTAGTTGGAATGGCAGTAGGACGCACTATGCAGACTCTG
TGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAG
CCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCGGCTAGGTACTCCTACTACTAC
TACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号3)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAATAATGCTGTAAACTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGGAATGATCGGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCT
GGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCT
GATTATTACTGTCAGACCTGGGGCACTGGCCGGGGGGTATTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACG
GTCCTAGGT(配列番号4)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(10)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGCTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATCAGTGGTAGTGGTCGTAGGACATACTACGCAGACTCCGT
GCAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGC
CTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGATTGGTCTCCTATGGTTCGGGGAGTT
TCGGTTTTGACTACTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号5)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTT
GTTCTGGAAGCAGCTCCAATATCGGAAGTAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACG
GCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACTACAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGG
CTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGAT
TATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAGTGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCTG
ACGGTCCTAGGT(配列番号6)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(11)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGTTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACTCTTGGTGGTAGTGGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTC
CGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAAC
AGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAAGTTAGGGGGGCGATCCCGATAT
GGGCGGTGGCCCCGCCAATTTGACTACTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号7)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAACTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTG
GCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTG
ATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAGTCATTGGCTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCT
GACGGTCCTAGGT(配列番号8)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(12)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATCAGTGGCCGTGGGGGTAGTTCCTACTACGCAGACTCCG
TGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAG
CCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGACTTTCCTACAGCTATGGTTACGAG
GGGGCCTACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号9)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCT
GGCTCCAAGTCTGGCACCTTAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCT
GATTATTACTGTGCAACCTGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGC
TGACGGTCCTAGGT(配列番号10)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(13)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTGGTCGTTTCATTTACTACGCAGACTCAATG
AAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCT
GAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTACGAGGCTCCGGAGAGGGAGCTACTTCTGGGC
TTTTGATATCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号11)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GTTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGCGGTGAGTCTGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTG
GCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTG
ATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCT
GACGGTCCTAGGT(配列番号12)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(14)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGAACGTATTGGATGACCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCTATTAGCAGTAGCAGTAATTACATATTCTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGACTCAGA
CGGAGCAGCTGGTACGGGGGGTACTGGTTCGACCCCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACC
GTGAGCTCA(配列番号19)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTCATTGG
GTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号20)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(15)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCT
CCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCAACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCC
AGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTACGCA
GACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC
AAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTAGGCCGGTA
TAACTGGAAGACGGGGCATGCTTTTGATATCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGC
TCA(配列番号21)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCT
CCTGCTCTGGAAGGACCTACAACATTGGAAATAATTATGTATCGTGGTATCAGCAGCTCCC
AGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACATCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGAC
CGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCG
AGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGTCAGGCTGAATGGTTGGGTGTTCGG
CGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号22)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(16)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCCGTGACTACTACGTGAGCTGGATCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATTAGTGGTAGTGGGGGTAGGACATACTAC
GCAGACTCCGTGGAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCATGTATTACTGTGCCAGAGTATCC
GCCCTTCGGAGACCCATGACTACAGTAACTACTTACTGGTTCGACCCCTGGGGCCAAGGT
ACACTGGTCACCGTGAGCTCA(配列番号23)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGGAGCTCCAACATTGGGAATAGTTATGTCTCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGGATGGGATGACACCCTGCGTGCTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号24)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(17)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCCGCTATTAGTGGTAGTGGTAACACATACTATGCA
GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTG
CAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCCTCCCAC
CGTATATTAGGTTATGCTTTTGATATCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCTCA(配列番号25)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCTTGTTCTGGAAGCCGCTCCAACATCGGGAGAAATGCTGTTAGTTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGGCAGCCTGAATGGTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCC(配列番号26)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(18)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATTAGTGTTGGTGGACATAGGACATATTAT
GCAGATTCCGTGAAGGGCCGGTCCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCACGGATACGG
GTGGGTCCGTCCGGCGGGGCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGC
TCA(配列番号27)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCAT
CTCCTGCTCTGGAAGCAACACCAACATTGGGAAGAACTATGTATCTTGGTATCAGCAGC
TCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTAATAGCAATCGGCCCTCAGGGGTC
CCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCT
CCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCGTCATGGGATGCCAGCCTGAATGGTT
GGGTATTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号28)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(19)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATCCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGGCTCACA
AATATTTTGACTGGTTATTATACCTCAGGATATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGTACA
CTGGTCACCGTGAGCTCA(配列番号29)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGCACCTCCAACATTGGGAAGAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGCCAGCCTCAGTGGTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号30)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(20)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTCTTGGATGAGTTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTAGGG
AACTACGGTTTCTACCACTACATGGACGTCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGC
TCA(配列番号31)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCTTGTTCTGGAGGCAGCTCAAACATCGGAAAAAGAGGTGTAAATTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGAAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCTACATGGGATTACAGCCTCAATGCTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号32)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(21)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGCTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAATTAAA
CGGTTACGATTCGGCTGGACCCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTG
AGCTCA(配列番号33)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTTCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAATAATGGTGTAAACTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAACAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGCGTGGTTGGCTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号34)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(22)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTCAAT
AGCAAAAAGTGGTATGAGGGCTACTTCTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACC
GTGAGCTCA(配列番号35)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGTCTGAGTGGTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号36)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(23)本発明において,前記抗体が,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTCAAG
AAGTATAGCAGTGGCTGGTACTCGAATTATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGTACACTG
GTCACCGTGAGCTCA(配列番号37)及び
可変軽鎖領域(VL)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAGCATTGGGAATAATTTTGTATCCTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号38)
を含むことを特徴とする(7)に記載の使用が提供される。
(24)本発明において,下記からなる核酸配列の群から選択される可変重鎖領域(VH)を含むApoB100の少なくとも一つの酸化フラグメントに対して産生される抗体が提供される:
配列番号1,配列番号3,配列番号5,配列番号7,配列番号9,配列番号11,配列番号19,配列番号21,配列番号23,配列番号25,配列番号27,配列番号29,配列番号31,配列番号33,配列番号35,配列番号37。
(25)本発明において,下記からなる核酸配列の群から選択される可変軽鎖領域(VL)を含むApoB100の少なくとも一つの酸化フラグメントに対して産生される抗体が提供される:
配列番号2,配列番号4,配列番号6,配列番号8,配列番号10,配列番号12,配列番号20,配列番号22,配列番号24,配列番号26,配列番号28,配列番号30,配列番号32,配列番号34,配列番号36,配列番号38。
(26)本発明において,下記からなる核酸配列の群から選択される可変重鎖領域(VH):
配列番号1,配列番号3,配列番号5,配列番号7,配列番号9,配列番号11,配列番号19,配列番号21,配列番号23,配列番号25,配列番号27,配列番号29,配列番号31,配列番号33,配列番号35,配列番号37
を下記からなる核酸配列の群から選択される可変軽鎖領域(VL):
配列番号2,配列番号4,配列番号6,配列番号8,配列番号10,配列番号12,配列番号20,配列番号22,配列番号24,配列番号26,配列番号28,配列番号30,配列番号32,配列番号34,配列番号36,配列番号38
との組み合わせで含むApoB100の少なくとも一つの酸化フラグメントに対して産生される抗体が提供される。
(27)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号1及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号2
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(28)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号3及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号4
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(29)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号5及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号6
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(30)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号7及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号8
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(31)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号9及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号10
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(32)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号11及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号12
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(33)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号19及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号20
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(34)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号21及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号22
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(35)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号23及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号24
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(36)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号25及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号26
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(37)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号27及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号28
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(38)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号29及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号30
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(39)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号31及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号32
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(40)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号33及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号34
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(41)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号35及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号36
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(42)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号37及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号38
を含むことを特徴とする(26)に記載の抗体が提供される。
(43)ApoB100に由来した酸化された,特にMDA修飾されたペプチドに対する特異的なヒト抗体フラグメントを生成させるフラグメントライブラリーを使用し,これにより同定された望ましい性質を有する抗体フラグメントを,完全長ヒト免疫グロブリン中に再構築する,治療に使用するための(24)〜(42)に記載された単離された抗体の製造方法が提供される。
(44)本発明において,使用されるプライマーが下記のものであるPCR増幅を用いて,選択されたscFvの可変部をコードする遺伝子の完全長ヒトIgG1ベクターへの移入を含む組換え技術を使用する(22)に記載の単離されたヒト抗体の遺伝子の増幅方法が提供される:
VH−セグメントの増幅用のプライマー:
5'VH: 5'-GGTGTGCATTCCGAGGTGCAGCTGTTGGAG (配列番号13)
3'VH: 5'-GACGTACGACTCACCTGAGCTCACGGTGACCAG(配列番号14)及び
VL−セグメントの増幅用のプライマー:
5'VL: 5'-GGTGTGCATTCCCAGTCTGTGCTGACTCAG (配列番号15)
3'VL: 5'-GACGTACGTTCTACTCACCTAGGACCGTCAGCTT(配列番号16)。
(45)本発明において,可変重鎖領域及び可変軽鎖領域挿入物を有する重鎖領域及び軽鎖領域プラスミドを含むコロニーを,フォワードプライマー: 5'-ATGGGTGACAATGACATC (配列番号17),リバースプライマー:5'-AAGCTTGCTAGCGTACG(配列番号18)を用いるコロニーPCRにより確認する(44)に記載の方法。
(46)本発明において,アポリポ蛋白質Bの少なくとも一つの酸化フラグメントを指向する単離されたヒト抗体の治療または予防有効量を,粥状動脈硬化の治療のために投与するほ乳類,好ましくはヒトの受動免疫感作方法が提供される。
(47)本発明において,前記酸化フラグメントが,下記からなる群の1またはそれ以上から選択される酸化フラグメントである(46)に記載の方法が提供される:
FLDTVYGNCSTHFTVKTRKG
PQCSTHILQWLKRVHANPLL
VISIPRLQAEARSEILAHWS
KLVKEALKESQLPTVMDFRK
LKFVTQAEGAKQTEATMTFK
DGSLRHKFLDSNIKFSHVEK
KGTYGLSCQRDPNTGRLNGE
RLNGESNLRFNSSYLQGTNQ
SLTSTSDLQSGIIKNTASLK
TASLKYENYELTLKSDTNGK
DMTFSKQNALLRSEYQADYE
MKVKIIRTIDQMQNSELQWP
IALDDAKINFNEKLSQLQTY
KTTKQSFDLSVKAQYKKNKH
EEEMLENVSLVCPKDATRFK
GSTSHHLVSRKSISAALEHK
IENIDFNKSGSSTASWIQNV
IREVTQRLNGEIQALELPQK
EVDVLTKYSQPEDSLIPFFE
HTFLIYITELLKKLQSTTVM
LLDIANYLMEQIQDDCTGDE
CTGDEDYTYKIKRVIGNMGQ
GNMGQTMEQLTPELKSSILK
SSILKCVQSTKPSLMIQKAA
IQKAAIQALRKMEPKDKDQE
RLNGESNLRFNSSYLQGTNQ
SLNSHGLELNADILGTDKIN
WIQNVDTKYQIRIQIQEKLQ
TYISDWWTLAAKNLTDFAEQ
EATLQRIYSLWEHSTKNHLQ
ALLVPPETEEAKQVLFLDTV
IEIGLEGKGFEPTLEALFGK
SGASMKLTTNGRFREHNAKF
NLIGDFEVAEKINAFRAKVH
GHSVLTAKGMALFGEGKAEF
FKSSVITLNTNAELFNQSDI
FPDLGQEVALNANTKNQKIR
またはそれらの活性部位。
(48)本発明において,前記抗体が,下記からなる核酸配列の群から選択される可変重鎖領域(VH)を含むApoB100の酸化フラグメントに対して産生される抗体である(46)または(47)に記載の方法が提供される:
配列番号1,配列番号3,配列番号5,配列番号7,配列番号9,配列番号11,配列番号19,配列番号21,配列番号23,配列番号25,配列番号27,配列番号29,配列番号31,配列番号33,配列番号35,配列番号37。
(49)本発明において,前記抗体が,下記からなる核酸配列の群から選択される可変軽鎖領域(VL)を含むApoB100の酸化フラグメントに対して産生される抗体である(36)または(37)に記載の方法が提供される:
配列番号2,配列番号4,配列番号6,配列番号8,配列番号10,配列番号12,配列番号20,配列番号22,配列番号24,配列番号26,配列番号28,配列番号30,配列番号32,配列番号34,配列番号36,配列番号38。
(50)本発明において,前記抗体が,下記からなる核酸配列の群から選択される可変重鎖領域(VH)
配列番号1,配列番号3,配列番号5,配列番号7, 配列番号9,配列番号11,配列番号19,配列番号21,配列番号23,配列番号25,配列番号27,配列番号29,配列番号31,配列番号33,配列番号35,配列番号37
を下記からなる核酸配列の群から選択される少なくとも一つの可変軽鎖領域(VL)
配列番号2,配列番号4,配列番号6,配列番号8,配列番号10,配列番号12,配列番号20,配列番号22,配列番号24,配列番号26,配列番号28,配列番号30,配列番号32,配列番号34,配列番号36,配列番号38
との組み合わせで含むことを特徴とする(38)または(39)に記載の方法が提供される。
(51)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号1及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号2
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法。
(52)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号3及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号4
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法。
(53)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号5及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号6
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(54)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号7
及び可変軽鎖領域(VL)
配列番号8
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(55)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号9及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号10
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(56)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号11及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号12
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(57)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号19及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号20
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(58)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号21及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号22
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(59)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号23及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号24
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(60)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号25及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号26
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(61)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号27及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号28
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(62)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号29及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号30
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(63)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号31及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号32
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(64)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号33及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号34
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(65)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号35及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号36
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(66)本発明において,前記抗体が
可変重鎖領域(VH)
配列番号37及び
可変軽鎖領域(VL)
配列番号38
を含むことを特徴とする(50)に記載の方法が提供される。
(67)本発明において,アポリポ蛋白質Bの少なくとも一つの酸化フラグメントを指向する単離されたヒト抗体を含む受動免疫による粥状動脈硬化の治療または予防のための医薬組成物であって,該抗体が医薬用の賦形剤と組み合わせて存在する医薬組成物が提供される。
MDA修飾ペプチドIEIGL EGKGF EPTLE ALFGK(P45,表1)及びKTTKQ SFDLS VKAQY KKNKH(P210,表1)に対するScFvの選択。
目的の抗原はリジンとヒスチジン上にマロンジアルデヒド(Malon-dialdehyde; MDA)基を有するように化学的に修飾した。修飾したペプチドはIEI(P45)及びKTT(P210)と表した。
MDA修飾IEI(P45)ペプチドと天然のIEIを,またMDA修飾KTT(P210)と天然のKTTを各々識別できるScFvを確認するために,選択されたscFv発現クローンからの細菌上清上でスクリーニングを行った。
選択されたscFvの可変部分をコードする遺伝子の完全長ヒトIqGlベクターへの移入。
Igフォーマットに変換されるscFvクローンを含有する細菌を,100μg/mlアンピシリンを補ったLB中で一晩培養した。プラスミドDNAを,バイオラッドのクアンタムプレッププラスミドキット(#732−6100)を使用して,一晩培養物から調製した。DNA濃度を,260nmでの吸光度を測定することにより評価し,該DNAを,2ng/μlの濃度に希釈した。
フォワードプライマー:5’−ATGGGTGACAATGACATC
リバースプライマー:5’−AAGCTTGCTAGCGTACG。
アポリポ蛋白質B−100からのMDA修飾ペプチドに対する抗体を発現するNSO細胞の安定なトランスフェクション。
NSO細胞(ECACC 85110503番)を,10%のウシ胎児血清(分類番号12476−024,ロット:1128016,インビトロジェン)及び1×NEAA(非必須アミノ酸,分類番号11140−053,インビトロジェン)を補ったDMEM(分類番号31966−021,インビトロジェン)中で培養した。細胞培養は湿潤環境中,5%CO2,37℃に維持された。
ヒトIgG1上清の生産及び精製
異なるIgG1抗体をトランスフェクトしたNSO細胞からの上清を,0.22μmのフィルターを用いて滅菌ろ過し,組換え蛋白質Aと共にアフィニティ媒体MabSelectTM(分類番号17519901 アマシャムバイオサイエンス(Amersham Biosciences))を用いて精製した。
抗体の可能な抗アテローム発生効果を,実験動物において及び細胞培養研究において実行する。
1.アポリポ蛋白質Eノックアウト(ApoE)マウスにおける粥状動脈硬化に対する抗体の効果
5週齢のApoE−マウスに高コレステロール食を15週間与える。この処理は大動脈及び頚動脈中にかなりの量の粥状動脈硬化のプラークを生じる事が知られている。その後,マウスに,前記で確認された各抗体500μgを含む腹膜腔内注射を行なう。対照マウスには,無関係の対照抗体またはPBSのみを500μg与える。処理を1及び2週後に繰り返す。マウスは最初の抗体注射から4週間後に犠牲にする。大動脈中の粥状動脈硬化の深刻さを,平面調製物のオイルレッドO染色により及び弁下の粥状動脈硬化のプラークのサイズを決定することによって決定する。弁下の粥状動脈硬化のプラークのコラーゲン,大食細胞及びT細胞含有量を,マッソン(Masson)の三色染色及び細胞特異的免疫組織化学によって決定する。オイルレッドO染色,弁下のプラークのサイズ,三色染色及び免疫組織化学染色の定量化はコンピューターベースの画像分析を使用して行われる。
動脈の機械的な損傷は3週以内に線維性筋性の新脈管内膜のプラークの発達をもたらす。このプラークは線維筋性粥状動脈硬化のプラークに形態学的に似ており,生じた傷害の進行の研究に一つのモデルとして使用されてきた。頚動脈のまわりにプラスチックのカラーを置いて機械的な傷を引き起こす。5週齢のApoE−マウスに14週間高コレステロール食を与える。その後,マウスは,それぞれの抗体500μgを含む腹膜腔内注射を行う。対照マウスには,無関係の対照抗体またはPBS500μgを単独で与える。7日後にこの処置を繰り返し,1日後にプラスチックカラーの手術による配置を行う。抗体またはPBSの最後の注射は,手術後6日目に行い,その後,15日後に動物を犠牲にした。傷つけられた頚動脈を固定し,パラフィンに埋め込み,切片とした。新脈管内膜のプラークの大きさをコンピューターベースの画像分析を使用して測定する。
コレステロールを負荷したマクロファージ泡沫細胞の形成に結びつく動脈マクロファージ中の酸化LDLの取り込みは,粥状動脈硬化のプラークの最も特徴的な性質の一つである。いくつかのラインの証拠は,動脈マクロファージにおける酸化LDLの取り込みを阻害することが,粥状動脈硬化の治療の可能なターゲットを表わすことを提案する。酸化したcのマクロファージ取り込みに対する抗体の効果を研究するために,125Iで標識したヒト酸化LDLと共に2時間プレインキュベートする。ヒトマクロファージは献血者のバッフィコートからフィコールハイパック(Ficoll hypaque)中に遠心分離により単離し,その後,10%の血清の存在下で6日間培養する。この細胞を,その後,抗体/酸化LDL複合体を含む培地で6時間インキュベートし,洗浄し,ガンマカウンター中で細胞に関連する放射活性を測定した。IEI−E3抗体の添加により,酸化LDLの結合(P=0.001)及びマクロファージへの取り込み(P=0.004)は FITC−8と比較して5倍増加する結果となったが,天然のLDLの結合または取り込みには効果がなかった(図8A及び8B)。
酸化LDLは高度に細胞毒性である。粥状動脈硬化のプラーク中の炎症活性の多くが酸化LDLによって引き起こされた細胞障害によって説明されると信じられている。酸化LDL細胞毒性の抑制は,このように粥状動脈硬化の治療の別の可能なターゲットを表わす。酸化LDL細胞毒性に対する抗体の効果を研究するために,培養したヒト動脈平滑筋細胞を,増加する濃度(0〜200ng/ml)の抗体の存在下で100ng/mlの酸化LDLに48時間露呈する。細胞損傷率を,酵素LDHの放出を測定することにより測定する。
Claims (9)
- アポリポ蛋白質Bの酸化フラグメントを指向する抗体またはその抗体フラグメントであって,
該酸化フラグメントがKTTKQSFDLSVKAQYKKNKHであり,
該抗体または抗体フラグメントが,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATCAGTGGCCGTGGGGGTAGTTCCTACTACGCAGACTCCG
TGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAG
CCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGACTTTCCTACAGCTATGGTTACGAG
GGGGCCTACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号9)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCT
GGCTCCAAGTCTGGCACCTTAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCT
GATTATTACTGTGCAACCTGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGC
TGACGGTCCTAGGT(配列番号10)
を含む;または
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTGGTCGTTTCATTTACTACGCAGACTCAATG
AAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCT
GAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTACGAGGCTCCGGAGAGGGAGCTACTTCTGGGC
TTTTGATATCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号11)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GTTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGCGGTGAGTCTGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTG
GCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTG
ATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCT
GACGGTCCTAGGT(配列番号12)
を含む;または
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTCTTGGATGAGTTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTAGGG
AACTACGGTTTCTACCACTACATGGACGTCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGC
TCA(配列番号31)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCTTGTTCTGGAGGCAGCTCAAACATCGGAAAAAGAGGTGTAAATTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGAAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCTACATGGGATTACAGCCTCAATGCTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号32)
を含むことを特徴とする抗体または抗体フラグメント。 - アポリポ蛋白質Bの酸化フラグメントを指向する少なくとも一つの単離されたヒト抗体またはその抗体フラグメントの,受動免疫感作による粥状動脈硬化の治療または予防的処置のための医薬組成物の製造における使用であって,
該酸化フラグメントがKTTKQSFDLSVKAQYKKNKHであり,
該抗体または抗体フラグメントが,
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCAAGTATCAGTGGCCGTGGGGGTAGTTCCTACTACGCAGACTCCG
TGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAG
CCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGACTTTCCTACAGCTATGGTTACGAG
GGGGCCTACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号9)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCT
GGCTCCAAGTCTGGCACCTTAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCT
GATTATTACTGTGCAACCTGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGC
TGACGGTCCTAGGT(配列番号10)
を含む;または
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTGGTCGTTTCATTTACTACGCAGACTCAATG
AAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCT
GAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTACGAGGCTCCGGAGAGGGAGCTACTTCTGGGC
TTTTGATATCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGCAGC(配列番号11)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCT
GTTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGCGGTGAGTCTGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAAC
GGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTG
GCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTG
ATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCT
GACGGTCCTAGGT(配列番号12)
を含む;または
可変重鎖領域(VH):
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTCTTGGATGAGTTGGGTCCGCCAGGCT
CCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTAC
GCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTAGGG
AACTACGGTTTCTACCACTACATGGACGTCTGGGGCCAAGGTACACTGGTCACCGTGAGC
TCA(配列番号31)及び
可変軽鎖領域(VL):
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATC
TCTTGTTCTGGAGGCAGCTCAAACATCGGAAAAAGAGGTGTAAATTGGTATCAGCAGCTC
CCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAGAAATCGGCCCTCAGGGGTCCCT
GACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGG
TCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCTACATGGGATTACAGCCTCAATGCTTGGGTG
TTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACGGTCCTAGGT(配列番号32)
を含むことを特徴とする使用。 - 前記フラグメントが,マロンデアルデヒド(malone dealdehyde)を用いて酸化されている請求項2記載の使用。
- 前記フラグメントが,銅を用いて酸化されている請求項2または3記載の使用。
- ApoB100に由来した酸化された,特にMDA修飾されたペプチドに対する特異的なヒト抗体フラグメントを生成させるフラグメントライブラリーを使用し,これにより同定された望ましい性質を有する抗体フラグメントを,完全長ヒト免疫グロブリン中に再構築する,治療に使用するための請求項1記載の抗体またはその抗体フラグメントの製造方法。
- 医薬に使用するための請求項1記載の抗体または抗体フラグメント。
- 使用されるプライマーが下記のものであるPCR増幅を用いて,選択されたscFvの可変部をコードする遺伝子の完全長ヒトIgG1ベクターへの移入を含む組換え技術を使用する請求項1記載の抗体またはその抗体フラグメントの遺伝子の増幅方法:
VH−セグメントの増幅用のプライマー:
5'VH: 5'-GGTGTGCATTCCGAGGTGCAGCTGTTGGAG (配列番号13)
3'VH: 5'-GACGTACGACTCACCTGAGCTCACGGTGACCAG(配列番号14)及び
VL−セグメントの増幅用のプライマー:
5'VL: 5'-GGTGTGCATTCCCAGTCTGTGCTGACTCAG (配列番号15)
3'VL: 5'-GACGTACGTTCTACTCACCTAGGACCGTCAGCTT(配列番号16)。 - 可変重鎖領域及び可変軽鎖領域挿入物を有する重鎖領域及び軽鎖領域プラスミドを含むコロニーを,フォワードプライマー: 5'-ATGGGTGACAATGACATC (配列番号17),リバースプライマー:5'-AAGCTTGCTAGCGTACG(配列番号18)を用いるコロニーPCRにより確認する請求項7記載の方法。
- 請求項1記載の抗体またはその抗体フラグメントを含む受動免疫による粥状動脈硬化の治療または予防のための医薬組成物であって,該抗体が医薬用の賦形剤と組み合わせて存在する医薬組成物。
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