JP2009540071A - ポリ−α−グルタミン酸およびその誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
該方法が、
a.式(II)のα-グルタミン酸N-カルボン酸無水物の第三級γ-エステル
その後、
b)エステル基を酸加水分解する工程
を含む方法に関する。
(C1-C10)アルキルカルボニル;(C4-C8)シクロアルキルカルボニル;(C2-C6)カルボキシアルキルカルボニル;(C6-C10)アリールカルボニル;(C6-C10)アリール(C1-C10)アルキルカルボニル;(C1-C10)アルキル(C6-C10)アリールカルボニル;ヘテロ芳香環が1以上の窒素、酸素または硫黄原子を含有する、(C5-C10)ヘテロアリールカルボニルおよび(C5-C10)ヘテロアリール(C1-C10)アルキルカルボニル;ならびにD-またはL-天然および非天然アミノ酸残基;より選択され、
該方法が、上記の工程a)に従って得られた式(III)の化合物
好ましい(C1-C10)アルキルカルボニルは、アセチルおよびブチリルであり;
好ましい(C4-C8)シクロアルキルカルボニルは、シクロプロピルカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘキシルカルボニルであり;
好ましい(C2-C6)カルボキシアルキルカルボニルは、スクシニルであり;
好ましい(C6-C10)アリールカルボニルは、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルであり;
好ましい(C6-C10)アリール(C1-C10)アルキルカルボニルは、フェニルアセチルおよびフェニルブチリルであり;
好ましい(C1-C10)アルキル(C6-C10)アリールカルボニルは、o-、m-およびp-トリルであり;
好ましい(C5-C10)ヘテロアリールカルボニルは、ニコチノイル、N-メチルピロール-3-カルボニル、3-チオフェンカルボニルおよび3-キノリンカルボニルであり;
好ましい(C5-C10)ヘテロアリール(C1-C10)アルキルカルボニルは、3-ピリジルアセチルであり;
好ましいD-またはL-天然アミノ酸残基は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、リシン、ピログルタミン酸、フェニルアラニン、トリプトファンおよびシステインに由来するものであり;
好ましい非天然アミノ酸残基は、β-アラニン、α,α-ジメチルグリシン、α-フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、3-アミノ-3-(4-メチルフェニル)プロピオン酸、および2-(1-アミノシクロペンチル)酢酸に由来するものである。
工程a−L-α-Glu-NCA-γ-tBuエステルの製造
α-L-グルタミン酸-γ-(tert-ブチル)エステルN-カルボン酸無水物(3.95 g、17.2 mmol)を窒素気流下、THF(100 mL)に溶解して、濃度を0.039 g/mL(0.17M)とした。撹拌速度を800 rpmとした。
ポリマーキャッピング反応の一般的方法
本書に記載した実験方法(実施例1および2参照)に従って得られる、代表的なポリ-α-L-グルタミン酸-γ-(tert-ブチル)エステルは、1H-NMR分析で測定して、N-末端に約1モル%の遊離アミノ基を含有する。このパーセンテージを、キャッピング反応のためにポリ-α-L-グルタミン酸-γ-(tert-ブチル)エステルに加える適当な酸のモル当量を計算するために使用した。
ポリ-α-L-グルタミン酸-γ-( tert-ブチル)エステル(1 g, 0.054 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、触媒量のDMAP(8 mg, 0.07 mol)を加えた。その後、混合物にN-BOC-L-フェニルアラニン(180 mg, 0.7 mmol)を加え、直後にDIPC(160μl, 1 mmol)を滴下した。得られた溶液を約2時間撹拌した後、水(2倍容量)を加えたところ、即座に白色沈殿が形成された。懸濁液を30分間撹拌し、濾過した後、白色の粉末固体をギ酸(18 mL)に懸濁した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌し、ギ酸を減圧蒸留(P=15 torr)によって除去した後、わずかな減圧下でトルエン(10 mLのトルエン×2回)と共沸蒸留した(ラクハンパル(Lakhanpal)M.L.;マンダル(Mandal)H.G.;ラル(Lal)G.;Indian J. Chem、13巻、1309頁 (1975年))。固体残渣をNaHCO3水溶液に溶解し、得られた溶液を、5,000 Daカットオフ膜で限外濾過した。保持物を約30 mLに濃縮し、硫酸でpH 2〜2.5に酸性化した。沈殿した物質を30分間撹拌し、濾過により回収して、真空下で乾燥(30℃、一晩)後、対応するN-末端がフェニルアラニンでキャップされたポリ-α-L-グルタミン酸、即ち、N-フェニルアラニル-ポリ-α-L-グルタミン酸(530 mg, 回収率84%)を得た。1H-NMRは提案された構造と一致した。
Mw = 13,300、GPC-MALLS分析によって測定した多分散性= 1.16
ポリ-α-L-グルタミン酸-γ-(tert-ブチル)エステル(1 g, 0.054 mmol)をTHF(40 mL)に溶解し、DMAP(42 mg, 0.34 mol)を加えた。その後、混合物にL-ピログルタミン酸(44 mg, 0.34 mmol)を加え、直後にDIPC(160μl, 0.7 mmol)を滴下した。得られた溶液を約2時間撹拌した後、水(2倍容量)を加えたところ、即座に白色沈殿が形成された。懸濁液を30分間撹拌した後、濾過し、回収した白色粉末をギ酸(18 mL)に懸濁した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌し、ギ酸を減圧蒸留(P=15 torr)によって除去した後、わずかな減圧下でトルエン(10 mLのトルエン×2回)と共沸蒸留した。固体残渣をNaHCO3水溶液に溶解し、得られた溶液を、5,000 Daカットオフ膜で限外濾過した。保持物を約30 mLに濃縮し、硫酸によりpH 2〜2.5に酸性化した。沈殿した物質を30分間撹拌し、濾過により回収して、真空下で乾燥(30℃、一晩)後、対応するN-末端をピロ-L-グルタミン酸でキャップしたポリ-α-L-グルタミン酸(400 mg, 回収率64%)を得た。1H-NMRは提案された構造と一致し、遊離アミン(ポリ-α-L-グルタミン酸-γ-(tert-ブチル)エステル段階では明らかに検出可能)は、1H-NMRまたはo-フタルアルデヒド分析ではもはや検出できなかった。
ナフタレン-2-イル酢酸(19.7 mg, 0.106 mmol)およびN-メチルモルホリン(23.7 mg, 25.7μL, 0.234 mmol)をCH2Cl2(10 mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。
ナフタレン-2-イル酢酸(31.7 mg, 0.17 mmol)、TEA(3.5 mg, 4.7μL, 0.034 mmol)およびN,N′-ジスクシンイミジルカルボナート(DSC, 43.6 mg, 0.17 mmol)を、CH2Cl2/CH3CNの1:1の混合物(2 mL)に溶解し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をポリ-α-L-グルタミン酸-γ-(tert-ブチル)エステル(nは100位;1 g, 0.054 mmol)のCH2Cl2(10 mL)溶液に滴下し、得られた溶液を一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を、実施例3cに記載したものと同様の方法で処理した。
ポリ-α-L-グルタミン酸-γ-(tert-ブチル)エステル(nは100位;1 g, 0.054 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、触媒量のDMAP(8 mg, 0.07 mol)を加えた。その後、混合物に2-チオフェン酪酸(119 mg, 0.7 mmol)を加え、直後にDIPC(160μl, 1 mmol)を滴下した。得られた溶液を約2時間撹拌した後、水(2倍容量)を加えたところ、即座に白色沈殿が形成された。懸濁液を30分間撹拌し、濾過した後、白色の粉末固体をギ酸(18 mL)に懸濁した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌し、ギ酸を減圧蒸留(P=15 torr)によって除去した後、わずかな減圧下でトルエン(10 mLのトルエン×2回)と共沸蒸留した。固体残渣をNaHCO3水溶液に溶解し、得られた溶液を、ファイバーグラスフィルター(0.2μm)で濾過した。濾液を2N H2SO4でpH 2〜2.5に酸性化した。沈殿した物質を30分間撹拌し、濾過により回収して、真空下で乾燥(30℃、一晩)後、対応するN-末端を2-チオフェンブチロイルでキャップしたポリ-α-L-グルタミン酸、即ち、N-(2-チオフェンブチロイル)-ポリ-α-L-グルタミン酸(480 mg、回収率76%)を得た。1H-NMRは提案された構造と一致した。
Mw = 13,300、GPC-MALLS分析によって測定した多分散性= 1.12
Claims (23)
- 式(I)のポリ-α-グルタミン酸の製造方法であって、
該方法が、
a)式(II)のα-グルタミン酸N-カルボン酸無水物の第三級γ-エステル
を、水中または、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン/DMFおよび1,4-ジオキサン/テトラヒドロフラン混合物より選択される有機溶媒中、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン、ジメチルアミノピリジンおよびL-グルタミン酸-γ-tert-ブチルエステルより選択される開始剤を用いて重合し、式(III)の化合物を得る工程:
その後、
b)γ-およびα-エステル基を酸加水分解して、化合物(I)を得る工程
を含む方法。 - 前記溶媒が1,4-ジオキサンであり、前記開始剤が1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンである、請求項1に記載の方法。
- 温度が10〜50℃の範囲である、請求項1または2に記載の方法。
- α-グルタミン酸N-カルボシ酸無水物の第三級γ-エステルの濃度が、0.1〜0.3 Mの範囲である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程b)が、トリフルオロ酢酸、ギ酸および水/ギ酸混合物より選択される酸の中で、20〜60℃の温度範囲で行われる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- Rがt-ブチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- ポリ-α-グルタミン酸(I)の分子量が、13,000〜16,000 Daの範囲であり、多分散指数が≦1.5である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IV)のポリ-α-グルタミン酸誘導体の製造方法であって、
(C1-C10)アルキルカルボニル;
(C4-C8)シクロアルキルカルボニル;
(C2-C6)カルボキシアルキルカルボニル;
(C6-C10)アリールカルボニル;
(C6-C10)アリール(C1-C10)アルキルカルボニル;
(C1-C10)アルキル(C6-C10)アリールカルボニル;
ヘテロ芳香環が1以上の窒素、酸素または硫黄原子を含有する(C5-C10)ヘテロアリールカルボニルおよび(C5-C10)ヘテロアリール(C1-C10)アルキルカルボニル;ならびに
D-またはL-アミノ酸および非天然アミノ酸残基;より選択される)
該方法が、
a)式(II)のα-グルタミン酸N-カルボン酸無水物の第三級γ-エステル
を、水中または、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン/DMFおよび1,4-ジオキサン/テトラヒドロフラン混合物より選択される有機溶媒中、カリウムtert -ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン、ジメチルアミノピリジンおよびL-グルタミン酸-γ-tert-ブチルエステルより選択される開始剤を用いて重合し、式(III)の化合物を得る工程:
b)上記の工程a)に従って得られた式(III)の化合物
c)式(V)の化合物を加水分解して、式(IV)の化合物を得る工程
を含む、方法。 - (C1-C10)アルキルカルボニルがアセチルまたはブチリルである、請求項8に記載の方法。
- (C4-C8)シクロアルキルカルボニルがシクロプロピルカルボニル、シクロブタンカルボニル、またはシクロヘキシルカルボニルである、請求項8に記載の方法。
- (C2-C6)カルボキシアルキルカルボニルがスクシニルである、請求項8に記載の方法。
- (C6-C10)アリールカルボニルがベンゾイル、1-ナフトイルまたは2-ナフトイルである、請求項8に記載の方法。
- (C6-C10)アリール(C1-C10)アルキルカルボニルがフェニルアセチルまたはフェニルブチリルである、請求項8に記載の方法。
- (C1-C10)アルキル(C6-C10)アリールカルボニルがo-、m-またはp-トリルである、請求項8に記載の方法。
- (C5-C10)ヘテロアリールカルボニルがニコチノイル、N-メチルピロール-3-カルボニル、3-チオフェンカルボニルまたは3-キノリンカルボニルである、請求項8に記載の方法。
- (C5-C10)ヘテロアリール(C1-C10)アルキルカルボニルが3-ピリジルアセチルである、請求項8に記載の方法。
- D-またはL-天然アミノ酸残基が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、リシン、ピログルタミン酸、フェニルアラニン、トリプトファンおよびシステインに由来するものである、請求項8に記載の方法。
- アミノ酸残基がフェニルアラニン残基である、請求項17に記載の方法。
- DまたはL非天然アミノ酸残基が、β-アラニン、α,α-ジメチルグリシン、α-フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、3-アミノ-3-(4-メチルフェニル)プロピオン酸、および2-(1-アミノシクロペンチル)酢酸に由来する残基である、請求項8に記載の方法。
- 式(IV)のポリ-α-グルタミン酸誘導体、および、無機酸または塩基とのそれらの塩:
(C1-C10)アルキルカルボニル;
(C4-C8)シクロアルキルカルボニル;
(C6-C10)アリールカルボニル;
(C6-C10)アリール(C1-C10)アルキルカルボニル;
(C1-C10)アルキル(C6-C10)アリールカルボニル;
ヘテロ芳香環が1以上の窒素、酸素または硫黄原子を含有する(C5-C10)ヘテロアリールカルボニルおよび(C5-C10)ヘテロアリール(C1-C10)アルキルカルボニル;
D-またはL-アミノ酸および非天然アミノ酸残基より選択される。 - R1COがD-またはL-ピログルタミン酸残基であり、N-末端遊離アミンの含量が1%w/w未満、好ましくは0.2%w/w未満である、請求項19に記載の化合物。
- 式(V)のポリ-α-グルタミン酸誘導体:
(C1-C10)アルキルカルボニル;
(C4-C8)シクロアルキルカルボニル;
(C6-C10)アリールカルボニル;
(C6-C10)アリール(C1-C10)アルキルカルボニル;
(C1-C10)アルキル(C6-C10)アリールカルボニル;
ヘテロ芳香環が1以上の窒素、酸素または硫黄原子を含有する(C5-C10)ヘテロアリールカルボニルおよび(C5-C10)ヘテロアリール(C1-C10);ならびに
D-またはL-アミノ酸および非天然アミノ酸残基より選択される。 - ポリ-α-グルタミン酸の薬物動態的特性を調整するのに適切な部分でさらに官能化することができる基で-NH2末端が置換されたポリ-α-グルタミン酸。
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