JP2009531367A - 診断および治療のためのアデノシンおよびイノシンを組み合わせて使用する組成物、方法およびキット - Google Patents
診断および治療のためのアデノシンおよびイノシンを組み合わせて使用する組成物、方法およびキット Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、診断および治療のためにアデノシンおよびイノシンを組み合わせて使用する組成物、方法、およびキットに関する。イノシンが、なお最大効果のまま、副作用を減少させた状態で、アデノシンを減少した服用量で用いられるよう選択されたアデノシン:イノシン重量比で、ある種のアデノシン作用を十分に可能にし、および/または調節することが見出された。これらの2つの天然ヌクレオシドの組み合わせは、各々が薬物動態および安全性プロフィールを有し、診断および治療における即座の使用を見出す。
Description
1.関連出願への相互参照
本願は、2006年3月31日に出願された特許出願第60/787,771号に対する、米国特許法第119(e)条の下での利益を請求する。特許出願第60/787,771号の内容は、参考として本明細書中に援用される。
本願は、2006年3月31日に出願された特許出願第60/787,771号に対する、米国特許法第119(e)条の下での利益を請求する。特許出願第60/787,771号の内容は、参考として本明細書中に援用される。
2.背景
プリンヌクレオシドであるアデノシンは、薬物負荷試験のプロトコールにおける心臓異常および冠状動脈異常の診断、および上室性頻拍症の治療のための臨床診療において幅広く用いられている。アデノシンの強力な血管拡張作用および陰性変時作用に加えて、研究により、アデノシンが心臓、脳および脊髄における虚血性傷害後の再潅流損傷に対する保護作用を有し、強力な抗炎症活性を有し、修復過程を刺激し、血小板凝集を阻害し、外科処置中の疼痛および麻酔要件を軽減し得ることが示されている。
プリンヌクレオシドであるアデノシンは、薬物負荷試験のプロトコールにおける心臓異常および冠状動脈異常の診断、および上室性頻拍症の治療のための臨床診療において幅広く用いられている。アデノシンの強力な血管拡張作用および陰性変時作用に加えて、研究により、アデノシンが心臓、脳および脊髄における虚血性傷害後の再潅流損傷に対する保護作用を有し、強力な抗炎症活性を有し、修復過程を刺激し、血小板凝集を阻害し、外科処置中の疼痛および麻酔要件を軽減し得ることが示されている。
しかしながら、アデノシンの極めて短い半減期(数秒のオーダーである)にも関わらずに、副作用によって、最大効果を提供する服用量でのアデノシンの使用が妨げられる。例えば、薬物負荷試験に推奨される服用量である140μg/kg/分で6分間、連続的に静脈内注入により投与した場合、アデノシンは、頻繁に副作用を引き起こす。アデノスキャン(Adenoscan)(登録商標)(アデノシン注射)の製品ラベルを参照されたい。副作用には、熱感、顔面紅潮、呼吸困難および胸痛などの自覚症状が含まれ、それらは用量に依存している:70μg/kg/分以下の服用量で、アデノシンの有害反応は、非常に少なく、軽度の強さである。しかしながら、70μg/kg/分以下、またはさらに90〜120μg/kg/分での静脈内潅流による負荷試験用に与えられる場合、アデノシンは有効性の減少を示し、このように服用量を減少させた臨床使用については推奨されない。
最大限に有効なアゴニスト用量で副作用を減少させる努力において、種々のアデノシン受容体サブタイプに選択的であるアデノシン剤(adenosinergic agent)が開発されている。例えば、特許文献1;特許文献2;特許文献3;特許文献4;および特許文献5を参照されたい。しかしながら、これらの化合物は、アデノシンよりも非常に長い半減期を有し、それらが特異的である受容体サブタイプと関連した副作用−−例えば、アデノシンA2a受容体の刺激による顔面紅潮、頭痛、またはアデノシンA1受容体の刺激後の胸痛を誘導する傾向がある。このようにして、より特異的であるとはいえ、これらの薬剤は、アデノシンそれ自体よりも、持続的な副作用を誘発し、薬理学的な解毒剤の投与を必要とする場合が多く、アデノシンの副作用は、投与を止めれば急速に消える。さらに、これらの選択的な薬剤のどれも臨床使用に対してまだ承認されていない。したがって、最大効果で用いることができ、アデノシンと同じ方法であるが、なお副作用が減少した状態で臨床的に処理することができる注射可能なアデノシンアゴニストに関する継続的な必要性が当該技術分野において存在している。
米国特許第7,019,027号明細書
米国特許第6,531,457号明細書
米国特許第6,448,235号明細書
米国特許第6,322,771号明細書
米国特許第5,877,180号明細書
3.概要
下記の実施例に記載されているように、ここでは、イノシンが、なお最大効果のまま、副作用を減少させた状態で、アデノシンを減少した服用量で用いられるよう選択されたアデノシン:イノシン重量比で、ある種のアデノシン作用を十分に可能にし、および/または調節することが見出された。これらの2つの天然ヌクレオシドの組み合わせは、各々が薬物動態および安全性プロフィールを有し、診断および治療における即座の使用を見出す。
下記の実施例に記載されているように、ここでは、イノシンが、なお最大効果のまま、副作用を減少させた状態で、アデノシンを減少した服用量で用いられるよう選択されたアデノシン:イノシン重量比で、ある種のアデノシン作用を十分に可能にし、および/または調節することが見出された。これらの2つの天然ヌクレオシドの組み合わせは、各々が薬物動態および安全性プロフィールを有し、診断および治療における即座の使用を見出す。
したがって、本明細書に記載されているのは、血管拡張作用、細胞保護活性、またはアデノシンの最も頻繁な副作用が、損傷した組織の治療および診断の組織において最大効果を維持しながら、有意に減少させるかまたは避ける服用量でアデノシンおよびイノシンの細胞修復能力を引き出すために有用な組成物、キット、および方法である。
一局面では、アデノシンとイノシンの両方(単一組成物に含まれるアデノシンおよびイノシンの組み合わせ、以下「BIDOSINE」)を含む医薬組成物が提供される。
一連の態様のでは、アデノシン:イノシン(A:I)重量比は、1:1〜1:20であり、典型的な態様では、A:I比は1:1〜1:6である。別の一連の態様では、A:I比は、約1:1〜約20:1であり、典型的な態様では、A:I比は4:1〜7:1である。
種々の態様では、医薬組成物は、静脈内、心房内、または動脈内注入に適している。
典型的な態様では、アデノシンおよびイノシンは、10〜100μg/kg/分のアデノシン服用速度、10〜2000μg/kg/分のイノシン服用速度での静脈内投与に適している濃度で存在する。ある態様では、医薬組成物は、35〜70μg/kg/分のアデノシン服用速度、35〜350μg/kg/分のイノシン服用速度での静脈内投与に適している濃度で、アデノシンおよびイノシンを含む。なお他の態様では、医薬組成物は、10〜30μg/kg/分のアデノシン服用速度、200〜600μg/kg/分のイノシン服用速度での静脈内投与に適している濃度で、アデノシンおよびイノシンを含む。
種々の態様では、医薬組成物は、約0.5〜4mg/mlの濃度でアデノシンを含む。ある態様では、医薬組成物は、約0.3〜約20mg/mlの濃度でイノシンを含む。
別の局面では、医薬組成物に適した無菌の非発熱性流動体として、7〜30mlの医薬組成物を含む医薬組成物の単位用量が提供される。ある態様では、単位用量は、約5ml、10ml、または15mlを含む。他の態様では、単位用量は、約200〜750mlを含む。
別の局面では、アデノシンおよびイノシンが、非経口経路により、単一の「BIDOSINE」医薬組成物であるかまたは別々の組成物で同時に注入される方法が提供される。ある態様では、例えば、アデノシンは35〜70μg/kg/分で注入され、イノシンは2:1〜10:1のA:I比で注入される(例えば、一連の態様では、アデノシンは50〜70μg/kg/分であり、イノシンは10〜20μg/kg/分である)。
本明細書に記載されている医薬組成物は、静脈内、心房内または動脈内に連続注入によって動物に投与することができる。ある態様では、医薬組成物は、覚醒動物に投与される。他の態様では、医薬組成物は、外科的処置を受けている麻酔された動物に投与される。
ある態様では、医薬組成物は、ヒトに投与される。ヒトへの静脈内投与のための典型的な服用量は、10〜100μg/kg/分の服用量でのアデノシン、10〜600μg/kg/分の服用量でのイノシンを含む。種々の態様では、ヒトへの投与のための服用量は、35〜70μg/kg/分のアデノシンおよび35〜350μg/kg/分のイノシンを含む。ある種の他の態様では、アデノシンは、10〜30μg/kg/分で注入され、イノシンの服用量は、200〜600μg/kg/分である。ある種の特定の態様では、アデノシンは40〜70μg/kg/分で注入され、イノシンは10〜20μg/kg/分である。
ヒトへの選択的な心房内投与のための典型的な服用量(1分以上)は、20〜40μg/分の服用量でのアデノシン、20〜100μg/分の服用量でのイノシンを含む。種々の態様では、選択的な心房内注入のための服用量は、30μg/分のアデノシンおよび30〜60μg/分のイノシンを含む。
一局面では、薬物負荷試験のために改良された方法が提供され、この改良は、薬物負荷を誘導するためにアデノシンおよびイノシンを同時に投与することを含み、ここで、アデノシンおよびイノシンは、約1:1〜約1:20のアデノシン:イノシン比で投与される。
ある種の態様では、アデノシンおよびイノシンを含む医薬組成物は、ストレッサーとして投与され、心筋機能障害は、単光子放出コンピュータ断層撮影(single photon emission computed tomography:SPECT)またはポジトロン放出断層撮影法(positron emission tomography:PET)を用いて評価される。
他の局面では、例えば、本明細書に記載されている医薬組成物を介して、アデノシンおよびイノシンの同時非経口投与は、限定されないが、心筋梗塞を伴うかまたは伴わない急性冠動脈症候群、発作、肢虚血、脊髄損傷または虚血、急性膵炎、腸間膜虚血を含む急性炎症性疾患および再潅流疾患を治療するために用いられる。
一連の態様では、例えば、虚血後の心筋損傷を治療するための方法が提供される。この方法は、急性心虚血イベント中またはその後のアデノシンおよびイノシンの少なくとも第1の同時非経口注入を投与することを含む。アデノシン:イノシン比は、約1:1〜約20:1であるか、反対に、約1:1〜20:1である。ある種の態様では、急性虚血イベントは、心筋梗塞である。
別の局面では、中枢または末梢神経系に対する急性損傷を治療するための方法が提供される。この方法は、急性損傷中またはその後に、中枢または末梢神経系にアデノシンおよびイノシンの少なくとも第1の同時非経口注入を投与することを含む。種々の態様では、アデノシンおよびイノシンは、約1:1〜約1:20、または約1:1〜約20:1のA:I比で注入される。
他の局面では、例えば、本明細書に記載されている医薬組成物を介して、アデノシンおよびイノシンの同時非経口投与が、急性肺抵抗を利用するため、および/または左心室注入画分を増加させるめ、および/または心拍出量を増やすために用いられる。
他の局面では、アデノシンおよびイノシンの同時非経口投与は−−例えば、本明細書に記載されているBIDOSINE組成物の非経口投与によって−−疼痛を軽減するために、外科的処置を受けている麻酔患者に投与される。
ある種の態様では、医薬組成物は、心筋梗塞または認知障害などの処置後の合併症の比率を減少させるために、心臓外科的または神経外科的処置を受けている麻酔患者に投与される。
ある態様では、医薬組成物は、移植外科的処置を受けている麻酔患者に投与される。
種々の態様では、アデノシンおよびイノシンは、髄腔内であるかまたは脳室もしくは大槽に導入するための適切な送達方法を用いて、脳脊髄液に直接的に同時投与される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、単一組成物において投与される。例えば、ある態様では、組成物は、1μm〜1mMの範囲のアデノシンおよびイノシンの局所濃度を確実にするために脳脊髄液に直接的に投与される。
5.詳細な説明
5.1 概要
下記の実施例に記載されるように、ここでは、プリンヌクレオチドであるイノシンは、ある種の重量(またはモル)比でアデノシンの活性を十分に増強し、アデノシンが、副作用を軽減したまま、減少した用量で用いられ、心臓血管療法において、神経防護作用のために、種々の他の急性病理学的障害の治療においてなお最大の効果を有する。
5.1 概要
下記の実施例に記載されるように、ここでは、プリンヌクレオチドであるイノシンは、ある種の重量(またはモル)比でアデノシンの活性を十分に増強し、アデノシンが、副作用を軽減したまま、減少した用量で用いられ、心臓血管療法において、神経防護作用のために、種々の他の急性病理学的障害の治療においてなお最大の効果を有する。
アデノシンとイノシン(A:I)のある比で、付加的な効果が見られる。他のA:I比では、相乗効果が見られる。
本開示を通じて、A:I比は、重量比として表される。例えば、単一の組み合わせ組成物中の相対濃度との関連において、または別々に投与される組成物中の相対的な濃度との関連において、本明細書中で表されるA:I比は、アデノシン(mg):イノシン(mg)、またはアデノシン(mg/ml):イノシン(mg/ml)を意図する。静脈内注入服用量との関連では、本明細書中で表されるA:I比は、アデノシン(μgヌクレオシド/kg体重/分):イノシン(μgヌクレオシド/kg体重/分)を意図する。動脈内注入服用量との関連では、本明細書中で表されるA:I比は、アデノシン(μg/分):イノシン(μg/分)を意図する。それらの分子量、アデノシンについて267.42、イノシンについて268.27に近似が与えられると、重量比は密接にモル比に近似する。
臨床目的が冠動脈拡張であり、または動脈抵抗の減少である態様では、最適な効果は、典型的には、1:3〜1:6のA;I比で観察される。臨床目的が細胞保護をもたらし、細胞機能を維持し、および/または細胞修復を誘導するある態様では、最適A:I比は、典型的には、1:1から10:1、反対に1:15〜1:20の範囲であり、他の比は、今のところ支持が少ない。
臨床目的がどんなものであれ、イノシンの同時投与は、アデノシンが単一薬剤として用いられた場合に、最大の血管拡張または最適な細胞増殖もしくは細胞修復を提供するために要求される用量(以下、「アデノシン最大」または「アデノシン最大用量」)よりも少なく、最大効果を保持しながら、アデノシンが投与されるようにする。
例えば、心臓検査を受けているヒト患者では、静脈内投与用のアデノシン最大は、6分間、約140μg/kg/分である;ある種の態様では、好ましい比でのイノシンの同時投与は、4分間、70μg/kg/分またはそれよりも少なくとも、アデノシンが効果的に投与されるようにする。
例えば、急性冠不全症候群においては、試験は、単一薬剤として、70μg/kg/分で3時間のアデノシンの静脈内投与は、50μg/kg/分での3時間の静脈内注入よりも効果的であることを示している。70μg/kg/分よりも高い用量は、副作用をおそれて試験されなかった。ある種の態様では、好ましい比でのイノシンの同時投与は、アデノシンが50μg/kg/分、3時間以下で効果的に投与されるようにする。
イノシンが極めて十分に容認され、アデノシンの副作用が用量依存的であるため、種々の態様において、本発明の方法および組成物は、現在の診療において観察される有害な副作用を減少させる。
アデノシンおよびイノシンは、いずれかの原因論であるヒト急性炎症および再潅流疾患の治療または予防のために、心筋機能障害の存在の検出および/または重症度の評価のために、肺動脈抵抗の減少および/または選択された罹患した患者における心拍出量の増加のために、外科的処置中またはその後の種々の特異的な合併症の比率の減少のために、および臓器への幹細胞の送達の改良のために、同時に投与することができる。
本明細書中で使用するとき、「急性炎症性疾患」とは、原因(虚血、感染、中毒、外傷、炎症など)はどんなものであれ、いずれかの最近損傷した組織または臓器を意味し、そこでは、急性炎症プロセスおよび局所的血流の減少が起こり、場合により、細胞毒性物質が放出される。再潅流疾患とは、多くの場合、虚血単独で観察されるものを超える損傷を拡大するイベントをもたらす虚血組織への血流の回復を意味する。「急性炎症性および再潅流疾患」には、心筋梗塞、脳虚血、脊髄損傷、急性膵炎、腎虚血、腸間膜虚血または移植処置中のいずれかの再潅流した臓器などの状態が含まれる。
5.2 医薬組成物
第1の局面では、本発明は、アデノシンおよびイノシンを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、アデノシンおよびイノシンの絶対量または相対量に関わりなく、本開示ではBIDOSINEと称される。
第1の局面では、本発明は、アデノシンおよびイノシンを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、アデノシンおよびイノシンの絶対量または相対量に関わりなく、本開示ではBIDOSINEと称される。
典型的な態様では、医薬組成物は、約1:1〜約1:20のアデノシン:イノシン(A:I)重量比でアデノシンおよびイノシンを含む。ある種の態様では、この比は、約1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、さらに1:20であり、1:1〜1:20の間で許容される非整数の比を含む。ここでのある種の好ましい態様では、前記組成物は、約1:1〜1:10、好ましくは約1:3〜約1:6の比率でアデノシンおよびイノシンを含む。さらに下記に記載されるある種の臨床方法については、該組成物は、有効には、約1:4または1:5のA:I重量比でアデノシンおよびイノシンを含む。
ある種の態様では、医薬組成物は、約20:1〜約1:1のA:I重量比でアデノシンおよびイノシンを含む。ある種の態様では、該比は、約20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、さらに1:1であり、2:1〜10:1の許容される非整数の比を含む。
ある種の態様では、医薬組成物は、静脈内、心房内、または動脈内注入に適している。
前記組成物は、例えば、無菌の非発熱性流動体組成物の形態であってもよい。
典型的な流動体の態様では、アデノシンの濃度は、少なくとも約0.5mg/mlであり、多くの場合、少なくとも約1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、さらに4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml以上であり、許容される中間の整数でない値を含む。ある種の態様では、アデノシンは、約3mg/mlの濃度で存在する。
種々の態様では、イノシンの濃度は、少なくとも約0.3mg/mlであり、有効には、20mg/ml程度の濃さであってもよい。濃度は、ある種の態様では、少なくとも約0.3mg/ml、0.4mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、またはそれを超える、例えば7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、または20mg/mlであってもよく、許容される中間の整数でない値を含む。
ある種の態様では、組成物は、約3mg/mlの濃度でのアデノシン、約9〜18mg/mlの濃度でのイノシンを含む。一態様では、例えば、組成物は、約3mg/mlの濃度でアデノシン、約15mg/mlの濃度でイノシンを含む。別の態様では、組成物は、約3mg/mlの濃度でアデノシン、約12mg/mlの濃度でイノシンを含む。
他の態様では、組成物は、乾燥しており、生理食塩水などの無菌液によって注入前に再構成に適している。有効には、組成物は、閉じられた容器中で、上述したアデノシンおよびイノシンの濃度に再構成を可能にするのに適切な量でアデノシンおよびイノシンを含む。
流体であろうと乾燥であろうと、組成物は、当該技術分野において周知であるような、静脈内、心房内、または動脈内投与に適した担体および賦形剤をさらに含むことができる。参照により本明細書中に援用される、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21sted.(2005),Lippincott Williams & Wilkins(ISBN:0781746736)を参照されたい。
組成物は、追加の活性剤をさらに含んでもよく、ある態様では、超音波およびMRI造影剤を含む造影剤をさらに含んでもよい。
下記に記載される様々な方法における静脈内注入については、アデノシンおよびイノシンの服用量は、有効には、哺乳動物の被験体、例えばヒト患者の体重に基づいて定められ、活性剤、アデノシンおよびイノシンの各々の服用量は、有効には、μg/kg/分で与えられる注入速度として表される。
このようにして、連続的な静脈内注入に意図される態様では、アデノシンは、典型的には、約10μg/kg/分〜約100μg/kg/分の速度でアデノシンを注入するのを可能にする濃度、または重量で、医薬組成物に存在する。
これらの態様のいくつかにおいては、アデノシンは、少なくとも約10μg/kg/分、少なくとも約15μg/kg/分、少なくとも約20μg/kg/分、少なくとも約25μg/kg/分、少なくとも約30μg/kg/分、少なくとも約35μg/kg/分、少なくとも約40μg/kg/分、少なくとも約45μg/kg/分、少なくとも約50μg/kg/分、少なくとも約55μg/kg/分、少なくとも約60μg/kg/分、少なくとも約65μg/kg/分、少なくとも約70μg/kg/分、少なくとも約75μg/kg/分、少なくとも約80μg/kg/分、少なくとも約85μg/kg/分、少なくとも約90μg/kg/分、少なくとも約95μg/kg/分、および少なくとも約100μg/kg/分の速度で注入を可能にする量で存在する。
ある態様では、アデノシンは、約100μg/kg/分未満、約95μg/kg/分未満、約90μg/kg/分未満、約85μg/kg/分未満、約80μg/kg/分未満、約75μg/kg/分未満、約70μg/kg/分未満、約65μg/kg/分未満、約60μg/kg/分未満、約55μg/kg/分未満、約50μg/kg/分未満、約45μg/kg/分未満、約40μg/kg/分未満、約35μg/kg/分未満、約30μg/kg/分未満、約25μg/kg/分未満、約20μg/kg/分未満、約15μg/kg/分未満、および約10μg/kg/分未満の速度で注入を可能にする量で組成物に存在する。
冠動脈内注入などの動脈内注入、または心房内注入に意図される態様では、服用量は、有効には、、被験体の大きさまたは循環容積とは無関係に設定される。したがって、動脈内注入(例えば、冠動脈内注入)については、服用量は、有効には、活性剤、アデノシンおよびイノシンの各々のμg/分で与えられる注入速度として表される。
これらの態様のいくつかにおいて、アデノシンは、少なくとも約10μg/分、少なくとも約15μg/分、少なくとも約20μg/分、少なくとも約25μg/分、少なくとも約30μg/分、少なくとも約35μg/分、少なくとも約40μg/分、さらに少なくとも約45μg/分の速度で動脈内注入を容認する量で組成物に存在する。
種々の態様では、アデノシンは、アデノシンが約45μg/分未満、約40μg/分未満、約35μg/分未満、約30μg/分未満、約25μg/分未満、約20μg/分未満、約15μg/分未満、さらに約10μg/分未満の速度で注入されるようにする量で組成物に存在する。
連続的な静脈内注入に意図される態様では、イノシンは、典型的には、イノシンが約10μg/kg/分〜600μg/kg/分の速度で注入されるようにする濃度または重量で医薬組成物に存在する。
これらの態様のいくつかにおいて、イノシンは、少なくとも約10μg/kg/分、少なくとも約20μg/kg/分、少なくとも約30μg/kg/分、少なくとも約40μg/kg/分、少なくとも約50μg/kg/分、少なくとも約60μg/kg/分、少なくとも約70μg/kg/分、少なくとも約80μg/kg/分、少なくとも約90μg/kg/分、少なくとも約100μg/kg/分、少なくとも約110μg/kg/分、少なくとも約120μg/kg/分、少なくとも約130μg/kg/分、少なくとも約140μg/kg/分、少なくとも約150μg/kg/分、少なくとも約160μg/kg/分、少なくとも約170μg/kg/分、少なくとも約180μg/kg/分、少なくとも約190μg/kg/分、少なくとも約200μg/kg/分、少なくとも約210μg/kg/分、少なくとも約220μg/kg/分、少なくとも約230μg/kg/分、少なくとも約240μg/kg/分、少なくとも約250μg/kg/分、少なくとも約260μg/kg/分、少なくとも約270μg/kg/分、少なくとも約280μg/kg/分、少なくとも約290μg/kg/分、少なくとも約300μg/kg/分、少なくとも約310μg/kg/分、少なくとも約320μg/kg/分、少なくとも約330μg/kg/分、少なくとも約340μg/kg/分、少なくとも約350μg/kg/分、少なくとも約360μg/kg/分、少なくとも約370μg/kg/分、少なくとも約380μg/kg/分、少なくとも約390μg/kg/分、少なくとも約400μg/kg/分、少なくとも約410μg/kg/分、少なくとも約420μg/kg/分、少なくとも約430μg/kg/分、少なくとも約440μg/kg/分、少なくとも約450μg/kg/分、少なくとも約460μg/kg/分、少なくとも約470μg/kg/分、少なくとも約480μg/kg/分、少なくとも約490μg/kg/分、少なくとも約500μg/kg/分、少なくとも約510μg/kg/分、少なくとも約520μg/kg/分、少なくとも約530μg/kg/分、少なくとも約540μg/kg/分、少なくとも約550μg/kg/分、少なくとも約560μg/kg/分、少なくとも約570μg/kg/分、少なくとも約580μg/kg/分、少なくとも約590μg/kg/分、および少なくとも約600μg/kg/分の速度で注入を可能にする量で存在する。
ある態様では、イノシンは、約600μg/kg/分未満、約590μg/kg/分未満、約580μg/kg/分未満、約570μg/kg/分未満、約560μg/kg/分未満、約550μg/kg/分未満、約540μg/kg/分未満、約530μg/kg/分未満、約520μg/kg/分未満、約510μg/kg/分未満、約500μg/kg/分未満、約490μg/kg/分未満、約480μg/kg/分未満、約470μg/kg/分未満、約460μg/kg/分未満、約450μg/kg/分未満、約440μg/kg/分未満、約430μg/kg/分未満、約420μg/kg/分未満、約410μg/kg/分未満、約400μg/kg/分未満、約390μg/kg/分未満、約380μg/kg/分未満、約370μg/kg/分未満、約360μg/kg/分未満、約350μg/kg/分未満、約345μg/kg/分未満、約340μg/kg/分未満、約335μg/kg/分未満、約330μg/kg/分未満、約325μg/kg/分未満、約320μg/kg/分未満、約315μg/kg/分未満、約310μg/kg/分未満、約305μg/kg/分未満、約300μg/kg/分未満、約295μg/kg/分未満、約290μg/kg/分未満、約285μg/kg/分未満、約280μg/kg/分未満、約275μg/kg/分未満、約270μg/kg/分未満、約265μg/kg/分未満、約260μg/kg/分未満、約255μg/kg/分未満、約250μg/kg/分未満、約245μg/kg/分未満、約240μg/kg/分未満、約235μg/kg/分未満、約230μg/kg/分未満、約μg/kg/分未満、約225μg/kg/分未満、約220μg/kg/分未満、約215μg/kg/分未満、約210μg/kg/分未満、約205μg/kg/分未満、約200μg/kg/分未満、約195μg/kg/分未満、約190μg/kg/分未満、約185μg/kg/分未満、約180μg/kg/分未満、約175μg/kg/分未満、約170μg/kg/分未満、約165μg/kg/分未満、約160μg/kg/分未満、約155μg/kg/分未満、約150μg/kg/分未満、約145μg/kg/分未満、約140μg/kg/分未満、約135μg/kg/分未満、約130μg/kg/分未満、約125μg/kg/分未満、約120μg/kg/分未満、約115μg/kg/分未満、約110μg/kg/分未満、約105μg/kg/分未満、約100μg/kg/分未満、約95μg/kg/分未満、約90μg/kg/分未満、約85μg/kg/分未満、約80μg/kg/分未満、約75μg/kg/分未満、約70μg/kg/分未満、約65μg/kg/分未満、約60μg/kg/分未満、約55μg/kg/分未満、約50μg/kg/分未満、約45μg/kg/分未満、約40μg/kg/分未満、約35μg/kg/分未満、約30μg/kg/分未満、約25μg/kg/分未満、約20μg/kg/分未満、約15μg/kg/分未満、さらに約10μg/kg/分未満の速度で静脈内注入を可能にする量で組成物に存在する。
動脈内注入または心房内注入に意図される医薬組成物の態様では、イノシンは、典型的には、イノシンが約20μg/分〜100μg/分の速度で注入されるようにする濃度または重量で存在する。
これらの態様のうちいくつかでは、イノシンは、少なくとも約20μg/分、少なくとも約30μg/分、少なくとも約40μg/分、少なくとも約50μg/分、少なくとも約60μg/分、少なくとも約70μg/分、少なくとも約80μg/分、少なくとも約90μg/分、および少なくとも約100μg/分の速度で注入されるようにする量で存在する。
種々の態様では、イノシンは、イノシンが約100μg/分未満、約95μg/分未満、約90μg/分未満、約85μg/分未満、約80μg/分未満、約75μg/分未満、約70μg/分未満、約65μg/分未満、約60μg/分未満、約55μg/分未満、約50μg/分未満、約45μg/分未満、約40μg/分未満、約35μg/分未満、約30μg/分未満、約25μg/分未満、約20μg/分未満の速度で注入されるようにする量で組成物に存在する。
5.3 単位剤形およびキット
本発明の医薬組成物は、有効には、さらに下記に記載される種々の臨床方法に適合される単位剤形で包装される。
本発明の医薬組成物は、有効には、さらに下記に記載される種々の臨床方法に適合される単位剤形で包装される。
医薬組成物が、非経口注入に適した無菌の非発熱性液体の形態である態様では、該組成物は、例えば5〜500mlの容積で包装されてもよい。
短期間の静脈内注入のための(例えば、さらに下記に記載される心臓潅流画像における使用のための)便利な単位剤形は、5〜15ml、典型的には7、10、12または15mlを含むことができる。長期間の静脈内注入のために(例えば、再潅流損傷に対する治療または予防における使用のために)意図される態様は、250、300、350、400、450、500ml、またはそれ以上を含むことができる。
ある種の態様では、この単位剤形は、全体で10mlであり、30mgのアデノシン、および90mg、120mg、150mgまたは180mgのイノシン、さらに容認される中間量のイノシンを含む。種々の態様では、単位剤形は、全体で250mlであり、750mgのアデノシン、および75、750、1,500または2,250mgのイノシン、さらに容認される中間量のイノシンを含む。
本発明の単位剤形のための容器は、典型的には、標準的な静脈内注入セットを用いた使用に適合される。
非経口注入に適切な非発熱性流動体と組み合わせて、最大のアデノシンの溶解性は、約4mg/mlであり、イノシンでは20mg/mlである。これらの最大値の1つまたは両方に匹敵する濃度は、長期間の注入のために意図される単位剤形には都合がよく、それは、高濃度のヌクレオシド活性剤は、注入に必要とされる容積を減少させるためである。典型的な態様には、例えば、1,000mgのアデノシン、および100mg、1,000mg、2,000mg、またはさらに3,000mg、4,000mg、5,000mg、さらに6,000mgのイノシン、なお容認される中間量のイノシンを含む250mlの容器(バイアルなど)が含まれる。
たとえ任意の防腐剤を含まないとしても、本発明の無菌的に包装された組成物は、少なくとも1〜2年間、室温で安定であり得る。
別の局面では、キットが提供される。
一連の態様では、このキットは、本発明の医薬組成物の複数の単位用量を含む。ある態様では、複数の単位用量は、同一の組成物を含む。他の態様では、単位用量中の組成物は、アデノシンおよび/またはイノシンの量および/または濃度において、またはそれらの間の比率において相違する。ある種の態様では、このキットは、静脈内注入を達成するために適切な注入セットをさらに含む。
他の態様では、キットは、非経口投与に適したアデノシンの少なくとも1つの単位用量、および非経口投与に適したイノシンの少なくとも1つの別々に包装された単位用量を含む。有効には、、キットは、アデノシンの複数の単位用量を含み、各々は、固定した量または固定した濃度でアデノシンを有し、イノシンの複数の単位用量とともに包装され、イノシンの量または濃度において相違するイノシンの少なくとも複数の単位用量を有し、所望のA:I比が容易に選択されるようにする。ある種の態様では、キットは、さらに、静脈内注入を達成するために適切な注入セットを含む。
5.4 心筋保護液
別の局面では、本発明は、アデノシンおよびイノシンを1:1〜1:20のA:I比で含む心筋保護液を提供する。
別の局面では、本発明は、アデノシンおよびイノシンを1:1〜1:20のA:I比で含む心筋保護液を提供する。
種々の態様では、心筋保護液は、アデノシンおよびイノシンを少なくとも約1:1、1:2、1:3、1:4、さらに少なくとも約1:5のA:I比で含む。ある種の態様では、このA:I比は、有効には、約1:6、1:7、1:8、1:9または1:10である。ある種の態様では、心筋保護液は、0.5〜3mg/mlのアデノシン、および0.5〜15mg/mlのイノシンを含む。
ある態様では、心筋保護液は、カリウムなどの心筋保護活性剤を含まない。他の態様では、アデノシンおよびイノシンは、既存の心筋保護液を補足するために用いられる。
5.5 方法
5.5.1 投与
本発明の方法では、アデノシンおよびイノシンは、所望の治療または診断効果を達成するのに十分な量、A:I比、および時間で非経口注入によって同時に投与される。
5.5.1 投与
本発明の方法では、アデノシンおよびイノシンは、所望の治療または診断効果を達成するのに十分な量、A:I比、および時間で非経口注入によって同時に投与される。
ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、別々の組成物として投与されてもよい。このような態様は、A:I比が処置中に滴定されるかまたは調整されるように要求されるかまたは望まれるときに好ましい場合がある。これらの態様では、アデノシンおよびイノシンを含む組成物は、異なる血管部位であるかまたは同じ部位を通じて注入されてもよい。同じ部位を介した注入は、有効には、単一の注入セットを用いて、この2つの組成物の投与によって達成され得る。他の態様では、アデノシンおよびイノシンは、上記される医薬組成物などの、所定のA:I比を有する単一組成物に投与される。
プログラム制御できるシリンジポンプまたはマイクロポンプは、臨床診療において典型的であるが、有効には、治療法または診断法の血漿中のアデノシンおよびイノシン濃度の変動を避けるように手助けするために採用されている。
投与経路は、さらに下記に記載されるように、所望の臨床効果に基づいて選択される。ある種の態様では、医薬組成物は、静脈内注入によって投与される。他の態様では、この組成物は、冠動脈内などの動脈内注入によって投与される。さらに他の態様では、組成物は、心房内注入によって投与される。ある種の態様では、組成物は、髄腹内に注入される。さらに他の態様では、組成物は、潅流液として投与される。
典型的な態様では、上室性頻拍症の治療を除いて、ボーラス投与は好まれず、アデノシンおよびイノシンは、少なくとも1分、典型的には2分、3分、4分、5分、6分、種々の態様に関しては、さらに少なくとも10分、20分、または30分の時間にわたって注入される。ある種の態様では、アデノシンおよびイノシンは、30分、40分、50分、60分、さらに120分またはそれ以上の長期間で注入される。本明細書中で使用するとき、「連続的な注入」は、少なくとも2分間にわたる注入を意図する。
種々の態様では、第1の非経口注入は、少なくとも第2の非経口中に続いてもよく、活性剤の1つまたは両方は同じであるかまたは異なった量である。
ある種の態様では、この方法は、約1:1のアデノシン:イノシン(A:I)重量比で、少なくともアデノシンおよびイノシンの第1の同時非経口注入を含む。ある種の態様では、その比は、約1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、さらに1:20であり、1:1〜1:20の間の非整数比も容認される。ここである種の好ましい態様では、この方法は、約1:2〜1:10、好ましくは約1:3〜約1:6の比率でアデノシンおよびイノシンの連続的な注入を含む。さらに下記に示されるある種の方法について、態様は、有効には、約1:4または1:5のA:I重量比でアデノシンおよびイノシンの連続的な非経口注入を含む。
ある種の態様では、この方法は、約20:1〜約1:1のA:I重量比でアデノシンおよびイノシンの連続的な非経口注入を含む。ある種の態様では、該比は、約20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、さらに1:1であり、20:1〜1:1の間の非整数比も容認される。これらのうちのある種の態様では、A:I比は、約2:1から10:1である。
ある態様では、アデノシンは、10μg/kg/分〜100μg/kg/分の注入速度で非経口注入によって投与される。このようにして、ある態様では、アデノシンは、少なくとも約10μg/kg/分、少なくとも約15μg/kg/分、少なくとも約20μg/kg/分、少なくとも約25μg/kg/分、少なくとも約30μg/kg/分、少なくとも約35μg/kg/分、少なくとも約40μg/kg/分、少なくとも約45μg/kg/分、少なくとも約50μg/kg/分、少なくとも約55μg/kg/分、少なくとも約60μg/kg/分、少なくとも約65μg/kg/分、少なくとも約70μg/kg/分、少なくとも約75μg/kg/分、少なくとも約80μg/kg/分、少なくとも約85μg/kg/分、少なくとも約90μg/kg/分、少なくとも約95μg/kg/分、および少なくとも約100μg/kg/分の速度で注入される。
種々の態様では、アデノシンは、約100μg/kg/分未満、約95μg/kg/分未満、約90μg/kg/分未満、約85μg/kg/分未満、約80μg/kg/分未満、約75μg/kg/分未満、約70μg/kg/分未満、約65μg/kg/分未満、約60μg/kg/分未満、約55μg/kg/分未満、約50μg/kg/分未満、約45μg/kg/分未満、約40μg/kg/分未満、約35μg/kg/分未満、約30μg/kg/分未満、約25μg/kg/分未満、約20μg/kg/分未満、約15μg/kg/分未満、および約10μg/kg/分未満の速度で静脈内に注入される。
ある態様では、アデノシンは、20〜45μg/分の注入速度で、冠動脈内注入などの動脈内注入によって投与される。このようにして、ある態様では、アデノシンは、少なくとも約20μg/分、少なくとも約25μg/分、少なくとも約30μg/分、少なくとも約35μg/分、少なくとも約40μg/分、および少なくとも約45μg/分の速度で注入される。
種々の態様では、アデノシンは、約45μg/分未満、約40μg/分未満、約35μg/分未満、約30μg/分未満、約25μg/分未満、さらに約20μg/分未満の注入速度で動脈内に注入される。
ある態様では、10μg/kg/分〜600μg/kg/分の注入速度で静脈内注入によって投与される。したがって、ある態様では、イノシンは、少なくとも約10μg/kg/分、少なくとも約20μg/kg/分、少なくとも約30μg/kg/分、少なくとも約40μg/kg/分、少なくとも約50μg/kg/分、少なくとも約60μg/kg/分、少なくとも約70μg/kg/分、少なくとも約80μg/kg/分、少なくとも約90μg/kg/分、少なくとも約100μg/kg/分、少なくとも約110μg/kg/分、少なくとも約120μg/kg/分、少なくとも約130μg/kg/分、少なくとも約140μg/kg/分、少なくとも約150μg/kg/分、少なくとも約160μg/kg/分、少なくとも約170μg/kg/分、少なくとも約180μg/kg/分、少なくとも約190μg/kg/分、少なくとも約200μg/kg/分、少なくとも約210μg/kg/分、少なくとも約220μg/kg/分、少なくとも約230μg/kg/分、少なくとも約240μg/kg/分、少なくとも約250μg/kg/分、少なくとも約260μg/kg/分、少なくとも約270μg/kg/分、少なくとも約280μg/kg/分、少なくとも約290μg/kg/分、少なくとも約300μg/kg/分、少なくとも約310μg/kg/分、少なくとも約320μg/kg/分、少なくとも約330μg/kg/分、少なくとも約340μg/kg/分、少なくとも約350μg/kg/分、少なくとも約360μg/kg/分、少なくとも約370μg/kg/分、少なくとも約380μg/kg/分、少なくとも約390μg/kg/分、少なくとも約400μg/kg/分、少なくとも約410μg/kg/分、少なくとも約420μg/kg/分、少なくとも約430μg/kg/分、少なくとも約440μg/kg/分、少なくとも約450μg/kg/分、少なくとも約460μg/kg/分、少なくとも約470μg/kg/分、少なくとも約480μg/kg/分、少なくとも約490μg/kg/分、少なくとも約500μg/kg/分、、少なくとも約510μg/kg/分、少なくとも約520μg/kg/分、少なくとも約530μg/kg/分、少なくとも約540μg/kg/分、少なくとも約550μg/kg/分、少なくとも約560μg/kg/分、少なくとも約570μg/kg/分、少なくとも約580μg/kg/分、少なくとも約590μg/kg/分、少なくとも約600μg/kg/分の速度で静脈内に注入される。
ある態様では、イノシンは、約600μg/kg/分未満、約590μg/kg/分未満、約580μg/kg/分未満、約570μg/kg/分未満、約560μg/kg/分未満、約550μg/kg/分未満、約540μg/kg/分未満、約530μg/kg/分未満、約520μg/kg/分未満、約510μg/kg/分未満、約500μg/kg/分未満、約490μg/kg/分未満、約480μg/kg/分未満、約470μg/kg/分未満、約460μg/kg/分未満、約450μg/kg/分未満、約440μg/kg/分未満、約430μg/kg/分未満、約420μg/kg/分未満、約410μg/kg/分未満、約400μg/kg/分未満、約390μg/kg/分未満、約380μg/kg/分未満、約370μg/kg/分未満、約360μg/kg/分未満、約350μg/kg/分未満、約345μg/kg/分未満、約340μg/kg/分未満、約335μg/kg/分未満、約330μg/kg/分未満、約325μg/kg/分未満、約320μg/kg/分未満、約315μg/kg/分未満、約310μg/kg/分未満、約305μg/kg/分未満、約300μg/kg/分未満、約295μg/kg/分未満、約290μg/kg/分未満、約285μg/kg/分未満、約280μg/kg/分未満、約275μg/kg/分未満、約270μg/kg/分未満、約265μg/kg/分未満、約260μg/kg/分未満、約255μg/kg/分未満、約250μg/kg/分未満、約245μg/kg/分未満、約240μg/kg/分未満、約235μg/kg/分未満、約230μg/kg/分未満、約225μg/kg/分未満、約220μg/kg/分未満、約215μg/kg/分未満、約210μg/kg/分未満、約205μg/kg/分未満、約200μg/kg/分未満、約195μg/kg/分未満、約190μg/kg/分未満、約185μg/kg/分未満、約180μg/kg/分未満、約175μg/kg/分未満、約170μg/kg/分未満、約165μg/kg/分未満、約160μg/kg/分未満、約155μg/kg/分未満、約150μg/kg/分未満、約145μg/kg/分未満、約140μg/kg/分未満、約135μg/kg/分未満、約130μg/kg/分未満、約125μg/kg/分未満、約120μg/kg/分未満、約115μg/kg/分未満、約110μg/kg/分未満、約105μg/kg/分未満、約100μg/kg/分未満、約95μg/kg/分未満、約90μg/kg/分未満、約85μg/kg/分未満、約80μg/kg/分未満、約75μg/kg/分未満、約70μg/kg/分未満、約65μg/kg/分未満、約60μg/kg/分未満、約55μg/kg/分未満、約50μg/kg/分未満、約45μg/kg/分未満、約40μg/kg/分未満、約35μg/kg/分未満、約30μg/kg/分未満、約25μg/kg/分未満、約20μg/kg/分未満、約15μg/kg/分未満、および約10μg/kg/分未満の速度で静脈内に注入される。
ある態様では、イノシンは、20μg/分〜100μg/分の注入速度で動脈内注入によって投与される。したがって、ある態様では、イノシンは、少なくとも約20μg/分、少なくとも約30μg/分、少なくとも約40μg/分、少なくとも約50μg/分、少なくとも約60μg/分、少なくとも約70μg/分、少なくとも約80μg/分、少なくとも約90μg/分、さらに少なくとも約100μg/分の速度で動脈内に注入される。
種々の態様では、イノシンは、約100μg/分未満、約95μg/分未満、約90μg/分未満、約85μg/分未満、約80μg/分未満、約75μg/分未満、約70μg/分未満、約65μg/分未満、約60μg/分未満、約55μg/分未満、約50μg/分未満、約45μg/分未満、約40μg/分未満、約35μg/分未満、約30μg/分未満、約25μg/分未満、または約20μg/分未満の注入速度で動脈内に注入される。
5.5.2 薬物負荷試験
一態様では、本発明は、薬物負荷試験の改良された方法を提供し、この改良は、薬理学的なストレッサーとしてアデノシンおよびイノシンの同時投与を含む。典型的には、アデノシンおよびイノシンは、約1:1〜約1:20のアデノシン:イノシン比で投与される。
一態様では、本発明は、薬物負荷試験の改良された方法を提供し、この改良は、薬理学的なストレッサーとしてアデノシンおよびイノシンの同時投与を含む。典型的には、アデノシンおよびイノシンは、約1:1〜約1:20のアデノシン:イノシン比で投与される。
ある種の態様では、アデノシン:イノシン比は、少なくとも約1:3、1:4、1:5またはそれを超える。種々の態様では、アデノシン:イノシン比は、少なくとも約1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、またはさらに少なくとも約1:20と同じ高さである。ある態様では、アデノシン:イノシン比は、約1:20未満、典型的には、約1:15未満、約1:10未満であり、約1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4またはさらに約1:3未満であってもよい。
アデノシンおよびイノシンは、冠動脈の血管拡張を引き起こすのに十分な服用量で注入される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、冠動脈の最大血管拡張を引き起こすのに十分な服用量で注入される。
典型的な態様では、アデノシンおよびイノシンは、アデノシンが単一の薬物ストレッサーとして140μg/kg/分で用いられた場合に共通して見られる、低血圧症;顔面紅潮;胸の不快感;呼吸困難または深呼吸したいという衝動;頭痛;喉、首または顎の不快感;胃腸の不快感;立ちくらみ/目眩;上肢の不快感などの1以上の副作用の重症度を減らすかまたは排除する服用量で注入される。
ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、静脈内注入によって投与される。典型的な態様では、アデノシンは、約140μg/kg/分未満の速度で連続的にi.v.注入される。種々の態様では、アデノシンは、約130μg/kg/分未満、約120μg/kg/分未満、約110μg/kg/分未満、約100μg/kg/分未満、さらに約90μg/kg/分未満、または約80μg/kg/分未満の速度で注入される。
ある態様では、アデノシンは、少なくとも約30μg/kg/分、少なくとも約40μg/kg/分、少なくとも約50μg/kg/分、さらに少なくとも約60または70μg/kg/分の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、約70μg/kg/分の注入速度で投与され、イノシンは、少なくとも約1:3、少なくとも約1:4、または少なくとも約1:5のアデノシン:イノシン比で注入される。ある態様では、アデノシンは、約70μg/kg/分の速度で投与され、イノシンは、約280μg/kg/分の速度で注入される。他の態様では、アデノシンは、50〜70μg/kg/分の速度で注入され、イノシンは、150〜420μg/kg/分で注入される(1:3〜1:6のA:I比)。
好都合なことに、アデノシンおよびイノシンは、上述されるように、アデノシンとイノシンの両方を含む本発明の医薬組成物の連続的な末梢静脈内注入によって投与することができる。
BIDOSINEの効果は、単一薬物としてアデノシンの使用と比較して、より短時間の注入を可能にする。ある種の態様では、アデノシンおよびイノシンは、少なくとも6ふん間注入される。他の態様では、アデノシンおよびイノシンは、5分、4分、3分、およびさらに2分を含む6分よりも短い時間、連続的に注入される。短時間の注入は、副作用の頻度および程度を軽減するという利点を与える。
したがって、本明細書に記載されている薬物負荷試験法は、さらに、注入中の心臓機能の1以上のパラメータを定性的または定量的に評価する工程を含む。有効に測定される機能には、種々の態様で、心筋潅流の画像、心室機能の画像または測定、および冠血流速度の測定が含まれる。
種々の態様では、心臓機能の評価には、心電図記録、超音波検査(Mモード、2次元および3次元)、エコー・ドップラー、心臓画像、例えば平面(慣習的)シンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影(single photon emission computed tomography:SPECT)、動的単光子放出コンピュータ断層撮影(D−SPECT(商標)Cardiac Scan)、ポジトロン放出断層撮影法(positron emission tomography:PET)、放射性核種血管造影(例えば、テクネチウム99m標識した赤血球を利用するファーストパスおよび平衡試験)、核磁気共鳴(nuclear magnetic resonance:NMR)画像、潅流コントラスト心エコー造影、デジタル・サブトラクション血管撮影(digital subtration antiography:DSA)、および超高速x線コンピュータ断層撮影(CINE CT)からなる群から選択される1以上の技術の使用が含まれる。SPECT試験は、タリウム−201、テクネチウム・セスタミビ、テトロホスミンなどの、このような試験に適していることが知られているアイソトープのいずれかを用いて行うことができる。PET試験は、ルビジウム82、窒素−13、フッ素−18、炭素−11、ホウ素−11、および酸素−15などの、このような試験に適していることが知られているアイソトープのいずれかを用いて行うことができる。
典型的には、アイソトープは、アデノシンおよびイノシンの注入中に注射され、注入の終了後に撮像を開始する。
5.5.3 心筋再潅流損傷の治療
下記の実施例3で示されるように、アデノシンおよびイノシンの同時非経口注入は、急性冠不全の直後に投与した場合、駆出率を維持する。
下記の実施例3で示されるように、アデノシンおよびイノシンの同時非経口注入は、急性冠不全の直後に投与した場合、駆出率を維持する。
したがって、別の局面では、本発明は、再潅流損傷などの虚血後の心筋損傷を治療するための方法を提供する。治療には予防が含まれ、虚血後の再潅流損傷の重症度、大きさ、および/または症状における軽減、ならびに心臓機能の回復が含まれる。
該方法は、少なくともアデノシンおよびイノシンの第1の同時非経口注入を投与することを含み、アデノシンおよびイノシンは、急性虚血性インシデント中または後に、約1:1〜約1:20のA:I比で注入される。急性虚血性インシデントは、例えば、心筋梗塞であってもよい。
典型的な態様では、アデノシンおよびイノシンは、静脈内に注入される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、上記される医薬組成物などの、両方のヌクレオシドを含む単一組成物に注入される。
種々の態様では、アデノシンは、約140μg/kg/分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、130μg/kg/分未満、120μg/kg/分未満、110μg/kg/分未満、さらに100μg/kg/分未満の速度で注入される。ある種の態様では、アデノシンは、90μg/kg/分未満、さらに約80μg/kg/分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、50〜70μg/kg/分の速度で注入され、その間の非整数値を含む。
典型的な態様では、A:I比は、1:1〜1:20である。ある態様では、この比は、少なくとも1:1、少なくとも1:2、少なくとも1:3、少なくとも1:4、さらに、少なくとも1:5、少なくとも1:6、少なくとも1:7、少なくとも1:8、少なくとも1:9、または1:10である。ある態様では、この比は、約1:20未満、1:19未満、1:18未満、1:17未満、1:16未満、または1:15未満である。ある態様では、アデノシンは、50〜70μg/kg/分の速度で注入され、イノシンは、有効には、50〜210μg/kg/分の速度で注入される(1:1〜1:3のA:I比)。他の態様では、アデノシンは、20〜30μg/kg/分の速度で注入され、イノシンは、200〜600μg/kg/分の速度で注入される(1:10〜1:20のA:I比)。
第1の非経口注入は、好ましくは、虚血が検出されるとすぐに開始され、有効には、虚血性傷害後の24〜48時間経って開始されてもよい。
ある種の態様では、該方法は、さらに、1:1〜1:20のA:I比で、少なくとも1つのアデノシンおよびイノシンの順次的な非経口注入を含む。ある態様では、1以上の順次的な注入は、同じアデノシンおよびイノシン注入であり、A:I比は第1の注入と同じである。他の態様では、1以上の順次的な注入は、アデノシン注入速度、イノシン注入速度、またはA:I比の1以上において第1の注入と異なる。
種々の態様では、第1の注入および任意の順次的な注入は、各々、少なくとも約10分間である。典型的な態様では、各注入は、少なくとも約20分、30分、40分、50分、さらに少なくとも約60分、120分、またはさらに少なくとも約180分の時間である。有効には、各注入は、時間にして約60〜120分である。ある種の態様では、注入は、虚血の検出後、1日1回、1日2回、1日3回、さらに1日に4回以上、典型的には、1日、2日、3日、さらに5日程度で少なくとも1回投与される。有効には、注入は、患者が入院している期間中は投与され得る。
いずれかの個人の患者に対するアデノシンおよびイノシンの好ましい服用量は、心臓学の分野における当業者によって、冠血流、心拍出量、心筋潅流、左心室駆出率などの1以上の血行動態パラメータにおける所望レベルの改善を達成するためのアデノシンおよび/またはイノシン注入速度を個別に漸増することにより容易に測定することができる。付加的にまたは選択的に、アデノシン注入速度は、最初に、重大な低血圧症;顔面紅潮;胸の不快感;呼吸困難または深呼吸したいという衝動;頭痛;喉、首または顎の不快感;胃腸の不快感;立ちくらみ/目眩;または上肢の不快感を引き起こさない最大用量に漸増することができ、次に、イノシン服用量は、所望の左心室収縮期圧、平均の動脈血圧、心拍出量、冠血流、心筋潅流、または左心室駆出率などの所望の血行動態パラメータを達成するために個別に漸増される。
5.5.4 心筋微小循環の増加
アデノシンおよびイノシンの同時投与は、心筋微小循環および冠動脈に効果を発揮する。
アデノシンおよびイノシンの同時投与は、心筋微小循環および冠動脈に効果を発揮する。
したがって、別の局面では、本発明は、例えば、急性心筋梗塞、慢性虚血、および/またはうっ血性心不全後の心筋微小循環を増加させる方法を提供し、該方法は、更なる治療薬の有無にかかわらず、非経口注入によってアデノシンおよびイノシンの同時投与を含む。
この方法は、少なくともアデノシンおよびイノシンの第1の同時非経口注入を投与することを含み、アデノシンおよびイノシンは、心筋梗塞の1以上の領域を含む心筋虚血の少なくとも1つの領域を有する患者に、約1:1〜約1:20のA:I比で注入される。
典型的な態様では、アデノシンおよびイノシンは、静脈内に注入される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、上記される医薬組成物などの、両方のヌクレオシドを含む単一組成物に注される。
種々の態様では、アデノシンは、約140μg/kg/分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、130μg/kg/分未満、120μg/kg/分未満、110μg/kg/分未満、100μg/kg/分未満の速度で注入される。ある種の態様では、アデノシンは、90μg/kg/分、さらに約80μg/kg/分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、50〜70μg/kg/分の速度で注入され、その間の非整数値も含む。
典型的な態様では、A:I比は、1:1〜1:20である。ある種の態様では、その比は、少なくとも1:2、少なくとも1:3、少なくとも1:4、さらに少なくとも1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、または1:10である。ある態様では、この比は、約1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、または1:15である。ある種の態様では、アデノシンは、50〜70μg/kg/分の速度で注入され、イノシンは、有効には、50〜210μg/kg/分の速度で注入される(1:1〜1:3のA:I比)。他の態様では、アデノシンは、20〜30μg/kg/分で注入され、イノシンは、200〜600μg/kg/分で注入される(1:10または1:20のA:I比)。
代替の態様では、アデノシンおよびイノシンは、直接的な冠動脈内注入によって投与される。このようなある種の態様では、アデノシンは、20〜40μg/分で注入され、イノシンは、有効には、20〜200μg/分で注入される。
第1の非経口注入は、有効には、虚血が検出されると直ぐに開始されるが、急性虚血性傷害が消散した後に開始されてもよい。
ある種の態様では、この方法は、さらに、1:1〜1:20のA:I比で、少なくとも1つのアデノシンおよびイノシンの順次的な非経口注入を含む。ある態様では、1以上の順次的な非経口注入は、第1の注入と同じアデノシンおよびイノシンの注入速度およびA:I比である。他の態様では、1以上の順次的な注入は、アデノシンの注入速度、イノシンの注入速度、またはA:I比の1以上で第1の注入とは異なる。
種々の態様では、第1の注入および任意の順次的な注入は、各々、少なくとも約5分間である。典型的な態様では、各注入は、少なくとも約10分、少なくとも約20分、30分、40分、50分、60分、さらに少なくとも約120分の時間である。有効には、各注入は、継続して約30〜60分である。ある種の態様では、注入は、1日1回、1日2回、1日3回、さらに1日に4回以上、典型的には、少なくとも1日、2日、3日、さらに5日程度で1回投与される。
いずれかの個人の患者に対するアデノシンおよびイノシンの好ましい服用量は、心臓学の分野における当業者によって、冠血流、心拍出量、心筋潅流、または左心室駆出率などの1以上の血行動態パラメータにおける所望レベルの改善を達成するためのアデノシンおよび/またはイノシン注入速度を個別に漸増することにより容易に測定することができる。付加的にまたは選択的に、アデノシン注入速度は、最初に、重大な低血圧症;顔面紅潮;胸の不快感;呼吸困難または深呼吸したいという衝動;頭痛;喉、首または顎の不快感;胃腸の不快感;立ちくらみ/目眩;または上肢の不快感を引き起こさない最大用量に漸増することができ、次に、イノシン服用量は、所望の左心室収縮期圧、平均の動脈血圧、心拍出量、冠血流、心筋潅流、または左心室駆出率などの所望の血行動態パラメータを達成するために個別に漸増される。
5.5.5 神経系損傷の治療
下記の実施例に示されるように、アデノシンおよびイノシンの同時非経口投与は、急性虚血性脊髄損傷の標準的な動物モデルにおける作用回復を加速する。
下記の実施例に示されるように、アデノシンおよびイノシンの同時非経口投与は、急性虚血性脊髄損傷の標準的な動物モデルにおける作用回復を加速する。
したがって、別の局面では、本発明は、約1:1〜約1:5、または約1:1〜10:1のA:I比でアデノシンおよびイノシンの同時非経口投与によって中枢または末梢神経系に対する損傷を治療する方法を提供する。
種々の態様では、この損傷は、急性および自然発生であり、例えば、発作などの血管起源の急性傷害、または急性脊髄損傷である。ある種の態様では、損傷は、急性および院内起源であり、例えば、脊髄圧迫または根部圧迫の緩和のための脊髄外科処置などの、例えば脊髄外科処置を含む神経外科、脳動脈瘤に対する外科処置などの脳外科から生じる。ある態様では、急性損傷は検出することができず、この方法は、虚血によって誘導されようと、または塞栓、例えば頸動脈外科処置;頸動脈血管内膜切除;心臓外科、例えば、限定されないが、心肺バイパスを伴う心臓外科;脊椎の外科、例えば脊髄/根部圧迫の緩和;脳の脳外科的処置、例えば脳動脈瘤外科処置によって誘導されようと、神経系の損傷と関連していることが知られている外科的または医療的設定において予防的または補助的に適用される。
典型的な態様では、アデノシンおよびイノシンは、静脈内に注入される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、上記される医薬組成物などの、両方のヌクレオシドを含む単一組成物に注入される。
種々の態様では、アデノシンは、約140μg/kg/分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、130μg/kg/分未満、120μg/kg/分未満、110μg/kg/分未満、さらに100μg/kg/分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、90μg/kg/分未満、さらに約80μg/kg/分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、35〜70μg/kg/分の速度で注入され、その間の非整数値を含む。
典型的な態様では、A:I比は、1:1〜1:5である。ある種の態様では、この比は、少なくとも1:2、少なくとも1:3、少なくとも1:4、さらに少なくとも1:5である。ある態様では、この比は、反対に、約10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、または2:1であり、容認される非整数を含む。ある態様では、アデノシンは、アデノシン35〜70μg/kg/分の速度で注入され、イノシンは10〜210μg/kg/分で注入される(1:3の最大A:I比)。他の態様では、アデノシンは、50〜70μg/kg/分で注入され、イノシンは10〜35μg/kg/分で注入される。ある種の態様では、アデノシンは、外科処置中に70〜100μg/kg/分で静脈内に投与され、同時にイノシンは10〜500μg/kg/分で注入される。
急性損傷の場合には、第1の非経口注入は、好ましくは、損傷が検出されると直ぐに、好ましくは損傷の開始後6時間より遅くならないで開始される。このようにして、ある態様では、第1の非経口注入は、損傷後の1時間、損傷後の2時間、損傷後の3時間、損傷後の4時間、さらに損傷後の5または6時間以内に開始され、第1の注入の遅い開始は、損傷が進行している態様を含むある種の態様における使用を見出す。
処置が、外科処置に対する予防的または補助的である態様では、第1の非経口注入は、有効には、外科処置中に開始される。種々の外科的態様では、アデノシンおよびイノシンは、集中治療の期間中、外科的処置の直後に非経口注入によって、付加的にまたは選択的に投与される。ある種の外科処置後の態様では、アデノシンは、約70μg/kg/分未満、ある態様では約50μg/kg/分未満の速度で静脈内に注入され、イノシンは、約210μg/kg/分未満、場合によっては約10μg/kg/分未満の速度で静脈内に注入される。ある種の外科的処置後の態様では、A:I比は、1:1〜7:1または10:1〜4:1の範囲である。
ある態様では、この方法は、1:1〜1:20のA:I比で、少なくとも1つのアデノシンおよびイノシンの順次的な非経口注入をさらに含む。ある態様では、この1以上の順次的な注入は、第1の注入と同じアデノシンおよびイノシンならびにA:I比である。他の態様では、1以上の順次的な注入は、アデノシンの注入速度、イノシンの注入速度、またはA:I比の1以上において、第1の注入と異なっている。
種々の態様では、第1および場合により順次的な注入は、各々、少なくとも約10分の時間である。典型的な態様では、各注入は、少なくとも約20分、30分、40分、50分、60分、さらに少なくとも約120および180分の時間である。有効には、各注入は、継続して約60〜120分である。ある態様では、注入は、虚血の損傷または検出後、1日1回、1日2回、1日3回、さらに1日に4回以上、1日に最大12回、典型的には、少なくとも1日、2日、3日、さらに5日程度で1回投与される。ある態様では、注入は、有効には、損傷後、3日、4日、5日後に中止される。有効には、注入は、患者が入院している期間中は投与され得る。
他の態様では、アデノシンおよびイノシンは、約1:1〜約1:20のA:I比で髄腔内注入によって同時に投与される。他の態様では、投与は、脳脊髄液への注入による。これらのうちある種の態様では、アデノシンおよびイノシンの注入速度は、損傷部位で5〜25μMのアデノシンの局所濃度、損傷部位で25〜50μMのイノシンの局所濃度を提供するように漸増される。
いずれかの個人の患者に対するアデノシンおよびイノシンの好ましい服用量は、臨床分野における当業者によって、アデノシンおよび/またはイノシンを個別に漸増させて、全身血圧および/または脳血流量を悪影響を与えないレベルに上昇させることによって容易に測定することができる。例えば、アデノシンおよびイノシンが神経外科の患者に術後に非経口注入によって同時に投与される態様では、アデノシンおよび/またはイノシンの服用量は、術前の定常状態の20%以内に最高血圧を維持するように漸増することができる。
アデノシンは、患者のひどい不快感を引き起こさない服用量で効果的に用いることができるので、本明細書中に提示されている方法は、意識のある患者に用いることができる。
5.5.6 急性肺血管抵抗の治療
別の局面では、約1:1〜約1:20のA:I比で、少なくともアデノシンおよびイノシンの第1の同時非経口投与によって急性肺血管抵抗、例えば突然の重症な右心室機能不全中の急性肺抵抗、慢性肺疾患および呼吸窮迫症候群と関連した急性崩壊を治療するための方法が提供される。
別の局面では、約1:1〜約1:20のA:I比で、少なくともアデノシンおよびイノシンの第1の同時非経口投与によって急性肺血管抵抗、例えば突然の重症な右心室機能不全中の急性肺抵抗、慢性肺疾患および呼吸窮迫症候群と関連した急性崩壊を治療するための方法が提供される。
典型的な態様では、アデノシンおよびイノシンは、静脈内に注入される。他の態様では、アデノシンおよびイノシンは、動脈内に、例えば直接的に肺動脈に注入される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、上記される医薬組成物などの、両方のヌクレオシドを含む単一組成物に注入される。
種々の態様では、アデノシンは、約140μg/kg/分未満の速度で静脈内に注入される。ある態様では、アデノシンは、130μg/kg/分未満、120μg/kg/分未満、110μg/kg/分未満、さらに100μg/kg/分未満の速度で注入される。ある種の態様では、アデノシンは、90μg/kg/分、さらに約80μg/kg/分の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、30〜70μg/kg/分の速度で注入され、その間の非整数値を含む。
典型的な態様では、A:I比は、1:1〜1:20である。ある態様では、この比は、少なくとも1:2、少なくとも1:3、少なくとも1:4、さらに少なくとも1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、または1:10である。ある態様では、この比は、約1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、または1:15未満である。
ある種の静脈内注入の態様では、アデノシンは、30μg/kg/分の速度で静脈内に注入され、イノシンは、90〜150μg/kg/分で注入される(1:3〜1:5のA:I比)。別の態様では、アデノシンは、50μg/kg/分で静脈内に注入され、イノシンは、250μg/kg/分で同時に注入される(モル比1:5)。さらに他の態様では、アデノシンおよびイノシンは、50μg/kg/分で注入される(1:1のA:I比)。
第1の非経口注入は、好ましくは、肺血管抵抗の増加が検出されると直ぐに開始される。
ある種の態様では、この方法は、さらに、1:1〜1:20のA:I比で少なくとも1回のアデノシンおよびイノシンの順次的な非経口注入を含む。ある態様では、1回以上の順次的な注入は、第1の注入と同じアデノシンおよびイノシン注入速度ならびにA:I比である。他の態様では、1回以上の順次的な注入は、アデノシン注入速度、イノシン注入速度、またはA:I比において第1の注入とは異なる。
5.5.7 血管再開通処置の補助
別の局面では、冠不全症候群の患者において行われる処置を含む、ステント留置の有無にかかわらず、経皮経管冠動脈形成(percutaneous transluminal coronary angioplasty:PTCA)および/または冠動脈血栓溶解処置における臨床転帰を改善する方法が提供される。
別の局面では、冠不全症候群の患者において行われる処置を含む、ステント留置の有無にかかわらず、経皮経管冠動脈形成(percutaneous transluminal coronary angioplasty:PTCA)および/または冠動脈血栓溶解処置における臨床転帰を改善する方法が提供される。
種々の態様では、アデノシンおよびイノシンは、1:1〜1:10のA:I比を含む1:1〜1:20の比で注入される。他の態様では、この比は、有効には、7:1〜5:1である。
種々の態様では、アデノシンは、有効には、PTCAおよび/または冠動脈血栓溶解の手術中、場合により術後に、35〜70μg/kg/分で、35〜70μg/kg/分でのイノシンとともに投与される(1:1のA:I比)。他の態様では、アデノシンは、35μg/kg/分でのイノシンとともに、35μg/kg/分で注入され、さらに他の態様では、アデノシンは、50μg/kg/分でのイノシンとともに、50μg/kg/分で注入される。ある態様では、アデノシンは、20〜30μg/kg/分で注入され、イノシンは、200〜600μg/kg/分で同時に注入される。さらに他の態様では、アデノシンは、50〜70μg/kg/分で静脈内に投与され、イノシンは、10μg/kg/分で投与される(7:1〜5:1のA:I比)。代替の態様では、アデノシンおよびイノシンは、直接的な冠動脈内注入によって投与される。ある種のこのような態様では、アデノシンは、20〜40μg/分で注入され、イノシンは、有効には、20〜100μg/分で注入される。
典型的な態様では、投与は、血管再開通処置の数分前に開始され、その処置中は継続され、数時間継続することができる。
ある種の態様では、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび組織プラスミノゲン活性化因子などの血栓溶解剤は、アデノシンおよびイノシンの1つまたはその両方とともに同時投与される。ある種の態様では、アデノシンおよびイノシンは、第2の組成物に同時に投与される1以上の血栓溶解剤とともに、上記される医薬組成物などの単一組成物に同時投与されるかまたは第2の組成物に混合される。
5.5.8 心拍出量の増加
一局面では、アデノシンおよびイノシンは、典型的には、心仕事量が増加せずに達成されるように心拍出量の増加が望まれる病状において、心拍出量を増加させるために同時に注入される。ある種の態様では、例えば、アデノシンおよびイノシンは、ドーパミンの更なる投与の有無にかかわらず、急性心疾患(心原性ショック)を治療するために同時に投与される。種々の態様では、アデノシンは、35〜50μg/kg/分の速度で静脈内に注入され、イノシンは、35〜150μg/kg/分の速度で注入される(1:1〜1:3のA:I比)。ある態様では、長時間の注入(1〜数時間)が心機能を安定化させるために必要とされる場合、アデノシンの蓄積により副作用の危険性を低減させるために、1:10〜1:20のA:I比が好ましい場合がある。例えば、ある種の態様では、アデノシンは、20〜30μg/kg/分で静脈内に注射され、イノシンは、200〜600μg/kg/分で注入される。
一局面では、アデノシンおよびイノシンは、典型的には、心仕事量が増加せずに達成されるように心拍出量の増加が望まれる病状において、心拍出量を増加させるために同時に注入される。ある種の態様では、例えば、アデノシンおよびイノシンは、ドーパミンの更なる投与の有無にかかわらず、急性心疾患(心原性ショック)を治療するために同時に投与される。種々の態様では、アデノシンは、35〜50μg/kg/分の速度で静脈内に注入され、イノシンは、35〜150μg/kg/分の速度で注入される(1:1〜1:3のA:I比)。ある態様では、長時間の注入(1〜数時間)が心機能を安定化させるために必要とされる場合、アデノシンの蓄積により副作用の危険性を低減させるために、1:10〜1:20のA:I比が好ましい場合がある。例えば、ある種の態様では、アデノシンは、20〜30μg/kg/分で静脈内に注射され、イノシンは、200〜600μg/kg/分で注入される。
5.5.9 手術中および手術後の鎮痛
別の局面では、約1:1〜約1:20の比でアデノシンおよびイノシンの同時非経口注入による、手術中および手術後の疼痛を軽減させるための方法が提供される。ある種の態様では、アデノシンは、70〜100μg/kg/分で静脈内に注入され、イノシンは70〜210μg/kg/分で注入される。
別の局面では、約1:1〜約1:20の比でアデノシンおよびイノシンの同時非経口注入による、手術中および手術後の疼痛を軽減させるための方法が提供される。ある種の態様では、アデノシンは、70〜100μg/kg/分で静脈内に注入され、イノシンは70〜210μg/kg/分で注入される。
別の局面では、約1:1〜約1:20の比、または他の態様では7:1〜5:1の比でのアデノシンおよびイノシンの同時非経口注入を用いて、冠動脈バイパス手術を受けている患者における術後の合併症を減少させる。ある種のこれらの態様では、アデノシンは、70〜100μg/kg/分で静脈内注入によって投与され、イノシンは10〜500μg/kg/分で、組み合わせた投与される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンの更なる投与は、締め付けの期間中、上記されるように、心筋保護液へのヌクレオシドの取り込みによって影響をうける。
6.実施例
実施例1:イノシンはラットにおける動脈血流に対するアデノシンの効果を増強する
アデノシンが単一薬剤として投与された場合の最大効果を達成するために必要とされる服用量(「アデノシン最大」または「アデノシン最大用量」)の半分で、アデノシンが最大効果を保ちながら投与されるのを可能にする。
実施例1:イノシンはラットにおける動脈血流に対するアデノシンの効果を増強する
アデノシンが単一薬剤として投与された場合の最大効果を達成するために必要とされる服用量(「アデノシン最大」または「アデノシン最大用量」)の半分で、アデノシンが最大効果を保ちながら投与されるのを可能にする。
動脈血流に対するアデノシンの効果をイノシンが組み合わせでどのような用量で十分に増強するのかを測定するために試験を行った。体重が250〜300gである、7週齢の雄性ウィスター(Wistar)ラットで試験を行った。ラットをイナクチン(Inactin)100mg/kg i.p.で麻酔した。イナクチンは、血圧に対する穏やかな影響のために、他の麻酔薬よりも好ましい。ヘパリンを満たした(生理食塩水で100IU/ml)カテーテルは、血圧測定および薬物投与のために、それぞれ左総頸動脈および左頸静脈に導入された。頸動脈血流量(carotid blood flow:CaBF)の測定のために、右頸動脈周辺にフロープローブを挿入した。
外科的処置の終了後、15分の平衡時間は、安定は血流力学状態を得るために観察された。
実験の第1シリーズでは、アデノシンが単一薬物として投与され、頸動脈血流量の最大増加を与える用量(「アデノシン最大」)を特定した。この実験では、種々の濃度のアデノシンが、頸静脈カテーテルを通じて5分間連続的に注入され、頸動脈血流量を同時に測定した。
結果を図1に要約する。データは、麻酔したラットにおけるCaBF(mL/分)に対するアデノシン(0.01、0.03、0.1、0.3および1mg/kg/分)の用量(各々、5分間の連続的なi.v.注入として投与される)の増加の効果を示す。値は、基準のCaBFからの百分率変化として表される(平均±SEM、n=6)。データは、この系における単一薬物として最大のCaBFを与えるアデノシン用量が0.1mg/kg/分であることを示す。
第2シリーズの実験は、イノシンが、アデノシン最大の半分でCaBFに対するアデノシンの連続的な静脈内注入の効果を増加し得るかどうかを評価するために行った。
各実験では、CaBFに対する(i)アデノシン最大(0.1mg/kg/分)で5分間連続的に注入される単一薬物としてのアデノシン、(ii)アデノシン最大の半分(0.05mg/kg/分)で5分間連続的に注入される単一薬物としてのアデノシン、および(iii)5分間連続的に注入されるイノシンと組み合わせた、アデノシン最大の半分(0.05mg/kg/分)での固定用量のアデノシンを含む組成物の効果が評価された。別々の実験では、イノシンは、0.1mg/kg/分(1:2のA:I重量比、図2A)、0.15mg/kg/分(1:3のA:I重量比、図2B)、0.2mg/kg/分(1:4のA:I重量比、図2C)、および0.25mg/kg/分(1:5のA:I重量比、図2D)での注入を達成するのに必要とされる量で組み合わせた(「BIDOSINE」)組成物に含まれた。
図2A〜2Dに示されるように、イノシンは、1:4および1:5のA:I比でCaBFを増加させるアデノシンの能力を増強させる。
図3は、CaBFの増加に対する、アデノシン最大の半分でのアデノシンと、1:4のA:I重量比でのイノシンとの組み合わせの相乗効果を示す。データは、麻酔されたラットにおけるCaBF(mL/分)に対する、アデノシン(0.05mg/kg/分)、イノシン(0.2mg/kg/分)、およびアデノシン(0.05mg/kg/分)+イノシン(0.2mg/kg/分)の6分の連続的なi.v.注入のCaBF(mL/分)に対する効果を示す。値は、基準からの百分率変化として表される(平均±SEM、n=6)。データは、アデノシン最大の半分(0.05mg/kg/分)のアデノシンと0.2mg/kg/分のイノシンの組み合わせ(1:4のA:I重量比)は、アデノシン最大の半分(0.05mg/kg/分)のアデノシン単独による7±4%の増加、0.2mg/kg/分のイノシン単独による4±2%の増加と比較して、CaBFを13±6%増加させたことを示す。基準からの百分率変化として表すと、この組み合わせによって影響を与えるCaBFの増加は、単独薬物としてのアデノシンおよびイノシンによって引き起こされる増加の合計よりも大きかった。
別のシリーズの態様では、1:8のA:I重量比を与えるように、アデノシンの固定された用量は、0.05mg/kg/分のアデノシン最大の半分から0.03mg/kg/分に僅かに減少させ、イノシンの用量は、0.25mg/kg/分に僅かに増やした。結果を図4に示す。
図4は、アデノシンとイノシンとの組み合わせの増強効果は、アデノシンの用量がアデノシン最大の半分よりも下回って減少される場合になお見られる。データは、麻酔されたラットにおいて、CaBF(mL/分)に対する、アデノシン(0.1mg/kg/分、アデノシン最大)、アデノシン(0.03mg/kg/分)、およびアデノシン(0.03mg/kg/分)+イノシン(0.25mg/kg/分)の6分の連続的なi.v.注入の効果を示す。この実施例では、相乗効果は、1:8のA:I重量比で0.25mg/kg/分のイノシンと組み合わせた0.03mg/kg/分のアデノシン用量で見られる。この減少したアデノシン薬量学でされ、CaBFに対する効果は、イノシンによって明確に増加される。値は、基準からの百分率変化として表される(平均±SEM)。
イノシン単独では、この系においてCaBFを増加させない。
図5は、イノシン単独は、アデノシン単独が効果的である用量の10倍の用量でさえCaBFの増加に効果的でないことを示す。データは、麻酔されたラットにおいて、CaBF(mL/分)に対する、それぞれが5分間のi.v.注入として投与されたイノシン(0.3、1、3、10および30mg/kg/分)の用量増加の効果を示す。値は、基準からの絶対変化として、mL/分で表される(平均±SEM、n=6)。0.3mg/kg/分では応答は見られない。CaBFにおける適度の減少は、1mg/kg/分(アデノシン最大の10倍)で観察される。1〜10mg/kg/分では、鋭い落ち込みがあり、CaBFにおける用量に依存した減少がある。
別のシリーズの実験では、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対するアデノシンおよびアデノシン:イノシンの組み合わせ(BIDOSINE)の効果を試験した。結果を図6A〜6Fおよび7A〜7Dに示す。
図6A〜6Fは、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対するアデノシンおよびイノシンの組み合わせの効果を示す。アデノシン最大の半分で固定したアデノシンを用いて、A:I比が1:1から1:3に増加するにつれて、(減少している)動脈抵抗および(減少している)血圧に対する組み合わせの効果は、次第に増え、1:3のA:I比での平均に対するアデノシン最大の効果に匹敵する。パネル6Aおよび6Bは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独(0.1mg/kg/分、アデノシン最大)、アデノシン単独(0.05mg/kg/分、アデノシン最大の半分)、およびアデノシン最大の半分+イノシン(0.05mg/kg/分、1:1のA:I)の連続注入の効果を示す。パネル6Cおよび6Dは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独(0.1mg/kg/分、アデノシン最大)、アデノシン単独(0.05mg/kg/分、アデノシン最大の半分)、およびアデノシン最大の半分+イノシン(0.1mg/kg/分、1:2のA:I)の連続注入の効果を示す。パネル6Eおよび6Fは、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独(0.1mg/kg/分、アデノシン最大)、アデノシン単独(0.05mg/kg/分、アデノシン最大の半分)、およびアデノシン最大の半分+イノシン(0.15mg/kg/分、1:2のA:I)の連続注入の効果を示す。
図7A〜7Dは、アデノシン最大の半分のアデノシンを用いて、1:4以上のA:I比で、(減少している)血圧および(減少している)動脈抵抗に対する効果が、最大に効果的な用量でのアデノシン単独のものを超えることを示す。図6A〜6Fにおけるデータと一緒にすると、図7A〜7Dは、アデノシン:イノシン比が1:1から1:5に増加すると、血圧に対する用量に関連した効果を示す。
これらの試験で観察される血圧降下は、主に、血管抵抗の同時減少に起因している。しかしながら、心拍数は、種々のA:I組み合わせ比で僅かに減少し、減圧にも寄与してもよい。イノシン濃度の増加を用いた心拍数の減少への統計学的に有意な減少がこれらの試験に観察された(下記の表1を参照されたい)が、麻酔は、心臓の交感神経刺激を抑制することが知られていることを留意されたい。したがって、同様の心拍数の傾向は、目覚めている(即ち、覚醒した)、患者を含む動物において観察されることは起こりそうにもない。
実施例2:用量を減少させたアデノシンと組み合わせたイノシンはヒツジにおいて冠血流および心拍出量を改善し、副作用がほとんどない
ヒツジの実験モデルは、種々の条件下で血行動態の侵襲的な測定のために開発され、連続的なアデノシン注入に対するイノシンの増強および相乗効果を試験するために用いた。このモデルは、Tanoueら,“Ischemic preconditioning reduces unloaded myocardial oxygen consumption in an in−vivo sheep model”,Cardiovascular Research 55:633−641(2002)およびXiaら,“Remote preconditioning lessens the deterioration of pulmonary function after repeated coronary artery occlusion and reperfusion”,Canadian Journal of Anesthesia 50:481−488(2003)において記載され、これらの開示は、参照により本明細書中に全体として援用される。12匹の動物の全部を試験した。
簡潔に言うと、ヒツジは、予め薬物投与され、麻酔され、挿管され、陽圧換気で通気された。心電図(ECG)が連続的に追随する。頸動脈は、動脈圧(ABP)測定のために動脈経路を設置するために外科的にむき出しにした。頸静脈のむき出しは、中心静脈圧(central venous pressure:CVP)の測定ならびに流体および薬物投与のために、二重または三重の内腔中心静脈経路を設置するために行った。小さな左開胸は、第3または第4の肋間腔でなされ、心臓は、心膜クレイドル(cradle)中に浮遊させた。フロープローブ(遷音速(transonic)プローブ)は、肺動脈周辺であり、左冠動脈回旋枝の周辺に設置した。カテーテルを肺動脈に挿入し、肺動脈圧を測定した。さらに、9匹の動物は、コンダクタンス・カテーテルを受け入れ、左および右心室に配置し、心筋収縮能を試験するために、前負荷−後負荷は、大静脈および/または肺動脈および/または大動脈の閉塞および/または狭窄によって行った。また、局部血流量測定は、着色したマイクロスフェア注入技術を用いて行った。
各動物は、それ自身の対照となる。測定の順番は、いつも同じであった:1)基準条件下;2)アデノシン下;3)15分の安定化、次に基準条件下での新規測定;4)bidosine下での測定。最初の3匹の動物実験から、アデノシン200μg/kg/分が最適な単一薬物のアデノシン用量であり、即ち、この用量は最高の冠血流(アデノシン最大)を保証することが決定された。したがって、全ての更なる実験は、この服用量と、100μg/kg/分(即ち、アデノシン最大の半分)アデノシン+500μg/kg/分イノシン(1:5のA:I比)を含むBIDOSINE製剤とを比較した。結果を表2に示す。
特に、冠血流は、初期の基準での50.7cms/秒から単一薬物として投与されたアデノシンによる129.5cms/秒に移行し、第2の基準での57.8からBIDOSINEの連続的なi.v.注入による145.5cms/秒に移行することが観察された。
BIDOSINEを用いた心拍出量(5072.9)は、単一薬物としてのアデノシンを用いた心拍出量(4943)と同じ高さであり、基準を上回っていた。
収縮期、拡張期および平均の動脈血圧は、BIDOSINEを用いた場合よりもアデノシンを用いて有意に減少した。
左心室の収縮期圧は、BIDOSINEを用いた場合よりもアデノシンを用いて有意に減少した。
中心静脈圧は、差異を示さなかった。
心拍数は僅かに増加したが、BIDOSINEを用いて有意に増加した。
dP/dtmaxは、差異を示さなかった。
dP/dtminは、bidosineを用いた場合よりもアデノシンを用いて有意に悪化した。
拡張期血圧および平均の肺動脈圧に関して、差異は見られなかった。
また、局部血流量は、心筋の異なる部位への冠血流の分布の潜在的な変化と同様に、試験された。これは、有色マイクロスフェア技術によって行い、本質的には、Mullerら,“Developmental changes in cerebral autoregulatory capacity in the fetal sheep pariental cortex”,J Physiol.539(Pt3):957−67(2000);Millerら,“Physiological evidence for arteriovenous anastomoses in the terine circulation of late−pregnant ewes”,Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.25(2):92−8(1998);Herijgersら,“Changes in organ perfusion after brain death in the rat and its relation to circulating catecholamines”,Thransplantation 62:330−335(1996);およびWoutersら,“Ischemic event characteristics determine the extent of myocacardial stunning in conscious dogs”,Basic Res.Cardiol.91(2):140−6(1996)に記載され、これらの開示は、参照により全体として本明細書中に援用される。
簡潔に言うと、有色マイクロスフェアは、基準で、アデノシンまたはBIDOSINE投与の5分後に注入した。検視では、組織を消化し、組織試料中の湿重量のグラムあたりの有色マイクロスフェアの数を測定した。これらの数と、所定の速度で大動脈から採取した参照試料中のマイクロスフェアの数との比較によって、本発明者らは、マイクロスフェアが注入された瞬間で組織試料への絶対的な流速を定量することができた。統計的な分析は、血行動態パラメータについて同じ方法論によって行った。
マイクロスフェア実験の結果を表3に示す。値は、ml/分/g組織(湿重量)で表される。LV=左心室;RV=右心室;endo=心内膜の半分;epi=心外膜の半分。表2に示されるように、数は、下記のように実験条件の順番を反映する:1)基準条件下;2)アデノシン下:3)15分の安定化、次に基準条件下での新規測定;4)BIDOSINE下での測定。
全体的には、アデノシンおよびBIDOSINE1:5は、冠動脈拡張に同じ効果であり:両方とも心血行動態を改善する。しかしながら、BIDOSINEはこれらの効果を示し、ほとんど副作用がなく、顕著には、血圧を非常に降下させる。
さらに、単一薬物としてのアデノシンおよびBIDOSINEの両方は、左心室弛緩に有利に影響を及ぼす。図8Aおよび8Bは、この実験モデルにおける左心室弛緩定数(Tau)に対するアデノシンおよびBIDOSINEの効果を示す。Tau(左心室弛緩定数)は、弛緩のパラメータである。Tauは、dP/dtminよりも荷重依存性が小さい。データは、アデノシン最大およびBIDOSINE(アデノシン最大の半分でのアデノシン、1:5のA:I比)でのアデノシンは、駆出率を増加させ、収縮機能を刺激し、さらに拡張機能を改善することを示す。データは、さらに、BIDOSINEがアデノシンよりも僅かに良好であることを示す。具体的には、Tauは、基準と比較して、アデノシンおよびBIDOSINE後に有意に低い(ANOV p=0.001)。アデノシンおよびBIDOSINEによるTauの変化は、同程度である。これは、両方の生産物が弛緩を改善することを意味する。この結果は、dP/dtminによって示される効果(表2を参照されたい)に反して、dP/dtminの荷重依存性によって引き起こされる不一致であるらしく、BIDOSINEは荷重条件に対して、アデノシンよりも効果が小さい。
実施例3:BIDOSINEはラットにおいて心筋虚血後の再潅流損傷を阻止する
この試験の目的は、再潅流損傷の減少または阻止において、アデノシンと、アデノシン(アデノシン最大の半分)とイノシン(1:5のA:I重量比)(BIDOSINE1:5)の組み合わせの効果を評価することであった。これらの実験では、左心室駆出分画率(ejection fraction:EF)に対するアデノシンとBIDOSINE1:5の連続注入の効果は、ラットの左心筋虚血の発生後に評価された。主要な目的は、BIDOSINEが最大に有効な静脈内注入で単一薬物として投与されたアデノシンに等しいかまたはそれよりも大きな有効性をもって再潅流損傷を減少することができることを検証することであった。
実施例3:BIDOSINEはラットにおいて心筋虚血後の再潅流損傷を阻止する
この試験の目的は、再潅流損傷の減少または阻止において、アデノシンと、アデノシン(アデノシン最大の半分)とイノシン(1:5のA:I重量比)(BIDOSINE1:5)の組み合わせの効果を評価することであった。これらの実験では、左心室駆出分画率(ejection fraction:EF)に対するアデノシンとBIDOSINE1:5の連続注入の効果は、ラットの左心筋虚血の発生後に評価された。主要な目的は、BIDOSINEが最大に有効な静脈内注入で単一薬物として投与されたアデノシンに等しいかまたはそれよりも大きな有効性をもって再潅流損傷を減少することができることを検証することであった。
総数24匹のウィスターラットは、筋内注射を用いて、ケタミン(Ketalar)50mg/kg、およびアセプロマジン(Vetranquil)2mg/kgの混合物で麻酔された。経口挿管後、ラットを機械的に換気され(Harvard Rodent Ventilatorモデル683)、左側を上にして固定した。第3番目の肋間腔を介して左開胸を行い、筋肉および漿膜を注意深く切り裂いた。LAD(左下行前)冠動脈は、拡大鏡を用いて位置を特定し、LADの分岐にちょうど近接させて6−0吸収性プロレン(Prolen)縫合糸で結紮した。
冠動脈縫合糸は、閉塞の35分後に開放した。次の60分間、電気的注入ポンプを用いて、大腿静脈を通じて連続的に薬物を投与した。ラットは、(i)0.1mg/kg/分のアデノシン(アデノシン最大)、(ii)0.05mg/kg/分のアデノシン(アデノシン最大の半分)+0.25mg/kg/分のイノシン、1:5のA:I重量比;または生理食塩水が与えられた。肋間腔は、6−0吸収性プロレン縫合糸で閉じ、皮膚は、5−0吸収性ビクイル(Vicryl)縫合糸で閉じた。
心エコー試験は、手術後2日目(基準)および手術後30日目で行った。
表4は、アデノシン、BIDOSINE、および対照(生理食塩水)群について、手術後2日目(基準)および手術後30日目の拡張末期容量(end−diastolic volume:EDV)、収縮末期容量(end−systolic volume:ESV)、および駆出分画率(E)を示す。
45分間の虚血で実験を繰り返し、さらにBIDOSINE実験群を加えた。この追加の群のBIDOSINE組成物は、0.01mg/kg/分(最大効果服用の1/10の単一薬物)で投与されたアデノシンと1:20のA:I重量比のイノシン0.20mg/kg/分を含んでいた。
この進行中の試験の予備的な結果(n=5/群)は、下記の表5に示され、虚血後の30日目の結果を報告している。統計的有意性はまだ達していないが、驚くべきことに、アデノシン単独およびBIDOSINE1:5(アデノシン0.05mg/kg/分+イノシン0.25mg/kg/分)と比較して、BIDOSINE1:20を支持する明確な傾向があり、左心室EF(LVEF)はそれぞれ45%、34%および69%である。
急性脊髄損傷(spinal cord injury:SCI)後の微小血管系の以前の試験は、長期障害の主に引き金となっているものの1つが微小循環の二次障害であることを示している。
この試験の目的は、BIDOSINE1:5、1:5のA:I重量比のために、0.05mg/kg/分(アデノシン最大の半分)のアデノシンと0.25mg/kg/分のイノシンとの組み合わせの30分間および60分間の連続的な静脈内(i.v.)注入の潜在的な神経保護効果を評価することである。BIDOSINE投与は、損傷後の30分から60分の連続的なi.v.注入によって投与されるアデノシン(0.1mg/kg/分)と対比された(各群についてn=13)。対照として、動物の群(n=11)は、損傷後の30分に開始して、生理食塩水の60分のIV潅流を受けた。化合物の潜在的な神経保護効果は、種々の行動試験を行うことによって評価された。
これらの実験では、虚血のフォト血栓性(photothrombotic)モデルは、閉塞モデル(大動脈鉗子)と比較して選択された。これは、虚血性傷害の病体生理学を良好に再生するためである。フォト血栓モデルは、(i)病院で観察される病理生理学的状態をより完全に模倣する再潅流プロセスを有する永久的な局所的虚血を引き起し、(ii)神経組織の調節された容積に影響を及ぼすという利点を有する。さらに、病巣の位置は、正確な領域に限定することができる(4パラメータのうちの3つ)。損傷は、選択された脊椎部位に光ファイバーによって運ばれたキセノンランプのビームを用いて作られる。照射は、脊椎薄膜の半透明の背面全体に行った。緑色光(560nm)は、脊髄微小血管系にある予め注入した色素(ローズ・ベンガル(Rose Bengal))の励起を誘導する。得られる光化学反応は、髄質血管の内皮に損傷を与え、微小血管系において血小板凝集および血栓を誘導する非ラジカル活性酸素種を放出する。
BIDOSINE1:5が全ての試験した機能について損傷後の10日目(D10)でアデノシンに等しく、膀胱機能の回復に関してはアデノシンよりも良好であることを示す結果を図9〜11に要約する。さらに、D4からD10までの回復速度はBIDOSINEでより速い。BIDOSINEは、脊髄虚血のラットモデルにおける作用回復を加速させ、複数のテストにおいて、0.1mg/kg/分のアデノシン効果と同様の結果である。損傷後10日目に結果を示す。
図9A〜9Cは、オープン・フィールド試験(図9A)、斜面試験(図9B)、およびグリッド航法(図9C)の結果を示す。対照に対する統計的に有為な改善は、アデノシンとBIDOSINEの両方を用いて、対照と比較して(n=12/群)(BIDOSINE対生理食塩水、2方向ANOVA p<0.001)、粗大および微細運動機能成果において示される。
図10A〜10Bは、BIDOSINE1:5(0.05mg/kg/分のアデノシン、アデノシン最大の半分、および0.25mg/kg/分のイノシン)が、固有感覚の回復を加速することを示し、0.1mg/kg/分でのアデノシン効果と等しい結果である。
図11は、膀胱機能を比較するデータであり(BIDOSINE対生理食塩水、2方向ANOVA p<0.001)、BIDOSINEが脊髄損傷後の膀胱機能の回復を加速することを示す。
データは、アデノシン最大の用量でのアデノシン単独の連続的なi.v.注入が4日目まで最高の効果を与えることを示す。しかしながら、行動の検証は、他のものと比較して、60分のBIDOSINE群において、運動、感覚および反射スコアの速い改善を常に示す。このようにして、10日目(D10)では、この群の動物は、アデノシン処理で得られたスコアに非常に匹敵するスコアを到達する。この回復の経時的変化は、損傷後の60分間のBIDOSINEによる処理が生き残った組織の機能性を改善することができ、高速度の行動回復(特に膀胱機能に対して)をもたらすことを示唆する。さらに、運動および感覚スコア曲線の分析は、より長期間の追跡時間で、損傷後の60分間のBIDOSINEを用いた処理がアデノシンによる初期の処理よりも有益であり得ることを示唆する。
本出願に引用された全ての刊行物、特許、特許出願および他の書面は、個別の刊行物、特許、特許出願または他の書面が、各々、個別に、全ての目的のために参照することによって援用されるように意図されているのと同程度に、全ての目的のために参照により全体として援用される。
種々の特定の態様は例示され、記載されているが、様々な変更が、本発明(単数または複数)の精神および範囲から逸脱することなしにされ得ることは理解される。
Claims (78)
- 約1:1〜約1:20のアデノシン:イノシン重量比でアデノシンおよびイノシンを含む医薬組成物。
- 約1:1〜約20:1のアデノシン:イノシン重量比でアデノシンおよびイノシンを含む医薬組成物。
- 前記比が約1:1である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記比が約1:3〜約1:6である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記比が約1:4である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記比が約1:5である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記比が約10:1である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記比が約7:1〜約4:1である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、静脈内、心房内、または動脈内注入に適している、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- アデノシンおよびイノシンが、静脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が10〜100μg/kg/分であり、イノシンの服用量速度が10〜2000μg/kg/分である、請求項9に記載の医薬組成物。
- アデノシンおよびイノシンが、静脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が35〜70μg/kg/分であり、イノシンの服用量速度が35〜350μg/kg/分である、請求項10に記載の医薬組成物。
- アデノシンおよびイノシンが、静脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が10〜30μg/kg/分であり、イノシンの服用量速度が200〜600μg/kg/分である、請求項10に記載の医薬組成物。
- アデノシンおよびイノシンが、静脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が50〜70μg/kg/分であり、イノシンの服用量速度が10〜35μg/kg/分である、請求項10に記載の医薬組成物。
- アデノシンおよびイノシンが、動脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が20〜45μg/分であり、イノシンの服用量速度が40〜100μg/分である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記アデノシンの濃度が約0.5〜4mg/mlである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記アデノシンの濃度が約0.5mg/mlである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記アデノシンの濃度が約1mg/mlである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記アデノシンの濃度が約3mg/mlである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記アデノシンの濃度が約4mg/mlである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記イノシンの濃度が約0.3〜約20mg/mlである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記イノシンの濃度が約0.3〜約0.4mg/mlである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記イノシンの濃度が約3〜約4mg/mlである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記イノシンの濃度が約6〜約8mg/mlである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記イノシンの濃度が約9mg/mlである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記イノシンの濃度が約10mg/mlである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記イノシンの濃度が約12mg/mlである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記イノシンの濃度が約15mg/mlである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記イノシンの濃度が約18〜約20mg/mlである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が無菌の非発熱性流動体である、請求項1、4〜6、9〜11、15、18、19および24〜28のいずれか1項に記載の組成物の約7〜30mlを含む単位用量。
- 約5mlを含む、請求項29に記載の単位用量。
- 約10mlを含む、請求項29に記載の単位用量。
- 約15mlを含む、請求項29に記載の単位用量。
- 前記組成物が無菌の非発熱性流動体である、請求項1〜3、7〜13、15〜28のいずれか1項に記載の組成物の約200〜750mlを含む単位用量。
- 約250mlの無菌の流動体を含む、請求項33に記載の単位用量。
- 約500mlの無菌の流動体を含む、請求項33に記載の単位用量。
- 薬物負荷試験の方法において、薬物負荷を誘導するためにアデノシンおよびイノシンを同時に投与することを含む改善であって、アデノシンおよびイノシンが、約1:1〜約1:20のアデノシン:イノシン比で投与される改善。
- アデノシンおよびイノシンが静脈内注入によって投与される、請求項36に記載の方法。
- アデノシンおよびイノシンが、約1:1〜約1:20のアデノシン:イノシン比でアデノシンおよびイノシンを含む組成物の静脈内注入によって投与される、請求項37に記載の方法。
- 前記アデノシン:イノシン比が約1:4である、請求項38に記載の方法。
- 前記アデノシン:イノシン比が約1:5である、請求項38に記載の方法。
- アデノシンが、約140μg/kg/分未満で注入される、請求項36〜40のいずれか1項に記載の方法。
- アデノシンが、約70μg/kg/分未満で注入される、請求項41に記載の方法。
- アデノシンおよびイノシンが、少なくとも2分間、連続的に投与される、請求項36〜42のいずれか1項に記載の方法。
- アデノシンおよびイノシンが、2分を超えるが6分を超えない時間、連続的に投与される、請求項43に記載の方法。
- 薬物負荷を誘導するために、約1:1〜約1:20のアデノシン:イノシン比で投与されるアデノシンおよびイノシンを同時に投与すること;および
注入中または注入後に心臓機能の1以上のパラメータを評価すること
を含む、薬物負荷試験の方法。 - 前記心臓機能の評価には、心電図記録、Mモード超音波検査、2次元超音波検査、3次元超音波検査、エコー・ドップラー、心臓画像、平面(慣習的)シンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)、動的単光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影法(PET)、ファーストパス放射性核種血管造影、平衡放射性核種血管造影、核磁気共鳴(NMR)画像、潅流コントラスト心エコー造影、デジタル・サブトラクション血管撮影(DSA)、および超高速x線コンピュータ断層撮影(CINE CT)からなる群から選択される1以上の手法の使用が含まれる、請求項36または45に記載の方法。
- 前記評価がSPECTによって行われる、請求項45に記載の方法。
- 前記評価がPETによって行われる、請求項45に記載の方法。
- 約1:1〜約1:20または約1:1〜20:1のA:I比で注入されるアデノシンおよびイノシンの少なくとも第1の同時非経口注入を急性心虚血イベント中またはその後に投与することを含む、虚血後の心筋損傷を治療する方法。
- 前記急性虚血イベントが心筋梗塞である、請求項49に記載の方法。
- アデノシンおよびイノシンが、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物に注入される、請求項49または50に記載の方法。
- アデノシンおよびイノシンが静脈内に注入される、請求項49〜50のいずれか1項に記載の方法。
- アデノシンが、約140μg/kg/分未満の速度で注入される、請求項52に記載の方法。
- アデノシンが、約80μg/kg/分未満の速度で注入される、請求項53に記載の方法。
- アデノシンが、約35〜70μg/kg/分の速度で注入される、請求項54に記載の方法。
- アデノシンが、約10〜30μg/kg/分の速度で注入される、請求項54に記載の方法。
- イノシンが、35〜210μg/kg/分の速度で注入される、請求項49および52に記載の方法。
- イノシンが、200〜600μg/kg/分の速度で注入される、請求項49および52に記載の方法。
- イノシンが、10〜30μg/kg/分の速度で注入される、請求項49および52に記載の方法。
- 前記第1の非経口注入が、急性虚血の開始から6時間以内に始まる、請求項49〜59のいずれか1項に記載の方法。
- アデノシンおよびイノシンの少なくとも第2の同時非経口注入をさらに含み、アデノシンおよびイノシンが約1:1〜約1:20または約1:1〜20:1のA:I比で注入される、請求項49〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 各注入が少なくとも30分間の期間のものである、請求項49〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 急性損傷中またはその後に、アデノシンおよびイノシンの少なくとも第1の同時非経口注入を中枢または末梢神経系に投与することを含み、アデノシンおよびイノシンが約1:1〜約1:20または約1:1〜約20:1のA:I比で注入される、中枢または末梢神経系の急性損傷を治療する方法。
- 前記損傷が脊髄の急性損傷である、請求項63に記載の方法。
- 前記損傷が発作である、請求項63に記載の方法。
- アデノシンおよびイノシンが、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物に注入される、請求項63〜65のいずれか1項に記載の方法。
- アデノシンおよびイノシンが静脈内に注入される、請求項63〜65のいずれか1項に記載の方法。
- アデノシンが、約80μg/kg/分未満の速度で注入される、請求項63に記載の方法。
- アデノシンが、35〜70μg/kg/分の速度で注入される、請求項63に記載の方法。
- イノシンが、35〜70μg/kg/分で注入される、請求項63に記載の方法。
- イノシンが、10〜210μg/kg/分で注入される、請求項63に記載の方法。
- 前記第1の注入が、急性損傷の開始から6時間以内に始まる、請求項63〜71のいずれか1項に記載の方法。
- アデノシンおよびイノシンの少なくとも第2の同時非経口注入をさらに含み、アデノシンおよびイノシンが約1:1〜約1:20または約1:1〜20:1のA:I比で注入される、請求項63〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 各注入が少なくとも30分間である、請求項63〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 急性心臓血管障害または呼吸器障害中またはその後にアデノシンおよびイノシンの少なくとも第1の同時非経口注入を投与することを含み、アデノシンおよびイノシンが約1:1〜約1:20のA:I比で注入される、急性肺血管抵抗を治療する方法。
- 経皮経管冠動脈形成または血栓溶解の方法において、血管形成または血栓溶解中にアデノシンおよびイノシンを同時に投与することを含む改善であって、アデノシンおよびイノシンが約1:1〜約1:20または約1:1〜約20:1のアデノシン:イノシン比で投与される改善。
- 心拍出量を増加させるのに十分な量および時間で、1:1〜1:20のアデノシン:イノシン比でアデノシンおよびイノシンの少なくとも第1の同時非経口注入を投与することを含む、心拍出量を増加させる方法。
- 集中治療の期間中、外科的処置中または外科的処置の終了直後にアデノシンおよびイノシンを同時に投与することを含み、アデノシンおよびイノシンが約1:1〜約1:20または約1:1から20:1のアデノシン:イノシン比で投与される、手術後の合併症を予防する方法。
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