JP2009535072A - 非侵襲性のグルコースセンサ - Google Patents
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Abstract
分析物レベルの測定に基づき、HO活性度、特に、血糖値を感知する装置及び方法であって、前記分析物はカルボキシヘモグロビンである。好ましい実施形態において、HO活性度及び/又は血糖値が、中間のCOレベルを決定することによりHb−COレベルから外挿される。当該装置及び方法は、非侵襲性であることが好ましい。
Description
本発明は、血液における分析物レベルを決定する装置及び方法に関し、特に、血液におけるグルコースレベルを非侵襲的に決定する装置及び方法に関する。
糖尿病は、糖血症、すなわち、血液におけるグルコースの濃度の制御という生物学的メカニズムの不全に関する疾患である。日中の糖血症の制御に寄与するために、及び、糖尿病−中でも、眼中に起こる複雑な変性疾患は、特に、網膜症、ブドウ膜の代謝性疾患、又は白内障である−に苦しむ患者に起こり得る多数の生理学的な問題を減少させるために、血糖値を可能な限り多くモニターしなければならない。このモニタリングは、いつ及びどの位の量でインスリンを注射する必要があるかを決定することに寄与するため必須である。従って、痛みを伴い且つ感染源の可能性を秘めた処置であるフィンガープリックを一日に何度も使用する必要のない非侵襲性のグルコースセンサが、患者に対する適切なモニタリングの頻度を上げるために非常に望まれている。
種々のシステムが、血糖を非侵襲的にモニターするために提案されてきた。それらのシステムは、一般的に、組織試料を照射するために1又は複数の波長を用いた、赤外領域/中赤外領域におけるグルコースの吸光に主として基づく分光学的な技術に依拠している。組織試料は、通常、指先又は耳たぶ等の、血管は十分にあるが皮膚層は多すぎない身体部分である。反射した及び/又は透過した光強度が収集及び分析され、グルコースレベルが、吸光度データ及び収集されたスペクトルに基づき計算される。そのような近赤外分光に基づくセンサは、米国特許第4,655,225号に開示されており、血糖値測定が、指を透過する赤外線を分析することにより行われている。光源は1000から2500nmの範囲を有し、血糖値は2つの好ましい波長を用いて決定される。
しかし、いくつか他の物質が、グルコースを感知するために使用される波長で強い分光学的特性を有している。従って、水、塩、又は脂肪等のこれらの分子は、グルコースレベルの測定を妨げ、全ての物質の重複したスペクトルバンドにより下手な選択をしてしまう恐れがある。他の情報に隠れた関連するグルコースの情報を抽出することができるモデルを開発するために、非常に重複したスペクトルは、関連するグルコース値と共に、多変量較正の計算及び相当数の較正スペクトルの使用を必要としている。
さらに、現在の非侵襲性グルコースセンサの精度は、一般的におよそ1.6mmol/Lであるけれども、好ましい精度は、1mmol/L程度である。従って、改善された選択性及び感度が非侵襲性グルコース測定のために必要とされている。
従って、信頼でき且つ精密な方法で血液内のグルコースレベルを非侵襲的に決定する装置及び方法を提供することが、本発明の目的である。
本発明は、ヘムオキシゲナーゼの活性度及び/又は血糖値を決定する装置を開示しており、当該装置は:血中で生じたCOのレベルを決定するための血中で生じたCOの測定手段、並びに、前記血中で生じたCOのレベルにより前記HO活性度及び/又は前記血糖値を外挿するための第1の外挿手段を含む。
本発明は、血中CO測定を介してHO活性度及び/又は血糖値を決定するよう提案している。適切な外挿は、HO活性度及び血糖値の評価をもたらすことができる。
カルボキシヘモグロビンは、一酸化炭素(CO)のヘモグロビンとの相互作用から生じる安定した化合物である。ヘモグロビンの一酸化炭素に対する親和性は、酸素に対する親和性よりも240倍まで高く、COは酸素を運ぶヘモグロビンに競合的に結合して、酸素を解離させ、組織からその酸素供給を奪っていることを意味している。このように、COは有毒ガスであり、その大量の吸入は、失神型めまい、頭痛、次に無力症(激しい脱力感)、及び、最終的には窒息による死を伴う。
Hb−COは、肺内で解離し、そのCO分子を吐き出される息内に放出することができる。さらに、COは、ヒトにおいて内因的に産生される。COの主な供給源は、酵素ヘムオキシゲナーゼ−1(HO−1)により誘発されるビリベルジンへの酵素的なヘムの分解である。この反応による3つの生成物は、ビリルビン、CO、及びフェリチンであり、ヘムの分解において産生されるCOは、ヘモグロビンに結合してカルボキシヘモグロビンを形成する。所与の期間に体内において内因的に産生されるCOの量は、血中で生じたCOと呼ばれる。
このように、吐き出された息におけるCOは、肺内でのHb−CO解離から生じるCOだけでなく、ヘムの分解において産生されたCOを含むことができる。
従って、息において測定されるCOの量は、血中Hb−COレベルに直接結びつけられ、また、血流内に吸収されていたCO量の程度でもある。血中COは血中で生じたCOを含み、さらには、ヘムの分解はヘムオキシゲナーゼにより誘発されるので、血中COの量は血中Hb−CO及びHO活性度に結びつけることができる。
加えて、吐き出されたCOのレベルに対する糖尿病の作用が研究されている(Paredi P, Biernacki W, Invernizzi G, Kharitonov SA, Barnes P, “Exhaled carbon monoxide levels elevated in diabetes and correlated with glucose concentration in blood”, Chest 116 (4), 1007-1011 (1999))。息における吐き出されたCOのレベルは、糖尿病に苦しむ患者において高いと判り、吐き出されたCOと血糖値の間に相関性を示すことができた。経口グルコース負荷試験(OGTT)において、血糖値の増加(3.9から5.5mmol/L)は、吐き出されたCOの増加(3.0から6.3ppm)と不随した。
この関係は、グルコースによる酵素ヘムオキシゲナーゼの活性化(R. Henningsson, P. Alm, P. Ekstroem, I. Lundquist, “Heme Oxygenase and Carbon Monoxide: Regulatory Roles in Islet Hormone Release”, Diabetes 48, 66-77 (1999))、及び、インスリン分泌に対するCOの正の調節等、種々の要因により説明することができ、それによって、急なCOレベルの増加は、グルコースレベルの変化に応じて活性化された対抗制御的機構の一部であり得る。高血糖により誘発される酸化的ストレスに応じたHO活性の反映でもあり得る。従って、HO酵素の活性化によって、ヘムの分解により産生されるCOが増加し、従って、吐き出されるCOが増加する。
要約すると、ヘムオキシゲナーゼとCOの関係は、図1に示されている(単純化された)モデルにより説明することができる。
第一に、例えば、血糖値において小さな変化がある。これにより、酵素ヘムオキシゲナーゼ(HO)が活性化され(図1の矢印1)、ヘムをビリルビン、CO、及びフェリチンに分解する。
これにより形成されるCO分子は、ヘモグロビン(Hb)にすぐに結合してHb−COを形成する(図1の矢印2)。COに対するヘモグロビンの親和性は、酸素に対するヘモグロビンの親和性の240倍までであり、この過程を非常に速くしている。全てのCOがHb−COにすぐに結合し、その後、Hb−COが肺内で解離する時に、COはゆっくりと放出及び吐き出されることが予想される(図1の矢印3)。
しかし、そのCOのうち一部が、Hb−COに結合する前に肺を介して逃避できるということも可能である(図1の矢印4)。
従って、血中Hb−COレベルと吐き出された息におけるCOレベルの第1の相関性は、CO中毒の研究から既知であり、同時に、糖尿病の研究により、第2の相関性が、前記吐き出された息におけるCOレベルと血糖値との間に存在することが証明されている。本発明は、前述の2つの関係を利用することを示唆しており、この組合せは、HO活性の新たな外挿を前記血中Hb−COレベル及び息のCOレベルから生じる。HOは、抗炎症性、抗アポトーシス性、及び、抗増殖性の機能を示し、その有益な効果は、アテローム性動脈硬化症及び子癇前症のように多様な疾患において現在説明され:HOの活性をモニターすることは、酵素に保護を与えさせる機構の理解に寄与する方法である。
さらに、この組合せは、継続的なモニタリングを可能にする血糖値における有利な測定ももたらす。日中の糖血症の制御に寄与するために、及び、糖尿病−中でも、眼中に起こる複雑な変性疾患は、特に、網膜症、ブドウ膜の代謝性疾患、又は白内障である−に苦しむ患者に起こり得る多数の生理学的な問題を減少させるために、血糖値は、可能な限り頻繁にモニターされなければならない。このモニタリングは、いつ及びどの位の量でインスリンを注射する必要があるかという決定に寄与するために必須である。
本発明の例証的な実施形態において、HO活性度及び/又は血糖値は血中で生じたCOレベルから外挿することができ、Hb−COの解離から生じるCOは測定においてバックグラウンド信号を表すけれども、所与の期間に体内において産生されたCO、及び、肺内に逃避したCOのみが、グルコースに結びつけられ得ると仮定される。
実際、Hb−COは非常に遅い半減期を有しており、COは吐き出される息にただゆっくりと放出されるということを意味している。Hb−COは、都市又は地方等の、周囲のCOのレベル、従って血中COのレベル、並びに、いかなるCOの変化による効果の平均も異なっている一般的な環境の典型を示すことができる。
従って、血中で生じたCOの測定手段及び外挿手段を提供することにより、HO活性度及びグルコースレベルを決定することができる。この方法では、全て又はいつも同じ割合の、ヘムの分解から生じるCOが、ヘモグロビンに結合することなく、直接肺内に放出され、ヘムオキシゲナーゼの活性及びグルコースに結びつけられ得るということが想定される。
本発明の特定の態様によると、前記血中で生じたCOの測定手段は、息において息のCOレベルを感知するための息のCO感知手段、血中カルボキシヘモグロビン(Hb−CO)レベルを感知するためのHb−CO感知手段、並びに、前記Hb−COレベル及び前記吐き出されたCOレベルにより、前記血中で生じたCOレベルを外挿するための血中で生じたCOレベルの外挿手段を含む。
実際は、全息のCOは、前記血中で生じたCO、及び、Hb−COを形成するヘモグロビンに結合した前記COを含む。従って、息のCO感知手段を提供することにより、息において息のCOレベルを決定することができる。同様に、Hb−CO感知手段を提供することにより、血中カルボキシヘモグロビン(Hb−CO)レベルを決定することができる。次に、前記血中で生じたCOを、Hb−COレベルの関数及び息レベルの関数として外挿することができる。
従って、前記血中で生じたCOレベルの外挿手段は、計算されたCOレベルを前記血中Hb−COレベルにより計算するためのCO計算手段をさらに含むことができる。吐き出された息において測定されたCOの量を血中Hb−COレベルに変換する関係(“Carboxyhemoglobin Levels”, http://www.indsci.com/docs/Gas_Carboxy_Intrinsic.pdf)は、特にCO中毒を研究する場合に周知である。COレベルを計算するようされた計算手段を提供することにより、感知した血中Hb−COレベルからCOレベルを演繹することができる。血中Hb−COから外挿された前記COレベルは、計算されたCOレベルと呼ばれる。
例えば、前記息のCO感知手段は、吸入されたCOレベルも吐き出されたCOレベルも測定するようされている。実際、吐き出されたCOの量は、前述のように、Hb−COの量、及び、血中で生じたCOの量に依拠している。さらに、吸入されたCOも、少なくとも部分的に再度吐き出すことができる。それ故に、吸入されたCOレベルも吐き出されたCOレベルも測定するようされたCO感知手段を提供することにより、吐き出されたCOレベルに寄与するもの全てを考慮に入れることができ、従って、測定はより正確になり得る。
一実施形態において、前記息のCO感知手段は光学的ガスセンサである。該センサは、例えば、直接吸収分光法、光音響分光法、キャビティリングダウン分光法、又は、キャビティリークアウト分光法(cavity leak-out spectroscopy)を使用することができる。
従って、前記血中で生じたCOレベルは、前記吐き出されたCOレベル、前記吸入されたCOレベル、及び前記計算されたCOレベルの関数である。
本発明は、ヘムオキシゲナーゼ活性度及び/又は血糖値を決定する装置も開示しており、当該装置は、血中カルボキシヘモグロビン(Hb−CO)レベルを感知するためのHb−CO感知手段、並びに、前記Hb−COレベルに従い前記HO活性度及び/又は前記血糖値を外挿するための第2の外挿手段を含む。
血糖値及び/又はHO活性度の測定は分析物レベル測定を介して行うことができ、前記分析物はカルボキシヘモグロビン(Hb−CO)である。適切な外挿は、血糖値及び/又はHO活性度の評価をもたらすことができる。
図1を再度参考にすると、ヘムオキシゲナーゼと一酸化炭素の関係が説明されている。血糖値における小さな変化がヘムオキシゲナーゼを活性化し、従って、ヘムの分解を誘発している。形成されたCO分子はヘモグロビンに部分的に結合し、肺内で分離してCOを放出するHb−COを形成している。血中Hb−COレベルと吐き出された息におけるCOレベルの相関性は、CO中毒の研究から既知であり、同時に、糖尿病の研究により、第2の相関性が、前記吐き出された息におけるCOレベルと血糖値との間に存在することが証明されている。本発明の第2の好ましい実施形態は、これらの関係を利用することを示唆しており、さらに、非常に有利な方法において、この組合せは、前記血中Hb−COレベルからのHO活性度及び血糖値の新たな外挿を生じている。
このように、Hb−CO感知手段及びグルコースレベルの外挿手段を含んだ装置を提供することにより、血中Hb−COレベルを、第1のステップにおいて感知することができ、前記感知された血中Hb−COレベルに基づいて血糖値及び/又はHO活性度の測定を導いている。
一実施形態において、前記第2の外挿手段は、前記Hb−COレベルにより一酸化炭素レベルを計算するためのCOレベル計算手段を含む。さらに、前記第2の外挿手段は、前記計算されたCOレベルにより前記血糖値を計算するためのグルコースレベル計算手段をさらに含む。
吐き出されたCOとHb−COとの第1の外挿を提供することによって、前記COレベル計算手段によりCOレベルを計算することができ、さらに、類似の方法で、グルコースレベル計算手段は、吐き出されたCOと血糖値との外挿を用いて前記血糖値を計算することができる。
さらに、本発明による装置は、前記COレベルによる前記グルコースレベルの計算に周囲のCOレベルを含むためのCOレベルの較正手段を含むことができる。
実際に、一般的な環境に応じて周囲のCOレベルは変動し、従って、血中COレベルに影響する場合がある。例えば、血中COレベルは、地方よりも都市において高い場合がある、又は、汚染の程度及び他の外因に依拠する場合がある。血糖値の外挿は、Hb−COレベルからのCOレベルの一外挿に依拠するため、前記外挿された血糖値は、前記周囲のCOレベルに応じて変化し得る。従って、血糖値の外挿が正しい値を導いていることを確実にするために、周囲のCOレベルを考慮することが必要になる。
例証的な実施形態において、前記COレベルの較正手段は、周囲のCOレベルを感知するためのCO感知手段、及び、前記周囲のCOレベルに反応してHb−COレベルをモデリングするためのモデル手段を含むことができる。従って、周囲のCOレベルにおける変化の結果としてHb−COレベルにおける変化を計算するための、並びに、おそらく、心拍数、呼吸数、及び他の物等の他のパラメータに対するモデル手段を提供することにより、グルコースレベルの測定の精度を改善することができる、又は、較正間の時間を増やすことができる。
最も好ましくは、前記Hb−CO感知手段は非侵襲性である。いくらかの侵襲性及び非侵襲性のヘモグロビンセンサ(カルボキシヘモグロビン、オキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン等のヘモグロビン化合物を含む)が、特にCO中毒を検出するために開発されている。非侵襲性のHb−CO感知手段を好んで使用することにより、非侵襲性の血糖感知装置を提供することが可能になり、このことは、侵襲性のグルコース検出器の不便に耐える必要なく、日中に何度も血糖値を感知するために必要とされている。
本発明による装置は、外挿により得られた前記HO活性度及び/又は前記血糖値を較正するための較正手段をさらに含むことができる。
実際、HO活性度及び/又は血糖値がHb−COの直接測定により決定される場合、血中Hb−COレベルが、多くのパラメータ及び生理的な機能、特に喘息、高血圧、敗血症、又は子癇前症により影響される可能性があるように、その直接測定は種々のパラメータにより影響される可能性がある(D. Morse, A.M.K. Choi, “Heme Oxygenase-1. The ‘Emerging Molecule’ Has Arrived?, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 27, 8-16 (2002))。外挿されたグルコースレベルは、最新のHb−COレベルに応じて変化し得る。従って、本発明による装置は、Hb−COとグルコースの、並びにHO活性度の関係を較正するために、グルコースレベルの較正手段を含んでいることが好ましい。
血糖値が血中で生じたCOレベルにより決定された場合、異なる種類の一酸化炭素が感知及び計算され、従って、外挿中の本当の血糖値からの逸脱を潜在的に導いている。従って、異なる外挿が使用される場合に多くあるように、血糖値測定の精度を改善するために較正が必要とされ得る。HO活性度は前記血中で生じたCOの量に直接結びつけることができるため、較正が確かに必要とされる場合がある。
前記較正手段は、参照グルコースレベルを感知するための参照グルコース感知手段、並びに/又は、異なる測定時間に得られた前記血糖値及び/若しくは前記HO活性度の値を比較するための比較手段のうち少なくとも1つを含むことができる。
異なる種類の較正が熟慮される。1つの選択肢は、参照グルコース感知手段を用いて参照グルコースレベルを感知することである。この場合、較正手段は参照グルコースレベルを感知するよう、及び、前記外挿されたグルコースレベルを前記参照グルコースレベルに合わせるようなされ得る。
別の選択肢は、異なる測定時間に得られた前記血糖値及び/又は前記HO活性度の値を比較するための比較手段に依拠することができる。
使用者のニーズ並びに検出されるもの、ヘムオキシゲナーゼ活性度及び/又は血糖値に応じて、較正手段は、前述の較正における選択肢のうち1つ又はどちらも含むことができる。
前記グルコースレベルの較正手段は、定期的に、できる限り毎日、参照グルコースレベルを感知するよう、及び、前記外挿されたグルコースレベルを前記参照グルコースレベルに合わせるようなされ得る。
実際、特に、感知された血中Hb−COにより血糖値が直接決定される場合に、血中Hb−COレベルが多くのパラメータ及び生理的な機能により影響され得るように、種々のパラメータが測定に影響する恐れがある。これらの血中Hb−COレベルに影響する他のの生理的な機能は、一般的に、時間の経過に伴ったHb−COレベルの遅い変化を生じる。従って、特定時間の後、グルコースの測定を再較正することが熟慮される。この較正は、定期的に、例えば1日1回行われることが好ましい。
一方、血中で生じたCOレベルにより血糖値が決定される場合も、いつも同じ割合の生じたCOが肺を介して直接逃避すると仮定されるため、較正が必要であり得る。例えば、周囲のCOが血中Hb−COのレベル、従ってヘモグロビンのレベルに影響する等、一般的な環境に応じてこの割合は変動するということがあり得る。しかし、この場合、血中Hb−COは、血中COのバックグラウンド測定として考慮されるということも判る。
一実施形態において、前記参照グルコース感知手段は、参照に必要な明確な精度及び性能を示すフィンガースティックタイプのグルコースセンサである。
一実施形態において、前記比較手段は、以下の比較のうち少なくとも1つを行うようされている:前記HO活性度の値、前記息のCOに対する前記血中で生じたCOの比、前記計算されたCOに対する前記血中で生じたCOの比、異なる測定時間に得られる前記値及び比。
実際に、糖尿病等の起こり得る疾患をモニターするために、比較手段は、参照測定値と共に、時間の経過に伴い種々のパラメータの発展をモニターするための道具として有用であり、異なる時間に別のセンサ又は同じセンサで行うことができる。
前記Hb−CO感知手段は、少なくとも0.5%のHb−CO感知精度を提供するようなされ得る。実際に、上記の外挿データの分析により、1.6mmol/Lの血糖値の変化は、3.3ppmの吐き出されたCOの変化に、続いて、約0.53%のHb−COに一致することが示されている。従って、非侵襲性のHb−CO検出器は、おおよそ0.5%よりも良い精度を有することが必要になるであろう。好ましいグルコースの精度は、1mmol/Lの精度であり、0.3%というHb−COの精度に一致する。血糖の測定値は較正されるため、血中Hb−COレベルの正確な絶対値を測定する必要はないが、その代わりに、測定の繰り返し性が非常に重要なものであることが判る。
Hb−COの分光学的特性及び吸収性に応じて、多くの異なる非侵襲性カルボキシヘモグロビンセンサを使用することができる。
従って、本発明の一実施形態において、前記Hb−CO感知手段は:複数の波長で組織試料を照射するための照射手段、透過及び/又は反射された光を収集するための収集手段、並びに、透過、放射、及び/又は反射された光強度に反応してHb−COレベルを計算するための計算手段を含むことができる。
吸光度のデータに基づいた酸素測定法に類似の技術が熟慮される。酸素測定法は、ヘモグロビンレベルを測定するために使用される技術であり、動脈ベッドが増加した収縮期容量から拡張する場合に、脈動流中に存在する増加した吸光度を測定する。通常、酸素測定法は、組織試料を透過する異なる波長での光の透過度を測定する。種々のヘモグロビン化合物(酸化ヘモグロビン、還元ヘモグロビン、及びカルボキシヘモグロビン)は、同じ吸収スペクトルを有していないため、その濃度は、異なる波長における相対吸光度から決定することができる。
交互に、前記Hb−CO感知手段は、複数の波長で組織試料を照射するための照射手段、透過及び/又は反射された光を収集するための収集手段、前記複数の波長からのスペクトルバンドに応じて、透過及び/又は反射された光を分離するための分光手段、並びに、分離された透過/反射された光強度により前記Hb−COレベルを計算するためのHb−CO計算手段を含むことができる。
従って、Hb−COレベルを信号灯の強度から決定することができる分光及び干渉技術が熟慮される。感知技術は、ラマン分光法、光音響分光法、直接吸収分光法、蛍光分光法、光コヒーレンス断層撮影法、熱放射分光法、熱放射分光法、及び、拡散反射分光法を含むことができる。干渉分光法が使用される場合、光コヒーレンス断層撮影法のように、光源は少なくとも2つのビーム、参照光、及び、通常組織試料上で反射されるプローブ光に割れる。異なるパス上を伝わった後プローブ及び参考光は組み合わされ、干渉分光が得られ、その特徴は組織試料の特性及び組成物に応じている。好ましい装置は、マイケルソン干渉計又はマッハツェンダー干渉計を使用して、組織からの光の反射を測定することができる。
多くの異なる励起及び/又は信号波長が使用された場合に、満足のいく結果を得ることができ、測定の精度を改善している。
前記複数の波長は、カルボキシヘモグロビンが最も強い吸光度を有する約450nmから約1900という範囲内にある。前記複数の波長は、改善された信頼性及び精度のために、いかなる数の波長も、好ましくは少なくとも3つ以上の波長を含むことができる。
前記照射手段は、光源、とりわけ、発光ダイオード、レーザー、ハロゲン源、又は、いかなる他の光源も含むことができる。異なる幅及びコヒーレンスの供給源、特に、白色光源、広帯域又は単色の光源が熟慮される。後者において、1つの照射光を組織上に提供するために、多重化手段も連合させることができる。加えて、前記照射手段は、光を集束するための、1又は複数のレンズ、光ガイド手段、反射鏡又は集束手段を含んだイメージングオプティクスをさらに含み、光を組織試料に向けることができる。
適した収集手段及び分光手段は、前記複数の波長の範囲で検出窓を有する、フォトダイオード若しくはアバランシフォトダイオード、積分球、光度計、又は、いかなる適した光電子光学の構成要素、波長選択装置、光スペクトル分析器、分光計のような検出器も含むことができ、その解像度は前記複数の波長により規定された範囲全体を数nm超えた解像度であり得る。好ましくは、検出器は波長の範囲にわたり一定の感度を有している。
さらに、前記収集手段は、波長の範囲にわたり一定又は明確な反応を有して、異なる波長の光を分波するための分波手段、感知した信号を増幅するための増幅手段、濾光手段も含むことができる。
計算手段は、当技術分野では周知の濾光手段、信号処理手段、及び、技術を含む。
さらに、例えばファイバ―オプティクスを有するフリーオプティクス(free optics)又はインテグレーテッドオプティクス(integrated optics)を使用することができると判る。
一般的に、組織試料は、指又は耳たぶ等の血液が豊富な組織である。網膜におけるHb−COレベルを測定することにより、糖尿病のために網膜が傷つくというリスクの徴候を示すことができるため、又は、糖尿病を検査するため、特に関心のある別の組織は網膜である。本発明による網膜のグルコースセンサは、反射分光技術を使用することができる。眼において測定する場合には、眼の透明度を考慮に入れなければならない。しかし、ヒトの眼における透明度の範囲、すなわち400〜900nmという範囲内に強烈なHb−COの分光学的特徴がある。
従って、本発明は、ヘムオキシゲナーゼ活性度及び/又は血糖値を決定する方法も提唱しており、当該方法は、血中で生じたCOレベルを決定するステップ、並びに、前記血中で生じたCOレベルにより前記ヘムオキシゲナーゼ活性度及び/又は前記グルコースレベルを外挿するステップを含む。
前記HO活性度及び/又は前記グルコースレベルを外挿するステップは、息において息のCOレベルを感知するステップ、血中カルボキシヘモグロビン(Hb−CO)レベルを感知するステップ、並びに、前記Hb−COレベル及び前記息のCOレベルにより、前記HO活性度及び/又は前記血中で生じたCOを外挿するステップを含む。
一実施形態では、前記グルコースレベル及び/又は前記HO活性度を外挿するステップにおいて、息のCOレベルを感知するステップは、吐き出されたCOレベル及び吸入されたCOレベルを感知するステップを含み、前記血中で生じたCOレベルを外挿するステップは、前記Hb−COレベルにより一酸化炭素(CO)レベルを計算するステップを含み、前記血中で生じたCOは、前記計算されたCOレベル、前記吐き出されたCOレベル、及び、前記吸入されたCOレベルの関数である。
本発明は、HO活性度及び/又は血糖値を非侵襲的に決定する方法も提供しており、当該方法は、血中カルボキシヘモグロビン(Hb−CO)レベルを感知するステップ、並びに、前記Hb−COレベルにより前記HO活性度及び/又は前記グルコースレベルを外挿するステップを含む。
前記HO活性度及び/又は前記グルコースレベルを外挿するステップは、前記Hb−COレベルにより一酸化炭素(CO)レベルを計算するステップ、並びに、前記計算されたCOレベルにより前記グルコースレベルを計算するステップを含む。
本発明による方法は、外挿により得られた前記グルコースレベル及び/又は前記HO活性度を較正するステップをさらに含むことができる。血中Hb−COを感知するステップは、非侵襲性であり得る。
最後に、本発明は、請求項1〜6、12〜21のいずれか1項に記載の装置を用いた請求項22〜24、27〜28のいずれか1項により、並びに/又は、請求項7〜21のいずれか1項に記載の装置を用いた請求項25〜28のいずれか1項によりヘムオキシゲナーゼ活性度及び/又は血糖値を非侵襲的に決定する方法を提供する。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の好ましい実施形態の詳細から、例によってのみ、及び、付随する図面を参考にして明らかになる。
図において、同じ数の参照記号は類似の構成要素を言及している。
図2は、本発明の第1の好ましい実施形態によるHO活性度及び/又は血糖値を決定する装置の機能図である。
当該装置は、血中で生じたCOの測定手段を含み、それによって血中で生じたCOは決定され、前記血中で生じたCOは、所与の期間に(例えば患者の体内においてヘムの分解により)産生されるCOの量として規定される。さらに、当該装置は、前記血中で生じたCOによりHO活性度及び/又は血糖値を外挿するための外挿手段80を含む。
前記血中で生じたCOの測定手段は、息のCO感知手段50、Hb−CO感知手段10、血中で生じたCOの外挿手段60を含む。
息のCO感知手段50は、患者の吸入された息も吐き出された息も測定するようなされ得る。好ましくは、息のCO感知手段50には、患者の息のうち少なくとも一部が流れ通るガス管52が供給されている。患者が吸入する際、ガスは息のCO感知手段50から離れ、患者が吐き出した際、ガスは息のCO感知手段50に向かって移動する。この方法で、吸入及び吐き出された息におけるCOの濃度を測定することができる。
息のCO感知手段50は、例えば、直接吸収分光法、光音響分光法、キャビティリングダウン分光法、又は、キャビティリークアウト分光法(CALOS)を用いた光学的ガスセンサであり得る。
当該装置は、吸光及び/又は分光技術を用いた、血中Hb−COレベルを測定するようなされた、好ましくは非侵襲性センサであるHb−CO感知手段10をさらに含む。Hb−CO感知手段の好ましい実施形態は、図4及び5を参考にしてより詳細に記述される。
息のCO感知手段50及びHb−CO感知手段10からのデータは、血中で生じたCOの外挿手段60により処理される。第一に、CO計算手段62が、COレベルとHb−COレベルとの周知の外挿法を用いて、前記Hb−COレベルによりCOレベルを計算する。次に、前記血中で生じたCOレベルが、吸入されたCOレベル、吐き出されたCOレベル、及び、計算されたCOレベルの値を用いて決定される。
前記血中で生じたCOレベルから、HO活性度も血糖値も計算することができる。
当然、前記血中で生じたCOの測定手段、CO計算手段62、及び、外挿手段60、80にも、全ての必要な電子機器、信号処理、及び計算手段が供給される。
Hb−CO感知手段10は非侵襲性であるため、HO活性度及び/又はグルコースの感知は、害なく必要な限り行うことができる。前記外挿手段80は、前記血糖値及びHO活性度のデータを記憶するためのディスプレイ及びメモリを含んでいることが好ましい。この特徴は、例えば、患者の状態が改善されたか、又は、悪化したかどうか見るため等、疾患をモニターするのに有用であり得る。
当該装置は較正手段31をさらに含む。該較正手段31は、フィンガースティックセンサ等の、信頼でき且つ精密なグルコースセンサである参照グルコース感知手段35を含む。血糖値が、定期的に、特に1日1回、参照グルコースレベルとしてフィンガースティックセンサ35を用いて測定される。この参照グルコースレベルは、次に、前記外挿されたグルコース値と比較される。従って、前述の比較を行うように、並びに、外挿において前記外挿されたグルコースレベルを前記参照グルコースレベルに合わせる及び割り当てるように、前記較正手段31には、電子機器、ソフト、及び信号処理手段が供給される。この操作は1日1回行うことができ、前記較正手段31は、較正が要求された場合に使用者に警告するために光を放つLEDを有した警報器等の特徴も含むことができる。
さらに、前記較正手段31には、異なる時間に得られた種々のパラメータ間の値を比較するために、時間の経過に伴った種々のパラメータの発展をモニターするための道具として、参照測定値と共に、比較手段32を供給することもでき、比較は異なる時間に別のセンサ又は同じセンサで行うことができる。好ましくは、前記比較手段は、以下の比較のうち少なくとも1つを行うようされている:前記HO活性度の値、前記息のCOに対する前記血中で生じたCOの比、前記計算されたCOに対する前記血中で生じたCOの比、異なる測定時間に得られる前記値及び比。
起こり得る比は、血中で生じたCOと息のCO又は計算されたCOの比であり、それは、この値が、最近生じたCOとより長い期間に生じたCOの比を示しているからである。このように、この比は、CO産生における変化、従ってHO活性度の変化を示すことができる。
従って、図2の装置を以下のように使用することができる。使用者が当該装置を使用し始めた場合、前記フィンガースティックセンサで参照グルコースレベルを測定すること、並びに、血中で生じたCOの測定に基づき第1の外挿されたグルコースレベルの値及び/又はHO活性の値を決定することに本質がある第1のグルコース較正が行われる。これら2つの値は比較され、さらに、前記外挿されたグルコースの値は前記参照の値に合わされる。後に、使用者が新たなグルコースレベルの測定を行う必要がある場合、使用者はグルコースレベルの較正を行う必要はない。
さらに、例えば1日等の所与の期間のコースにおいて、全ての下記のHO活性度及び/又はグルコースの測定値は、血中Hb−COレベル、吐き出されたCOレベル、及び吸入されたCOレベルという感知された値に基づく血中で生じたCOレベルの測定に続き、グルコースレベルの値及び/又はHO活性度を決定するための、全ての必要な計算ステップ及び任意選択で較正も有する外挿に本質がある。
図3は、本発明の第2の好ましい実施形態によるHO活性度及び/又は血糖値を決定する装置の機能図である。当該装置は、比侵襲性のHb−CO感知手段10、グルコースの外挿手段20、及び、グルコースレベルの較正手段30を含む。
Hb−CO感知手段10は、吸光及び/又は分光技術を用いた、血中Hb−COレベルを測定するようされた、好ましくは非侵襲性のセンサである。Hb−CO感知手段の好ましい実施形態は、図4及び5を参考にしてより詳細に記述される。
グルコースレベルの外挿手段20は、COレベル計算手段25及びグルコースレベル計算手段28を含む。COレベル計算手段25には電子機器、信号処理、及び計算手段が供給されており、血中Hb−COと吐き出されたCOの周知の関係を用いて、前記Hb−COレベルによりCOレベルの値を計算するようなされている。同様に、前記グルコースレベル計算手段28にも、前述の吐き出されたCOと血糖値の関係を用いて、前記グルコースレベルを計算するために、全ての必要な電子機器、信号処理、及び計算手段が供給される。
Hb−CO感知手段は非侵襲性であるため、グルコースの感知は、害なく必要な限り行うことができる。前記グルコースレベルの外挿手段20は、前記グルコースレベルのデータを記憶するためのディスプレイ及びメモリを含んでいることが好ましい。この特徴は、やがて血糖値をモニターするのに有用であり得る。
当該装置はグルコースレベルの較正手段30をさらに含み、Hb−COレベルは、例えば喘息等の、一般的に時間の経過に伴いHb−COの遅い変化をもたらす他の生理的要因によっても影響されるため、較正が必要とされる。
前記グルコースレベルの較正手段30は、フィンガースティックセンサ等の、信頼でき且つ精密なグルコースセンサである参照グルコース感知手段35、及び、調整手段38を含む。血糖値が、定期的に、特に1日1回、参照グルコースレベルとしてフィンガースティックセンサ35を用いて測定される。この参照グルコースレベルは、次に、Hb−CO測定に続く外挿を介して得られた前記外挿されたグルコース値と比較される。従って、前述の比較を行うように、並びに、外挿において前記外挿されたグルコースレベルを前記参照グルコースレベルに合わせる及び割り当てるように、前記調整手段38には、電子機器、ソフト、及び信号処理手段が供給される。この操作は1日1回行うことができ、前記調整手段38は、較正が要求された場合に使用者に警告するために光を放つLEDを有した警報器等の特徴も含むことができる。較正が行われない限り、Hb−COの感知は可能でないことも熟慮される。
さらに、周囲のCOレベルは、血中COレベル、従って、グルコースレベルの測定に影響を与える恐れがあるため、当該装置には、前記COレベルによる前記グルコースレベルの計算に周囲のCOレベルを含むためのCOレベルの較正手段40も供給され得る。該COレベルの較正手段40は、前記周囲のCOレベルに反応してHb−COレベルをモデリングするためのモデル手段48と共に、当技術分野では一般的に既知のガス検出器等のCO感知手段45から成る。モデル手段は、周囲のCOレベルにおける変化の結果としてHb−COレベルの変化を評価するためのモデルを含むことができる。おそらく、心拍数、呼吸数、及び他の物等の他のパラメータも、考慮に入れることができる。繰り返すが、全ての必要な電子機器及び信号処理手段が、前記モデル手段48に供給される。
従って、図3の装置を以下のように使用することができる。使用者が当該装置を使用し始めた場合、前記フィンガースティックセンサで参照グルコースレベルを測定すること、並びに、Hb−COレベルの測定に基づき第1の外挿されたグルコースレベルの値を決定することに本質がある第1のグルコース較正が行われる。これら2つの値は比較され、さらに、前記外挿されたグルコースの値は前記参照の値に合わされる。後に、使用者が新たなグルコースレベルの測定を行う必要がある場合、使用者は、例えば1日等の所与の期間グルコースレベルの較正を行う必要はない。別の較正も周囲のCOレベルを含むことができ、周囲のCOレベルは、簡単なガス検出器を介して測定され、周囲のCOの変化量に反応してHb−COレベルの変化量を決定するためのモデルに含まれている。この較正は、各グルコースレベルの測定に含まれ得る。
さらに、例えば1日等の所与の期間のコースにおいて、全ての下記のグルコースの測定値は、血中Hb−COレベルの測定に続くグルコースレベルの値を決定するための、全ての必要な計算ステップ及び任意選択でCOの較正も有する外挿に本質がある。所与の期間が終了した場合に、使用者は新たなグルコースの較正を行うよう警告され得る。
組織試料における血中Hb−CO、従って、血糖値を測定するための好ましいHb−CO感知手段が図4に描写されており、前記Hb−CO感知手段は、追加の波長を有してパルスオキシメトリと同じ原理に依拠している。
Hb−CO感知手段10は、例えば耳たぶ104等の組織ベッド(tissue bed)に向けられた光源101を含む。光源101は、カルボキシヘモグロビンが強い吸光特性を有する400〜1900nmという範囲の広帯域の光源でありえ、該光源は所与の範囲にわたり一定であることが好ましい。
好ましくは、駆動する電子機器と共に、同じ幅であることが好ましいレーザーダイオード等の単色源が1又は複数使用される。種々の測定を行う及び追加することができる。別の選択肢は、マルチプレクサと共に異なる単色源を使用すること、及び、1回の測定を行うことである。
光源からの光ビームが、光を集めるためのレンズを1又は複数含むイメージングオプティクス103を通り抜ける。次に、光ビームは耳たぶ104上に集められる。耳たぶ104を通り抜ける際に光は吸収され、さらに、第1の一次近似において、吸光度はベールランバート(Beer-Lambert)の法則により与えられる。所与の波長における吸光度は:
動脈ベッドが増加した収縮期容量から拡張する場合に脈動流中に存在する増加した吸光度は、ヘモグロビン構成要素の吸光の程度であり、特に、血中Hb−COレベルを吸光度データから得ることができる。
好ましい波長は、例えば530.6nmと583nm等、異なるヘモグロビン構成要素のピーク吸収に一致する。全体的な精度は、いくつかの波長を使用することにより改善することができる。しかし、差異、すなわち、COレベルが変わる際の信号間の相違が最も重要なパラメータであるため、波長はピークである必要はないことが判る。3つの波長のみが使用される例証的な実施形態において、波長は、630nm、720nm、及び900nmであり得る。
透過した光は、検出器106の方に向けられる。検出器106は、Hb−COを感知するのに使用される波長の範囲、すなわち400〜1900nmにおいて一定の感度を有していることが好ましい。信号処理の後、当技術分野では周知の濾光及び信号処理手段を有する計算手段108を用いて、Hb−COレベルが検出された信号から決定される。
組織試料における血中Hb−CO、従って血糖値を測定するための別のHb−CO感知手段が図5に描写され、前記Hb−CO感知手段は反射分光法に依拠している。網膜におけるHb−COレベルを測定することにより、糖尿病のために網膜が傷つくというリスクの徴候を示すことができるため、又は、糖尿病を検査するよう使用できるため、関心のある好ましい領域は網膜である。
Hb−CO感知手段10は、眼204の方に向けられた光源201を含む。眼において測定する場合には、眼の透明度を考慮に入れなければならない。しかし、ヒトの眼における透明度の範囲、すなわち400〜900nmという範囲内に強烈なHb−COの分光学的特徴がある。従って、光源101は、少なくとも400〜900nmという範囲の広帯域の光源でありえ、所与の範囲において一定であることが好ましい。光源からの光ビームが、光を集めるためのレンズを1又は複数含むイメージングオプティクス203を通り抜ける。次に、光ビームは眼204内に向けられ、網膜205上に集められる。当然、網膜205に対する損傷を必ず引き起こさないようにするために、光源201の強度は十分低くあることが重要である。
網膜から反射した光は、光源201の方に向け直される。しかし、ビームスプリッタ202が、その反射した光を検出器206の方向に送る。検出器206は、網膜におけるHb−COを感知するのに使用される波長の範囲、すなわち400〜900nmにおいて一定の感度を有し、反射された光の吸収スペクトルを測定するための分光計又は光波長分析装置を含んでいることが好ましい。必要の際は、検出された信号を増幅するために、光電子増幅器又は電気増幅器を追加することができる。
次に、濾光及び信号処理手段を含んだ計算手段208を使用して、Hb−COレベルが決定される。
光源101、201は、広帯域の光源であり得るか、又は、駆動する電子機器と共に、同じ幅であることが好ましいレーザーダイオード等の一組の単色源に依拠していることが判る。種々の測定を行う及び追加することができる。別の選択肢は、広帯域の光源の場合、マルチプレクサと共に異なる単色源を使用すること、及び、1回の測定を行うことである。可同調光源をさらに使用することができる。広帯域の光源が熟慮される場合、いくつかの波長で光の強度を測定するために、分光計手段を使用することができる。
このように、実際のHO活性度並びに実際の血糖値を得るための外挿手段と共に血中の分析物レベルを決定することに基づいて、血糖値に結びつけられるHO活性度を決定する装置及び方法が開示されており、較正手段も含まれていることが好ましい。非常に有利な方法において、この装置は、改善された精度及び繰り返し性を有し、非侵襲性の方法で実行することができる。
Claims (19)
- 血糖値を決定する装置であって:
血中で生じたCOレベルを決定するための血中で生じたCOの測定手段、及び
前記血中で生じたCOレベルにより前記血糖値を外挿するための第1の外挿手段
を含む装置。 - 前記血中で生じたCOの測定手段が:
息において吐き出されたCOレベルを感知するための息のCO感知手段、
血中カルボキシヘモグロビン(Hb−CO)レベルを感知するためのHb−CO感知手段、並びに
前記Hb−COレベル及び前記吐き出されたCOレベルにより前記血中で生じたCOレベルを外挿するための血中で生じたCOレベルの外挿手段
を含む、請求項1に記載の装置。 - 前記血中で生じたCOレベルの外挿手段が、計算されたCOレベルを前記血中Hb−COレベルから計算するためのCO計算手段をさらに含む、請求項2に記載の装置。
- 前記息のCO感知手段が、吸入されたCOレベルも吐き出されたCOレベルも測定するようされた、請求項2に記載の装置。
- 前記血中で生じたCOレベルが、前記吐き出されたCOレベル、前記吸入されたCOレベル、及び、前記計算されたCOレベルの関数である、請求項4に記載の装置。
- 血糖値を決定するための装置であって:
血中カルボキシヘモグロビン(Hb−CO)レベルを感知するためのHb−CO感知手段、及び
前記Hb−COレベルに基づき前記血糖値を外挿するための第2の外挿手段
を含む装置。 - 前記第2の外挿手段が:
前記Hb−COレベルにより一酸化炭素(CO)レベルを計算するためのCOレベル計算手段を含む、請求項6に記載の装置。 - 前記第2の外挿手段が、前記計算されたCOレベルにより前記血糖値を計算するためのグルコースレベル計算手段をさらに含む、請求項7に記載の装置。
- 前記計算されたCOレベルによる前記グルコースレベルの計算において、周囲のCOレベルを含むためのCOレベル較正手段をさらに含む、請求項8に記載の装置。
- 前記COレベル較正手段が、
周囲のCOレベルを感知するためのCO感知手段、及び
前記周囲のCOレベルに反応してHb−COレベルをモデリングするためのモデル手段
を含む、請求項9に記載の装置。 - 前記Hb−CO感知手段が:
複数の波長で体の一部を照射するための照射手段、
透過及び/又は反射された光を収集するための収集手段、並びに
透過、放射、及び/又は反射された光の強度に反応してHb−COレベルを計算するためのHb−CO計算手段
を含む、請求項2に記載の装置。 - 前記Hb−COレベルを感知するための前記Hb−CO感知手段が:
複数の波長で体の一部を照射するための照射手段、
透過及び/又は反射された光を収集するための収集手段、
前記複数の波長からのスペクトルバンドに応じて、透過及び/又は反射された光を分離するための分光手段、並びに
分離された透過/反射された光の強度により、前記Hb−COレベルを計算するためのHb−CO計算手段
をさらに含む、請求項11に記載の装置。 - 前記複数の波長が、約450nmから約950nmという範囲である、請求項11に記載の装置。
- 請求項1に記載の装置であって、当該装置が、外挿により得られた前記血糖値及び/又は前記HO活性度を較正するための較正手段をさらに含み、該較正手段が、参照グルコースレベルを感知するための参照グルコース感知手段、及び、異なる測定時間に得られた前記血糖値の値を比較するための比較手段を含む、装置。
- 前記比較手段が以下の比較:
前記吐き出されたCOに対する前記血中で生じたCOの比、前記計算されたCOに対する前記血中で生じたCOの比、異なる測定時間に得られる前記比
のうち少なくとも1つ行うようされた、請求項14に記載の装置。 - 血糖値を非侵襲的に決定する方法であって:
血中で生じたCOレベルを決定するステップ、及び
前記Hb−COレベルにより前記グルコースレベルを外挿するステップ
を含む方法。 - 前記グルコースレベルを外挿するステップが:
息において息のCOレベルを感知するステップ、
血中カルボキシヘモグロビン(Hb−CO)レベルを感知するステップ、並びに
前記Hb−COレベル及び前記息のCOレベルにより、前記HO活性度及び/又は前記血中で生じたCOを外挿するステップ
を含む、請求項16に記載の方法。 - 血糖値を非侵襲的に決定する方法であって:
血中カルボキシヘモグロビン(Hb−CO)レベルを感知するステップ、及び
前記Hb−COレベルにより前記グルコースレベルを外挿するステップ
を含む方法。 - 前記グルコースレベルを外挿するステップが:
前記Hb−COレベルにより一酸化炭素(CO)レベルを計算するステップ、及び、前記計算されたCOレベルにより前記グルコースレベルを計算するステップを含む、請求項18に記載の方法。
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