JP2009544737A - 炎症性メディエーターの放出を減弱させるための方法及びそれにおいて有用なペプチド - Google Patents
炎症性メディエーターの放出を減弱させるための方法及びそれにおいて有用なペプチド Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、米国仮出願第60/833,239号明細書(2006年7月26日提出)(参照によりその全体を組み込む。)に対する優先権を主張する。
本発明は、炎症の際の炎症性細胞からの炎症のメディエーターの刺激放出を減弱(抑制又は低下)させるための、ペプチド又はペプチド組成物及びその使用の方法に関する。本発明はまた、炎症性細胞からの炎症性メディエーターの分泌を制御する細胞内シグナル伝達機構を調節するための、これらのペプチド又はペプチド組成物の使用にも関する。
ペプチドは、(a)参照配列、ペプチド1の4から23の連続アミノ酸を有するアミノ酸配列;(b)(a)で定義されるアミノ酸配列と実質的に類似の配列;及び(c)(a)で定義されるアミノ酸配列の変異型(ここで変異型は、置換変異型、欠失変異型、付加変異型及びこれらの組合せからなる群から選択される。)からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。ある実施形態において、ペプチドは、(a)参照配列、ペプチド1の8から14個の連続アミノ酸を有するアミノ酸配列;(b)(a)で定義される配列と実質的に同一のアミノ酸配列;及び(c)(a)で定義されるアミノ酸配列の変異型(ここで、変異型は、置換変異型、欠失変異型、付加変異型及びこれらの組合せからなる群から選択される。)からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。さらにその他の実施形態において、ペプチドは、(a)参照配列、ペプチド1の10から12個の連続アミノ酸を有するアミノ酸配列;(b)(a)で定義される配列と実質的に同一のアミノ酸配列;及び(c)(a)で定義されるアミノ酸配列の変異型(ここで、変異型は、置換変異型、欠失変異型、付加変異型及びこれらの組合せからなる群から選択される。)からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。さらなる実施形態において、ペプチドは、参照配列、ペプチド1の少なくとも9個、少なくとも10個、9から14個、9から13個、10から13個、10から14個などの連続アミノ酸を有するアミノ酸配列;これと実質的に同一のアミノ酸配列;又はこの変異型を有し、ここで変異型は、置換変異型、欠失変異型、付加変異型及びこれらの組合せからなる群から選択される。以下でさらに説明するように、ペプチドのアミノ酸の1以上(例えばN末端及び/又はC末端アミノ酸)は、場合によっては独立に化学的に修飾され得;ある実施形態において、ペプチドの1以上のアミノ酸が化学的に修飾され、一方で、その他の実施形態において、ペプチドのアミノ酸の何れも化学的に修飾されない。ある態様において、好ましい修飾は、ペプチド又はペプチドセグメントのN末端アミノ酸のアミン(−NH2)基で起こり得る(このアミン基は、N末端位置ではなくペプチド配列の内部に存在する場合、ペプチドアミド結合を形成する)。別の態様において、好ましい修飾は、ペプチド又はペプチドセグメントのC末端アミノ酸のカルボキシ(−COOH)基で起こり得る(このカルボキシ基は、C末端位置ではなくペプチド配列の内部に存在する場合、ペプチドアミド結合を形成する)。別の態様において、好ましい修飾は、N末端アミン(−NH2)基及びC末端カルボキシ(−COOH)基の両方で起こり得る。
(i−a)直鎖、分枝(C3を上回るもの)であり得るか又は環(C3を上回るもの)を含み得る、C2(アセチル)からC13脂肪族(飽和又は場合によっては不飽和)カルボン酸(例えば酢酸(好ましい基である。)との、プロパン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸との、N−末端アミド);
(i−b)直鎖、分枝状であり得るか又は環を含み得る、飽和C14脂肪族カルボン酸;
(i−c)直鎖、分枝状であり得るか又は環を含み得る、不飽和C14脂肪族カルボン酸;
(i−d)直鎖、分枝状であり得るか又は環を含み得る、C15からC24脂肪族(飽和又は場合によっては不飽和)カルボン酸(例えばテトラデカン酸(ミリスチン酸、これは好ましい基である。)、ヘキサデカン酸、9−ヘキサデセン酸、オクタデカン酸、9−オクタデセン酸、11−オクタデセン酸、9,12−オクタデカジエン酸、9,12,15−オクタデカトリエン酸、6,9,12−オクタデカトリエン酸、エイコサン酸、9−エイコセン酸、5,8,11,14−エイコサテトラエン酸、5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸、ドコサン酸、13−ドコセン酸、4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸、テトラコサン酸など);
(ii)トリフルオロ酢酸;
(iii)安息香酸;及び
(iv−a)脂肪族アルキルスルホンアミドを形成するC1−C12脂肪族アルキルスルホン酸(ここで、スルホン酸のC1−C12脂肪族アルキル炭素鎖構造は、上述した脂肪族アルキルカルボン酸における脂肪族アルキルカルボン酸鎖の構造に類似する。)。例えば、ペプチドは、(C1−C11)−アルキル−C(O)OHと表わされるカルボン酸基を用いて、カルボン酸基の活性化による脱水結合を通して(C1−C11)−アルキル−C(O)−NH−ペプチドと表わされるアミドを形成するようにアシル化され得る。同様に、スルホンアミドは、(C1−C12)−アルキル−S(O2)−NH−ペプチドと表わされるスルホンアミドを形成するように、スルホン酸種((C1−C12)−アルキル−S(O2)−X(例えば、式中、Xはハロゲン又はOCH3又はその他の適合性脱離基である。)と表わされる。)を、N末端アミノ基と反応させることによって形成され得る。
不飽和の部位から離れた少なくとも1個の炭素原子においてヒドロキシル基で置換されたC1−C12脂肪族アルキル基(ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシドデシルなどを含む。);
酢酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、9−ヘキサデセン酸、オクタデカン酸、9−オクタデセン酸、11−オクタデセン酸、9,12−オクタデカジエン酸、9,12,15−オクタデカトリエン酸、6,9,12−オクタデカトリエン酸、エイコサン酸、9−エイコセン酸、5,8,11,14−エイコサテトラエン酸、5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸、ドコサン酸、13−ドコセン酸、4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸、テトラコサン酸などの酸、コハク酸などのジカルボン酸、又は乳酸などのヒドロキシ酸のC2−C25脂肪族カルボキシル基でエステル化されているヒドロキシル基で置換されたC1−C12アルキル基(ここで、エステル置換基の炭素原子の総数は3から25である。);
フルオロ−、クロロ−、ブロモ−及びヨード−などのハロゲン;ニトロ−;
NH2、メチルアミノ、ジメチルアミノなどのアミノ−;トリフルオロメチル−;
カルボキシル(−COOH);
メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、2−メトキシシクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、オクタデシルオキシ、エイコサニルオキシ、ドコサニルオキシ、テトラコサニルオキシ、9−ヘキサデセニルオキシ、9−オクタデセニルオキシ、11−オクタデセニルオキシ、9,12−オクタデカジエニルオキシ、9,12,15−オクタデカトリエニルオキシ、6,9,12−オクタデカトリエニルオキシ、9−エイコセニルオキシ、5,8,11,14−エイコサテトラエニルオキシ、5,8,11,14,17−エイコサペンタエニルオキシ、13−ドコセニルオキシ及び4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエニルオキシなどのC1−C24アルコキシ(チロシンのアルキル化によって形成され得るものなど);及び
2−ヒドロキシエチルオキシなどのC2−C12ヒドロキシアルキルオキシ及び上述のようなカルボン酸又はトリフルオロ酢酸とのそのエステル。
上述のようなC2−C12脂肪族カルボン酸基;
トリフルオロ酢酸基;
及び安息香酸基
からなる群から選択される置換基でエステル化され得る。
(a)参照配列、GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1)の4から23の連続アミノ酸を有するアミノ酸配列;
(b)配列、GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1)を有するアミノ酸配列;及び
(c)(a)で定義される配列と実質的に同一であるアミノ酸配列(ここで、このペプチドのC末端アミノ酸は、場合によっては独立に化学的に修飾され、このペプチドのN末端アミノ酸は、C2からC13の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸、C14飽和(ミリスチン酸)又は不飽和脂肪族カルボン酸、C15から24の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるカルボン酸でのアシル化により独立に化学的に修飾されるか、又は化学的に修飾されておらず、ただし、そのアミノ酸配列が、C2からC13の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸、C14不飽和脂肪族カルボン酸、C15から24の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるカルボン酸のみでのアシル化による参照配列の配列GAQFで始まる場合は前記ペプチドはアシル化により修飾されるか、又は化学的に修飾されず、ここで、前記ペプチドは、前記少なくとも1つのペプチド非存在下で起こる炎症性細胞の同じタイプの少なくとも1つからの前記炎症性メディエーターの放出と比較して少なくとも1つの炎症性細胞からの前記炎症性メディエーターの放出を低下させるために治療的に有効な炎症性メディエーター放出低下量で、医薬的に許容可能な担体と場合によっては組合わされる。
(a)参照配列、GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1)の4から23の連続アミノ酸を有するアミノ酸配列;
(b)配列、GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1)を有するアミノ酸配列;及び
(c)(a)で定義される配列と実質的に同一であるアミノ酸配列
(ここで、このペプチドのC末端アミノ酸は場合によっては独立に化学的に修飾されており、このペプチドのN末端アミノ酸は、C2からC13の飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸、C14の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸、C15からC24の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるカルボン酸でのアシル化によって独立に化学的に修飾されるか又は化学的に修飾されず、ただし、前記ペプチドは、C2からC13の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸、C14の不飽和脂肪族カルボン酸、C15からC24の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるカルボン酸でのみのアシル化によって、そのアミノ酸配列が参照配列のGAQFで始まる場合にアシル化により修飾されるか、又は化学的に修飾されず、前記ペプチドは、前記少なくとも1つのペプチド非存在下で生じる炎症性細胞の同じタイプの少なくとも1つからの炎症性メディエーターの放出と比較して少なくとも1つの炎症性細胞からの炎症性メディエーターの放出を低下させるために治療的に有効な炎症性メディエーター放出低下量で、医薬的に許容可能な担体と場合によっては組合わせられる。)。
方法及び材料
放射性標識免疫沈降アッセイ−[32P]リン酸で標識する場合、0.2%ウシ血清アルブミンを含有するリン酸不含のダルベッコ改変イーグル培地中で細胞を2時間予備温置し、次いで0.1mCi/mL[32P]オルトリン酸(9000Ci/mmol、PerkinElmer Life Sciences)で2時間標識した。[3H]ミリスチン酸又は3H−アミノ酸で標識する場合、50μCi/mL[3H]ミリスチン酸(49Ci/mmol、PerkinElmer Life Sciences)又は0.2mCi/mL[3H]ロイシン(159Ci/mmol、PerkinElmer Life Sciences)+0.4mCi/mL[3H]プロリン(100Ci/mmol、PerkinElmer Life Sciences)を含有する培地中で細胞を一晩温置した。標識後、刺激剤に5分間細胞を曝露した。阻害剤を使用した場合、刺激前に阻害剤とともに15分間細胞を予備温置した。この処理の終了時に、50mM Tris−HCl(pH7.5)、150mM NaCl、1mM EDTA、10%グリセロール、1%Nonidet P−40、1mM フェニルメチルスルホニルフルオリド、1mM ベンズアミジン、10μg/mL ペプスタチンA及び10μg/mLロイペプチンを含有する緩衝液中で細胞を溶解させた。トリクロロ酢酸沈殿及びシンチレーションカウントにより、各培養における放射性標識効率を求め得る。等しいカウント/分を含有する細胞溶解液を用いて、Spizz及びBlackshearの方法に従い、MARCKSタンパク質の免疫沈降を行った。Spizzら、J.Biol.Chem.271、553−562(1996)。8%SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により、沈降タンパク質を分離し、オートラジオグラフィーにより視覚化した。抗−ヒトMARCKS抗体(2F12)及び非免疫対照抗体(6F6)をこのアッセイで使用した。
ホルボールエステル誘導性のPKC活性化に反応して特異的顆粒内容物を分泌する4種類の異なる白血球型又はモデルを使用した。ヒト血液から好中球を単離し、これらの細胞によるインビトロのMPO放出を評価した。市販のヒト白血球細胞株からの膜結合炎症性メディエーターの放出も評価した。ヒト前骨髄球細胞株HL−60クローン15を使用して、EPOの分泌を評価した(Fischkoff SA)。HL−60前骨髄球白血病細胞が好酸球に分化する可能性の段階的な上昇が、アルカリ性条件下での培養により誘導された。Leuk Res 1988;12:679−686;Rosenberg HF、Ackerman SJ 、Tenen DG.Human eosinophil cationic protein:molecular cloning of a cytotoxin and helminthotoxin with ribonuclease activity.J Exp Med 1989;170:163−176;Tiffany HL、Li F、Rosenberg HF.Hyperglycosylation of eosinophil ribonucleases in a promyelocytic leukemia cell line and in differentiated peripheral blood progenitor cells.J Leukoc Biol 1995;58:49−54;Badewa AP、Hudson CE、Heiman AS.Regulatory effects of eotaxin、eotaxin−2,and eotaxin−3 on eosinophil degranulation and superoxide anion generation.Exp Biol Med 2002;227:645−651)。単球白血病細胞株U937を使用して、リゾチームの分泌を評価した(Hoff T、Spencker T、Emmendoerffer A.、Goppelt−Struebe M.Effects of glucocorticoids on the TPA−induced monocytic differentiation.J Leukoc Biol 1992;52:173−182;Balboa M A、Saez Y、Balsinde J.Calcium−independent phospholipase A2 is required for lysozyme secretion in U937 promonocytes.J Immunol 2003;170:5276−5280;Sundstrom C、Nilsson K.Establishment and characterization of a human histocytic lymphoma cell line(U−937).Int J Cancer 1976;17:565−577)。リンパ球ナチュラルキラー細胞株NK−92を使用して、グランザイムの放出を評価した(Gong JH.、Maki G、Klingemann HG.Characterization of human cel line(NK−92) with phenotypical and functional characteristics of activated natural killer cells.Leukemia 1994;8:652−658;Maki G、Klingemann HG、Martinson JA、Tam YK.Factors regulating the cytotoxic activity of the human natural killer cell line、NK−92.J Hematother Stem Cell Res 2001;10:369−383;Takayama H、Trenn G、Sitkovsky MV.A novel cytotoxic T lymphocyte activation assay.J Immunol Methods 1987;104:183−190)。全ての場合において、24アミノ酸MARCKSN末端(MANS−ミリストイル化N末端配列ペプチド;MA−GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1)、ここでMAはアミド結合によりこのペプチドのN末端アミンに連結されるミリストイルである。)と同一の合成ペプチドの一連の濃度又は、同じ24アミノ酸からなるが、MANSペプチド配列と配列同一性が13%未満である無作為な順序の配列に並べられているミスセンス対照ペプチド(RNS:無作為N末端配列ペプチド;MA−GTAPAAEGAGAEVKRASAEAKQAF、配列番号232)とともに細胞を予備温置した。あるいは、下記表3に列挙される合成短縮型ペプチドの1つで細胞を前処理した。
American Type Culture Collection(ATCC;Rockville、MD)から、3種類のヒト白血球細胞株、具体的には前骨髄球細胞株HL−60クローン15、単球細胞株U937及びリンパ球ナチュラルキラー細胞株NK−92を購入した。10%熱不活化仔ウシ血清(Gibco;Invitrogen Co.、Carlsbad、CA)、50IU/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシン及び25mM HEPES緩衝液、pH7.8を添加した、L−グルタミン入りのRPMI 1640からなる培地中で、5%CO2を含有する雰囲気中で、37℃にて、HL−60クローン15細胞(ATCC CRL−1964)を維持した。既に述べたように、5日間、0.5mM酪酸(Sigma−Aldrich Co.)を含有する上述の培地中で5x105個の細胞/mLで細胞を培養することによって、好酸球様表現型への最終分化を引き起こした(Tiffany HL、Li F、RosenbergHF.Hyperglycosylation of eosinophil ribonuclease in a promyelocytic leukemia cell line and in differentiated peripheral blood progenitor cells.J Leukoc Biol 1995;58:49−54;Tiffany HL、Alkhatib G、Combadiere C、Berger EA、Murphy PM.CC chemokine receptors 1 and 3 are differentially regulated by IL−5 during maturation of eosinophilic HL−60 cells.J Immunol 1998;160:1385−1392)。10%FBS、50IU/mLペニシリン及び50μg/mLストレプトマイシンを添加したL−グルタミン入りのRPMI1640からなる完全培地中で、5%CO2の雰囲気中で、37℃にてU937細胞(ATCC CRL−1593.2)を増殖させた。20%FBS、インターロイキン−2(IL−2)(Chemicon International、Inc.、Temecula、CA)100U/mL、2−メルカプトエタノール5x10−5M、50IU/mLペニシリン及び50μg/mLストレプトマイシンを添加したα−MEM培地(Sigma−Aldrich Co.)中で、5%CO2を含有する雰囲気中で、37℃にて、NK−92細胞(ATCC CRL−2407)を維持した。Wright−Giemsa染色細胞の評価によって、細胞形態を判断した。トリパンブルー排除により実験用に回収した細胞の生存率を評価し、生存率>95%の細胞集団を使用した。
フェノールレッド不含RPMI−1640(Cellegro;Mediatech,Inc.)中で、HL−60クローン15、U937及びNK−92細胞を洗浄し、全ての脱顆粒アッセイのために2.5x106個の細胞/mLになるように再懸濁した。MANS、RNS又は試験ペプチドの指定濃度とともに、37℃にて10分間、15mL試験管中の細胞の分注物を予備温置した。次に、最長2時間、PMAで細胞を刺激した。それぞれHL−60クローン15、U937及びNK−92細胞を用いて、各細胞型について、対照参照物(PMA対照参照物)を調製し、フェノールレッド不含RPMI−1640中でこれを洗浄し、2.5x106個の細胞/mLになるように再懸濁し、PMAで、しかし、MANS、RNS又は試験ペプチドなしで、同じ時間、刺激した。試験管を氷上に置くことにより反応を停止させ、400gで4℃にて5分間遠心した。
既に確立された技術(Lacy P、Mahmudi−Azer S、Bablitz B、Hagen SC、Velazquez JR、Man SF、Moqbel R.Rapid mobilization of intracellularly stored RANTES in response to interferon−gamma in human eosinophils.Blood 1999;94:23−32)に従い、TMBを用いて、HL−60クローン15細胞により放出されるEPO活性をアッセイした。このようにして、96ウェルマイクロプレート中の試料の50μ(μL=マイクロリットル)にTMB基質溶液の100μLを添加し、室温にて15min(min=分)温置した。1.0M H2SO4 50μLを添加することにより反応を停止させ、分光光度測定マイクロプレートリーダーで450nm(nm=ナノメーター)にて吸収を読み取った。分泌されたEPO量は、同数のTriton X−100溶解細胞で得られた量を用いて、総内容物の%として表した。
僅かに改変して、既に記載されるとおり、分光光度アッセイを用いて、U937細胞により分泌されるリゾチームを測定した(Balboa M A、Saez Y、Balsinde J.Calcium−independent phospholipase A2 is required for lysozyme secretion in U937 promonocytes.J Immunol 2003;170:5276−5280)。このようにして、96ウェルマイクロプレート中のミクロコッカス・リソデイクチクス(Micrococcus lysodeikticus)(Sigma−Aldrich Co.)懸濁液(0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.0中の0.3mg/mL)100μLと試料100μLを混合した。450nmでの吸収の低下を室温で測定した。ニワトリ卵白リゾチーム(EMD Biosciences、Inc.)を標準物質として用いて、検量線を作成した。
基本的に既に記載されているようにして(Takayama H、Trenn G、Sitkovsky MV.A novel cytotoxic T lymphocyte activation assay.J Immunol Methods 1987;104:183−190)、Nα−ベンジルオキシカルボニル−L−リシン チオベンジルエステル(BLT)の加水分解を測定することにより、NK−92細胞から分泌されるグランザイムをアッセイした。簡潔に述べると、上清50μLを96ウェルプレートに移し、リン酸緩衝食塩水(PBS、pH7.2)中のBLT溶液(0.2mM BLT;EMD Biosciences、Inc.及び0.22mM DTNB;Sigma−Aldrich Co.)(mM=ミリモーラー)150μLを上清に添加した。温置30分後、室温にて410nmでの吸収を読み取った。結果は、同数のTriton X−100溶解細胞において得られる量を用いて、総細胞酵素含量の%として表した。
片側ANOVAにより、様々な治療群間の差の統計的有意性を評価した。<0.05のP値を有意とした。
100nM PMA(炎症性メディエーター放出の刺激物質として)は、PMA対照参照物において30分で、対照レベルに対しておよそ3倍、ヒト好中球MPO放出を上昇させ、MPOの放出は、3時間後およそ5−6倍に上昇したことが分かった。30分で、対照のMPO活性を100%として(PMAなし及びPMAなし+MANS、RNS又は試験ペプチド)、PMA対照参照物のMPO活性は、約275%であり、PMA+50μM MANSは、約275%であり、100μM MANSは約305%であった。このように、MANSペプチドは、30分で影響は検出されなかった。しかし、1時間までに、MANSのより高い濃度(100μM)で有意な阻害効果(対照の約260%)があるか又はPMA対照参照物レベルに対してMPO放出が約25%低下した(これは、対照の約340%)。50μM MANS試料では、対照の約290%又はPMA対照参照物に対して約15%の低下が測定された。2時間までに及び3時間持続して、MANSペプチドは、濃度依存的にMPO活性を有意に低下させた。2時間において、PMA対照参照物MPO活性は、対照の約540%であり、50μM MANS(対照の約375%)により、PMA対照参照物に対してMPO放出が30%低下し;100μM MANS(対照の約295%)によって、PMA対照参照物に対してMPO放出がおよそ45%低下した。3時間において、PMA対照参照物のMPO活性は、対照の約560%であり、50μM MANS(対照の約375%)によって、PMA対照参照物に対してMPO放出がおよそ33%低下し;100μM MANS(対照の約320%)によって、PMA対照参照物に対してMPO放出がおよそ40%低下した。RNSペプチドは、何れの時間点又は試験濃度でもPMA誘導性MPO放出に影響を及ぼさなかった。下記の表で与えられるデータは、試験ペプチドの100μM及び100nM PMAとの2時間温置である。
HL−60クローン15細胞の上清におけるEPO活性は、PMA刺激から1時間及び2時間後に有意に促進された。1時間で、対照のEPO活性を100%として、PMA対照参照物は約110%となり;10μM MANSを含有する試料は約95%となり、PMA対照参照物に対してEPO活性が約15%低下し;50μM MANSを含有する試料は約78%となり、PMA対照参照物に対してEPO活性が約30%低下し;100μM MANSを含有する試料は約65%となり、PMA対照参照物に対してEPO活性が約40%低下した。2時間において、対照のEPO活性を100%として、PMA対照参照物は約145%となり;10μM MANSを含有する試料は約130%となり、PMA対照参照物に対してEPO活性が約10%低下し;50μM MANSを含有する試料は約70%となり、PMA対照参照物に対してEPO活性が約50%低下し;100μM MANSを含有する試料は約72%となり、PMA対照参照物に対してEPO活性が約50%低下した。このように、1時間及び2時間の両方で、50又は100μMのMANSは、EPO放出を有意に減弱させた。RNSペプチドは、PMAにより促進されたEPO放出に何れの時間点又は試験濃度でも影響がなかった。下記の表で与えられるデータは、試験ペプチドの50μM濃度及び100nM PMAとの2時間温置である。
U937細胞によるリゾチーム分泌が温置1時間後までにPMS刺激により増加し、2時間ではさらに増加した。1時間において、対照のU937細胞によるリゾチーム分泌を100%として、PMA対照参照物は約210%となり;10μM MANSを含有する試料は約170%となり、PMA対照参照物に対してU937によるリゾチーム分泌が約20%低下し;50μM MANSを含有する試料は約170%となり、PMA対照参照物に対してU937によるリゾチーム分泌が約20%低下し;100μM MANSを含有する試料は約115%となり、PMA対照参照物に対してU937によるリゾチーム分泌が約45%低下した。2時間において、対照のU937細胞によるリゾチーム分泌を100%として、PMA対照参照物は約240%となり;10μM MANSを含有する試料は約195%となり、PMA対照参照物に対してU937細胞によるリゾチーム分泌が約20%低下し;50μM MANSを含有する試料は約185%となり、PMA対照参照物に対してU937細胞によるリゾチーム分泌が約25%低下し;100μM MANSを含有する試料は約140%となり、PMA対照参照物に対してU937細胞によるリゾチーム分泌が約40%低下した。このように、MANS 100μMによる刺激から1時間及び2時間の両方で、リゾチーム分泌は有意に減弱したが、MANSの50又は10μMではこれ程は減弱しなかった。RNSペプチドは、PMAにより促進されたリゾチーム分泌に何れの時間点又は試験濃度でも影響を及ぼさなかった。下記の表で与えられるデータは、試験ペプチドの50μM濃度及び100nM PMAとの2時間温置である。
リンパ球ナチュラルキラー細胞株NK−92を使用して、グランザイムの放出を評価した(Gong JH、Maki G、Klingemann HG.Characterization of human cel line(NK−92)with phenotypical and functional characteristics of activated natural killer cells.Leukemia 8:652−658、1994;Maki G、Klingemann HG、Martinson JA、Tam YK.Factors regulating the cytotoxic activity of the human natural killer cell line、NK−92.J.Hematother.Stem Cell Res.、10:369−383、2001;Takayama H、Trenn G、Sitkovsky MV.A novel cytotoxic T lymphocyte activation assay.J.Immunol.Methods 104:183−190、1987)。
LDH維持/放出により評価した場合(データは示さない。)(Park J−A、He F、Martin LD、Li Y、Adler KB.Human neutrophil elastase induces hypersecretion of mucin from human bronchial epithelial cells in vitro via PKCδ−mediated mechanism.Am.J Pathol 2005;167:651−661も参照)、細胞において毒性反応を生じる処理はなかった。
この実施例は、基本的に、Cox、G、Crossley、J.及びXing、Z.;Macrophage engulfment of apoptotic neutrophils contributes to the resolution of acute pulmonary inflammation in vivo;Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12:232−237、1995;Hirano S.、Quantitative time−course profiles of bronchoalveolar lavage cells following intratracheal instillation of lipopolysaccharide in mice、Ind.Health 35:353−358、1997;及びUlich TR、Watson LR、Yin SM、Guo KZ、Wang P、Thang H及びdel Castillo、J.Am.J.Pathol.138:1485−1496、1991により記載の方法に従い行った。
オゾンなどの化学的刺激による酸化ストレスは、慢性閉塞性呼吸器疾患(COPD)の広く認識されている特性である。Repine JE、Bast A、Lankhorst I及びthe Oxidative Stress Study Group、Am.J.Respir.Crit.Care Med.156:341−357、1997;及びまた、Harkema JR及びHotchkiss JA、Toxicology Letters、68:251-263、1993も参照のこと。
手順は、Voynow JA、Fisher BM、Malarkey DE、Burch LH、Wong T、Longphre M、Ho SB、Foster WM、Neutrophil Elastase induces mucus cell metaplasia in mouse lung、Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.287:L1293−L1302、2004により記載され、マウスにおける慢性気管支炎のモデルを開発するために、これに従った。具体的に、慢性気管支炎の代表的な病理特性である杯細胞過形成は、気道に染み込ませたヒト好中球エラスターゼ(NE)へのマウスの慢性的な曝露により誘発される。
次の一連の実験の目的は、RNSなどの対照ペプチドと比較した、炎症における、炎症部位での局所使用又はi.v.注入の何れかによる、インビボ送達後の本発明のペプチドの影響を確立することである。2つのモデルがこの測定のために有用である:(i)マウス空気嚢炎症モデル及び(ii)マウスチオグリコール酸誘導性腹膜炎モデル。両方とも、好中球が不可欠な役割を有する、特徴がよく分かっている炎症のモデルである。空気嚢モデルは、炎症の短時間経過(およそ4時間)においてペプチドの影響の測定を可能にし、腹膜炎モデルは、炎症のより長い時間経過(およそ24時間)に関して有用である。
4つの実験、各モデルに対して2つ、ペプチドのi.v.送達を試験するもの及びペプチドの局所送達を試験するもの、は、本願において開示するペプチドの影響を試験するために有用である。各実験は、2つの実験群、非炎症対照(ビヒクルによる処置)及び炎症群(即ち炎症性刺激による処置)からなる。各群を5及び場合によっては6の下位の治療群に分割する(各下位群に対してn=6)。下位の治療群は、例えば:ビヒクル、MANS、RNS、試験ペプチド、場合によっては、配列を混ぜた試験ペプチドのスクランブル配列(このスクランブル配列は「ペプチド−SCR」と名付けられる。)を有するペプチド及びデキサメタゾンである。デキサメタゾンを参照抗炎症性物質とする。i.v.注射又は局所滴下に対する適切な用量の選択は、予備的な用量反応実験から決定する。ヒト好中球におけるMANSの阻害活性に基づく仮の用量は、i.v.送達に対して1mg/kg(1回投与)又は(空気嚢へ又はi.p.)局所送達される50μMの最終濃度である。i.v.送達のための用量は、2L/kgの分布容積を想定するように選択される。
Clish CB、O’Brien JA、Gronert K、Stahl GL、Petasis NA、Serhan CN.Localに記載のように、マウス空気嚢における好中球浸潤及び炎症に対するアッセイを行う。安定なアスピリン誘発性リポキシンの局所及び全身性送達により、インビボでの好中球補充が妨げられる。Proc Natl Acad Sci USA.1999 Jul 6;96(14):8247−52。このようにして、白色の雄BALB/cマウス(6−8週齢)をイソフランで麻酔し、第0及び3日に、滅菌空気3mLを皮下注入することにより、背側空気嚢を膨張させる。第6日に、マウスをイソフランで麻酔する一方、滅菌0.9%食塩水100μL中の尾静脈へのi.v.又はPBS−/− 900μL中の空気嚢への局所注入(マグネシウム又はカルシウムイオン不含のダルベッコリン酸緩衝食塩水、BioWhittaker)の何れかでのボーラス注射として、ビヒクル、MANS、RNS、試験ペプチド又は場合によってはペプチド−SCRを送達する。100μL滅菌0.9%食塩水中の0.1mg/kgとしてi.v.で送達されるか又はPBS−/− 900μL中の10μgとして局所送達されるデキサメタゾン(Sigma)を参照抗炎症性物質とする。滅菌PBS 100μL中で溶解させた組み換えマウス腫瘍壊死因子(TNF−α、20ng)(Boehringer Mannheim)の局所注入により空気嚢における炎症を誘発する。イソフランでマウスを麻酔する一方、最初のTNF−α注入から4時間後、滅菌PBS 3mLで空気嚢を2回洗浄する。2,000rpmで23℃にて15分間、吸引物を遠心する。上清を除去し、PBS 500μL中で細胞を懸濁する。炎症性メディエーター濃度(場合によってはTNFα以外)、MPO活性及び脂質過酸化反応について上清の分注液をアッセイする。
雄BALB/cマウス(6−8週齢)を使用し、Tedder TF、Steeber DA、Pizcueta P.L−selectin−deficient mice have impaired leucocyte recruitment into inflammatory sites.J Exp Med.1995 Jun 1;181(6):2259−64において記載のようにチオグリコール酸誘発性腹膜炎モデルを遂行する。チオグリコール酸のi.p.注射直前に、滅菌0.9%食塩水100μL中で尾静脈へ又は腹膜へPBS−/− 900μL中で局所的に、の何れかで、ビヒクル、MANS、RNS、試験ペプチド及び場合によってはペプチド−SCRをボーラス注射として送達する。100μL滅菌0.9%食塩水中0.1mg/kgとしてi.v.で又はPBS−/− 900μL中10μgとして局所的にデキサメタゾンを送達し、これを参照抗炎症物質とする。チオグリコール酸溶液(3%wt/vol;Sigma Immunochemicals)1mLをマウスに腹腔内注射することにより、炎症を誘発する。炎症誘発から24時間後、人道的にマウスを安楽死させ、温(37℃〜)培地(RPMI1640、2%FCS及び2mM EDTA)5mLを腹膜に注入し、次いで、腹部を穏やかに揉む。2,000rpmで23℃にて15分間、腹部洗浄液の吸引物を遠心する。上清を除去し、細胞をPBS 500μL中で懸濁する。MPO活性、炎症性メディエーター濃度及び脂質過酸化反応について、上清の分注液をアッセイする。
脱顆粒のマーカーとしてミエロペルオキシダーゼを使用する。空気嚢又は腹腔洗浄液から得られた細胞上清中のミエロペルオキシダーゼ活性をアッセイし、TMB法を用いて上述のように解析する。
市販のELISAキット(R&D Systems)を用いて、製造者の説明書に従い、空気嚢及び腹腔洗浄液中のキーとなる前炎症性メディエーター、TNFα、IL−1β、IL−10、IL−6、KC及びPGE2の濃度を調べる。
F2−イソプロスタンの濃度は、好中球及びその他の細胞からの活性酸素中間体の放出の結果による酸化損傷の高感度で特異的な目安である(Milne GL、Musiek ES、Morrow JD.F2−isoprostanes as markers of oxidative stress in vivo:an overview.Biomarkers.2005 Nov;10 Suppl 1:S10−23)。製造者の説明書に従い、市販のELISA(8−イソプロスタンEIA、Cayman Chemical)を用いて、空気嚢及び腹腔浸出物において、F2−イソプロスタン濃度を調べる。
本実験は、炎症性メディエーターの放出の阻害の上記の目安の1以上により、試験ペプチドの局所又は全身送達の何れかが炎症を軽減すれば、成功とみなされる。
Claims (57)
- (a)参照配列、GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1)の4から23の連続アミノ酸を有するアミノ酸配列;
(b)配列、GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1)を有するアミノ酸配列;及び
(c)(a)で定義される配列と実質的に同一であるアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのペプチドを含む医薬組成物の治療的有効量を対象の組織及び/又は体液に投与することを含む、対象の組織及び/又は体液中の少なくとも1つの炎症性細胞における顆粒からの少なくとも1つの炎症性メディエーターの放出を阻害する方法(ここで、ペプチドのC末端アミノ酸は、場合によっては独立に化学的に修飾され、ペプチドのN末端アミノ酸は、C2からC13の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸、C14の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸、C15から24の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるカルボン酸でのアシル化により独立に化学的に修飾されるか、又は化学的に修飾されず、ただし、そのアミノ酸配列が、C2からC13の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸、C14の不飽和脂肪族カルボン酸、C15から24の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるカルボン酸のみでのアシル化による参照配列の配列GAQFで始まる場合は前記ペプチドはアシル化により修飾されるか、又は化学的に修飾されず、ここで、前記ペプチドは、医薬的に許容可能な担体と場合によっては組み合わされ、前記少なくとも1つのペプチド非存在下で起こる炎症性細胞の同じタイプの少なくとも1つからの炎症性メディエーターの放出と比較して少なくとも1つの炎症性細胞からの前記炎症性メディエーターの放出を低下させるために治療的に有効な炎症性メディエーター放出低下量である。)。 - 前記ペプチドがαN末端アミノ酸においてアセチル化されている、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドが、少なくとも10個の連続アミノ酸残基からなる、請求項2に記載の方法。
- 前記ペプチドが、アセチル−ペプチド106(配列番号106)からなる、請求項3に記載の方法。
- 前記ペプチドが、少なくとも4個の連続アミノ酸残基からなる、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドが、少なくとも6個のアミノ酸残基からなる、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドが、αN末端アミノ酸においてミリストイル化されている、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドが、αC末端アミノ酸においてアンモニアでアミド化されている、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドが、(a)のアミノ酸配列を含み、(a)のアミノ酸配列のN末端アミノ酸が、参照配列、GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1)のアミノ酸位置2から21から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドが、αN末端アミノ酸においてミリストイル化又はアセチル化されている、請求項9に記載の方法。
- 前記ペプチドが、αC末端アミノ酸においてアンモニアでアミド化されている、請求項9に記載の方法。
- 炎症性メディエーターの放出の前記低下が、前記対象において前記炎症性細胞から炎症性メディエーターを放出する機構を遮断又は阻害することを含む、請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物を形成するために、前記ペプチドが、医薬的に許容可能な担体をさらに含む、請求項1から請求項12の何れか1項に記載の方法。
- 前記炎症性細胞が白血球である、請求項12に記載の方法。
- 前記炎症性細胞が顆粒球である、請求項12に記載の方法。
- 前記炎症性細胞が、好中球、好塩基球、好酸球及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記炎症性細胞が、単球又はマクロファージである、請求項12に記載の方法。
- 前記炎症性メディエーターが、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、主要塩基性タンパク質[MBP]、リゾチーム、グランザイム、ヒスタミン、プロテオグリカン、プロテアーゼ、走化因子、サイトカイン、アラキドン酸の代謝産物、デフェンシン、殺菌性透化亢進タンパク質(BPI)、エラスターゼ、カテプシンG、カテプシンB、カテプシンD、β−D−グルクロニダーゼ、α−マンノシダーゼ、ホスホリパーゼA2、コンドロイチン−4−硫酸、プロテイナーゼ3、ラクトフェリン、コラゲナーゼ、補体活性化因子、補体受容体、N−ホルミルメチオニル−ロイシル−フェニルアラニン(FMLP)受容体、ラミニン受容体、チトクロムb558、単球−走化因子、ヒスタミナーゼ、ビタミンB12結合タンパク質、ゲラチナーゼ、プラスミノゲン活性化因子、β−D−グルクロニダーゼ及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記炎症性メディエーターが、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、主要塩基性タンパク質(MBP)、リゾチーム、グランザイム及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記ペプチドの前記有効な炎症性メディエーター放出低下量が、ペプチドの非存在下で少なくとも1つの炎症性細胞から放出される量と比較した場合に、約1%から約99%、少なくとも1つの炎症性細胞から放出される炎症性メディエーターの量を低下させる、ペプチドの脱顆粒阻害量を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドの前記有効な炎症性メディエーター放出低下量が、ペプチドの非存在下で少なくとも1つの炎症性細胞から放出される量と比較した場合に、約5−50%から約99%、少なくとも1つの炎症性細胞から放出される炎症性メディエーターの量を低下させる、ペプチドの脱顆粒阻害量を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が呼吸器疾患に罹患している、請求項1に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患が、喘息、慢性気管支炎、COPD及び嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒト、イヌ、ウマ及びネコからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記投与が、局所投与、非経口投与、直腸投与、肺内投与、鼻腔投与及び経口投与からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記肺内投与がエアロゾルを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記エアロゾルが、乾燥粉末吸入器、定量吸入器又は噴霧器から生成される、請求項27に記載の方法。
- 抗生物質、抗ウイルス化合物、抗寄生虫化合物、抗炎症化合物及び免疫調整剤からなる群から選択される第二の分子を前記対象に投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、腸疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、疼痛症候群及びそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患に罹患している、請求項1に記載の方法。
- 前記腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病及び過敏性腸症候群からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記皮膚疾患が、酒さ、湿疹、乾癬及び重度にきびからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記対象が関節炎に罹患している、請求項1に記載の方法。
- (a)のアミノ酸配列と実質的に同一である(c)のアミノ酸配列が、配列番号233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、247、248、249、250、251及び252からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドが、αN末端アミノ酸においてアセチル化されている、請求項34に記載の方法。
- 前記ペプチドが、αN末端アミノ酸においてミリストイル化されている、請求項34に記載の方法。
- 前記ペプチドが、αC末端アミノ酸においてアンモニアによりアミド化されている、請求項34に記載の方法。
- (a)参照配列、GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1)の4から23の連続アミノ酸を有するアミノ酸配列;
(b)配列、GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1)を有するアミノ酸配列;及び
(c)(a)で定義される配列と実質的に同一であるアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する単離ペプチド(ここで、ペプチドのC末端アミノ酸は、場合によっては独立に化学的に修飾され、ペプチドのN末端アミノ酸は、C2からC13の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸、C14の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸、C15から24の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるカルボン酸でのアシル化により独立に化学的に修飾されるか、又は化学的に修飾されず、ただし、そのアミノ酸配列が、C2からC13の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸、C14の不飽和脂肪族カルボン酸、C15から24の飽和又は不飽和脂肪族カルボン酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるカルボン酸のみでのアシル化による参照配列の配列GAQFで始まる場合は前記ペプチドはアシル化により修飾されるか、又は前記ペプチドは化学的に修飾されず、ここで、前記ペプチドは、医薬的に許容可能な担体と場合によっては組み合わされ、前記少なくとも1つのペプチド非存在下で起こる炎症性細胞の同じタイプの少なくとも1つからの炎症性メディエーターの放出と比較して少なくとも1つの炎症性細胞からの前記炎症性メディエーターの放出を低下させるために治療的に有効な炎症性メディエーター放出低下量である。)。 - αN末端アミノ酸においてアセチル化されている、請求項38に記載のペプチド。
- 少なくとも10個の連続アミノ酸残基からなる、請求項39に記載のペプチド。
- アセチル−ペプチド106(配列番号106)からなる、請求項40に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、少なくとも4個の連続アミノ酸残基からなる、請求項38に記載の方法。
- 少なくとも6個の連続アミノ酸残基からなる、請求項38に記載のペプチド。
- αN末端アミノ酸においてミリストイル化されている、請求項38に記載のペプチド。
- αC末端アミノ酸においてアンモニアによりアミド化されている、請求項38に記載のペプチド。
- (a)のアミノ酸配列を含み、(a)のアミノ酸配列のN末端アミノ酸が、参照配列、GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1)のアミノ酸位置2から21から選択される、請求項38に記載のペプチド。
- αN末端アミノ酸においてミリストイル化されている、請求項46に記載のペプチド。
- αC末端アミノ酸においてアンモニアによりアミド化されている、請求項46に記載のペプチド。
- (a)のアミノ酸配列と実質的に同一である(c)のアミノ酸配列が、配列番号233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、247、248、249、250、251及び252からなる群から選択される、請求項38に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、αN末端アミノ酸においてアセチル化されている、請求項49に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、αN末端アミノ酸においてミリストイル化されている、請求項49に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、αC末端アミノ酸においてアンモニアによりアミド化されている、請求項49に記載のペプチド。
- 請求項38から請求項52の何れか1項に記載の単離ペプチドと賦形剤とを含む組成物。
- 請求項38から請求項52の何れか1項に記載の単離ペプチドと医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 無菌であるか、滅菌可能であるか又は滅菌済みである、請求項54に記載の医薬組成物。
- 請求項38から請求項52の何れか1項に記載の少なくとも1つの単離ペプチドを含むキット。
- 前記ペプチドの前記投与が、前記対象における少なくとも1つの粘液分泌細胞又は組織からのMARCKSに関連する粘液過剰分泌を低下させ、これにより、対象における過剰分泌が、前記ペプチドの前記投与がない場合に起こるものと比較して低下する、請求項1から請求項37の何れか1項に記載の方法。
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