JP2010044078A - アルツハイマー病のアッセイ方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】発症前および臨床的アルツハイマー病の診断テストは、Aβ40、Aβ42の血漿レベル、それらの比率またはAβを隔絶する抗体を投与した後のそれらの侵入速度に基づく。これらのうちのいずれかのパラメーターのコントロール値からの変化によって、発症前または臨床的アルツハイマー病を同定する。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国仮出願である2001年10月23日出願の60/334,987、2001年8月17日出願の米60/313,221および2001年8月17日出願の60/313,224(これらの開示内容は引用により本明細書中に包含される)の優先権を主張する。
1999年6月10日公開のPCT公開WO99/27944には、アミロイド蓄積を減少させるための免疫応答を誘導する方法が記載されている。1999年11月25日公開のWO99/60024には、抗アミロイド抗体を用いるアミロイド除去のための方法が記載されている。WO00/72880、WO00/72876およびWO00/77178などのさらに他のPCT公開公報には、種々の抗Aβペプチド抗体が記載されている。このペプチドのN末端に結合する抗体は、トランスジェニックマウスモデルにおいてプラークを減少させると言われている。アミロイド自体による免疫感作が、ペプチドの加水分解を触媒するように設計された抗体であると記載されている。
軽鎖CDR1:
第2位のXaaはValまたはIleである;
第7位のXaaはSerまたはThrである;
第14位のXaaはThrまたはSerである;
第15位のXaaはLeuまたはProである;
第30位のXaaはIleまたはValである;
第50位のXaaはArg、GlnまたはLysである;
第88位のXaaはValまたはLeuである;
第105位のXaaはGlnまたはGlyである;
第108位のXaaはLysまたはArgである;および
第109位のXaaはValまたはLeuである。
第1位のXaaはGluまたはGlnである;
第7位のXaaはSerまたはLeuである;
第46位のXaaはGlu、Val、AspまたはSerである;
第63位のXaaはThrまたはSerである;
第75位のXaaはAla、Ser、ValまたはThrである;
第76位のXaaはLysまたはArgである;
第89位のXaaはGluまたはAspである;および
第107位のXaaはLeuまたはThrである。
重鎖可変領域の56位から開始して、m266およびヒト化266の両方が、Asn−Ser−Thrを含む。この配列は、N−結合グリコシル化に対するAsn−X−Ser/Thrシグナルの一例であり、Asnが、N−結合グリコシル鎖の付着の部位である。m266およびヒト化266の両方が、この部位で頻繁にグリコシル化される。まったく予測がつかず、そして有利なことには、重鎖CDR2において脱グリコシルされるヒト化266のAβペプチドに対する親和性は、ヒト化266の親和性よりも著しく高い。脱グリコシルされたヒト化266の重鎖CDR2は、以下のアミノ酸配列を有する:
第7位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第8位のXaaがAspでもProでもなく、第9位のXaaがSerまたはThrである場合、第7位のXaaはAsnではない;
第8位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第7位のXaaがAsnであり、第9位のXaaがSerまたはThrである場合、第8位のXaaはAspまたはProである;および
第9位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第7位のXaaがAsnであり、第8位のXaaがAspでもProでもない場合、第9位のXaaはSerでもThrでもない。
ここで:
配列番号13の第7位のXaaは、Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpおよびTyrから選ばれる、ただし、第8位のXaaがAspでもProでもなく。第9位のXaaがSerまたはThrである場合、第7位のXaaはAsnではない;
配列番号13の第8位のXaaは、Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpおよびTyrから選ばれる、ただし、第7位のXaaがAsnであり、第9位のXaaがSerまたはThrである場合、第8位のXaaはAspまたはProである;および
配列番号13の第9位のXaaは、Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、TrpおよびTyrから選ばれる、ただし、第7位のXaaがAsnであり、第8位のXaaがAspでもProでもない場合、第9位のXaaはSerでもThrでもない。
第1位のXaaはGluまたはGlnである;
第7位のXaaはSerまたはLeuである;
第46位のXaaはGlu、Val、AspまたはSerである;
第56位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第57位のXaaがAspでもProでもなく、第59位のXaaがSerまたはThrである場合、第56位のXaaはAsnではない;
第57位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第56位のXaaがAsnであり、第58位のXaaがSerまたはThrである場合、第57位のXaaはAspまたはProである;および
第58位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第56位のXaaがAsnであり、第57位のXaaがAspでもProでもない場合、第9位のXaaはSerでもThrでもない
第63位のXaaはThrまたはSerである;
第75位のXaaはAla、Ser、ValまたはThrである;
第76位のXaaはLysまたはArgである;
第89位のXaaはGluまたはAspである;および
第107位のXaaはLeuまたはThrである。
第56位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第57位のXaaがAspでもProでもなく、第59位のXaaがSerまたはThrである場合、第56位のXaaはAsnではない;
第57位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第56位のXaaがAsnであり、第58位のXaaがSerまたはThrである場合、第57位のXaaはAspまたはProである;および
第58位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第56位のXaaがAsnであり、第57位のXaaがAspでもProでもない場合、第9位のXaaはSerでもThrでもない。
第56位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第57位のXaaがAspでもProでもなく、第59位のXaaがSerまたはThrである場合、第56位のXaaはAsnではない;
第57位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第56位のXaaがAsnであり、第58位のXaaがSerまたはThrである場合、第57位のXaaはAspまたはProである;および
第58位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第56位のXaaがAsnであり、第57位のXaaがAspでもProでもない場合、第9位のXaaはSerでもThrでもない。
ここで:
第56位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第57位のXaaがAspでもProでもなく、第59位のXaaがSerまたはThrである場合、第56位のXaaはAsnではない;
第57位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第56位のXaaがAsnであり、第58位のXaaがSerまたはThrである場合、第57位のXaaはAspまたはProである;および
第58位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第56位のXaaがAsnであり、第57位のXaaがAspでもProでもない場合、第9位のXaaはSerでもThrでもない。
特に好ましい脱グリコシルされた種類は、配列番号11の軽鎖および配列番号16の重鎖を含む抗体であり、ここで、配列番号16において、第56位のXaaはSerであり、第57位のXaaはSerであり、第58位のXaaはThrである(N56S)か、または配列番号16において、第56位のXaaはThrであり、第57位のXaaはSerであり、第58位のXaaはThrである(N56T)。
臨床的または発症前アルツハイマー疾患あるいは臨床的または発症前アミロイド血管障害などのAβ蓄積に関連するコンディションを評価するために、標準的投与技術を用いて、静脈内、腹腔内、皮下、肺性、経皮、筋肉内、鼻腔内、頬側、舌下または坐剤投与により、好ましくは末梢的に(すなわち中枢神経系への投与によってではなく)、被験者に抗体(免疫学的反応性断片を含む)を投与する。
まとめると、製剤は、本発明の抗体の投与に利用可能であり、当分野に周知であり、種々のオプションから選択することができる。
典型的な投与量は、標準的臨床技術を用いて最適化することができ、これは投与の様式および患者の症状に応じる。
本明細書中以下の実施例は、特に、元々、ヒトAβペプチドの残基13−28から構成されるペプチドを用いる免疫化によって製造された「266」と称されるマウスモノクローナル抗体を用いる。この抗体はこのペプチドと免疫反応することが確認されているが、ヒトAβペプチドの残基17−28のみを含有するペプチド、またはAβペプチド内の任意の他のエピトープにおいては反応しないことが以前に報告されている。この抗体の製造は、引用により本明細書中に包含される米国特許5,766,846に記載されている。本明細書中の実施例はマウス系において行われた実験を記載しているので、マウスモノクローナル抗体の使用で十分である。しかし、ヒトにおける使用を意図される本発明の処置方法では、抗体266の免疫特異性に対応する免疫特異性を有するヒト化型の抗体が好ましい。
これらのアッセイには、アルツハイマー病のマウスモデルであるAPP V717Fトランスジェニックマウスを用いる。これらのマウスは、Games、D.ら、Nature (1995) 373:523-527; Bales、K.R.ら、Nature Genet. (1997) 17:263-264;およびHoltzman、D.M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2000) 97:2892-2897に記載されている。このモデルにおいては、突然変異型のヒトAPP遺伝子が発現され、結果として早期発症型の家族性アルツハイマー病になる。これらのマウスの脳は、最初は正常と思われるが、6〜15ヶ月で広汎な老人斑の形状でAβ蓄積が生じる。トランス遺伝子に対してホモ接合型のマウスは、9〜14ヶ月齢において変異性を示すが、他のマウスが発症していないのにAβ蓄積を発症させるマウスもある。
この実験には、12ヶ月齢の53匹のホモ接合型マウスを用いた。
しかし、図2のA、BおよびCに示すように、Aβ40の血漿レベルは、m266注射後1時間での海馬におけるAβ蓄積のパーセンテージと強く相関し、Aβ42に対するAβ40の比率に関しても同様であった。
図4のA、BおよびCは、血漿への2つのAβペプチドの侵入速度に関する同様な結果およびこれらのペプチドの比率の関数として侵入速度について計算された値を示す。Aβ蓄積と最も相関するのは、Aβ40の侵入速度およびAβ40/Aβ42の比率である。
図5のAおよびBは、注射後24時間および1時間の血漿Aβ40レベルのデータについての別の表現を示す。海馬におけるAβ被覆の度合いを低、中または高のグループに分けた場合、Aβ蓄積が低い動物は、血漿Aβ40レベルの関数として、高蓄積の動物から完全に区別することができた。
GraphPad Prism software (version 3.00 for Windows、San Diego、USA)を用いて、血漿Aβ値(m266の注射の前後)と海馬Aβまたはアミロイド負荷の間でPearson相関係数(Pearson r)および有意性(P値)を決定した。Aβ負荷は、Aβ免疫反応性蓄積によって被覆された海馬の領域パーセンテージとして定義される。アミロイド負荷は、チオフラビン−陽性蓄積によって被覆された海馬の領域パーセンテージとして定義される。24時間にわたっての血漿Aβ蓄積(曲線下領域、AUC)と海馬Aβ負荷またはアミロイド負荷との間の相関関係も決定した。
結果の統計分析から、m266注射後24時間での血漿Aβ40レベルに基づいて、これらのマウスにおける海馬Aβ負荷の正確な予測ができることがわかる。
Claims (12)
- 被験者における臨床的および発症前アルツハイマー病の診断用キットであって、以下のアミノ酸配列:
軽鎖CDR1:
軽鎖CDR2:
軽鎖CDR3:
重鎖CDR1:
重鎖CDR2:
および重鎖CDR3:
を有するヒト化抗体を含む容器、ならびに
(a)少なくとも1つの測定値を得るために、被験者に抗体を投与した後の予め選択した時間間隔で得た被験者の血液サンプル中の1つ以上の下記成分を測定し、
(1)循環Aβ40のレベル
(2)循環Aβ42のレベル
(3)循環Aβ42のレベルに対する循環Aβ40のレベルの比率
(b)少なくとも1つの測定値を予め選択したコントロール値と比較し、
(c)コントロール値と比較して上昇した測定値という既定の基準に基づいて、該被験者をアルツハイマー病の発症前または臨床的段階であると同定するための一連の指示を包含する、抗体を投与するための指示書を含むキット。 - 被験者における臨床的および発症前アルツハイマー病の診断用キットであって、以下の配列:
ここで:
第2位のXaaはValまたはIleである;
第7位のXaaはSerまたはThrである;
第14位のXaaはThrまたはSerである;
第15位のXaaはLeuまたはProである;
第30位のXaaはIleまたはValである;
第50位のXaaはArg、GlnまたはLysである;
第88位のXaaはValまたはLeuである;
第105位のXaaはGlnまたはGlyである;
第108位のXaaはLysまたはArgである;および
第109位のXaaはValまたはLeuである;
を有する軽鎖可変領域;および
以下の配列:
ここで:
第1位のXaaはGluまたはGlnである;
第7位のXaaはSerまたはLeuである;
第46位のXaaはGlu、Val、AspまたはSerである;
第63位のXaaはThrまたはSerである;
第75位のXaaはAla、Ser、ValまたはThrである;
第76位のXaaはLysまたはArgである;
第89位のXaaはGluまたはAspである;および
第107位のXaaはLeuまたはThrである;
を含む重鎖可変領域;
を含むヒト化抗体を含む容器、ならびに
(a)少なくとも1つの測定値を得るために、被験者に抗体を投与した後の予め選択した時間間隔で得た被験者の血液サンプル中の1つ以上の下記成分を測定し、
(1)循環Aβ40のレベル
(2)循環Aβ42のレベル
(3)循環Aβ42のレベルに対する循環Aβ40のレベルの比率
(b)少なくとも1つの測定値を予め選択したコントロール値と比較し、
(c)コントロール値と比較して上昇した測定値という既定の基準に基づいて、該被験者をアルツハイマー病の発症前または臨床的段階であると同定するための一連の指示を包含する、抗体を投与するための指示書を含むキット。 - 血液中のAβ40および/またはAβ42のレベルを評価するための試薬をさらに含む請求項1または2に記載のキット。
- 正常な被験者の血液中のAβ40レベル、Aβ42レベルまたはAβ40/Aβ42比率のコントロール値の説明書をさらに含む請求項1または2に記載のキット。
- 循環Aβ40、循環Aβ42の測定値の上昇、または循環Aβ42のレベルに対する循環Aβ40のレベルの比率の上昇を同定する方法であって、
(a)以下のアミノ酸配列:
軽鎖CDR1:
軽鎖CDR2:
軽鎖CDR3:
重鎖CDR1:
重鎖CDR2:
および重鎖CDR3:
を有するヒト化抗体をアルツハイマー病の臨床的または発症前段階にある被験者の血液中の循環Aβペプチドのレベルを変更するのに有効な量で被験者に投与した後の、予め選択された時間間隔で得た被験者の血液サンプル中の1つ以上の下記成分を測定し、
(1)循環Aβ40のレベル
(2)循環Aβ42のレベル
(3)循環Aβ42のレベルに対する循環Aβ40のレベルの比率
(b)各測定値を予め選択したコントロール値と比較することを含む方法。 - 循環Aβ40、循環Aβ42の測定値の上昇、または循環Aβ42のレベルに対する循環Aβ40のレベルの比率の上昇を同定する方法であって、
(a)以下の配列:
ここで:
第2位のXaaはValまたはIleである;
第7位のXaaはSerまたはThrである;
第14位のXaaはThrまたはSerである;
第15位のXaaはLeuまたはProである;
第30位のXaaはIleまたはValである;
第50位のXaaはArg、GlnまたはLysである;
第88位のXaaはValまたはLeuである;
第105位のXaaはGlnまたはGlyである;
第108位のXaaはLysまたはArgである;および
第109位のXaaはValまたはLeuである;
を有する軽鎖可変領域;および
以下の配列:
ここで:
第1位のXaaはGluまたはGlnである;
第7位のXaaはSerまたはLeuである;
第46位のXaaはGlu、Val、AspまたはSerである;
第63位のXaaはThrまたはSerである;
第75位のXaaはAla、Ser、ValまたはThrである;
第76位のXaaはLysまたはArgである;
第89位のXaaはGluまたはAspである;および
第107位のXaaはLeuまたはThrである;
を含む重鎖可変領域;
を含むヒト化抗体をアルツハイマー病の臨床的または発症前段階にある被験者の血液中の循環Aβペプチドのレベルを変更するのに有効な量で被験者に投与した後の、予め選択された時間間隔で得た被験者の血液サンプル中の1つ以上の下記成分を測定し、
(1)循環Aβ40のレベル
(2)循環Aβ42のレベル
(3)循環Aβ42のレベルに対する循環Aβ40のレベルの比率
(b)各測定値を予め選択したコントロール値と比較することを含む方法。 - 循環Aβ40、循環Aβ42の測定値の上昇、または循環Aβ42のレベルに対する循環Aβ40のレベルの比率の上昇を同定する方法であって、
(a)以下の配列:
ここで:
第2位のXaaはValまたはIleである;
第7位のXaaはSerまたはThrである;
第14位のXaaはThrまたはSerである;
第15位のXaaはLeuまたはProである;
第30位のXaaはIleまたはValである;
第50位のXaaはArg、GlnまたはLysである;
第88位のXaaはValまたはLeuである;
第105位のXaaはGlnまたはGlyである;
第108位のXaaはLysまたはArgである;および
第109位のXaaはValまたはLeuである;
を有する軽鎖可変領域;および
以下の配列:
ここで:
第1位のXaaはGluまたはGlnである;
第7位のXaaはSerまたはLeuである;
第46位のXaaはGlu、Val、AspまたはSerである;
第56位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第57位のXaaがAspでもProでもなく、第59位のXaaがSerまたはThrである場合、第56位のXaaはAsnではない;
第57位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第56位のXaaがAsnであり、第58位のXaaがSerまたはThrである場合、第57位のXaaはAspまたはProである;および
第58位のXaaはいずれかのアミノ酸である、ただし、第56位のXaaがAsnであり、第57位のXaaがAspでもProでもない場合、第9位のXaaはSerでもThrでもない
第63位のXaaはThrまたはSerである;
第75位のXaaはAla、Ser、ValまたはThrである;
第76位のXaaはLysまたはArgである;
第89位のXaaはGluまたはAspである;および
第107位のXaaはLeuまたはThrである
を含む重鎖可変領域;
を含むヒト化抗体をアルツハイマー病の臨床的または発症前段階にある被験者の血液中の循環Aβペプチドのレベルを変更するのに有効な量で被験者に投与した後の、予め選択された時間間隔で得た被験者の血液サンプル中の1つ以上の下記成分を測定し、
(1)循環Aβ40のレベル
(2)循環Aβ42のレベル
(3)循環Aβ42のレベルに対する循環Aβ40のレベルの比率
(b)各測定値を予め選択したコントロール値と比較することを含む方法。 - 予め選択した時間間隔が、24時間以内である請求項5〜7のいずれか1つに記載の方法。
- 予め選択した時間間隔が、3時間以内である請求項5〜7のいずれか1つに記載の方法。
- 被験者がヒトであり、抗体が抗体断片である請求項5〜7のいずれか1つに記載の方法。
- ヒト化抗体が、配列番号11で示される軽鎖および配列番号12で示される重鎖を含む請求項5〜7のいずれか1つに記載の方法。
- ヒト化抗体が、配列番号11で示される軽鎖および配列番号16で示される重鎖を含む請求項5〜7のいずれか1つに記載の方法。
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