JP2009545513A - 骨成長の促進及び骨健康の維持のための栄養組成物並びにそれに関する方法 - Google Patents
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Abstract
骨健康の維持、又は骨障害の予防、緩和、及び/若しくは治療のための組成物及び方法を示す。本発明は、骨成長を促進するため、若しくは骨健康を維持するための栄養製品、サプリメント、若しくは薬物の製造、又はそれに関する方法も提供する。一実施形態において、本発明は、骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を提供する。
【選択図】図5
【選択図】図5
Description
[背景]
[0001]本発明は、概ね、健康上の効用を提供する栄養組成物に関する。より詳細には、本発明は、例えば、骨密度及び骨形成を改善するのに使用できる有益な組成物、並びにそれらに関連した方法に関する。
[0001]本発明は、概ね、健康上の効用を提供する栄養組成物に関する。より詳細には、本発明は、例えば、骨密度及び骨形成を改善するのに使用できる有益な組成物、並びにそれらに関連した方法に関する。
[0002]骨量は、生涯を通して発達し、遺伝的、機械的、及びホルモン性の機序によって調節されている。骨塩の獲得は小児期中に起こり、最大骨量には20歳頃に到達する。この期間中は、骨形成が骨吸収を超える。生涯のさらに後、特に閉経期の頃、又は高齢者集団では、過度の骨吸収を伴った骨代謝回転の上昇により、骨量及び骨質が損なわれ、それによって、骨の量、マイクロアーキテクチャ、構造、及び強度のゆるやかな減失がもたらされる。骨を維持するには、骨形成と骨吸収との間の均衡を回復することが重要である。この骨再構築過程は、骨細胞レベルで調節され、骨形成細胞(骨芽細胞)と骨吸収細胞(破骨細胞)との間の緊密な相互作用が関与する。
[0003]植物栄養素、特にフラボノイドは、骨再構築過程に陽性の影響を与えることができる。最も報告されているデータは、ダイズのイソフラボンに関するものであり、それらは、閉経後の女性において、50〜90mg/日の用量で骨減少を予防し、骨塩量(BMD)を改善することが一部の研究で示されている。しかし、イソフラボンを用いた研究のすべてが陽性なのではなく、それらの効力に関してはいまだに論争がある。さらに、以前の研究は、高齢者集団において、茶を飲む者は茶を飲まない者より高い平均BMDを有することを示したので、茶の効用に関するいくらかの疫学的証拠が存在するが、この新知見を実証する介入研究はまだ行われていない。
[0004]現在、骨形成を刺激できる薬剤の同定への強い関心が存在する。組換え体BMP−2の送達は、骨又は軟骨形成を誘導することが示されている。例えば、骨形成タンパク質2(BMP−2)は、TGFβファミリーの一員であり、胚発生中の骨成長、並びにさらなる骨成長及び骨修復の主要な調節因子である。スタチン(HMG−CoA還元酵素の阻害を介してコレステロールを低減する有効薬)は、BMP−2の誘導によって部分的に媒介される骨形成を改善する(G.Mundyら、Science 286:1946〜1949(1999年);C.J.Edwardsら、Lancet、355:2218〜2219(2000年))。スタチンは、閉経期女性における股関節骨折の危険性を低減することもできた(P.S.Wangら、JAMA 283:3211〜3216(2000年))。
[概要]
[0005]本発明は、概ね、骨健康の維持、又は骨障害の予防、緩和、及び/若しくは治療のための栄養組成物に関する。本発明は、骨成長を促進するため、若しくは骨健康を維持するための栄養製品、サプリメント、若しくは薬物の製造、又はそれに関する方法も提供する。詳細には、本発明は、骨成長にも、平衡のとれた骨再形成を介した骨健康の維持にも重要である骨形成を促進するための栄養製品、サプリメント、若しくは薬物の製造及びそれに関する方法を提供する。骨形成は、骨成長に重要であり、さらに平衡のとれた骨再形成を介した骨健康の維持にも重要である。
[0005]本発明は、概ね、骨健康の維持、又は骨障害の予防、緩和、及び/若しくは治療のための栄養組成物に関する。本発明は、骨成長を促進するため、若しくは骨健康を維持するための栄養製品、サプリメント、若しくは薬物の製造、又はそれに関する方法も提供する。詳細には、本発明は、骨成長にも、平衡のとれた骨再形成を介した骨健康の維持にも重要である骨形成を促進するための栄養製品、サプリメント、若しくは薬物の製造及びそれに関する方法を提供する。骨形成は、骨成長に重要であり、さらに平衡のとれた骨再形成を介した骨健康の維持にも重要である。
[0006]一実施形態において、本発明は、骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を提供する。
[0007]一実施形態において、植物又は植物抽出物は、骨吸収をさらに阻害する。
[0008]一実施形態において、植物は、ローズマリー又はキャラウェーである。
[0009]一実施形態において、植物化学物質は、ユーパフォリン、カルノソール、スクテラレイン、ゲンクワニン、ケンフェロール、アカセチン、ロスマリン酸、ロスマノール、シルシマリチン、ルテオリン、7−エピロスマノール、及び図7Aの化合物C−0063−W−06、並びにこれらの組合せから成る群から選択される。
[0010]一実施形態において、組成物は、栄養バランス食品、ペットフード、食物サプリメント、トリート(treat)、医薬組成物、及びこれらの組合せから成る群から選択された形態でありうる。
[0011]一実施形態において、組成物は、骨折治癒中の骨再生を補助し、成長中の骨形成及び骨塩量を増大させ、且つ最大骨量を最適化するか、又はヒト若しくはペットの骨減少、特に年齢に関連した骨減少を軽減させるように設計することができる。
[0012]一実施形態において、組成物は、ヒト又はペットで軟骨を構築するように設計することができる。
[0013]一実施形態において、組成物は、ヒト又はペットで骨関節炎を予防するように設計することができる。
[0014]別の実施形態では、本発明は、骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有するローズマリー植物又はローズマリー植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を提供する。例えば、植物化学物質は、ユーパフォリン、カルノソール、スクテラレイン、ゲンクワニン、ケンフェロール、アカセチン、及びこれらの組合せから成る群から選択することができる。
[0015]代替の一実施形態では、本発明は、ヒト又はペットの骨障害の予防、緩和、及び/若しくは治療、又は骨健康の維持のための食物組成物を製造する方法であって、食物組成物を準備するステップと、骨形成タンパク質を刺激し、及び/又は骨吸収を阻害する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する植物又は植物抽出物を有する活性成分を食物組成物に添加して、組成物を調製するステップとを含む方法を提供する。例えば、組成物は、チコリ、茶、ココア、生理活性物質、酸化防止剤、脂肪酸、プレバイオティック繊維、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、及びこれらの組合せから成る群から選択された成分を含有しうる。
[0016]別の実施形態では、本発明は、骨障害を治療、緩和、若しくは予防するか、又は骨健康を維持する方法であって、骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する少なくとも1つの植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を、前記組成物を必要とする個体に治療有効量投与するステップを含む方法を提供する。
[0017]代替の一実施形態では、本発明は、ヒト又はペットで、成長中の骨形成、骨塩量を増大させ、且つ最大骨量を最適化する方法であって、骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する少なくとも1つの植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を個体に摂食させるステップを含む方法を提供する。
[0018]別の実施形態では、本発明は、ペット及びヒトで骨関節炎を治療、緩和、及び/又は予防する方法であって、骨関節炎を有するか、又は骨関節炎の危険性がある個体に、個体で骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する少なくとも1つの植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を摂食させるステップを含む方法を提供する。
[0019]さらに別の実施形態では、本発明は、骨粗鬆症を治療又は予防する方法であって、骨粗鬆症を有するか、又は骨粗鬆症の危険性がある個体に、個体で骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する少なくとも1つの植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を治療有効量投与するステップを含む方法を提供する。
[0020]さらに代替の実施形態では、本発明は、骨折治癒中の骨再生を刺激する方法であって、骨折を有する個体に、個体で骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する少なくとも1つの植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を治療有効量摂食させるステップを含む方法を提供する。
[0021]さらなる実施形態では、本発明は、骨減少を軽減させる方法であって、骨減少を示す個体に、個体で骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する少なくとも1つの植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を摂食させるステップを含む方法を提供する。
[0022]追加の機能及び利点は、本明細書に記載されており、下記の詳細な説明及び図から明らかとなる。
[詳細な説明]
[0038]本発明は、例えば、骨密度及び骨形成を改善するのに使用できる有益な組成物、並びにそれらに関連した方法に関する。例えば、一実施形態では、本発明は、骨形成を刺激し、且つ骨の維持を改善する植物及び植物抽出物を対象とする。
[0038]本発明は、例えば、骨密度及び骨形成を改善するのに使用できる有益な組成物、並びにそれらに関連した方法に関する。例えば、一実施形態では、本発明は、骨形成を刺激し、且つ骨の維持を改善する植物及び植物抽出物を対象とする。
[0039]植物では、多くのイソプレノイド(モノテルペン、セスキテルペンなど)が、HMG−CoA還元酵素及びタンパク質プレニル化の両方の調節因子となっている。これらの機序は、おそらく、骨吸収阻害又は骨形成促進のいずれかと結びついている。したがって、特定の植物化学物質が、骨吸収の潜在的阻害剤及び/又は骨形成の促進物質でありうる。
[0040]本発明の複数の実施形態において、閉経期症状の鎮静に関する潜在的効用、又はコレステロール合成経路に影響を与え、且つ、それゆえ、BMP−2及び骨形成を刺激する可能性を有するそれらの能力に基づいて提案された食用及び/又は薬用植物から抽出物を調製した。下記に、より詳細に論じる通り、抽出物は、概して、4ステップの過程、すなわち、(a)ヘキサン、(b)メタノール−水、(c)グリコシダーゼを用いたメタノール−水抽出物の加水分解及び酢酸エチルでの再抽出、並びに(d)PVPPカラムを用いた大きなポリフェノールの除去によって調製した。メタノール−水抽出物及び酢酸エチル抽出物をin vitroスクリーニングに用いた。フラボノイドアグリコン(生物学的活性型)の、それらのグリコシドからの遊離を確実にするために、抽出物は、酸ではなく、α−及びβ−グリコシダーゼで加水分解した。
[0041]骨形成分析には以下の生物検定を用いた。
・BMP−2遺伝子レポーターアッセイ(高スループットスクリーニング)
・骨芽細胞におけるアルカリホスファターゼ
・頭蓋冠器官培養、in vitro骨形成
・頭蓋冠への注入、in vivo骨形成。
・BMP−2遺伝子レポーターアッセイ(高スループットスクリーニング)
・骨芽細胞におけるアルカリホスファターゼ
・頭蓋冠器官培養、in vitro骨形成
・頭蓋冠への注入、in vivo骨形成。
[0042]例えば、抽出物は、骨形成に関して、BMP−2の高スループット遺伝子レポーターアッセイによってスクリーニングし、その後、アルカリホスファターゼアッセイ及び器官培養モデル、そして最後に、マウス頭蓋冠へのin vivo注入によってスクリーニングした。陽性の抽出物及び/又は純化合物の細画分は、さらに活性に関して試験した。活性化合物を決定するために、1つの活性抽出物の化学的組成の分析を行った。
[0043]驚いたことに、ローズマリー植物から抽出された化合物が骨の発生、成長、及び/又は維持のための活性化合物として使用できることが見出された。例えば、上記ローズマリー抽出物の同化作用潜在能力は、少なくとも3種のフェノール(例えば、ユーパフォリン、カルノソール、スクテラレイン)が寄与するものでありうる。ローズマリーの他のフェノールには、ゲンクワニン、ケンフェロール、アカセチンが含まれる。上記ローズマリー植物抽出物及び純化合物は、骨芽細胞/破骨細胞共培養系で試験した。ローズマリー抽出物、及び上記と同じ3種のフェノールは、骨再構築を制御する主要なサイトカイン(すなわちOPG/RANKL)を調節する活性を有することが示された。さらに、ローズマリー抽出物及びカルノソールが、おそらくAP−1/Nrf2シグナル伝達経路を介して、ヒト骨芽細胞におけるオステオポンチン(OPN)発現を刺激することが見出された。
[0044]活性ローズマリー抽出物の3つの成分が新規のものであり、文献には一度も記載されていない。さらに、いくつかの化合物は同じ化学クラスに属するので、これらの成分の架橋生物学的評価は、ローズマリー抽出物に関して、また最も活性な既知成分を含有する他の植物種に関しても、さらなる戦略を提供できるかもしれない興味深い構造−活性相関をもたらすかもしれない(例えばカルノソール/ロスマノール/イソロスマノール)。
[0045]本発明の一実施形態では、ヘキサンを用いた脱脂ステップの後に得られたローズマリー植物のMeOH/水抽出物(初期葉乾物量の25%)が活性の原因となる分子を含有しており、食品製品中で使用できるであろう。in vitro活性は、他の化合物による活性化合物の希釈のため、また部分的には結合型の存在のため、初期MeOH/水抽出物ではわずかに観測されるのみである。高活性は、酢酸エチル抽出を介した精製/濃縮、並びに/又はグルコシダーゼを用いた加水分解及びその後の酢酸エチル抽出の後に、BMP−2アッセイで観測される。
[0046]本発明の実施形態による植物又は植物抽出物は、食物組成物の調製に使用できる。上記組成物は、栄養バランス食品、ペットフード、食物サプリメント、トリート、又は医薬組成物の形態でありうる。
[0047]上記植物又は植物抽出物は、単独で使用しても、例えば、チコリ、茶、ココアなどの他の植物と共に、又は酸化防止剤、脂肪酸、プレバイオティック繊維、グルコサミン、コンドロイチン硫酸などの他の生理活性分子と共に併用してもよい。
[0048]本発明の一実施形態では、ヒトが消費するための食物組成物又は栄養配合物を調製する。この組成物は、完全栄養配合物、乳製品、冷蔵又は貯蔵安定飲料、スープ、食物サプリメント、食事代用品、及び栄養バー又は菓子でありうる。
[0049]本発明によるローズマリー植物又はローズマリー植物抽出物の他に、上記栄養配合物は、タンパク質源を含みうる。タンパク質源としては、食物タンパク質を用いることが好ましい。上記食物タンパク質は、いかなる適した食物タンパク質でもよく、例えば、動物性タンパク質(乳タンパク質、肉タンパク質、及び卵タンパク質など)でも、植物性タンパク質(ダイズタンパク質、コムギタンパク質、コメタンパク質、エンドウタンパク質など)でも、遊離アミノ酸混合物でも、これらの組合せでもよい。カゼインなどの乳タンパク質、乳漿タンパク質、ダイズタンパク質が特に好ましい。上記組成物は、糖質源及び脂肪源を含有してもよい。
[0050]上記栄養配合物が脂肪源を含んでいる場合、脂肪源は、上記栄養配合物のエネルギーの約5%〜約55%、例えば上記エネルギーの約20%〜約50%を提供することが好ましい。脂肪源を構成する脂質は、いかなる適した脂肪又は脂肪混合物でもよい。植物油脂、例えば、ダイズ油、パーム油、ココナツ油、サフラワー油、ヒマワリ油、コーン油、カノーラ油、レシチンなどは特に適している。乳脂肪などの動物油脂も、望ましい場合には、添加してもよい。
[0051]上記栄養配合物に糖質源を添加してもよい。それは、上記栄養組成物のエネルギーの約40%〜約80%を提供することが好ましい。いかなる適した糖質を用いてもよく、例えば、スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、コーンシロップ固形物、マルトデキストリン、及びこれらの混合物を用いてもよい。望ましい場合には、食物繊維を添加してもよい。使用される場合、それは、上記栄養配合物のエネルギーの最大約5%までを含むことが好ましい。上記食物繊維は、例えば、ダイズ、エンドウ、カラスムギ、ペクチン、グアルゴム、アラビアゴム、及びフルクトオリゴ糖を含めた、いかなる適した由来のものでもよい。適したビタミン及びミネラルが、適切なガイドラインに合致した量で上記栄養配合物中に含有されていてもよい。
[0052]望ましい場合には、1つ又は複数の食品グレードの乳化剤、例えば、モノグリセリド及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、レシチン、並びにモノグリセリド及びジグリセリドが上記栄養配合物中に組み込まれていてもよい。同様に、適した塩及び安定化剤が含有されていてもよい。ビタミン及びミネラルも、植物抽出物と共に併用してよい。
[0053]上記栄養組成物は、経腸的に投与可能であること、例えば、粉末、錠剤、カプセル、濃縮液、固体産物、又はすぐに飲める飲料の形態であることが好ましい。粉末の栄養配合物を産生することが望ましい場合には、ホモジナイズされた混合物を、スプレー乾燥機又は凍結乾燥機などの適した乾燥機に移し、粉末に変換する。
[0054]別の実施形態では、上記栄養組成物は、プレバイオティック配合物と共に乳ベースのシリアルを含む。乳ベースのシリアルは、プレバイオティック配合物の担体として働く幼児用シリアルであることが好ましい。
[0055]別の実施形態では、通常の食品製品が、本発明による少なくとも1つの植物又は植物抽出物に富んだものでありうる。例えば、発酵乳、ヨーグルト、フレッシュチーズ、レンネット乳(renneted milk)、菓子、例えば甘物若しくは甘飲料、菓子バー、朝食用シリアルフレーク若しくはバー、飲料、粉ミルク、ダイズベースの産物、非乳発酵製品、又は臨床栄養用の栄養サプリメント。
[0056]上記組成物中の植物又は植物抽出物の量は、その植物源、及びその使用に応じて様々でありうる。好ましい実施形態では、有効日用量が、少なくとも約1mgの日用量、より好ましくは1日あたりの活性分子が1mg〜200mgである。
[0057]代替の一実施形態では、少なくともローズマリー抽出物又は上述の植物化学物質を、個体で望ましい効果が得られるのに十分な量で含有する医薬組成物を調製することができる。この組成物は、錠剤、液体、カプセル、軟カプセル、ペースト若しくは香錠、ガム、飲用溶液若しくは乳剤、乾性経口サプリメント、又は湿性経口サプリメントでありうる。上記医薬組成物は、様々な性質のそれぞれの活性分子を標的組織に送達するのに適した担体及び賦形剤をさらに含有しうる。上記担体/賦形剤の種類及び量は、その物質の性質、並びに企図されている薬物送達及び/又は投与の様式によるであろう。当業者ならば、その人の知識に基づいて、適切な成分及び生薬形態を選択するであろうことが理解されよう。
[0058]本発明による植物又は植物抽出物は、ペットフード組成物の調製に使用できる。前記組成物は、上記ペットに、その通常食へのサプリメントとして投与しても、栄養的に完全なペットフードの一成分として投与してもよく、より好ましくは、低カロリーペットフード中に投与してよい。それは医薬組成物でもよい。
[0059]上記植物又は植物抽出物は、単独で使用しても、例えば、チコリ、茶、ココアなどの他の植物と共に、又は酸化防止剤、脂肪酸、プレバイオティック繊維、グルコサミン、コンドロイチン硫酸などの他の生理活性分子と共に併用してもよい。
[0060]上記ペットフード組成物は、15kgのイヌ用の乾性ペットフード1グラムあたり約0.01〜0.5gの乾燥植物を含有すること、及び15kgのイヌ用の湿性ペットフード1グラムあたり0.001〜0.1gの乾燥植物を含有することが好ましい。本発明による栄養的に完全なペットフード組成物は、粉末の乾燥形態であるものでも、トリートでも、湿性の冷蔵又は貯蔵安定ペットフード製品でもよい。それは冷蔵されていても、貯蔵安定製品として提供されていてもよい。これらのペットフードは、当技術分野で知られている方法によって生産したものでよい。
[0061]上記ペットフードは、任意選択で、プレバイオティック、プロバイオティック微生物、又は別の活性薬、例えば長鎖脂肪酸を含有していてもよい。上記ペットフード中のプレバイオティックの量は、10重量%未満であることが好ましい。例えば、上記プレバイオティックは、上記ペットフードの約0.1重量%〜約5重量%を構成しうる。プレバイオティック源としてチコリを使用するペットフードでは、チコリは、上記餌混合物の約0.5重量%〜約10重量%、より好ましくは約1重量%〜約重量5%を構成するように含有されうる。
[0062]プロバイオティック微生物が使用される場合、上記ペットフードは、上記ペットフード1グラムあたり約104〜約1010細胞のプロバイオティック微生物、より好ましくは1グラムあたり約106〜約106細胞のプロバイオティック微生物を含有する。上記ペットフードは、約0.5重量%〜約20重量%、好ましくは約1重量%〜約6重量%、例えば約3重量%〜約6重量%のプロバイオティック微生物混合物を含有しうる。
[0063]必要な場合には、栄養的に完全になるように、上記ペットフードにミネラル及びビタミンを添加できる。さらに、他の様々な成分、例えば、糖、塩、香辛料、調味料、着香料などを、所望に応じて上記ペットフードに取り込ませてもよい。
[0064]別の実施形態では、ペットフードの品質を改善するために食品添加物を調製してもよい。食品添加物として、それらは内部に封入しても、粉末形態で提供して、主食品が乾性か湿性かに関わらず、それと併せて、若しくはそれとは別々に梱包してもよい。例として、本発明による抽出物を含有する粉末は、粉末形態で、或いはゲル若しくは脂質又は他の適した担体中で、サシェ(sachet)内に梱包してもよい。これらの別々に梱包されたユニットは、主食品と共に提供しても、取扱説明書に従って主食品又はトリートと共に使用するための多ユニットパックで提供してもよい。
[0065]有益な効果を得るためにペットが消費するべきペットフードの量は、ペットのサイズ、ペットのタイプ、及びペットの年齢に依存するであろう。しかし、イヌ及びネコには、通常、体重1kgあたり約0.5〜5g乾燥植物の日用量を与えるペットフードの量が適当であろう。
[0066]上述の食物組成物又はペットフード組成物は、それをヒト又は動物に投与すれば、骨折治癒中の骨再生の改善をもたらすことができる。それは、成長中の骨形成及び骨塩量の刺激、並びに最大骨量の最適化を補助できる。詳細には、それは、小児期中における、最適な骨成長を提供しうる。この食物組成物は、骨減少、特に哺乳動物における年齢に関連した骨減少、又は長期入院に関連した骨減少の予防を補助できる。それは、骨粗鬆症の危険性を低減し、骨折後に回復を改善できる。さらに、それは、哺乳動物における軟骨の構築、ペット及びヒトの骨関節炎の予防を補助でき、これが個体(例えばペット及び/又はヒト)の活動性又は可動性の改善をもたらす。
[0067]以下の実施例は、限定ではなく、例として、本発明の様々な実施形態を例示するものであり、本発明の実施形態に従って行った実験的試験を例示する。
実施例1
[0068]選択された植物及び純化合物
[0069]植物は、それらのフェノールに関する知識に基づいて選択した。すなわち、
(i)植物含有エストロゲン物質のデータベース(Database of Plant Containing Estrogenic Substances)から、ダイズの他、25種の植物を選択した(表1A)
(ii)コレステロール合成経路に影響を与え、それによってBMP−2及び骨形成を間接的に刺激する能力を有する物質を含有する9種の植物+ダイズ(表1B)
(iii)純化合物:エストラジオール−17β、ゲニスタイン、ダイゼイン、20種のフラボノイド、チコリ化合物(セスキテルペンラクトン)
[0068]選択された植物及び純化合物
[0069]植物は、それらのフェノールに関する知識に基づいて選択した。すなわち、
(i)植物含有エストロゲン物質のデータベース(Database of Plant Containing Estrogenic Substances)から、ダイズの他、25種の植物を選択した(表1A)
(ii)コレステロール合成経路に影響を与え、それによってBMP−2及び骨形成を間接的に刺激する能力を有する物質を含有する9種の植物+ダイズ(表1B)
(iii)純化合物:エストラジオール−17β、ゲニスタイン、ダイゼイン、20種のフラボノイド、チコリ化合物(セスキテルペンラクトン)
[0070]植物抽出手順
[0071]図1を参照して、抽出手順は概ね以下のステップを含んでいた。
・ヘキサン、脱脂(抽出物はスクリーニングされない)
・MeOH/H2O(1a)
・MeOH/H2O、α,β−グリコシダーゼで加水分解され、酢酸エチルで抽出される(1b)
・高分子量ポリフェノールを除去するためにPVPPカラムで精製された1a(2a)
・高分子量ポリフェノールを除去するためにPVPPカラムで精製された1b(2b)
[0071]図1を参照して、抽出手順は概ね以下のステップを含んでいた。
・ヘキサン、脱脂(抽出物はスクリーニングされない)
・MeOH/H2O(1a)
・MeOH/H2O、α,β−グリコシダーゼで加水分解され、酢酸エチルで抽出される(1b)
・高分子量ポリフェノールを除去するためにPVPPカラムで精製された1a(2a)
・高分子量ポリフェノールを除去するためにPVPPカラムで精製された1b(2b)
[0072]抽出物2a及び2bは、抽出物1a及び1bと同様な結果を与えた。それゆえ、ポリフェノール精製ステップは後に中止された。上記抽出手順は、(酸加水分解の代わりに)グリコシダーゼ処理を含め、アグリコンへのフラボノイド配糖体の変換を確実にした。
[0073]細分画−様々な極性の溶媒、すなわち、酢酸エチルの次に酢酸エチル/メタノール(95/5)、その後、酢酸エチル/メタノール(50/50)、最後にメタノールによる溶離を用いたシリカゲルカートリッジ上での分画によって4つの細画分を調製した(図2)。
[0074]スクリーニングステップ及び生物検定
[0075]骨形成に関するスクリーニングは、以下に示すいくつかの段階で行った。
(i)非加水分解MeOH/H2O抽出物(1a)、及びそれらに対応するグリコシダーゼ加水分解酢酸エチル抽出物(1b)のBMP−2高スループット遺伝子レポーターアッセイ。抽出物は、1〜100μg/mLの濃度で2回試験し、DMSO中に50mg/mLで調製した植物抽出物保存液から、培養培地中に希釈した。
(ii)BMP−2スクリーニングで陽性だった抽出物を新規に調製し、「ヒット」であることを確認するために用量反応を用いて再度スクリーニングした。
(iii)陽性/ヒットの細分画及び候補純化合物のBMP−2試験
(iv)BMP−2アッセイで陽性を示した抽出物は、骨芽細胞分化に関してアルカリホスファターゼアッセイを用いて、そして骨形成の実証のために、Traianedesら(1998年)によって記載の通り、骨形成の器官型モデルで頭蓋冠骨の培養及び組織形態計測を用いてさらに試験した。
(v)マウス頭蓋冠骨内への「ヒット」抽出物の最終in vivo注入並びに骨の面積及び厚さのモニタリング。in vitroの新生児マウス頭蓋冠アッセイで、抽出物を4日間評価した。4日間全体を通して骨を抽出物と共にインキュベートした。
(vi)破骨細胞が骨を消化する際に培地中に放出されるI型コラーゲンの量を測定することによってモニターされた吸収活性。
(vii)ウシ関節軟骨外植片における、サイトカイン誘導II型コラーゲン分解、MMP媒介アグリカン分解、及びアグレカナーゼ媒介分解への影響
[0075]骨形成に関するスクリーニングは、以下に示すいくつかの段階で行った。
(i)非加水分解MeOH/H2O抽出物(1a)、及びそれらに対応するグリコシダーゼ加水分解酢酸エチル抽出物(1b)のBMP−2高スループット遺伝子レポーターアッセイ。抽出物は、1〜100μg/mLの濃度で2回試験し、DMSO中に50mg/mLで調製した植物抽出物保存液から、培養培地中に希釈した。
(ii)BMP−2スクリーニングで陽性だった抽出物を新規に調製し、「ヒット」であることを確認するために用量反応を用いて再度スクリーニングした。
(iii)陽性/ヒットの細分画及び候補純化合物のBMP−2試験
(iv)BMP−2アッセイで陽性を示した抽出物は、骨芽細胞分化に関してアルカリホスファターゼアッセイを用いて、そして骨形成の実証のために、Traianedesら(1998年)によって記載の通り、骨形成の器官型モデルで頭蓋冠骨の培養及び組織形態計測を用いてさらに試験した。
(v)マウス頭蓋冠骨内への「ヒット」抽出物の最終in vivo注入並びに骨の面積及び厚さのモニタリング。in vitroの新生児マウス頭蓋冠アッセイで、抽出物を4日間評価した。4日間全体を通して骨を抽出物と共にインキュベートした。
(vi)破骨細胞が骨を消化する際に培地中に放出されるI型コラーゲンの量を測定することによってモニターされた吸収活性。
(vii)ウシ関節軟骨外植片における、サイトカイン誘導II型コラーゲン分解、MMP媒介アグリカン分解、及びアグレカナーゼ媒介分解への影響
[0076]結果:BMP−2遺伝子レポーター及び器官培養における植物抽出物スクリーニング
[0077]表2及び3は、以下の通りのBMP−2スクリーニングの結果を詳細に示す。
−15種の抽出物がBMP−2陽性であると判明した。それらのうち、2ラウンドのBMP−2スクリーニングから、ヒット及び活性が確認された5つの細画分(Rosmarinus officinalis、Taraxacum officinalis、Lindera benzoin、Cyperus Rotundus、Iris pallida)と、さらに5つの興味深い陽性のもの(Rosmarinus officinalis、Carum carvi、Thymus vulgaris、Mentha spicata、及びVitis vinifera)とを同定した。
−2ラウンドのBMP−2スクリーニングから得られた、ヒット及び活性が確認された細画分(Rosmarinus officinalis、Taraxacum officinalis、Lindera benzoin、Cyperus rotundus、Iris pallida)、及びさらに5つの興味深い陽性のもの(Rosmarinus officinalis、Carum carvi、Thymus vulgaris、Mentha spicata、及びVitis vinifera)は、マウス頭蓋冠器官培養モデルでも活性と同定された。
−活性抽出物又は細画分、すなわちIris pallida、Cyperus Rotundus、Rosmarinus officinalis (ローズマリー)、Thymus vulgaris(タイム)、Carum carvi(キャラウェー)が頭蓋冠器官培養モデルで骨形成を刺激することもさらに確認した。
[0077]表2及び3は、以下の通りのBMP−2スクリーニングの結果を詳細に示す。
−15種の抽出物がBMP−2陽性であると判明した。それらのうち、2ラウンドのBMP−2スクリーニングから、ヒット及び活性が確認された5つの細画分(Rosmarinus officinalis、Taraxacum officinalis、Lindera benzoin、Cyperus Rotundus、Iris pallida)と、さらに5つの興味深い陽性のもの(Rosmarinus officinalis、Carum carvi、Thymus vulgaris、Mentha spicata、及びVitis vinifera)とを同定した。
−2ラウンドのBMP−2スクリーニングから得られた、ヒット及び活性が確認された細画分(Rosmarinus officinalis、Taraxacum officinalis、Lindera benzoin、Cyperus rotundus、Iris pallida)、及びさらに5つの興味深い陽性のもの(Rosmarinus officinalis、Carum carvi、Thymus vulgaris、Mentha spicata、及びVitis vinifera)は、マウス頭蓋冠器官培養モデルでも活性と同定された。
−活性抽出物又は細画分、すなわちIris pallida、Cyperus Rotundus、Rosmarinus officinalis (ローズマリー)、Thymus vulgaris(タイム)、Carum carvi(キャラウェー)が頭蓋冠器官培養モデルで骨形成を刺激することもさらに確認した。
[0078]植物抽出物スクリーニングの結論
[0079]器官培養骨形成アッセイで確認されたBMP−2ヒットは、ダイズ種子、ローズマリー葉、タイム葉、キャラウェー種子の抽出物であった。
[0079]器官培養骨形成アッセイで確認されたBMP−2ヒットは、ダイズ種子、ローズマリー葉、タイム葉、キャラウェー種子の抽出物であった。
[0080]アルカリホスファターゼアッセイ及び器官培養で確認された、BMP−2活性のローズマリー及びキャラウェーヒットの例
[0081]図3A〜Cは、ローズマリー及びキャラウェー抽出物のヒットの骨形成アッセイ結果を示す。
[0081]図3A〜Cは、ローズマリー及びキャラウェー抽出物のヒットの骨形成アッセイ結果を示す。
[0082]BMP−2活性への抽出手順の影響
[0083]予め脱脂された葉における、メタノール/水を用いたローズマリーの最初の抽出(抽出物2127)の後では、BMP−2遺伝子発現の誘導は、10μg/mLで、1.5×であった(図4)。酢酸エチルによる、この抽出物の特異的抽出(2188)は、BMP−2発現の増大をもたらした(8×誘導)。これは、EtOAc抽出工程が、元のMeOH/水抽出物からの、活性化合物の濃縮をもたらしたことを示唆する。グリコシダーゼを用いた加水分解の後、その結果得られた酢酸エチル(2189)抽出物も活性である。これは、別の活性分子が抽出されていることを示す。抽出物2189は、加水分解されていないものより、わずかに高活性でさえある。
[0083]予め脱脂された葉における、メタノール/水を用いたローズマリーの最初の抽出(抽出物2127)の後では、BMP−2遺伝子発現の誘導は、10μg/mLで、1.5×であった(図4)。酢酸エチルによる、この抽出物の特異的抽出(2188)は、BMP−2発現の増大をもたらした(8×誘導)。これは、EtOAc抽出工程が、元のMeOH/水抽出物からの、活性化合物の濃縮をもたらしたことを示唆する。グリコシダーゼを用いた加水分解の後、その結果得られた酢酸エチル(2189)抽出物も活性である。これは、別の活性分子が抽出されていることを示す。抽出物2189は、加水分解されていないものより、わずかに高活性でさえある。
[0084]これらの結果は、両抽出物(非加水分解:2188及び加水分解:2189)中にある活性を明白に示しており、それは、元の抽出物中に、2つの形態、すなわち遊離型及び/又は結合型(グリコシル化)の活性分子が存在していたことを示唆している。
[0085]in vivo感染後の頭蓋冠での骨形成
[0086]Rosmarinus officinalis(ローズマリー抽出物)は、3通りの独立した骨形成in vitroアッセイ(BMP−2、アルカリホスファターゼ、骨器官培養)、並びに頭蓋冠in vivoアッセイで、骨形成活性を示している(図5を参照)。
[0086]Rosmarinus officinalis(ローズマリー抽出物)は、3通りの独立した骨形成in vitroアッセイ(BMP−2、アルカリホスファターゼ、骨器官培養)、並びに頭蓋冠in vivoアッセイで、骨形成活性を示している(図5を参照)。
[0087]ローズマリー抽出物(ここでは、葉を最初に水で抽出し、水抽出物を加水分解し、その後、酢酸エチルで抽出した)をマウス頭蓋冠頭部に注入し、その後、ex vivo骨形成分析を行った。
[0088]純化合物スクリーニング
[0089]フェノールは1〜10μMの濃度で試験した。
[0089]フェノールは1〜10μMの濃度で試験した。
[0090]BMP−2アッセイで活性のフェノールを表4に示す。図6A〜Cは、骨形成アッセイで陽性であった特定のフェノールを示す。
[0091]ローズマリー組成分析
[0092]表5はローズマリー抽出物中に見出された純化合物を示す。
[0092]表5はローズマリー抽出物中に見出された純化合物を示す。
[0093]BMP−2活性ローズマリー抽出物の分析
[0094]分析用の抽出物は、酵素加水分解あり(2189)又はなし(2188)のメタノール/水抽出物から調製された酢酸エチル抽出物中に骨形成活性が濃縮されていたこを示す以前の結果に従って選択した(図4を参照)。
[0094]分析用の抽出物は、酵素加水分解あり(2189)又はなし(2188)のメタノール/水抽出物から調製された酢酸エチル抽出物中に骨形成活性が濃縮されていたこを示す以前の結果に従って選択した(図4を参照)。
[0095]酢酸エチル抽出物2188を、HPLC/ELSD/UV/MSによる化合物の同定及び精製を含めた、その主成分の植物化学検査用に選択した。この専門的技術は、Analyticon Discovery社(独国ポツダム(Potsdam)所在)が行った。その後、BMP−2アッセイで活性であった上記ローズマリー抽出物に関して徹底的な植物化学評価を完遂した。予備結果は、13種の化合物の単離をもたらした。9種の化合物が同定された。他の4種はさらなる検査を必要とした。さらなる検査とは、Analyticon Discovery社(独国ポツダム(Potsdam)所在)によるH−NMR及び2D−NMR(H、H−COSY、HMBC、HMQC)を介したこれら4種の化合物の構造解明を指す。
[0096]Analyticon社は、骨健康に関するそれらの生物活性の評価を行うために、13種の同定された純粋な分子を提供した。これらの化合物を表6に列挙し、それらの構造を図7A〜Bに図示する。それらのうち、3種は新規の化合物であり、文献には記載されていない(XI、XII、及びXIII)。これら13種の成分の化学構造−生物活性相関は、骨健康研究におけるさらなる開発のための興味深く且つ重要なツールを提供しうる。
[0098]構造解明が達成され、確認されている、ローズマリー抽出物(2188)の13種の成分は、いまでは骨健康アッセイにおける、それらの生物活性の評価に利用可能となっている。
[0099]ローズマリー抽出物とその抗骨吸収活性
[00100]骨粗鬆症は、ゆっくりとした骨減少を特徴とした慢性病である。骨は死組織ではない。反対に、それは絶えず再構築されており、古い骨組織が新規の組織によって置換されている。この再構築は、骨を沈着させる細胞である骨芽細胞と、骨を溶解する細胞である破骨細胞とによって制御されている。通常、骨形成と骨吸収との間には、正味の骨減少が起こらないように、緊密な共役がある。骨粗鬆症では、骨減少が骨形成より顕著であるので、この共役が完全でない。骨粗鬆症を治療するには、骨形成の増大、骨減少の低減、又は両方を目標にすることができる。この実施例では、ローズマリー抽出物が骨減少を低減できることを示す。
[00100]骨粗鬆症は、ゆっくりとした骨減少を特徴とした慢性病である。骨は死組織ではない。反対に、それは絶えず再構築されており、古い骨組織が新規の組織によって置換されている。この再構築は、骨を沈着させる細胞である骨芽細胞と、骨を溶解する細胞である破骨細胞とによって制御されている。通常、骨形成と骨吸収との間には、正味の骨減少が起こらないように、緊密な共役がある。骨粗鬆症では、骨減少が骨形成より顕著であるので、この共役が完全でない。骨粗鬆症を治療するには、骨形成の増大、骨減少の低減、又は両方を目標にすることができる。この実施例では、ローズマリー抽出物が骨減少を低減できることを示す。
[00101]ヒト末梢血単核球(PBMC)から分化した破骨細胞をウシ骨切片上で培養した。それらが骨を消化した際に培地中に放出したI型コラーゲンの量を測定することによって、それらの吸収活性をモニターした。
[00102]I型コラーゲンは、骨の主要有機分子である。骨が消化される際に、骨の無機質相が溶解され、上記コラーゲン繊維がマトリックスメタロプロテイナーゼのタンパク質分解活性に曝される。ひとたび消化されれば、上記コラーゲン繊維は可溶性になり、培地中に放出され、培地中では、ELISAアッセイ−CTX−Iアッセイによって、それらの存在を定量化することができる。
[00103]図8Aは、以下の通りの、ヒト破骨細胞の活性へのローズマリー抽出物の影響に関する詳細を示す。すなわち、濃度10μg/mLのローズマリー抽出物1(Robertet社から購入可能な抽出物P31)は、培養培地のみ(対照(CTL))と比較して、骨切片から放出されるI型コラーゲンの量を減少させた(図8A)。
[00104]ローズマリー抽出物と骨関節炎
骨関節炎は、関節軟骨のゆっくりとした破壊を特徴とする疾患である。この軟骨破壊は、軟骨細胞の同化活性と異化活性との間の不均衡による。軟骨細胞は、軟骨に存在する独特な細胞型であり、軟骨細胞外マトリックスの維持を行っている。骨関節炎では、異化作用が増大しており、それが軟骨減失の原因である。軟骨の細胞外基質は、II型コラーゲンとアグリカンという2つの主要分子で構成されている。コラーゲンは主としてマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)によって消化されるが、アグリカンは、MMPと、アグレカナーゼと呼ばれる別のクラスの酵素との両方によって分解されうる。
骨関節炎は、関節軟骨のゆっくりとした破壊を特徴とする疾患である。この軟骨破壊は、軟骨細胞の同化活性と異化活性との間の不均衡による。軟骨細胞は、軟骨に存在する独特な細胞型であり、軟骨細胞外マトリックスの維持を行っている。骨関節炎では、異化作用が増大しており、それが軟骨減失の原因である。軟骨の細胞外基質は、II型コラーゲンとアグリカンという2つの主要分子で構成されている。コラーゲンは主としてマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)によって消化されるが、アグリカンは、MMPと、アグレカナーゼと呼ばれる別のクラスの酵素との両方によって分解されうる。
[00105]本発明者らはここで、2種の異なったローズマリー抽出物、及びこの抽出物の主成分の1つであるカルノソールが、関節軟骨の培養外植片において、コラーゲン及びアグリカンの分解を抑制できるかどうか調査した。健康なウシ関節軟骨からの外植片を培養物中に入れた。しかし、そのような外植片は、当然、非常に低い異化活性を示す。これは、潜在的生理活性の抗異化活性(anti−catabolic activity)を試験するのに理想的ではない。アッセイの感度を向上させるためには、TNF−α及びオンコスタチンという2つの炎症誘発性サイトカインの存在下で上記外植片を培養する。両サイトカインは、MMP活性及びアグレカナーゼ活性の効果的誘導因子として協働することが知られている。
[00106]関節軟骨異化作用へのローズマリー抽出物及びカルノソールの影響
図9A、B、Cは、以下の通りの、関節軟骨代謝へのローズマリー抽出物及びカルノソールの影響に関する詳細を示す。
図9A、B、Cは、以下の通りの、関節軟骨代謝へのローズマリー抽出物及びカルノソールの影響に関する詳細を示す。
濃度10μg/mLのローズマリー抽出物1(Robertet社から購入可能な抽出物P31)は、炎症誘発性サイトカインTNF−α及びオンコスタチンによって誘導されたコラーゲン分解(対照(CTL))を完全に抑制した(図9A)。
濃度10μg/mLのローズマリー抽出物1(Robertet社から購入可能な抽出物P31)は、炎症誘発性サイトカインTNF−α及びオンコスタチンによって誘導された、MMP媒介のアグリカン分解(対照(CTL))を完全に抑制した(図9B)。
濃度10μg/mLのローズマリー抽出物1(Robertet社から購入可能な抽出物P31)は、炎症誘発性サイトカインTNF−α及びオンコスタチンによって誘導された、アグレカナーゼ媒介のアグリカン分解(対照(CTL))も抑制した。同様に、濃度1又は5μg/mLの、別のローズマリー抽出物であるローズマリー抽出物2(Nestec社R&Dセンター(仏国トゥール(Tours)所在)から上述の通りに入手した)、及び濃度1又は5μMのカルノソールも、サイトカイン誘導のコラーゲン分解を抑制した(図9C)。
濃度10μg/mLのローズマリー抽出物1(Robertet社から購入可能な抽出物P31)は、炎症誘発性サイトカインTNF−α及びオンコスタチンによって誘導された、MMP媒介のアグリカン分解(対照(CTL))を完全に抑制した(図9B)。
濃度10μg/mLのローズマリー抽出物1(Robertet社から購入可能な抽出物P31)は、炎症誘発性サイトカインTNF−α及びオンコスタチンによって誘導された、アグレカナーゼ媒介のアグリカン分解(対照(CTL))も抑制した。同様に、濃度1又は5μg/mLの、別のローズマリー抽出物であるローズマリー抽出物2(Nestec社R&Dセンター(仏国トゥール(Tours)所在)から上述の通りに入手した)、及び濃度1又は5μMのカルノソールも、サイトカイン誘導のコラーゲン分解を抑制した(図9C)。
[00107]OPN mRNA誘導:
[00108]細胞培養−コラーゲンコーティングされたプレート上にhPOBTert骨芽細胞を播種し、5%CO2及び95%空気の加湿雰囲気中において、10%ウシ胎児血清、1% L−グルタミン及びペニシリン/ストレプトマイシン、1mM β−グリセロールリン酸並びに50μg/mLアスコルビン酸を補足したMEMイーグルα修飾培地中で、37℃で培養した。カルノソール及び阻害剤を添加した場合には、溶媒コントロールとして、等量のMe2SOを用いた。
[00108]細胞培養−コラーゲンコーティングされたプレート上にhPOBTert骨芽細胞を播種し、5%CO2及び95%空気の加湿雰囲気中において、10%ウシ胎児血清、1% L−グルタミン及びペニシリン/ストレプトマイシン、1mM β−グリセロールリン酸並びに50μg/mLアスコルビン酸を補足したMEMイーグルα修飾培地中で、37℃で培養した。カルノソール及び阻害剤を添加した場合には、溶媒コントロールとして、等量のMe2SOを用いた。
[00109]リアルタイムでPCRによるmRNAレベルの分析−全細胞RNAは、NucleoSpin(登録商標)RNA II Kit(Macherey−Nagel社、スイス国所在)を用いて抽出した。RT−PCR用のFirst Strand cDNA Synthesis Kit(Roche社、独国マンハイム(Mannheim)所在)を用いて、様々な処置に由来する等量(1μg)のRNAを逆転写した。各試料に対して、10×反応緩衝液2μL、25mM MgCl2 4μL、ヌクレオチド混合物2μL、ランダムプライマー2μL、RNAse阻害剤1μL、及びAMV逆転写酵素0.4μLをキットから試料に添加した。逆転写酵素反応は、(25℃で10分間、42℃で60分間、そして75℃で5分間)という熱サイクル条件で、PTC−100TM(Concept,Switzerland)を用いて行った。
[00110]リアルタイム定量PCR−定量PCRは、三連で、25μLで行った。これは、Taqman(登録商標)2×Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems社、米国所在)12.5μL、Assay−on−Demand(商標)プライマー及びプローブ(Applied Biosystems社、米国所在)1.25μL、及びRNAseフリー水6.25μLから成った。増幅は、50℃で2分間、95℃で10分間、その後、95℃で15秒間及び60℃で1分間を40サイクルという熱プロフィールを用いて、ABI 7000機(Applied Biosystems社)で行った。遺伝子発現レベルは、β−アクチン発現レベルに対して正規化した。
[00111]図10は、ローズマリー抽出物又はカルノソールが用量依存的にOPN発現を誘導することを、OPN mRNAレベルのリアルタイムPCR測定によって示している。示されている用量のローズマリー抽出物又はカルノソール中に、hPOBtert細胞を48時間維持した。
[00112]NQO1誘導
[00113]細胞質抽出物の調製−hPOBtert細胞を、冷たいリン酸緩衝食塩水で、2回洗浄し、溶解緩衝液(1%トリトンX−100、20mMトリス/HCL pH8、137mM NaCl、10%グリセロール、2mM EDTA pH8、及び新たに添加されたプロテアーゼ阻害剤、すなわち1mMフッ化フェニルメチルスルホニル、0.15U/mLアプロチニン、10μg/mLロイペプチド(Leupeptide)、及び10μg/mLペプスタチン)を用いて採取した。試料を13000rpm、4℃で、5分間、遠心分離し、上清を新たなチューブに移した。タンパク質濃度は、BioRadタンパク質アッセイを用いて測定した。約50μgの各試料を、適した容積の試料緩衝液中に混和させ、5μLのタンパク質標準物質と共に95℃で5分間変性させ、氷上で冷却し、用意のできている10%ゲル上に添加し、抗NQO1抗体を用いたイムノブロット分析で分析した。
[00113]細胞質抽出物の調製−hPOBtert細胞を、冷たいリン酸緩衝食塩水で、2回洗浄し、溶解緩衝液(1%トリトンX−100、20mMトリス/HCL pH8、137mM NaCl、10%グリセロール、2mM EDTA pH8、及び新たに添加されたプロテアーゼ阻害剤、すなわち1mMフッ化フェニルメチルスルホニル、0.15U/mLアプロチニン、10μg/mLロイペプチド(Leupeptide)、及び10μg/mLペプスタチン)を用いて採取した。試料を13000rpm、4℃で、5分間、遠心分離し、上清を新たなチューブに移した。タンパク質濃度は、BioRadタンパク質アッセイを用いて測定した。約50μgの各試料を、適した容積の試料緩衝液中に混和させ、5μLのタンパク質標準物質と共に95℃で5分間変性させ、氷上で冷却し、用意のできている10%ゲル上に添加し、抗NQO1抗体を用いたイムノブロット分析で分析した。
[00114]イムノブロッティング−50μgのタンパク質細胞溶解液をSDS−PAGEによって分離した。電気泳動の後に、製造会社のプロトコールに従って、タンパク質をPVDF膜(Invitrogen社)に移した。OPN及びNQO1に関して検査された膜は、5%の乳を含有するトリス緩衝食塩水/トゥイーン(20mMトリス塩基、pH7.6、137mM、0.1%トゥイーン20)中でブロッキング及びプロービングした。ブロットは、Western blotting detection system(Amersham Biosciences社)を用いた化学発光によって可視化した。
[00115]抗体−NQO1(sc−16464)特異抗体は、Santa Cruz Biotechnologies社(米国カリフォルニア州サンタクルス(Santa Cruz)所在)から購入した。β−アクチン抗体(A−5441)はSigma社から購入した。2次抗体はSigma社から購入した。
[00116]図11は、通常Nrf−1で調節される遺伝子/タンパク質である第二相酵素NQO1の発現を、カルノソールが誘導することを示す。
[00117]安全性状態
[00118]耐性試験
[00119]耐性試験は若い雄性SDラットで行った。「胃管栄養法」によって経口的に5日間、ラットに給餌し、それと共に、動物体重1kgあたり1gの(抽出物2127、MeOH/水)を毎日投与した。異常行動、死亡、又は毒性の徴候は、処置期間中にも、その後の10日間の観察期間中にも観察されなかった。したがって、これらの条件下では、Rosmarinus officinalisは安全であると考えられた。
[00118]耐性試験
[00119]耐性試験は若い雄性SDラットで行った。「胃管栄養法」によって経口的に5日間、ラットに給餌し、それと共に、動物体重1kgあたり1gの(抽出物2127、MeOH/水)を毎日投与した。異常行動、死亡、又は毒性の徴候は、処置期間中にも、その後の10日間の観察期間中にも観察されなかった。したがって、これらの条件下では、Rosmarinus officinalisは安全であると考えられた。
[00120]結論
[00121]32の植物種から得られた120種の抽出物をBMP−2アッセイでスクリーニングして、15種が陽性ヒットとして同定された。Rosmarinus officinalis(ローズマリー)由来のものが最も有望なものであり、Cyperus rotundus、Iris pallida、Thymus vulgaris(タイム)、及びCarum carvi(キャラウェー)由来のものがそれに準じた。これらは、マウス頭蓋冠器官培養モデルでも活性であった。BMP−2アッセイで見出されたヒットは、in vitro骨形成に関するアルカリホスファターゼアッセイ及び器官培養機能アッセイでも確認された。
[00121]32の植物種から得られた120種の抽出物をBMP−2アッセイでスクリーニングして、15種が陽性ヒットとして同定された。Rosmarinus officinalis(ローズマリー)由来のものが最も有望なものであり、Cyperus rotundus、Iris pallida、Thymus vulgaris(タイム)、及びCarum carvi(キャラウェー)由来のものがそれに準じた。これらは、マウス頭蓋冠器官培養モデルでも活性であった。BMP−2アッセイで見出されたヒットは、in vitro骨形成に関するアルカリホスファターゼアッセイ及び器官培養機能アッセイでも確認された。
[00122]Rosmarinus officinalis(ローズマリー抽出物)が最も有望なヒットであった。それは、3通りの独立した骨形成in vitroアッセイ(BMP−2、アルカリホスファターゼ、骨器官培養)、及び頭蓋冠in vivoアッセイで骨形成活性を示した。例えば、ローズマリー抽出物は、マウス頭蓋冠へのin vivo注入後に骨形成を刺激した。
[00123]ローズマリーの成分である6種のフェノール(ユーパフォリン、カルノソール、スクテラレイン、ゲンクワニン、ケンフェロール、アカセチン)が3通りの骨形成アッセイで活性である。最も高活性のものは、ユーパフォリン及びカルノソールである。同定された13種の純粋な分子は、活性ローズマリー抽出物から単離された。それらのうち、3種は新規化合物(XI、XII、及びXIII)であり、以前には文献に記載されていない。
[00124]提示したデータは、ローズマリー抽出物及びカルノソールが軟骨の破壊を減速できることをさらに実証している。それらは、この特性によって、ヒト又はペットで骨関節炎を予防するか、その進行を減速させるための興味深い候補物質となっている。
[00125]提示したデータは、ローズマリー抽出物が骨形成を増大でき、且つ骨吸収を減速できることも示す。両方の特性を示す単一の化合物/抽出物を見出すことは一般的なことではない。これによって、ローズマリー抽出物は、ヒト又はペットで骨粗鬆症を予防するか、その進行を減速させるための非常に興味深い候補物質となっている。
[00126]本明細書に記載した現在好ましい実施形態への様々な改変及び修正が当業者には明らかであろうことを理解するべきである。そのような改変及び修正は、現在対象となっていることの趣旨及び範囲から逸脱せず、且つそれの意図されている利点を低減することなく実施できる。したがって、そのような改変及び修正は、添付されている特許請求項の範囲に包含されるものである。
Claims (29)
- 骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物。
- 前記植物又は植物抽出物が骨吸収をさらに阻害する、請求項1に記載の組成物。
- 前記植物がローズマリーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記植物化学物質が、ユーパフォリン、カルノソール、スクテラレイン、ゲンクワニン、ケンフェロール、アカセチン、及びこれらの組合せから成る群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 栄養バランス食品、ペットフード、食物サプリメント、トリート、医薬組成物、及びこれらの組合せから成る群から選択された形態である、請求項1に記載の組成物。
- 骨折治癒中の骨再生を補助し、成長中の骨形成及び骨塩量を増大させ、且つ最大骨量を最適化するか、又はヒト若しくはペットの骨減少、特に年齢に関連した骨減少を軽減させるように設計されている、請求項1に記載の組成物。
- ヒト又はペットで軟骨を構築し、及び/又は軟骨減少を予防するように設計されている、請求項1に記載の組成物。
- ヒト又はペットで骨関節炎を予防するように設計されている、請求項1に記載の組成物。
- 骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有するローズマリー植物又はローズマリー植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物。
- 前記植物化学物質が、ユーパフォリン、カルノソール、スクテラレイン、ゲンクワニン、ケンフェロール、アカセチン、及びこれらの組合せから成る群から選択される、請求項9に記載の組成物。
- ヒト又はペットの骨障害の予防、緩和、及び/若しくは治療、又は骨健康の維持のための食物組成物を製造する方法であって、
食物組成物を準備するステップと、
骨形成タンパク質を刺激し、及び/又は骨吸収を阻害する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する植物又は植物抽出物を有する活性成分を食物組成物に添加して、前記組成物を調製するステップと
を含む方法。 - 前記植物がローズマリーである、請求項11に記載の方法。
- 前記植物化学物質が、ユーパフォリン、カルノソール、スクテラレイン、ゲンクワニン、ケンフェロール、アカセチン、及びこれらの組合せから成る群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記組成物が、チコリ、茶、ココア、生理活性物質、酸化防止剤、脂肪酸、プレバイオティック繊維、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、及びこれらの組合せから成る群から選択された成分を含有する、請求項11に記載の方法。
- 骨障害を治療、緩和、若しくは予防するか、又は骨健康を維持する方法であって、
骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する少なくとも1つの植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を、前記組成物を必要とする個体に治療有効量投与するステップ
を含む方法。 - 前記植物又は植物抽出物が骨吸収をさらに阻害する、請求項15に記載の方法。
- 前記植物がローズマリーである、請求項15に記載の方法。
- 前記植物化学物質が、ユーパフォリン、カルノソール、スクテラレイン、ゲンクワニン、ケンフェロール、アカセチン、及びこれらの組合せから成る群から選択される、請求項15に記載の方法。
- ヒト又はペットで、成長中の骨形成、骨塩量を増大させ、且つ最大骨量を最適化する方法であって、
骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する少なくとも1つの植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を個体に摂食させるステップ
を含む方法。 - 前記植物又は植物抽出物が骨吸収をさらに阻害する、請求項19に記載の方法。
- 前記植物がローズマリーである、請求項19に記載の方法。
- 前記植物化学物質が、ユーパフォリン、カルノソール、スクテラレイン、ゲンクワニン、ケンフェロール、アカセチン、及びこれらの組合せから成る群から選択される、請求項19に記載の方法。
- ペット及びヒトで骨関節炎を治療、緩和、及び/又は予防する方法であって、
骨関節炎を有するか、又は骨関節炎の危険性がある個体に、前記個体で骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する少なくとも1つの植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を摂食させるステップ
を含む方法。 - 前記植物又は植物抽出物が骨吸収をさらに阻害する、請求項23に記載の方法。
- 前記植物がローズマリーである、請求項23に記載の方法。
- 前記植物化学物質が、ユーパフォリン、カルノソール、スクテラレイン、ゲンクワニン、ケンフェロール、アカセチン、及びこれらの組合せから成る群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 骨粗鬆症を治療又は予防する方法であって、
骨粗鬆症を有するか、又は骨粗鬆症の危険性がある個体に、前記個体で骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する少なくとも1つの植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を治療有効量投与するステップ
を含む方法。 - 骨折治癒中の骨再生を刺激する方法であって、
骨折を有する個体に、前記個体で骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する少なくとも1つの植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を治療有効量摂食させるステップ
を含む方法。 - 骨減少を軽減させる方法であって、
骨減少を示す個体に、前記個体で骨形成タンパク質発現を誘導する能力を有する少なくとも1つの植物化学物質を含有する少なくとも1つの植物又は植物抽出物を有効量有する活性成分を含む組成物を摂食させるステップ
を含む方法。
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