JP2009544679A5

JP2009544679A5 -

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Publication number: JP2009544679A5
Application number: JP2009521340A
Authority: JP
Filing date: 2007-07-25
Publication date: 2010-09-09

Claims

治療において使用される医薬品の製造のための、Ｎｒｆ２遺伝子活性をダウンレギュレートできる薬剤の使用。
前記医薬品が異常な細胞増殖に関連する疾患を治療するためのものである、請求項１に記載の使用。
前記医薬品が、細胞毒性剤、アルキル化剤、酸化還元サイクル剤、チオール活性化薬、ＧＳＨ合成の阻害剤、またはアポトーシス誘導剤からなる群から選択される他の薬剤をさらに含むか、あるいは治療される被験体が、さらにＵＶ電離放射線または光力学療法によって治療される、請求項１または２に記載の使用。
治療される前記疾患が癌または乾癬である、請求項２または３に記載の使用。
レチノイドが、ＡＲＥ駆動性遺伝子発現のダウンレギュレートを経由して宿主において異常に増殖する細胞の感受性を高める、異常な細胞増殖に関連する疾患の治療で使用される医薬品の製造のためのレチノイドまたは式（Ｉ）に記載の化合物：

（式中、Ｘは、Ｃ、ＯまたはＮまたはＳであり；Ｒ₁は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝ＣＨ₂）ＣＨ₃、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；およびＲ₂は、各々の利用可能な位置で、Ｈ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＯＨまたはＮＨ₂から独立して選択される）の使用。
前記医薬品が、レチノイドによって感受性を高められた細胞の細胞死を誘導できるさらなる薬剤をさらに含む、請求項５に記載の使用。
前記さらなる薬剤が、アルキル化剤または酸化還元サイクル剤などの化学療法剤である、請求項６に記載の使用。
レチノイドが、

である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の使用。
レチノイドおよび化学療法剤などのＮｒｆ２活性をダウンレギュレートできる薬剤を活性成分として含むか、またはそれらから本質的にはなる、医薬組成物。
前記化学療法剤がアルキル化剤または酸化還元サイクル化合物である、請求項９に記載の医薬組成物。
前記化学療法剤が、シスプラチン、メルファラン、クロラムブチル、ミトロザントロン（ｍｉｔｒｏｚａｎｔｒｏｎｅ）、ＢＣＮＵ、チステパ（ｔｈｉｓｔｅｐａ）、ドキソルビシンまたはブレオマイシンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
ＧＳＨ産生またはチオレドキシン産生を阻害する、ＢＳＯなどの酸化還元制御剤をさらに含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
細胞毒性またはアポトーシスに対して細胞の感受性を高めることに使用される、ＡＲＥ駆動性遺伝子発現の誘導を直接的または間接的にダウンレギュレートする薬剤についてスクリーニングする方法であって、
ａ）抗酸化応答を行なうことができる細胞であり、下流に位置するレポーター遺伝子を含み複数の連結されたＡＲＥ配列によって制御されるＡＲＥレポーター遺伝子コンストラクトを含む細胞、をインビトロで提供する工程と；
ｂ）該細胞とスクリーニングされる被検薬剤を接触させる工程と；
ｃ）該薬剤が、被検薬剤が加えられていない細胞に比較して、レポーター遺伝子の誘導を低下できるか、または発現を低下できるかどうかを検出する工程と、
を含むスクリーニング方法。
前記被検薬剤がＮｒｆ２活性を阻害する能力についてもまた検査される、請求項１３に記載の方法。
前記細胞がＭＣＦ７細胞である、請求項１３または１４に記載の方法。
前記レポーター遺伝子の誘導が活性化剤の追加によって促進される、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
細胞が、ラットＧＳＴＡ２および／またはマウスｇｓｔａｌ遺伝子からのＡＲＥ配列の複数の連結したコピーの下流にレポーター遺伝子を含むＡＲＥレポーターコンストラクトを含むヒト乳腺ＭＣＦ７細胞である、ＡＲＥ駆動性遺伝子発現に対する効果についてのスクリーニング薬剤で使用される細胞。