JP2009530348A - Ｍ１受容体で活性を有するベンズイミダゾールおよび医薬におけるその使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：

で示される化合物、塩および溶媒和物が提供される。治療のための、例えば、精神病性障害および認識機能障害の治療における化合物の使用もまた開示される。

Description

本発明は、新規化合物、それらを含有する医薬組成物および療法における、特に抗精神病薬としての使用に関する。

ムスカリン性アセチルコリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系の双方において神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。Ｍ_１〜Ｍ_５の５つのムスカリン性受容体サブタイプがクローニングされている。ムスカリン性Ｍ_１受容体は主として大脳皮質および海馬で発現するが、末梢、例えば外分泌腺でも発現する。

中枢神経系におけるムスカリン性受容体、特にＭ_１はより高度な認識処理を媒介する上で重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾病は、基底前脳におけるコリン作動性ニューロンの欠如を伴う。さらに、動物モデルでは、中枢コリン作動性経路の遮断または傷害は顕著な認知欠陥をもたらす。

コリン作動性補充療法は主として、内因性アセチルコリンの分解を妨げるためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に基づいている。これらの化合物は臨床において症候性の認知機能低下に対して有効性を示すが、胃腸運動障害および悪心を含む、末梢ムスカリン性受容体の刺激によって起こる副作用をもたらす。

統合失調症のドーパミン仮説は、過剰なドーパミン作動性刺激がこの疾病の陽性症状の原因であることから、精神症状の軽減のためのドーパミン受容体拮抗薬の有用性を示唆する。しかしながら、従来のドーパミン受容体拮抗薬は、患者において、振戦および遅発性ジスキネジアを含む錐体外路系副作用（ＥＰＳ）を引き起こしうる。

Ｍ_１受容体アゴニストが認知機能低下の対症処置に求められている。さらに最近では、いくつかのグループが、ムスカリン性受容体アゴニストが前臨床範例の範囲で非定型抗精神病薬様の特性を示すことが示された。ムスカリンアゴニストであるキサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）は、ラットにおけるアンフェタミン誘発性の歩行運動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性の登り運動、一側性６−ＯＨ−ＤＡ傷害ラットにおけるドーパミンアゴニスト誘発性の旋回、およびサルにおけるアンフェタミン誘発性の運動不安を含む、ドーパミン誘発性のいくつかの挙動を逆転させる（ＥＰＳ傾向無し）。それはまた、ラットにおいて、Ａ１０（Ａ９ではない）ドーパミン細胞発火および条件回避を阻害し、前前頭皮質および側座核におけるｃ−ｆｏｓ発現を誘導するが、線条体では誘導しないことが示されている。これらのデータは全て、非定型抗精神病薬様特性を示唆している。

キサノメリンはまた、アルツハイマー患者における挙動不審、幻覚および妄想などの精神症状を軽減することも示されている。しかしながら、この化合物は比較的非選択性であるために、用量限定的な末梢のコリン作動性副作用が生じる。

ある種のＭ_１受容体アゴニストは、例えば、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３５８５において既知である。本発明者らは、この度、Ｍ_１受容体アゴニストである新規な化合物群を見出した。

したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
−Ｒ^４は、フルオロであり；
−Ｒ^５は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、および１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルコキシから選択され；
−Ｒ^６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよび１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルコキシから選択され；
−Ｒは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−６アルキルおよびＣ_２−６アルキニル，所望により１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択され；および
−Ｑは水素またはＣ_１−６アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。

本明細書に用いられるように、「アルキル」は、所定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ_１−６アルキルは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。例として、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられる。

本明細書に用いられるように、「アルコキシ」なる語は、所定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ_１−６アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基を意味する。本明細書に用いられる「アルコキシ」の例として、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられる。

本明細書に用いられるように、「シクロアルキル」なる語は、所定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、Ｃ_３−６シクロアルキルは、少なくとも３個、最大６個の炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書に用いられる「シクロアルキル」の例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

本明細書に用いられるように、「アルキニル」なる語は、１個または複数の炭素−炭素三重結合および所定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素基をいう。例えば、Ｃ_２−６アルキニルは、１個または複数の炭素−炭素三重結合および少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素基を意味する。本明細書に用いられる「アルキニル」の例として、限定するものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。

本明細書に用いられるように、「ハロゲン」（または省略形「ハロ」）は、元素のフッ素（「フルオロ」または「Ｆ」と略される場合もある）、塩素（「クロロ」または「Ｃｌ」と略される場合もある）、臭素（「ブロモ」または「Ｂｒ」と略される場合もある）およびヨウ素（「ヨード」または「Ｉ」と略される場合もある）をいう。ハロゲン類の例としては、フッ素、塩素および臭素が挙げられる。

本明細書に用いられるように、「溶媒和物」とは、溶質（本発明の場合には、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒により形成される可変の化学量の複合体をいう。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。用いられる溶媒は水であってもよく、該溶媒和物は水和物と呼ばれることもある。

本明細書に用いられるように、「置換される」なる語は、指定された置換基または複数の置換基での置換をいい、特に明記しない限り、多重置換も可能である。例えば、所定の被置換基上に１個、２個、３個または４個の置換基が存在してもよい。例えば、Ｒ^６がＣ_１−６アルキル基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換されていてもよく；Ｒ^６がＣ_１−６アルコキシ基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換されていてもよい。例えば、Ｒ^６は３個のフルオロ基で置換されるＣ_１−６アルキル基であってもよく；Ｒ^６は３個のフルオロ基で置換されるＣ_１−６アルコキシ基であってもよい。例えば、Ｒ^６はＣＦ_３であってよい。同様に、Ｒ^５が１個または複数のフルオロ基で置換されるＣ_１−６アルキル基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換されていてもよく；Ｒ^５がＣ_３−６アルコキシ基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換されていてもよい。例えば、Ｒ^５は３個のフルオロ基で置換されるＣ_１−６アルキル基であってよく；Ｒ^５は３個のフルオロ基で置換されるＣ_３−６アルコキシ基であってもよい。例えば、Ｒ^５はＣＦ_３またはＣＨ_２Ｆであってもよい。同様に、Ｒが１個または複数のフルオロ基で置換されるＣ_１−６アルキル基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換されていてもよく；ＲがＣ_３−６アルコキシ基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換されていてもよい。例えば、Ｒは３個のフルオロ基で置換されるＣ_１−６アルキル基であってよく；Ｒは３個のフルオロ基で置換されるＣ_３−６アルコキシ基であってもよい。例えば、ＲはＣＦ_３またはＣＨ_２Ｆであってもよい。

一の実施態様において、Ｒ^５は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ_１−４アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択される。

一の実施態様において、Ｒ^５は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、および１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルコキシから選択される。

一の実施態様において、Ｒ^５は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、および１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ_１−４アルコキシから選択される。

一の実施態様において、Ｒ^５は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、および１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−２アルコキシから選択される。

一の実施態様において、Ｒ^５は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、および１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ_１−２アルコキシから選択される。

本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^５は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。例えば、Ｒ^５は、水素またはフルオロである。例えば、Ｒ^５は水素である。

一の実施態様において、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル，１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよび１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルコキシから選択される。

一の実施態様において、Ｒ^６は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよび１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ_１−４アルコキシから選択される。

一の実施態様において、Ｒ^６は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。

さらなる実施態様において、Ｒ^６は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。本発明のさらなる実施態様において、Ｒ^６は、クロロ、メチルおよびメトキシから選択され、例えば、メチルである。

一の実施態様において、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−６アルキルおよびＣ_２−６アルキニル、所望により１個、２個または３個のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択される。

一の実施態様において、Ｒは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルキルおよびＣ_２−４アルキニル、所望により１個、２個または３個のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択される。

本発明の一の実施態様において、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−６アルキル、所望により１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキル基から選択される。

本発明の一の実施態様において、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−６アルキル、所望により１個、２個または３個のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキル基から選択される。

本発明の一の実施態様において、Ｒは、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、所望により１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基（例えば、いずれかのアルキル基）から選択される。

本発明の一の実施態様において、Ｒは、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、所望により１個、２個または３個のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基（例えば、いずれかのアルキル基）から選択される。

さらなる実施態様において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択される。例えば、Ｒはメチルである。

本発明の一の実施態様において、Ｑは、水素およびＣ_１−３アルキルから選択される。さらなる実施態様において、Ｑは、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。例えば、Ｑは、水素またはメチルを表し、例えば、水素である。

式（Ｉ）の化合物が、シスまたはトランス異性型（ピペリジン置換基に関してシクロヘキサン環上のＯＲ基）で存在しうることは明らかであろう。個々の異性体（シスおよびトランス）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、トランス異性体である。

本発明はまた、式（Ｉａ）：

［式中：
−Ｒ^４は、フルオロであり；
−Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、および１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルコキシから選択され；
−Ｒ^６は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよび１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルコキシから選択され；
−Ｒは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−６アルキル、所望により１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択され；および
−Ｑは、水素またはＣ_１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和物は、医薬上許容される塩または溶媒和物である。一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

薬剤に用いるためには、式（Ｉ）の塩は薬学上許容されるべきであると考えられる。好適な塩は当業者には明らかであり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸リン酸、ヨウ化水素酸、リン酸またはメタリン酸などの無機酸；ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｓ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオ酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸とともに形成される一塩基性または二塩基性の塩が挙げられる。例えばシュウ酸塩などの、他の薬学上許容されない塩も、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物はそれらの遊離塩基またはその薬学上許容される塩、特に一塩酸塩、一ギ酸塩または一トリフルオロ酢酸塩の形態であり得る。

ある種の式（Ｉ）の化合物は、１当量未満（例えば、０．５当量の二塩基酸）または１当量以上の酸と酸付加塩を形成してもよい。本発明は、その範囲内に、可能性のある全てのその化学量論形態および非化学量論形態を含む。

式（Ｉ）の化合物が、シスまたはトランス異性型（ピペリジン置換基に関してシクロヘキサン環上のＯＲ基）で存在しうることは明らかであろう。

双方とも同一の異性型を示すけれども、トランス型が、以下の異なる方法で描かれてもよいは明らかであろう。

個々の異性体（シスおよびトランス）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。異性体は、常法により、または以下の化合物例に関して詳細に示される方法により、一方を他方から分離されうる。いずれの所定の異性体も立体特異的合成または不斉合成により得られうる。本発明はまた、互変異性型およびその混合物にも及ぶ。

一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、トランス異性体である。

別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、シス異性体である。

シスおよびトランス化合物の混合物、またはシス／トランスコンフォメーションが決定されていない化合物は、本明細書では次に示すように描かれる。

本発明に記載の化合物には、実施例の節に明示され、以下に示されるものが含まれ、限定されるものではないが、次のものが挙げられる：
１． ４−フルオロ−６−メチル−１−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２． ４−フルオロ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
ならびにその塩および溶媒和物、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩。

さらなる化合物の例としては、次のものが挙げられる：
１． ４−フルオロ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２． ４−フルオロ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３． ４−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４． １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−フルオロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５． １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６． ４−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７． ４，６−ジフルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
８． ４−フルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
９． １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
ならびにその塩および溶媒和物、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩。

当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の特定の保護誘導体（最終的な脱保護段階の前に製造され得るもの）はそれ自体、薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与された後に、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得る。よって、このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ぶことがある。さらに、本発明のある特定の化合物は本発明の他の化合物のプロドラッグとして働き得る。本発明の化合物の保護誘導体およびプロドラッグは全て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に好適な保護基の例は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｎｕｍｂｅｒ ９，１９８３，ｐｐ ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ ３０６−３１６および「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ １（これらの文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されている。さらに当業者ならば、例えば、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（この文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分を、適当な官能基（そのような官能基が本発明の化合物に存在する場合）上に置くことができることが分かるであろう。本発明の化合物に適当なプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。

さらなる態様において、本発明は、Ｑ＝Ｈである、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ａ１）であって、
式（ＩＩ）：

で示される化合物を式（ＩＩＩ）：

［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基である］
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する。

反応は、還元的アルキル化に適当な条件下で行われる。還元的アルキル化反応は、典型的には、所望によりトリエチルアミンの存在下、所望によりチタンテトライソプロポキシドの存在下において、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。あるいは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムは、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で還元剤として用いることができ、または還元的アルキル化は、パラジウム触媒を用いて触媒水素化条件下で達成されうる。さらなる変化態様において、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、脱水条件下、例えば分子篩または硫酸マグネシウムで縮合され、得られたイミンまたはエナミンは、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、または触媒水素化により還元されうる。

該反応は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離されうるシスおよびトランス異性体の混合物を生じさせうる。

ＱがＣ_１−６アルキルである場合には、一般法（Ａ１）の改変が必要である。したがって、一般法（Ａ２）では、式（ＩＩ）の化合物を、シアン化物の供給源、例えばアセトンシアノヒドリンの存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させてシアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成し、これをアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させて、ＱがＣ_１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物を形成しうる。

［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、ＱはＣ_１−６アルキルであり、Ｘはブロモまたはヨードまたはクロロである］

該反応は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離されうるシスおよびトランス異性体の混合物を生じさせうる。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｂ）であって、式（ＩＶ）：

で示される化合物を式（Ｖ）：

［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義であり、ＸおよびＹは両方とも脱離基を表す］
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する。ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、例としてＣｌ、ＰｈＯ、ＥｔＯ、イミダゾールがある。ＸおよびＹが両方ともＣｌ、すわなち、ホスゲンである場合、該試薬は、インサイツ（ｉｎ ｓｉｔｕ）、例えば、ジホスゲンまたはトリホスゲンから生じさせられうる。

上記の反応は、標準的方法、例えば、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムなどの塩基の存在下、所望により加熱しながら不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトルエン中でジアミン（ＩＶ）を試薬（Ｖ）と反応させることを用いて行われる。

式（ＩＶ）の化合物が、純粋なシスまたはトランス異性体、あるいは異性体の混合物でありうることは明らかであろう。必要に応じて、（Ｖ）との反応後の純粋なシスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｃ）であって、式（ＶＩ）：

［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義であり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基である］
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＶＩＩ）で処理し、分子内環化をもたらすことを含む方法を提供する。

環化反応は、文献に記載されるように種々のパラジウムまたは銅試薬を用いて行われうる（ＪＡＣＳ，２００３，１２５，６６５３，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，８５３５，またはＪＡＣＳ，２００２，１２４，７４２１）。

式（ＶＩ）の化合物が、純粋なシスまたはトランス異性体、あるいは異性体の混合物でありうることは明らかであろう。必要に応じて、分子内環化後の純粋なシスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｄ）であって、式（ＶＩＩＩ）：

で示される化合物を式（ＩＸ）：

［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義であり、Ｒ^ａはＣ_１−５アルキル基である］
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する。

類似の方法についての文献（ＵＳ ３１６１６４５）に記載のものと同様の反応条件下で（例えば、キシレンなどの不活性溶媒中で加熱する）縮合および環化反応が、次いで、例えば、パラジウムまたはラネーニッケルで触媒水素化を用いてピペリジン二重結合の還元が行われうる。

式（ＩＸ）の化合物が、純粋なシスまたはトランス異性体、あるいは異性体の混合物でありうることは明らかであろう。必要に応じて、分子内環化後の純粋なシスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｅ）であって、式（Ｘ）：

［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義である］
で示される化合物をジフェニルホスホリルアジドまたは他の試薬／試薬の組み合わせと反応させ、化合物（Ｘ）のクルチウス転位、次いで、分子内環化をもたらす方法を提供する。

クルチウス転位は、典型的には、所望により加熱しながら、トルエンなどの不活性溶媒中で２種の試薬を合することによって行われる。

式（Ｘ）の化合物が、純粋なシスまたはトランス異性体、あるいは異性体の混合物でありうることは明らかであろう。必要に応じて、分子内環化後の純粋なシスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは環化によって達成されうる。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｆ）であって、式（ＸＩ）：

で示される化合物を式（ＸＩＩ）：

［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義であり、Ｚは、ヒドロキシまたはクロロ、ブロモもしくはヨードなどの脱離基、またはスルホン酸アルキル／アリールである］
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する。

アルキル化反応は、従来のアルキル化（Ｚ＝脱離基）または光延反応（Ｚ＝ＯＨ）条件下で行われうる。従来のアルキル化条件を用いて、ベンズイミダゾロン中間体（ＸＩ）は、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基を用いて脱プロトン化し、次いで、所望により加熱しながら、アルキル化剤（ＸＩＩ）で処理した。Ｚ＝ＯＨの（ＸＩＩ）との光延反応は、標準的条件、例えば、室温でジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中にてトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボン酸を用いて行われうる。

式（Ｘ）の化合物が、純粋なシスまたはトランス異性体、あるいは異性体の混合物でありうることは明らかであろう。必要に応じて、分子内環化後の純粋なシスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。

Ｒ^６’からＲ^６への変換またはＲ^６の相互変換は、以下に示すように達成されうる。

例えば、Ｒ^６’がハロゲンである場合、それはそれぞれアルコール、またはフルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルを用いて、銅触媒反応によってアルコキシまたはトリフルオロメチル基に変換されうる。それはまた、有機金属試薬、例えば、アルキルスタンナンでアルキル基に変換されうる。

別の例として、Ｒ^６’がヒドロキシである場合、それはハロゲン化またはスルホン酸アルキルとの反応によってアルコキシに、あるいは、キサントゲン酸塩への変換、次いで、フッ化物イオンの存在下での酸化によってトリフルオロメトキシに変換されうる。

さらなる例として、Ｒ^６’がメチルである場合、それは塩素化または臭素化、次いで、導入されたハロゲンとフッ化物との置換によってトリフルオロメチルに変換されうる。

同様に、Ｒ^５’からＲ^５への変換またはＲ^５の相互変換は、Ｒ^６に関して記載されるように達成されうる。

Ｒ^’からＲへの変換またはＲの相互変換は、以下に示すように達成されうる。

例えば、Ｒ’がベンジルである場合、ベンジル基は、標準的方法、例えば、炭素担体パラジウムでの触媒水素化を用いて除去され、アルコールが得られうる。強塩基、例えば、水素化ナトリウムおよびＣ_１−６アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルまたはヨウ化プロピルを用いる得られたアルコールのアルキル化は、所望の生成物を得るであろう。

別の例として、Ｒがメチルである場合、メチル基は、三臭化ホウ素などの脱アルキル化剤での処理によって除去され、アルコール中間体が得られ、上記のものと同様の方法でアルキル化されうる。

式（ＩＩ）の化合物は、一般に、文献公知であるかまたは例えば一連の異なる方法によって調製されうる。

（ａ）（ＸＸＩＩＩ）を得るための、オルト−フルオロまたはオルト−クロロニトロベンゼン中間体（ＸＩＩＩ）とアミン（ＸＩＶ）との置換（式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを示す）、次いで、ニトロ基の還元、ホスゲンまたはホスゲン等価物を用いる環化、および標準的文献条件を用いるピペリジン窒素の脱保護（スキーム１）。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。Ｐ＝Ｂｏｃの化合物（ＸＩＶ）は、商業的に入手可能である。

（ｂ）中間体（ＸＶ）の金属触媒環化、次いで、ピペリジン窒素の脱保護（式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基を表す）。金属触媒環化の反応条件は、方法Ｃで要約される。尿素（ＸＶ）は、スキーム２に示されるように尿素形成のいずれかの従来の方法を用いて調製されうる。該方法の出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法を用いて調製されうる。

（ｃ）中間体（ＸＶｌ）のクルチウス転位（式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒ^ｂは、ＨまたはＣ_１−５アルキル基、例えば、メチルまたはエチルを表す）、次いで、分子内環化およびピペリジン窒素の脱保護（スキーム３）。アントラニル酸またはエステル出発物質（ＸＶＩＩ）は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって製造されうる。ピペリドン出発物質（Ｐ＝Ｂｏｃまたはベンジル）は商業的に入手可能である。クルチウス転位は、方法Ｅ下で記載される条件を用いてもたらされうる。

（ｄ）高温で不活性溶媒中にて加熱することによって、オルトフェニレンジアミン（ＶＩＩＩ）を３−アルコキシカルボニル−４−ピペリドン（ＸＸ）と縮合し（式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒ^ｂはＣ_１−５アルキル基である）（スキーム４）、テトラヒドロピリジン中間体（ＸＸＩ）を得る。二重結合の水素化およびピペリジン窒素の脱保護は、保護基Ｐの正確な特性によって別々または同時に達成され、所望の生成物（ＩＩ）を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。式（ＸＸ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。

（ｅ）例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、オルトニトロアニリン（ＸＸＩＩ）をＮ−保護４−ピペリドン（ＸＶＩＩＩ）で還元的アルキル化し（式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表す）、中間体（ＸＸＩＩＩ）を得る。ニトロ基の還元、次いで、前述の環化および脱保護は、所望の生成物（ＩＩ）を提供する（スキーム５）。式（ＸＸＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。

（ｆ）アミン（ＸＩＶ）と適当な置換ニトロベンゼン化合物（ＸＸＩＶ）間の金属触媒反応（式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基を表す）（スキーム６）。該方法は、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を生成し、後続反応は、スキーム５のものと同様である。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは既知の方法によって調製されうる。Ｐ＝Ｂｏｃの化合物（ＸＩＶ）は商業的に入手可能である。

（ｇ）中間体（ＸＸＶＩ）を得るための、アミン（ＸＩＶ）と保護アニリン（ＸＸＶ）間の金属触媒反応（式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基を表す）（スキーム７）。アニリンの脱保護、次いで、スキーム６と同一の反応順序は、所望の中間体（ＩＩ）を得る。式（ＸＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは既知の方法、例えば、所望により保護されたアニリン基に対するオルト位のハロゲン化によって調製されうる。Ｐ＝Ｂｏｃの化合物（ＸＩＶ）は商業的に入手可能である。

式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的文献方法によって調製されうる。

式（ＩＶ）の化合物は、例えば多数の異なる方法によって調製されうる。

（ｈ）化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得るための、オルト−フルオロまたはオルト−クロロニトロベンゼン中間体（ＸＩＩＩ）とアミン（ＸＸＶＩＩ）との置換（式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であって、Ｑは前記と同義である）、次いで、標準的条件を用いるニトロ基の還元、例えば、パラジウムまたはラネーニッケルでの水素化（スキーム８）。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。シスおよびトランス異性体の分離が、合成のいずれかの適当な段階で達成されうることは明らかであろう。

（ｉ）化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得るための、アミン（ＸＸＶＩＩ）とオルト位置換ニトロベンゼン（ＸＸＩＸ）の金属触媒反応（式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義である）（スキーム９）、次いで、スキーム８に示されるものと同一の反応。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。シスおよびトランス異性体の分離は、合成のいずれかの適当な段階で達成されうることは明らかであろう。

（ｊ）化合物（ＸＸＸＩ）を得るための、アミン（ＸＸＶＩＩ）と保護アニリン誘導体（ＸＸＶ）との金属触媒反応（式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義であり、Ｐは、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、フタルイミドなどの、窒素保護基を表す）（スキーム１０）、次いで、アニリン基の脱保護。式（ＸＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。シスおよびトランス異性体が、合成におけるいずれかの適当な段階で達成されうることは明らかであろう。

（ｋ）中間体（ＸＸＶＩＩＩ）を得るための、例えば、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、オルトニトロアニリン（ＸＸＩＩ）とピペリドン（ＸＸＸＩＩ）との還元的アルキル化（式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、前記のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は前記のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義である）（スキーム１１）。例えば、炭素担体パラジウムまたはラネーニッケルを用いる、ニトロ基の還元は、所望の中間体（ＩＶ）を得る。シスおよびトランス異性体の分離が、合成のいずれかの段階で達成されうることは明らかであろう。

式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能である、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トルエン中ホスゲン溶液、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニル、炭酸ジエチル。

式（ＶＩ）の化合物は、種々の方法によって調製されうる、例えば、尿素形成は、
・標準的条件を用いて、２種のアミン（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＶＩＩ）をホスゲンまたはホスゲン等価物と合すること（ホスゲン等価物には、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニルが含まれる）
・アミン（ＸＸＶＩＩ）をイソシアネート（ＸＸＸＶ）と反応させること
・アミン（ＸＸＸＩＶ）をイソシアネート（ＸＸＸＶＩ）と反応させること
によってスキーム１２に示されるように達成されうる。

両イソシアネートは、イソシアネート形成の標準的方法を用いて対応するアミンから調製されうる。

シスおよびトランス異性体の分離が、合成におけるいずれかの適当な段階で達成されうることは明らかであろう。

パラジウムおよび銅触媒（ＶＩＩ）は、商業的に入手可能であるかまたは文献に記載されるように調製されうる（方法Ｃの出典を参照のこと）。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは既知の文献経路、例えば、モノまたはジニトロベンゼン前駆体の還元によって調製されうる。

式（ＩＸ）の化合物は、３−アルコキシカルボニル−４−ピペリドンと適当な置換シクロヘキサノンとの還元的アルキル化によって調製されうる。

式（Ｘ）の化合物は、スキーム１３に示されるように調製されうる。アントラニル酸およびエステル（ＸＶＩＩ）とケトン（ＸＸＸＩＩ）との還元的アルキル化、次いで、必要に応じて、エステル基の加水分解。シスおよびトランス異性体の分離が、合成におけるいずれかの適当な段階で達成されうることは明らかであろう。

式（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは文献方法によって調製されうる。

Ｑ＝Ｈの式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｚ’がＺまたはＺに変換可能な基を表す、（ＸＸＸＶＩＩ）とケトン（ＩＩＩ）との還元的アルキル化によって、スキーム１４に示されるように調製されうる。Ｚ’ヒドロキシ基のＺ＝クロロまたはブロモへの変換は、標準的方法、例えば、塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素での処理を用いて達成されうる。シスおよびトランス異性体の分離が、合成におけるいずれかの適当な段階で達成されうるは明らかであろう。

Ｑ＝Ｈの化合物（ＸＸＶＩＩ）は、スキーム１５で示されるように調製されうる。例えば、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、商業的に入手可能なアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）とシクロヘキサノン（ＩＩＩ）との還元的アルキル化は、中間体（ＸＸＸＩＸ）を提供し、エタノール中ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて脱保護し、第一級アミン（ＸＸＶＩＩ）を得る。シスおよびトランス異性体の分離が、合成におけるいずれかの適当な段階で達成されうることは明らかであろう。

Ｑ＝アルキルの化合物（ＸＸＶＩＩ）は、方法Ａ２、次いで、脱保護で調製されうる。

本発明の化合物は、Ｍ_１受容体アゴニストである。選択的Ｍ_１受容体アゴニストは、統合失調症、分裂−情動障害、統合失調症様疾患、心因性うつ病、躁病、急性躁病、偏執症および妄想性障害などの精神病性障害の陽性症状および認知症状、ならびに主としてＭ_２およびＭ_３受容体により媒介される末梢コリン作動性副作用を伴わないアルツハイマー病などの記憶障害を含む認知障害の改善に有用であるといわれている。Ｍ_１受容体アゴニストはまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬などの他の定型および非定型抗精神病薬および他の活性薬との組み合わせに適当であり、精神病性障害の治療の改善をもたらしうる。

したがって、さらなる態様において、本発明は、治療に用いるための前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。

別の態様において、本発明は、ムスカリン性Ｍ_１受容体の促進作用を必要とする病態の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。

本明細書で用いる適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。

本発明の範囲内で、精神病性障害なる語には、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ型サブタイプを含む分裂情動障害（２９５．７０）；色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体妄想型、混合型および鑑別不能型サブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患によらない精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。

その治療にムスカリン性Ｍ_１受容体の促進作用を必要とする他の病態には、
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、胸腺異常症（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病の特徴、大うつ様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病の特徴、大うつ様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害；

社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の経歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型および他のサブタイプを含む特異性恐怖症（３００．２９）、社会的恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害；

物質依存症、物質渇望および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質禁断症状、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール禁断症状（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン禁断症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン禁断症状（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン禁断症状（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド禁断症状（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬禁断症状（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性不安障害鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬関連障害；多物質依存症（３０４．８０）などの多物質関連障害；ならびにタンパク同化ステロイド、硝酸系吸入剤および二酸化窒素などの他の（または不明の）物質関連障害を含む物質関連障害；

一次性不眠症（３０７．４２）、一次性過眠症（３０７．４４）、睡眠発作（３４７）、呼吸関連の睡眠障害（７８０．５９）、２４時間周期のリズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）のような睡眠異常などの一次性睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）のような睡眠時随伴症などの一次性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害；ならびに不眠型、過眠型、睡眠時随伴型および混合型サブタイプを含む物質誘発性睡眠障害を含む睡眠障害；

制限型および無茶食い／排泄型サブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７．１）；排泄型および非排泄型サブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害；

小児自閉症（２９９．００）；注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動・衝動性優位型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意欠陥／多動性障害；多動性障害；小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症年齢特定不能（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行為障害（３１３．８１）ならびに特定不能の破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）などのチック障害；

妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存的人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害；ならびに

性的欲求障害（３０２．７１）、および性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害；女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）などのオルガスム障害；性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）などの性的疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、痴漢症（３０２．８９）、小児愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、のぞき癖（３０２．８２）および特定不能の性欲倒錯（３０２．９）などの性欲倒錯；小児の性同一性障害（３０２．６）および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性機能障害が含まれる。

式（Ｉ）の化合物はまた、認知障害自体の治療も、統合失調症、双極性障害、うつ病、認知障害に関連する他の精神医学的障害および精神状態などの他の疾患における認知障害の治療も両方含む認知の強化に有用でありうる。

本発明の範囲内で、認知障害なる語には、例えば、注意、見当識、学習障害、記憶（すなわち記憶障害、健忘、記憶喪失障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズによる認知症または多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連痴呆、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症のような他の変性障害と関連している認知症などの他の認知症状態の結果としての認知障害；認知機能低下を引き起こす可能性がある、外傷性せん妄またはうつ病（偽認知症状態）、頭部外傷、加齢に伴う認知機能低下、卒中、神経変性、薬剤性状態、神経毒物、軽度認知障害、加齢に伴う認知障害、自閉症による認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電気ショック処理後関連認知障害などの他の急性または亜急性状態；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアなどの運動異常障害が含まれる。

本発明の療法はまた、認知欠陥および／または記憶欠陥のない健常なヒトにおける記憶増強剤および／または認知増強剤として用いられてもよい。

別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療に用いるための前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。一の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療に用いるための前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。

本発明はまた、認識機能障害の治療に用いるための前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。

別の態様において、本発明は、ムスカリン性Ｍ_１受容体の促進作用を必要とする病態の治療のための医薬の製造における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療のための医薬の製造における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。一の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療のための医薬の製造における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

本発明はまた、認識機能障害の治療のための医薬の製造における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

別の態様において、本発明は、ムスカリン性Ｍ_１受容体の促進作用を必要とする病態を治療する方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、哺乳動物はヒトである。

別の態様において、本発明は、精神病性障害を治療する方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、本発明は、統合失調症を治療する方法であって、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、哺乳動物はヒトである。

本発明はまた、認識機能障害を治療する方法であって、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、哺乳動物はヒトである。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩およびその溶媒和物は、定型および非定型抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬などの他の活性薬との組み合わせに適当であり、精神病性障害の治療の改善をもたらしうる。

本発明の組合せ療法は、例えば、補助的に投与される。補助投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態での各成分の同時投与または重複投与を意味する。この２種類以上の治療薬の治療投与計画は、当業者および本明細書では一般に補助的治療投与と言われ、追加治療投与としても知られる。患者が式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤または向知性薬の個別であるが、同時投与または重複治療投与を受けるいずれかの、また全ての処置計画は本発明の範囲内にある。本明細書に記載される補助的治療投与の一の実施態様において、患者は一般に、それらの１以上の成分の治療投与に一定期間安定化された後、別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤または向知性薬の投与を受けている患者に補助的治療処置として投与することができるが、本発明の範囲にはまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への、少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤または向知性薬の補助的治療投与も含まれる。

本発明の組合せ療法はまた、同時に投与されうる。同時投与とは、個々の成分が、両成分を含むまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態で、あるいは各々が同時に投与される一方の成分を含む別個の組成物またはデバイスとして一緒に投与される処置計画を意味する。このような同時組合せのための別個の成分の組合せはキット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）の形態で提供されうる。

したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の補助的治療投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はさらに、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療投与を受けている患者への少なくとも１種類の抗精神病薬の補助的治療投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための医薬の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための少なくとも１種類の抗精神病薬を提供する。

さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の同時治療投与による精神病性障害の治療方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と少なくとも１種類の抗精神病薬の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療投与のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療において少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療において式（Ｉ）の化合物またはその塩との同時治療投与のための医薬の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む第一の剤形と各々同時治療投与のための抗精神病薬を含む１種または複数のさらなる剤形を含む、精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツを提供する。

別の態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療投与を受けている患者への本発明の化合物の補助的治療投与による精神病性障害の治療方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与における本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与に用いるための本発明の化合物の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療投与を受けている患者への、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の補助的治療投与による精神病性障害の治療方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための医薬の製造における、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。

本発明はまた、本発明の化合物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分と組み合わせた本発明の化合物の同時治療投与による精神病性障害の治療方法を提供する。

本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療投与のための医薬の製造における、本発明の化合物と気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組合せの使用を提供する。

本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療投与のための、本発明の化合物と気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組合せの使用を提供する。

本発明はさらに、精神病性障害の治療における、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療投与のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、精神病性障害の治療における、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療投与のための本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、精神病性障害の治療において、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療投与のために用いるための本発明の化合物を提供する。

本発明はさらに、精神病性障害の治療における本発明の化合物との同時治療投与のための医薬の製造における、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。

本発明はさらに、精神病性障害の治療における本発明の化合物との同時治療投与のための、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、同時治療投与のための、本発明の化合物を含む第一の剤形と各々気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分を含む１種または複数のさらなる剤形を含む、精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツを提供する。

一の実施態様において、患者はヒトである。

本発明において有用でありうる抗精神病薬の例としては、限定するものではないが、ナトリウムチャネル遮断薬；混合５ＨＴ／ドーパミン受容体拮抗薬；ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーター；Ｄ３拮抗薬；５ＨＴ６拮抗薬；ニコチン性α−７モジュレーター；グリシン輸送体ＧｌｙＴ１阻害剤；Ｄ２部分的アゴニスト／Ｄ３拮抗薬／Ｈ３拮抗薬；ＡＭＰＡモジュレーター；オサネタントおよびタルネタントなどのＮＫ３拮抗薬；非定型抗精神薬、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド；ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンズイソキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンズイソチアゾリルピペラジン；ラモトリジンなどのトリアジン；ロキサピンなどのジベンズオキサゼピン；モリンドンなどのジヒドロインドロン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するそれらの誘導体が挙げられる。

本発明の使用に適当でありうる選択される抗精神病薬の商標名および供給業者の例は、以下のとおりである：クロザピン（Ｍｙｌａｎ， Ｚｅｎｉｔｈ Ｇｏｌｄｌｉｎｅ， ＵＤＬ， Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で入手可能である）；オランザピン（Ｌｉｌｌｙから商標名ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）で入手可能である；ジプラシドン（Ｐｆｉｚｅｒから商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で入手可能である）；リスペリドン（Ｊａｎｓｓｅｎから商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で入手可能である）；フマル酸クエチアピン（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で入手可能である）；セルチンドール（商標名ＳＥＲＬＥＣＴ（登録商標）で入手可能である）；アミスルプリド（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから商標名ＳＯＬＩＯＮ（登録商標）で入手可能である）；ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で入手可能である）；デカン酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手可能である）；乳酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）およびＩＮＴＥＮＳＯＬ（登録商標）で入手可能である）；クロルプロマジン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能である；フルフェナジン（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ， Ｃｏｐｌｅｙ， Ｓｃｈｅｒｉｎｇ， Ｔｅｖａ， ａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ， Ｐａｓａｄｅｎａから商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能である）；デカン酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手可能である）；エナント酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能である）；塩酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能である）；チオチキセン（Ｐｆｉｚｅｒから商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手可能である；）；塩酸チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手可能である）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｃｋｍａｎから商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能である；ペルフェナジン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇから商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手可能である；）；塩酸ペルフェナジンおよび塩酸アミトリプチリン（商標名ＥＴＲＡＦＯＮ ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手可能である）；チオリダジン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ， Ｒｏｘａｎｅ， ＨｉＴｅｃｈ， Ｔｅｖａ， ａｎｄ Ａｌｐｈａｒｍａから商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で入手可能である；）；モリンドン（Ｅｎｄｏから商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手可能である）；塩酸モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手可能である）；ロキサピン（Ｗａｔｓｏｎから商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能である）；塩酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能である）；ならびにコハク酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能である）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標）））をまた用いてもよい。

他の適当な抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能である）、トリフルルプロマジン（ｔｒｉｆｌｕｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能である）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能である）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能である）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能である）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能である）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能である）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能である）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが含まれる。

商標名で上記に挙げられた抗精神病薬は、他の供給業者から異なる商標名で入手してもよい。

本発明の一のさらなる態様において、適当な抗精神病薬には、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、タルネタントおよびオサネタントが含まれる。

本発明の療法に用いてもよい気分安定剤には、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエックス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンおよびチアガビンが含まれる。

本発明の療法に用いてもよい抗うつ薬には、セロトニン拮抗薬、ＣＲＦ−１拮抗薬、Ｃｏｘ−２阻害剤／ＳＳＲＩデュアル拮抗薬；ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニントリプル再取り込み阻害剤；ＮＫ１拮抗薬；ＮＫ１およびＮＫ２デュアル拮抗薬；ＮＫ１／ＳＳＲＩデュアル拮抗薬；ＮＫ２拮抗薬；セロトニンアゴニスト（ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミドなど）；セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリンなど）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプランなど）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチンなど）；三環式抗うつ薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミンなど）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプラミンなど）；５ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロンなど）；ならびに他のもの（ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドンなど）が含まれる。

本発明の療法に用いてもよい抗不安薬には、Ｖ１ｂ拮抗薬、５ＨＴ７拮抗薬およびベンゾジアゼピン例えばアルプラゾラムおよびロラゼパムが含まれる。

本発明の療法に用いてもよい、錐体外路系副作用に対する薬剤には、抗コリンアゴニスト（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジルなど）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミンなど）およびドーパミンアゴニスト（アマンタジンなど）が含まれる。

本発明の療法に用いてもよい向知性薬には、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、ドネペジル、リバスティグミンおよびガランタミンなど）、Ｈ３拮抗薬およびムスカリン性Ｍ１アゴニスト（セビメリンなど）が含まれる。

一の実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて用いられる活性成分は、非定型抗精神薬、例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンまたはアミスルプリドである。

一の実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて用いられる活性成分は、定型抗精神薬、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、チフルルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、ピモジド、ドロペリドール、クロルプロチキセン、モリンドンまたはロキサピンである。

別の実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて用いられる活性成分は、気分安定剤、例えば、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエックス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンまたはチアガビンである。

別の実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて用いられる活性成分は、抗うつ薬、例えば、セロトニンアゴニスト（ラウオルシン、ヨヒンビンまたはメトクロプラミドなど）；セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンまたはセルトラリンなど）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンまたはミルナシプランなど）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチンなど）；三環式抗うつ薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンまたはトリミプラミンなど）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンまたはトラニルシプラミンなど）；または他の（ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンまたはトラゾドンなど）である。

別の実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて用いられる活性成分は、抗不安薬、例えば、アルプラゾラムまたはロラゼパムなどのベンゾジアゼピンである。

医薬として用いるために、本発明の化合物は通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は本明細書に記載のいずれかの病態の治療に用いるためのものでありうる。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、経口投与、非経口投与（例えば静脈投与）、口腔投与、舌下投与、鼻腔投与、直腸投与または経皮投与および相応に適合された医薬組成物によるなどの常法のいずれかで投与されうる。

経口投与される場合の前述の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩または溶媒和物は、例えば、シロップ剤、懸濁液またはエマルション、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤などの液体または固体として処方されうる。

液体製剤は一般に、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒などの液体担体中の、化合物または塩または溶媒和物の懸濁液または溶液からなる。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有しうる。

錠剤の形態の組成物は、固体製剤を製造するのに慣用される適当ないずれかの医薬担体（複数でも可）を用いて調製されうる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。

カプセル剤の形態の組成物は、慣例のカプセル封入手順を用いて調製されうる。例えば、標準的な担体を用いて有効成分を含有するペレットを作製した後、ゼラチン硬カプセルに充填するか、あるいは、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油などのいずれかの適当な医薬担体（複数でも可）を用いて分散液または懸濁液を調製した後、その分散液または懸濁液をゼラチン軟カプセルに充填することができる。

典型的な非経口組成物は、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油などの無菌水性担体または非経口的に許容される油中の、化合物または塩または溶媒和物の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液を凍結乾燥した後、投与前に適当な溶媒で再構成しうる。

鼻腔投与用組成物は便宜にはエアゾール、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されうる。エアゾール製剤は一般に、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の、有効物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、アトマイズデバイスとともに用いるためのカートリッジまたはレフィルの形態をとりうる密閉容器中の無菌形態で単回量または多回量として提供される。あるいは、この密閉容器は、容器の内容物が使い尽くされたら廃棄することを意図した単回量鼻腔吸入器または計量バルブ付きエアゾールディスペンサーなどの単位ディスペンスデバイスであってもよい。剤形はエアゾールディスペンサーを含む場合には噴射剤を含み、この噴射剤は圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤でありうる。エアゾール剤形はまた、ポンプアトマイザーの形態をとってもよい。

口腔投与または舌下投与に適当な組成物には、錠剤、トローチ剤および香錠が含まれ、ここで、活性成分は、糖ならびにアラビアガム、トラガカントガムまたはゼラチンおよびグリセリンなどの担体とともに処方される。

直腸投与用組成物は便宜には、カカオ脂などの通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。

経皮投与に適当な組成物としては、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が含まれる。組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプルなどの単位剤形でありうる。

経口投与用の各投与単位は、例えば、遊離塩基として算出して１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合には、例えば、０．１〜２５ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する。

また、本発明の補助的療法に用いる抗精神病薬成分は適宜それらの塩基性または酸性形態で、あるいは適当であれば、塩または他の誘導体の形態で投与してもよい。限定されるものではないが、別の結晶形、非晶質形および多型を含む、本明細書に記載の抗精神病薬またはそれらの塩もしくは誘導体の全ての溶媒和物および全ての他の物理的形態が本発明に範囲内にある。抗精神病薬の場合その形態および誘導体は、例えば、上述のものを含め、単剤療法としての治療投与に関して認可されているものであるが、本明細書において抗精神病薬という場合には常に、全ての塩または他のその誘導体、ならびに全ての溶媒和物および別のその物理的形態を含む。

本発明の補助的治療投与では、式（Ｉ）の化合物または塩もしくは溶媒和物および抗精神病薬またはそれらの塩、誘導体もしくは溶媒和物は、各々純粋な形態で投与することができるが、これらの各成分は、例えば、体内で有効レベルのその個々の成分をもたらす、適当な医薬上許容され、かつ、有効な組成物として処方される。各成分に対して最も適当な医薬組成物の選択は当該技術分野の技術の範囲内であり、各成分について同じ形態の場合も異なる形態の場合もある。適当処方には、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再構成粉末、または経口または無菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤が含まれる。

式（Ｉ）の化合物と本発明の抗精神病薬との組合せ組成物としての同時投与のためには、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物と抗精神病薬およびそれらの塩、誘導体もしくは溶媒和物の組成物を純粋な形態で投与することができるが、この組合せ成分例えば、体内で有効レベルのその個々の成分をもたらす、適当な医薬上許容され、かつ、有効な組成物として処方される。これらの組合せ成分に対して最も適当な医薬組成物の選択は当該技術分野の技術の範囲内であり、各成分について同じ形態の場合も異なる形態の場合もある。適当な処方には、限定するものではないが、錠剤、舌下錠、口腔組成物、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再構成粉末、または経口または無菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤が含まれる。

補助的投与の整合性を得るためには、これらの各成分の組成物、またはこれらの成分の組合せの組成物は例えば単位用量の形態である。

「治療」なる語は、関連病態（複数でも可）に適当である場合には予防も含む。

生物学的試験法
アゴニスト／アンタゴニスト効力を決定するためのＭ _１ 受容体に対するＦＬＩＰＲ試験
アッセイＡ
本発明の化合物を、ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）技術を用い、ヒトムスカリン性受容体を安定発現するＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム経路の活性化能を測定する機能アッセイで特徴付けた。要するに、ＣＨＯ−Ｍ１細胞を播種し（２０，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。培地を除去し、ＦＬＩＰＲカルシウム３色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を含有する３０μＬのローディングバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を製造業者の使用説明書に従って加えた。３７℃で４５〜６０分間インキュベートした後、試験化合物を含有する１０μＬのアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳと２．５ｍＭプロベネシドを含むＨＢＳＳｄ、ｐＨ７．４）を、ＦＬＩＰＲ装置上の各ウェルに加えた。カルシウム応答をモニタリングし、促進作用を測定した。次いで、プレートをさらに３０分間インキュベートした後、アゴニスト刺激として、アセチルコリンを含有するアッセイバッファー１０μＬをＥＣ_８０で加えた。その後、カルシウム応答を再度モニタリングし、アセチルコリンに対する化合物の拮抗作用を測定した。Ｍ１受容体に対する促進作用および拮抗作用の双方の濃度応答曲線を各化合物について作製した。結果をＡｃｔｉｖｅＢａｓｅデータ分析スイート（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｌｕｔｉｏｎ Ｉｎｃ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）にインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ_５０／ｐＩＣ_５０を算出した。アゴニスト化合物の固有活性は、アセチルコリンにより誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答の割合％として算出した（すなわち、対照としてＥＣ_１００のアセチルコリンを使用）。

アッセイＢ
本発明の化合物を、ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）技術を用い、ヒトムスカリン性受容体を安定発現するＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム経路の活性化能を測定する機能アッセイで特徴付けた。要するに、ＣＨＯ−Ｍ１細胞を播種し（１５，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。培地を除去し、３０μＬのローディングバッファー（２．５ｍＭプロベニシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）、２μＭ Ｆｌｕｏ−４、５００μＭ ブリリアントブラックを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を加えた。３７℃で９０分間インキュベートした後、試験化合物を含有する１０μＬのアッセイバッファー（２．５ｍＭプロベネシドを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を、ＦＬＩＰＲ装置上の各ウェルに加えた。カルシウム応答をモニタリングし、促進作用を測定した。次いで、プレートをさらに３０分間インキュベートした後、アゴニスト刺激として、アセチルコリンを含有するアッセイバッファー１０μＬをＥＣ_８０で加えた。その後、カルシウム応答を再度モニタリングし、アセチルコリンに対する化合物の拮抗作用を測定した。Ｍ１受容体に対する促進作用および拮抗作用の双方の濃度応答曲線を各化合物について作製した。結果をＡｃｔｉｖｅＢａｓｅデータ分析スイート（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｉｎｃ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）にインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０／ｆｐＫｉｐを算出した。アゴニスト化合物の固有活性は、同じ化合物プレートに対照として加えたアセチルコリンにより誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答の割合％として算出し、０と１の間の分数に変換した（すなわち、対照として複数の濃度を含むアセチルコリン標準曲線の当てはめから得られた最大１００％応答を用いて算出）。

以下の実施例１−１０は、上記アッセイの一方または双方で試験され、ムスカリン性Ｍ_１受容体においてｐＥＣ_５０値＞６．０および固有活性＞５０％を有することが見出された。

アゴニスト固有活性を決定するためのＭ _１ 受容体に対するＦＬＩＰＲ試験
アッセイＡ
Ｍ１アゴニスト化合物の固有活性を決定するために、本発明の化合物を、ヒトムスカリン性Ｍ１受容体を一時的に発現するＵ２ＯＳ細胞におけるＦＬＩＰＲ試験で特徴付けた。要するに、Ｕ２ＯＳ細胞にＭ１ ＢａｃＭａｍウイルス（Ａｍｅｓ，Ｒ Ｓ；Ｆｏｒｎｗａｌｄ，Ｊ Ａ；Ｎｕｔｈｕｌａｇａｎｔｉ，Ｐ；Ｔｒｉｌｌ，Ｊ Ｊ；Ｆｏｌｅｙ，Ｊ Ｊ；Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｐ Ｔ；Ｋｏｓｔ，Ｔ Ａ；Ｗｕ，ＺおよびＲｏｍａｎｏｓ，Ｍ Ａ．（２００４） Ｕｓｅ ｏｆ ＢａｃＭａｍ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓｅｓ ｔｏ ｓｕｐｐｏｒｔ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ １０（３−４）：９９−１０９）を、２×１０ｅ^５／ｍＬ細胞懸濁液、０．１％ウイルス／細胞比（ｖ／ｖ）で形質導入した。ウイルスと細胞の比を、部分的アゴニストの固有活性を測定するのに最も適当となるように機能的滴定により別々の試験で決定した。ウイルスを懸濁液と合した後、細胞を播種し（１０，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。次いで、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関して上記したものと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ試験を行った。結果をＡｃｔｉｖｅＢａｓｅデータ分析スイートにインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０値を算出した。アゴニスト化合物の固有活性は、同じ化合物プレートに対照として加えたアセチルコリンにより誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答の割合％として算出し、０と１の間の分数に変換した（すなわち、対照として複数の濃度を含むアセチルコリン標準曲線の当てはめから得られた最大１００％応答を用いて算出）。

アッセイＢ
Ｍ１アゴニスト化合物の固有活性を決定するために、本発明の化合物を、ヒトムスカリン性Ｍ１受容体を一時的に発現するＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ試験で特徴付けた。要するに、ＣＨＯ細胞にＭ１ ＢａｃＭａｍウイルス（Ａｍｅｓ，Ｒ Ｓ；Ｆｏｒｎｗａｌｄ，Ｊ Ａ；Ｎｕｔｈｕｌａｇａｎｔｉ，Ｐ；Ｔｒｉｌｌ，Ｊ Ｊ；Ｆｏｌｅｙ，Ｊ Ｊ；Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｐ Ｔ；Ｋｏｓｔ，Ｔ Ａ；Ｗｕ，ＺおよびＲｏｍａｎｏｓ，Ｍ Ａ．（２００４） Ｕｓｅ ｏｆ ＢａｃＭａｍ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓｅｓ ｔｏ ｓｕｐｐｏｒｔ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ １０（３−４）：９９−１０９）を、多重感染度６で形質導入した。ウイルスと細胞の比を、部分的アゴニストの固有活性を測定するのに最も適当となるように機能的滴定により別々の試験で決定した。ウイルスを懸濁液と合した後、細胞を播種し（１５，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。あるいは、その後、細胞を１ｍｌバイアル内にて、９０％透析ウシ胎児血清、１０％ジメチルスルホキシド中、４．８×１０ｅ７細胞／ｍｌの濃度で−１４０℃にて凍結した。次いで、細胞をアッセイ前日に解凍し、播種し（１５，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。播種の翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関して上記したものと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ試験を行った。結果をＡｃｔｉｖｅＢａｓｅデータ分析スイートにインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ_５０値を算出した。アゴニスト化合物の固有活性は、同じ化合物プレートに対照として加えたアセチルコリンにより誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答の割合％として算出し、０と１の間の分数に変換した（すなわち、対照として複数の濃度を含むアセチルコリン標準曲線の当てはめから得られた最大１００％応答を用いて算出）。

以下の実施例１−１０は、該アッセイで試験され、ムスカリン性Ｍ_１受容体においてｐＥＣ_５０値＞６．０および０．３以上の固有活性を有することが見出された。

受容体サブタイプ選択性を決定するためのＭ _２−５ 受容体に対するＦＬＩＰＲ試験
アッセイＡ
他のムスカリン性受容体サブタイプ対する本発明の化合物の選択性を決定するために、化合物を、ヒトムスカリン性受容体Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５を安定発現するＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ試験で特徴付けた。Ｍ２およびＭ４受容体の場合、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５はまた同時発現され、カルシウムシグナル伝達経路に受容体を共役させた。要するに、細胞を播種し（２０，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。次いで、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関して上記したものと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ試験を行った。結果をＡｃｔｉｖｅＢａｓｅデータ分析スイートにインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０／ｐＩＣ５０値を算出した。

アッセイＢ
他のムスカリン性受容体サブタイプに対する本発明の化合物の選択性を決定するために、化合物を、ヒトムスカリン性受容体Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５を安定発現するＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ試験で特徴付けた。Ｍ２およびＭ４受容体の場合、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５はまた同時発現され、カルシウムシグナル伝達経路に受容体を共役させた。要するに、細胞を播種し（１５，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。次いで、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関して上記したものと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ試験を行った。結果をＡｃｔｉｖｅＢａｓｅデータ分析スイートにインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０／ｆｐＫｉ値を算出した。

以下の実施例１−１０は、該アッセイで試験され、＞１０倍、ある場合には＞１００倍の典型的な選択性（ｐＥＣ５０比）で、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体よりＭ１に対し選択的であることを見出した。

本発明は、さらに、以下の非限定的な実施例によって説明される。その後の製法において、各出発物質の後に、数字で記載例への関連を典型的には提供する。これは、ただ単に技術のある化学者に対し力添えをするのみである。出発物質は、必ずしも言及される一群から調製されていなくてもよい。ＳＣＸは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるスルホン酸イオン交換樹脂をいう。

全反応は、特に明記しない限り、アルゴン下で行われたかまたはアルゴン下で行われうる（例えば、水素化反応）。

記載例１．３，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸ｔ−ブチル（Ｄ１）

２，６−ジフルオロニトロベンゼン（２．５ｇ）、クロロ酢酸ｔ−ブチル（３．８ｍｌ）およびＮ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）の混合物を、カリウムｔ−ブトキシド（４．２ｇ）のＮ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）中溶液に−１０℃〜−２０℃で２０分かけて加えた。３０分以上後、反応物を、氷および２Ｍ塩酸の混合物上に注ぎ、次いで、ヘキサンで２回抽出した。乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（２０ｇシリカ、１：１ ヘキサン：ジクロロメタン）に付して、黄色油として標記化合物１．３ｇを得た。

記載例２．３，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸（Ｄ２）

３，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸ｔ−ブチル（Ｄ１、１．３ｇ）および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１０ｍｌ）中混合物を、室温で１８時間攪拌し、次いで、蒸発させ、標記化合物１．０ｇを得た。

記載例３．３，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（Ｄ３）

３，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸（Ｄ２、１．０ｇ）、炭酸カリウム（０．６ｇ）、およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を、５０℃で３０分間攪拌し、次いで、冷却し、２Ｍ塩酸とヘキサンの間に分配した。乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）に付して、黄色油として標記化合物０．６５ｇを得た。

記載例４．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ４）

１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（６４ｍｍｏｌ、１０ｇ）を、エタノール（１２５ｍｌ）で溶解し、０℃にてＮａＢＨ_４（１．２当量、７６．８ｍｍｏｌ、２．９ｇ）で処理し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をＮａＯＨ（２５ｍｌ、２Ｎ水性溶液）でクエンチした。水性溶液を、クロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、無色油として標記化合物を得た（８．３ｇ、８２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．４４（４Ｈ，ｍ），１．６５（４Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ ｂｒｏａｄ），３．８３（４Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ）。

記載例５．８−（メチルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ５）

１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ４、５２．５ｍｍｏｌ、８．３ｇ）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）で溶解し、水素化ナトリウム（２当量、１０５ｍｍｏｌ、４．２ｇ）を０℃で滴下した。混合物を、０℃で１０分間攪拌し、ヨードメタン（２当量、６．５ｍｌ）を室温で加えた。混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで、それをメタノールでクエンチし、酢酸エチルと水の間に分配し、二層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗化合物を得た。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）に付して、無色油として標記化合物を得た（７．３ｇ、８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．８３（４Ｈ，ｍ）。

記載例６．４−（メチルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ６）

８−（メチルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ５、６２．２ｍｍｏｌ、１１．９ｇ）を１０ｍｌのテトラヒドロフランで溶解し、ＨＣｌ（５０ｍｌの５Ｍ水性溶液）を室温で加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、テトラヒドロフランを蒸発させ、混合物をｐＨ＝１０に塩基性化し、それを酢酸エチル（３ｘ）で抽出し；有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、完全に変換して、標記化合物８．２ｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．９２（４Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３４８（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｍ）

記載例７．シス／トランス−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７）

アルゴン下、室温で４−メトキシシクロヘキサノン（Ｄ６、４．５ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液を、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（９．０ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．０ｇ）で処理し、次いで、室温で１８時間攪拌し、次いで、ｐＨ９でジクロロメタンと水の間に分配した。乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（５０ｇシリカ、ジクロロメタン中０−１０％メタノール）に付して、シスおよびトランス異性体の混合物として標記化合物７．０ｇを得た。

記載例８．シス／トランス−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジナミン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎａｍｉｎｅ） 二塩酸塩（Ｄ８）

シス／トランス−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７、７．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、室温でジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）で処理した。４時間後、蒸発させ、標記化合物６．３ｇを得た。

記載例９．シスおよびトランス−Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジナミン（Ｄ９ａ、Ｄ９ｂ）

アルゴン下、室温で３，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（Ｄ３、０．６５ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ）および１−［４−（メトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン 二塩酸塩（Ｄ８、シス：トランス混合物、０．８ｇ）で処理し、５０℃で７２時間加熱した。冷却反応物を、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ ＫＰ−ＮＨ（登録商標）−シリカゲルカラム）に付して、標記化合物のシス（Ｄ９ａ、２５０ｍｇ）およびトランス（Ｄ９ｂ、１４０ｍｇ）異性体を得た。

記載例１０．シス−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０）

５０℃でシス−Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジナミン（Ｄ９ａ、２５０ｍｇ）のエタノール（１４ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ラネーニッケル（１．４ｍｌの１０％水性懸濁液）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．３５ｍｌ）を滴下した。混合物を、同温度で１時間加熱し、次いで、珪藻土に通して濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンから再度蒸発させ、標記化合物２１０ｍｇを得た。

記載例１１．トランス−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１１）

５０℃でトランス−Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジナミン（Ｄ９ｂ，１４０ｍｇ）のエタノール（８ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ラネーニッケル（０．８ｍｌの１０％水性懸濁液）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．２ｍｌ）を滴下した。混合物を、同温度で１時間加熱し、次いで、珪藻土に通して濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンから再度蒸発させ、標記化合物１３０ｍｇを得た。

記載例１２．トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ１２）

Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（１００ｇ）を、室温でトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（６９ｇ）、炭酸カリウム（１５８ｇ）および水（１ｌ）の混合物に加えた。３時間後、標記化合物を、水、次いで、酢酸エチルで洗浄しながら、濾過により単離した（９５ｇ）。

記載例１３．トランス−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ１３）

塩化Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６０ｇ）を、２０−３０℃（内部、氷冷）でトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ１２、９５ｇ）、イミダゾール（５５ｇ）、およびジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物に少量ずつ加えた。４０℃で３時間以上攪拌した後、混合物を、水／ヘキサンに分配した。乾燥し、有機層を蒸発させ、ペンタンから結晶化した標記化合物９２ｇを得た。

記載例１４．トランス−Ｎ−（４−エトキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ１４）

アセトニトリル（５０ｍｌ）中アセトアルデヒド（１０ｍｌ）を、３０分かけてトランス−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ１３、５０．０ｇ）、三臭化ビスマス（６．７ｇ）、トリエチルシラン（２７ｍｌ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）中溶液に加え、氷浴温度で攪拌し、混合物を一晩室温に加温した。混合物を濾過し、得られた灰色固体および濾液を別々に後処理した。濾液を蒸発させ、ヘキサンで処理し、白色固体として標記化合物を得た（１６．３５ｇ）。灰色固体をジクロロメタンで洗浄し、ジクロロメタン抽出液を蒸発させ、残渣をヘキサン（２００ｍｌ）で攪拌し、白色固体として２回目の標記化合物を得た（１７．４７ｇ）。

記載例１５．トランス−４−エトキシシクロヘキシルアミン（Ｄ１５）

トランス−Ｎ−（４−エトキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ１４、１６．３５ｇ）、ヒドラジン水和物（１２ｍｌ）のエタノール（３００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中溶液を、還流下で３時間攪拌した。溶媒を除去し、スラリーを得、ジエチルエーテルで処理し、濾過した。濾液を蒸発させ、エーテルが混入した粘性油として標記化合物を得た（８．１６ｇ）。

記載例１６．ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ１６）

ヨードメタン（６５ｍｌ）を、２０−３０℃（内部、氷冷）で１−エチル−４−ピペリドン（１００ｇ）のアセトン（１ｌ）中溶液を少量ずつ加えた。３時間以上攪拌した後、濾過により標記化合物１８９ｇを得た。

記載例１７．トランス−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ１７）

１−エチル−４−ピペリドン メチオジド（Ｄ１６、２７ｇ）、トランス−４−エトキシシクロヘキシルアミン（Ｄ１５、８．１６ｇ）、炭酸カリウム（１３．５ｇ）、水（１００ｍｌ）、およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱し、次いで、一晩冷却した。混合物を、水性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンで分配した。ジクロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去し、琥珀色油として標記化合物を得た（１３．２ｇ）。

記載例１８．トランス−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジナミン 二塩酸塩（Ｄ１８）

トランス−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ１７、１３．２ｇ）、メタノール中２Ｍアンモニア（３００ｍｌ）、および炭素担体１０％パラジウムペースト（４ｇ）の混合物を、室温で１８時間５０ｐｓｉにて水素化し、次いで、濾過し、蒸発させ、油として標記化合物を得た（９．５ｇ）。

記載例１９．トランス−Ｎ−（４−プロポキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ１９）

室温でトランス−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ１３、４５ｇ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）中溶液を、２０−３０℃（内部、氷冷）でトリエチルシラン（２４ｍｌ）、三臭化ビスマス（６ｇ）、および（滴下）プロパナール（１１ｍｌ）で順次処理した。３０分以上後、溶液を、水性重炭酸ナトリウム／酢酸エチルに分配した。乾燥し、有機層を蒸発させ、ペンタンから結晶化し、標記化合物２０ｇを得た。

記載例２０．トランス−４−プロポキシシクロヘキシルアミン（Ｄ２０）

トランス−Ｎ−（４−プロポキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ１９、２０ｇ）、ヒドラジン水和物（１５ｍｌ）、およびエタノール（４００ｍｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱し、次いで、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、得られた残渣を、ジエチルエーテルで再溶解し、濾過し、再度蒸発させ、標記化合物１１ｇを得た。

記載例２１．トランス−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ２１）

１−エチル−４−ピペリドン メチオジド（Ｄ１６、２６ｇ）を、３０分かけてトランス−４−プロポキシシクロヘキシルアミン（Ｄ２０、１１ｇ）、炭酸カリウム（１ｇ）、水（７５ｍｌ）、およびエタノール（１５０ｍｌ）の還流混合物に加え、次いで、混合物を８０℃でさらに３０分間加熱し、次いで、冷却し、水性重炭酸ナトリウム／ジクロロメタンに分配し、クロマトグラフィー（４０＋Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム、０．２Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０〜１０％メタノール）に付して精製し、標記化合物８ｇを得た。

記載例２２．トランス−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジナミン 二塩酸塩（Ｄ２２）

トランス−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ２１、７．５ｇ）、メタノール中２Ｍアンモニア（１００ｍｌ）、および炭素担体１０％パラジウムペースト（１００ｍｇ）の混合物を、室温で１８時間５０ｐｓｉにて水素化し、次いで、濾過し、蒸発させた。残渣を二塩酸塩に変換し、ジエチルエーテルから結晶化した、標記化合物７．５ｇを得た。

記載例２３．トランス−Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジナミン（Ｄ２３）

アルゴン下、室温で３，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（Ｄ３、０．１７ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ）およびトランス−１−［４−（エトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン 二塩酸塩（Ｄ１８、０．３ｇ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。冷却反応物を、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ ＫＰ−ＮＨ（登録商標）−シリカカラム）に付して、標記化合物を得た（０．１２ｇ）。

記載例２４．トランス−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ２４）

トランス−Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジナミン（Ｄ２３，１２０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液を、５０℃にてラネーニッケル（２．０ｍｌの１０％水性懸濁液）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．１７ｍｌ）を滴下した。混合物を、同温度で１時間加熱し、次いで、珪藻土に通して濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンから再度蒸発させ、標記化合物１２０ｍｇを得た。

記載例２５．トランス−Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジナミン（Ｄ２５）

アルゴン下、室温で３，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（Ｄ３、０．１７ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ）およびトランス−１−［４−（プロポキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン 二塩酸塩（Ｄ２２、０．３１ｇ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。冷却反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、次いで、乾燥し、クロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ ＫＰ−ＮＨ（登録商標）−シリカカラム）に付して、標記化合物を得た（０．１２ｇ）。

記載例２６．トランス−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ２６）

トランス−Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジナミン（Ｄ２５，１２０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液を、５０℃にてラネーニッケル（２．０ｍｌの１０％水性懸濁液）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．１７ｍｌ）を滴下した。混合物を、同温度で１時間加熱し、次いで、珪藻土に通して濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンから再度蒸発させ、標記化合物１００ｍｇを得た。

記載例２７．４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ２７）

クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１１５ｇ）を、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１１８ｇ）、イミダゾール（１０３ｇ）およびジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）の溶液に１時間かけて少量ずつ加え、アルゴン雰囲気下で攪拌した。小さな発熱が観察され、反応混合物温度を約４０℃に増大させた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、１０％クエン酸溶液（２０００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ８００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出液を、水、ブラインで洗浄し、次いで、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、溶媒を除去し、油として標記化合物を得た（１９８．４ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．０１（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｍ），１．８５−２（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．３（１Ｈ，ｍ） ３．５（０．４Ｈ，ｍ） ３．８６（１Ｈ，ｍ） ４．１（１Ｈ，ｍ）。

記載例２８．シス，トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ２８）

アセトニトリル（５０ｍｌ）中プロピオンアルデヒド（６．４ｇ）を、シス／トランス４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ２７、２５．２ｇ）、三臭化ビスマス（４．４ｇ）、トリエチルシラン（１７．５ｍｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中溶液に３０分かけて加え、混合物をさらに１．５時間攪拌した。溶媒を一部除去し、次いで、残渣を、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、シリコン残渣が混入した標記化合物を得た（３９．１ｇ）。

記載例２９．シス，トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ２９）

シス，トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ２８、３９．１ｇ）を含有する記載例２８からの粗生成物、４０重量％水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびメタノール（１５０ｍｌ）を一緒に、約７２時間攪拌した。溶媒を一部除去し、次いで、得られた混合物を、酢酸エチルおよび水で処理した。水層を分離し、濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、油として標記化合物を得た（１５．４２ｇ）。

記載例３０．シス，トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ３０）

アルゴン下、−２０℃でジイソプロピルアミン（２４ｍｌ、０．１７ｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中攪拌溶液を、１０分かけてヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（６８ｍｌ、０．１７ｍｏｌｅ）で処理し、次いで、０℃に加温し、１５分間攪拌した。混合物を、−１０℃に再度冷却し、１０分かけて４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ２９、１３．８ｇ、０．０７４ｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン中溶液で処理した。得られた黄色溶液を、５０℃で２．５時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、ヨードメタン（１３．８ｍｌ、０．２２ｍｏｌｅ）で処理した。混合物を、室温に加温し、２時間攪拌すると、黄色沈殿を形成した。混合物を、１０℃に冷却し、１０％クエン酸溶液（２００ｍｌ）で処理し、次いで、真空下で約２５０ｍｌ容量に濃縮した。残存混合物を、水（２００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、真空下で濃縮し、シス：トランス異性体の約６０：４０混合物である、黄色油を得た（１５．０ｇ）。

記載例３１．トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ３１）

シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ３０、１３ｇ、０．０７０ｍｏｌｅ）を、１０℃で攪拌塩化チオニル（５０ｍｌ）、０．６８ｍｏｌｅ）に加え、次いで、室温に加温し、次いで、８５℃で３時間加熱した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣をトルエンで２回濃縮し、過剰の塩化チオニルを除去した。残渣を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で溶解し、希ＮａＨＣＯ_３溶液（２５０ｍｌ）で処理し、室温で２４時間よく攪拌し、次いで、室温で３日間静置した。２ｇのシス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸における小規模反応の同一段階からの混合物を同時に合した。合した混合物を、真空下で約３００ｍｌに濃縮し、水性残渣を、Ｅｔ_２Ｏ（２ｘ１２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、２Ｍ ＨＣｌ酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、真空下で濃縮し、淡黄色固体として標記化合物を得た（５．１ｇ、３４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．７４（８Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４０（３Ｈ，ｍ）。１Ｈはスペクトルから識別できなかった。

記載例３２．トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ３２）

アルゴン下、室温でトランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ３１、５．１ｇ、０．０２７ｍｏｌｅ）のトルエン（１２０ｍｌ）中攪拌溶液を、トリエチルアミン（４．９ｍｌ、０．０３５ｍｏｌｅ）およびジフェニルホスホリルアジド（５．８ｍｌ、０．０２７ｍｏｌｅ）で処理し、８５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ）で処理し、Ｅｔ_２Ｏ（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、真空下で濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（５．０ｇ、１００％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ）。

記載例３３．［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］アミン 塩酸塩（Ｄ３３）

トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ３２、５．０ｇ、０．０２７ｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液を、５Ｍ ＨＣｌ酸（２５ｍｌ）で処理し、アルゴン下、室温で２０時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸し、微量の水を除去した。残存半固体をＥｔ_２Ｏ（１２０ｍｌ）でトリチュレートし、固体を得、濾去し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（４．５ｇ、８５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１−４５−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．００（６Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ），３．４０−３．４８（１Ｈ，ｍ），８．３８（３Ｈ，ｂｒ ｓ）。

記載例３４．１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ３４）

アルゴン下、室温で［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］アミン 塩酸塩（Ｄ３３、４．５ｇ、０．０２２ｍｏｌｅ）のエタノール（１００ｍｌ）および水（６０ｍｌ）の混合物中攪拌溶液を、炭酸カリウム（３．３１ｇ、０．０２４ｍｏｌｅ）、次いで、ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ１６、８．９１ｇ、０．０３３ｍｏｌｅ）で処理し、次いで、８０℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で約６０ｍｌに濃縮し、次いで、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、ジクロロメタン（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、真空下で濃縮し、橙色油を得（６．１ｇ）、０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、黄色油として標記化合物を得た（３．４５ｇ、６３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．９３（３Ｈ，ｓ＋３Ｈ，ｔ），１．４８−１．７２（８Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｔ），２．８２（４Ｈ，ｔ），３．３５−３．４５（３Ｈ，ｔ＋ｍ）。

記載例３５．１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ３５）

１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ３４、２．０ｇ、０．００７９ｍｏｌｅ）の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で処理し、５５ｐｓｉ初期圧の水素雰囲気下、室温で３．５日間振盪した。混合物を、珪藻土に通して濾過し、触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（１．８２ｇ、９１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．０８（３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３２−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５−１−６０（２Ｈ，ｍ），１．６２−２．６０（想定１２Ｈ，ブロードシグナルの集合），２．７０−３．１０（１Ｈ，ｂｒ），３４．１０−３．２５（２Ｈ，ｂｒ），３．３０−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．４０−４．４０（２Ｈ，ｖ ｂｒ）。

記載例３６．Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ３６）

３，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（Ｄ３、１７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌｅ）、１−［トランス−１−メチル−４−（プロポキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ３５、２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中攪拌混合物を、アルゴン雰囲気下で５０℃にて一晩加熱した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＳＣＸカートリッジに通して溶出し、メタノールで洗浄し、化合物をＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３での溶出により回収した。溶媒を真空下で除去し、赤色固体を得、２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た（３２０ｍｇ、７９％）。ＭＨ^＋＝４０８。

記載例３７．３−フルオロ−５−メチル−Ｎ^１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ３７）

アルゴン下、室温でＮ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ３６、３２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌｅ）のエタノール（７０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（１００ｍｇ）で処理し、ヒドラジン水和物（１ｍｌ）を滴下し、４５分間保持した。溶液を、珪藻土に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、無色油として標記化合物を得た（２８８ｍｇ、９０％）。ＭＨ^＋＝３７８。

記載例３８．シス／トランス−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ３８）

クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１１５ｇ）を、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１１８ｇ）、イミダゾール（１０３ｇ）およびジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）の溶液に１時間かけて少量ずつ加え、アルゴン雰囲気下で攪拌した。小さな発熱が観察され、反応混合物温度を約４０℃に増大させた。混合物を、一晩室温で攪拌し、次いで、１０％クエン酸溶液（２０００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ８００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出液を、水、ブラインで洗浄し、次いで、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、溶媒を除去し、油として標記化合物を得た（１９８．４ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．０１（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｍ），１．８５−２（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．３（１Ｈ，ｍ） ３．５（０．４Ｈ，ｍ） ３．８６（１Ｈ，ｍ） ４．１（１Ｈ，ｍ）。

記載例３９．シス／トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ３９）

シス／トランス ４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ３８、３５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（２５０ｍｌ）で溶解し、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１．２当量、０．１４６ｍｏｌ、２３ｍｌ）およびＢｉＢｒ_３（４％ｍｏｌ、４．９ｍｍｏｌ、２．２ｇ）を室温で加え、次いで、アセトアルデヒド（１．２当量、８．２ｍｌ）を２５℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。その後、混合物をＮａＨＣＯ_３の水性飽和溶液上に注ぎ、混合物を得、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗混合物を得、シリカクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカラム、ＥｔＯＡｃ−ｎｈｅｘ）に付して精製し、標記化合物を得た（２１ｇ、８７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．１（３Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｍ），１．４９２−３．２１２（想定１０Ｈ，ブロードシグナルおよびマルチプレットの集合），３．３１２（２Ｈ，ｍ），４．０４１（２Ｈ，ｍ）。

記載例４０．シス／トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４０）

シス／トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ３９、２１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／テトラヒドロフラン（１００ｍｌ／１００ｍｌ）で溶解し、ＮａＯＨ（５当量、０．５ｍｏｌ、４０ｍｌ、１２．５Ｎ水性溶液）を室温でゆっくりと加えた。混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン／ＭｅＯＨを蒸発させ、粗製物をＥｔ_２Ｏで洗浄した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し；有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、淡黄色油として標記化合物を得た（１７．３ｇ、９６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．１（３Ｈ，ｍ），１．３−３．２０１（想定１０Ｈ，ブロードシグナルおよびマルチプレットの集合），３．４１７（２Ｈ，ｍ），１２．１（１Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ）。

記載例４１．シス／トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４１）

アルゴン下、−２０℃でジイソプロピルアミン（２．３当量、０．２３１ｍｏｌ、３３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中攪拌溶液を、１０分かけてヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２．３当量、９３ｍｌ）で処理し、次いで、０℃に加温し、１５分間攪拌した。混合物を、−１０℃に再度冷却し、１０分かけてシス／トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４０、１７．３ｇ、０．１ｍｏｌ）の５０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液で処理した。得られた黄色溶液を、５０℃で２．５時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、ヨードメタン（３当量、０．３ｍｏｌ、１９ｍｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、２０時間攪拌すると、黄色沈殿を形成した。混合物を、１０℃に冷却し、１０％クエン酸溶液（２００ｍｌ）で処理し、次いで、真空下で濃縮した。残存混合物を、水（２００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、真空下で濃縮し、黄色油としてシス：トランス異性体の混合物である、標記化合物を得た（１６．２ｇ、８７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０８６（想定８Ｈ，ｍ），１．５１０（３Ｈ，ｍ），１．６９８（１Ｈ，ｍ），１．７８１（１Ｈ，ｍ），２．００５（１Ｈ，ｍ），３．１９１（０．５Ｈ，ｍ），３．３９２（２Ｈ，ｍ），３．６０６（０．５Ｈ，ｍ），１２．２（１Ｈ，ｓ ｂｒ）。

記載例４２．トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４２）

シス／トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４１、１６．２ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を、室温にて塩化チオニル（１５当量、１．３１ｍｏｌ、９５ｍｌ）で溶解し、その後、４時間８５℃に加熱した。混合物を、室温に冷却し、塩化チオニルをトルエンと共沸して蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３の５％水性溶液（５００ｍｌ）で処理し、室温で２０分間よく攪拌した。水性残渣をＥｔ_２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、次いで、酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、標記化合物を得た（６．５ｇ、４０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０７６（６Ｈ，ｍ），１．５０５（６Ｈ，ｍ），１．６９３（２Ｈ，ｍ），３．３３１（１Ｈ，ｍ），３．３９４（２Ｈ，ｑ），１２．１（１Ｈ，ｓ ｂｒ）。

記載例４３．トランス−４−（エチルオキシ）−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ４３）

アルゴン下、室温でトランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４２、５．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍｌ）中攪拌溶液を、トリエチルアミン（１．３当量、３７．７ｍｍｏｌ、５．３ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１当量、２９．５ｍｍｏｌ、６．４ｍｌ）で処理し、８５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（３００ｍｌ）で処理し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｘ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、標記化合物を得た（５ｇ、９４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０９２（３Ｈ，ｔ），１．３３０（３Ｈ，ｓ），１．４８７−１．６９１（８Ｈ，ｍ），３．３９２（２Ｈ，ｑ），３．４７７（１Ｈ，ｍ）。

記載例４４．［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アミン 一塩酸塩（Ｄ４４）

トランス−４−（エチルオキシ）−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ４３、５．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液を、５Ｍ水性ＨＣｌ酸（５．５当量、１５０ｍｍｏｌ、３０ｍｌ）で処理し、アルゴン下、室温で一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残存半固体を、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートし、白色固体として第１群の標記化合物を得た（２．８ｇ）。母液を蒸発させ、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）で再度溶解し、５Ｍ水性ＨＣｌ酸（１５ｍｌ）で処理し、混合物を室温で週末の間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた固体を５０℃でオーブンにて乾燥し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートした。この最終的トリチュレートで、さらに６４６ｍｇの標記化合物を得た。第２群を合し、（３．４ｇ、６６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０８４（３Ｈ，ｔ），１．２５６（３Ｈ，ｓ），１．３７８（２Ｈ，ｍ），１．６１９（４Ｈ，ｍ），１．８４７（２Ｈ，ｍ），３．２４３（１Ｈ，ｍ），３．４２４（２Ｈ，ｑ），８．０９０（３Ｈ，ｂｒ ｓ）。

記載例４５．ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ４５）

ヨードメタン（６５ｍｌ）を、２０−３０℃（内部、氷冷）で１−エチル−４−ピペリドン（１００ｇ）のアセトン（１ｌ）中溶液に少量ずつ加えた。３時間以上攪拌した後、濾過により標記化合物を得た（１８９ｇ）。

記載例４６．１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ４６）

アルゴン下、室温で［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アミン 一塩酸塩（Ｄ４４、３．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２１６ｍｌ）および水（１０８ｍｌ）の混合物中攪拌溶液を、炭酸カリウム（１．１当量、１９．６ｍｍｏｌ、２．７ｇ）、次いで、ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ４５、１．５当量、２６．７ｍｍｏｌ、７．１ｇ）で処理し、次いで、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥し、真空下で濃縮し、粗化合物を得、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ６５ｉカラム）に付して、標記化合物を得た（２．３ｇ、５４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８５５（３Ｈ，ｓ），１．０９９（３Ｈ，ｔ），１．４２１（２Ｈ，ｍ），１．５４４（４Ｈ，ｍ），１．７９３（２Ｈ，ｍ），２．２９７（４Ｈ，ｔ），２．７２６（４Ｈ，ｔ），３．３７７−３．４３０（３Ｈ，ｔ＋ｍ）。

記載例４７．１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジナミン 二塩酸塩（Ｄ４７）

１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ４６、２．３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５１０ｍｇ）で処理し、５０ｐｓｉ初期圧の水素雰囲気下、室温で一晩振盪した。混合物を、珪藻土に通して濾過し、触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、標記化合物の遊離塩基を得た。これを、１０分間、１０ｍｌのＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ溶液）で処理し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で溶解した。その後、溶媒を蒸発させ、白色固体として標記化合物を得た（２．８ｇ、完全変換）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ，３５２．２Ｋで）：１．０９１（６Ｈ，ｍ ｂｒ），１．３３６（２Ｈ，ｍ），１．６９５−１．８６５（７Ｈ，ｍ），２．０６７（２Ｈ，ｄ ｂｒ），２．５３１（１Ｈ，ｂｒ），３．１８７−３．３１７（想定６Ｈ，ブロードシグナルおよびマルチプレットの集合），３．４３４（２Ｈ，ｑ），８．４９６（２Ｈ，ｓ ｂｒ）。

記載例４８．１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジナミン（Ｄ４８）

アルゴン下、１，３−ジフルオロ−５−メチル−２−ニトロベンゼン（１８３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌｅ）および１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジナミン 二塩酸塩（Ｄ４７、３００ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌｅ）で処理し、反応混合物を、マイクロ波反応器にて１１０℃で６０分間加熱した。次いで、得られた混合物を、真空下で濃縮し、残渣を、希ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍｌ）を用いて処理し、次いで、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。合した抽出液を、（ＭｇＳＯ_４）乾燥し、真空下で濃縮し、橙色残渣として粗物質を得た。次いで、残渣を、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、橙色残渣として標記化合物を得た（１５０ｍｇ、４０％）。ＭＨ^＋＝３９４。

記載例４９．（２−アミノ−３−フルオロ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ４９）

アルゴン下、室温で１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジナミン（Ｄ４８、１２０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌｅ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（２５ｍｇ）で、次いで、ヒドラジン水和物（１４８μＬ、３．０５ｍｍｏｌｅ）で処理した。反応混合物を２時間攪拌し続けると、最初の黄色が消失された。触媒を珪藻土に通して濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、灰白色残渣として標記化合物を得た（９０ｍｇ、８１％）。ＭＨ^＋＝３６４。

記載例５０．Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ５０）

アルゴン下、１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（１８７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌｅ）および１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジナミン 二塩酸塩（Ｄ４７、３００ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌｅ）で処理し、反応混合物を、マイクロ波反応器にて１１０℃で５０分間加熱した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を、希ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍｌ）を用いて処理し、次いで、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）を用いて抽出した。合した抽出液を、（ＭｇＳＯ_４）乾燥し、真空下で濃縮し、橙色残渣として粗物質を得た。残渣を、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、橙色残渣として標記化合物を得た（１４０ｍｇ、３４％）。ＭＨ^＋＝３９８。

記載例５１．（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ５１）

アルゴン下、室温でＮ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ５０、１４０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌｅ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（２５ｍｇ）で、次いで、ヒドラジン水和物（１５９μＬ、３．２８ｍｍｏｌｅ）で処理した。反応混合物を２時間攪拌し続けると、最初の黄色が消失された。触媒を珪藻土に通して濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、灰白色残渣として標記化合物を得た（１１０ｍｇ、９１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．９３（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．２３（３Ｈ，ｔ），１．４４−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．５９−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），６．１２−６．２２（２Ｈ，ｍ）。

記載例５２．シス／トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５２）

アルゴン下、０℃でジイソプロピルアミン（１６．１ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ、２．１当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中攪拌溶液を、ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１．０５当量、１１０ｍｍｏｌ、４４ｍｌ）で処理し、次いで、それを同温度で１０分間攪拌した。次いで、混合物を、４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１当量、５５ｍｍｏｌ、８．７ｇ）の５０ｍｌの乾テトラヒドロフラン中溶液で処理した。得られた黄色溶液を、５０℃で２．０時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、ヨードメタン（３当量、１２ｍｌ）で処理した。混合物を、室温に加温し、２時間攪拌した。混合物を、クエン酸（１０％水性溶液）とＥｔ_２Ｏの間に分配し、二相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機相を合し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、シス：トランス異性体の混合物である、黄色固体を得た（９．８ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０７８−２．０１８（１１Ｈ，シス／トランス異性体），３．０７４（１Ｈ，ｍ 単一異性体），３．１９３（３Ｈ，ｓ 単一異性体），３．２１３（３Ｈ，ｓ 単一異性体），３．６０６（１Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ，単一異性体），＞１２．５（１Ｈ，ｓ ｂｒｏａｄ，シス／トランス異性体）。

記載例５３．トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５３）

シス／トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５２、４１．３ｍｍｏｌ、７．７ｇ）を塩化チオニル（１５．３当量、６３１ｍｍｏｌ、４６ｍｌ）で溶解し、混合物を９０℃で４時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をトルエンで処理し、真空中で濃縮した。残存褐色油を、５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（４００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間攪拌した。水性溶液をＥｔ_２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、水相を２Ｍ ＨＣｌ酸で酸性化し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（２．８ｇ、４０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０８５（３Ｈ，ｓ），１．４１９（２Ｈ，ｍ），１．４８５（４Ｈ，ｍ），１．７０１（２Ｈ，ｍ），３．２２５（４Ｈ，ｍ），３．３４２（１Ｈ，ｓ）。

記載例５４．トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ５４）

トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５３、１５．０ｍｍｏｌ、２．８ｇ）の乾トルエン（７０ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．３当量、１９．６ｍｍｏｌ、２．７ｍｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（１．０当量、１５．０ｍｍｏｌ、３．２ｍｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２時間還流した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（７０ｍｌ）上に注ぎ、水性溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機相を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗化合物を得た。次いで、粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｎｈｅｘ）に付して精製し、標記化合物を得た（１．３３ｇ、４８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．３２７（３Ｈ，ｓ），１．６１（８Ｈ，ｍ），３．１９７（３Ｈ，ｓ） ３．３５５（１Ｈ，ｍ）。

記載例５５．トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサナミン 一塩酸塩（Ｄ５５）

トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ５４、７．２７ｍｍｏｌ、１．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液に、濃ＨＣｌ酸（６ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、濃ＨＣｌ酸（数滴）を加えた。反応物を一晩静置し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（０．９ｇ、６９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．２６０（３Ｈ，ｓ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６３２（４Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），３．１５７（１Ｈ，ｍ），３．２１７（３Ｈ，ｓ）。

記載例５６．１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ５６）

ＴＬＣ上で出発物質を観察しなくなるまで、トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサナミン 一塩酸塩（Ｄ５５、７．６９ｍｍｏｌ、１．１ｇ）、ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ４５、１．７当量、１３．１ｍｍｏｌ、３．５ｇ）、炭酸カリウム（１．５当量、１１．５ｍｍｏｌ、１．５ｇ）、水（４０ｍｌ）およびエタノール（８０ｍｌ）を８０℃で還流した。混合物をＮａＨＣＯ_３溶液とジクロロメタンの間に分配した。機械的流出により一部の生成物を消失した。後処理を繰り返した。ジクロロメタン溶液を乾燥し、真空下で濃縮し、次いで、粗生成物を、シリカカラム上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ_３−ジクロロメタン）に付して精製し、標記化合物を得た（６５０ｍｇ、３５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ） ０．８５（３Ｈ，ｓ），１．５０（８Ｈ，ｍ） １．７６２（２Ｈ，ｔ），２．３０１（４Ｈ，ｔ），２．７２５（４Ｈ，ｔ），３．２０７（３Ｈ，ｓ），３．２７４（１Ｈ，ｍ）。

記載例５７．１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ５７）

１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ５６、２．６７ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）のメタノール中２Ｍ ＮＨ_３（１５．０当量、４０．０ｍｍｏｌ、２０ｍｌ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃペースト（６５ｍｇ）を加えた。混合物を、室温で２４時間５０ｐｓｉにて水素化した。混合物を珪藻土に通して濾過し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物で反応を繰り返し、２４時間静置した。混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（３９０ｍｇ、６８％）。Ｍ^＋＋Ｈ＝２２７。

記載例５８．１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジナミン（Ｄ５８）

マイクロ波容器を、２，６−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（０．３１８ｇ）、１−［トランス−１−メチル−４−（エトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン 二塩酸塩（Ｄ４７、０．３１８ｇ）、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ）で充填し、マイクロ波反応器にて２００℃で２０分間加熱した。冷却反応物を蒸発させ、メタノールで溶解し、ＳＣＸカートリッジ上に充填し、メタノールで、次いで、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを蒸発させ、残渣を、０−５％ジクロロメタン−メタノール性アンモニアで溶出されるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、黄色ガラムとして標記化合物を得た（０．１１４ｇ）。ＭＨ^＋＝３８０。

記載例５９．３−フルオロ−Ｎ−｛１−［トランス−１−メチル−４−（エトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ５９）

１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジナミン（Ｄ５８、０．１１４ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、ラネーニッケル（約０．２ｍｌ）およびヒドラジン水和物（１ｍｌ）で処理した。混合物を４０℃で１時間攪拌し、次いで、冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、褐色固体として標記化合物を得た（０．０９７ｇ）。ＭＨ^＋＝３５０。

記載例６０．Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ６０）

マイクロ波容器を、２，６−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（０．３１８ｇ）、１−［トランス−１−メチル−４−（メトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン 二塩酸塩（Ｄ５７の二塩酸塩、０．３１８ｇ）、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ）で充填し、マイクロ波反応器にて２００℃で２０分間加熱した。冷却反応物を蒸発させ、メタノールで溶解し、ＳＣＸカートリッジ上に充填し、メタノール、次いで、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン−０−５％メタノール性アンモニアで溶出されるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、黄色ガラスとして標記化合物を得た（０．２４９ｇ）。ＭＨ^＋＝３６６。

記載例６１．３−フルオロ−Ｎ−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ６１）

Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ６０、０．２４９ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液を、ラネーニッケル（約１ｍｌ）およびヒドラジン水和物（１ｍｌ）で処理した。混合物を、４５℃で０．５時間攪拌し、次いで、冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、ジクロロメタンで溶解し、蒸発させ、固体として標記化合物を得た（０．２０２ｇ）。ＭＨ^＋＝３３６。

記載例６２．Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ６２）

ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌｅ）および２，６−ジフルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（２０６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌｅ）を、アルゴン下、１−［トランス−４−（メチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジナミン 二塩酸塩（Ｄ５７の二塩酸塩、３０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に加えた。反応物を、マイクロ波反応器にて１００℃で３０分間、次いで、さらに３０分間加熱した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した有機層を、ブライン、Ｈ_２Ｏおよびブラインで順次洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、回転蒸発により濃縮した。粗残渣を、ＳＣＸ（５ｇ）、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−０．５％ＮＨ_３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付して精製し、橙色油として標記化合物を得（１５７ｍｇ、４１％）、静置すると固体化し、橙色固体を得た。ＭＨ^＋３８０。

記載例６３．（２−アミノ−３−フルオロ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ６３）

ラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中１０％溶液）を、アルゴン下、勢いよく攪拌されたＮ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ６２、１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌｅ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン水和物（２２０μＬ、７．０６ｍｍｏｌｅ）を、次いで、第２群のラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中１０％溶液）を滴下した。反応物を１時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＨを用いて珪藻土に通して濾過した。溶媒を回転蒸発により除去し、白色固体として標記化合物を得た（１１３ｍｇ、８１％）。ＭＨ^＋３５０。

記載例６４．Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ６４）

ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌｅ）および２，４，６−トリフルオロ−１−ニトロベンゼン（５３３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌｅ）を、アルゴン下、室温で１−［トランス−４−（メチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジナミン 二塩酸塩（Ｄ５７の二塩酸塩、３１８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に加えた。反応物を、マイクロ波反応器にて１１０℃で３０分間、次いで、さらに３０分間加熱した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した有機層を、ブライン、Ｈ_２Ｏおよびブラインで順次洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、回転蒸発により濃縮した。粗残渣を、ＳＣＸ（５ｇ）、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−０．５％ＮＨ_３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付して、黄色固体として標記化合物を得た（２２１ｍｇ、５４％）。ＭＨ^＋３８４。

記載例６５．（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ６５）

Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジナミン（Ｄ６４、２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌｅ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で溶解し、アルゴン下、室温で勢いよく攪拌した。ラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中１０％溶液）を、次いで、ヒドラジン水和物（１８０μＬ、５．７８ｍｍｏｌｅ）を加えた。第２群のラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中１０％溶液）を加え、反応物を、４５分間勢いよく攪拌した。混合物を、ＥｔＯＨを用いて珪藻土に通して濾過し、回転蒸発により濃縮し、褐色油として標記化合物を得（２２９ｍｇ）、静置すると固体化し、褐色固体を得た。ＭＨ^＋３５４。

実施例１．４−フルオロ−６−メチル−１−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩（Ｅ１）

シス ３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０、２１０ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液を、０℃でトリホスゲン（７０ｍｇ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）で処理し、次いで、０℃で１時間保持した。混合物を、ｐＨ９でジクロロメタンと水の間に分配した。乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ジクロロメタン中２−１０％メタノール）に付して、ジエチルエーテルから塩酸塩として単離された標記化合物１００ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ）：１．４（２Ｈ，ｍ），１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．１（６Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．３−３．８（６Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｓ），１０．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ），ＭＨ＋３６２。

実施例２．４−フルオロ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩（Ｅ２）

トランス ３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１１、１３０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中溶液を、０℃でトリホスゲン（５０ｍｇ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ）で処理し、次いで、０℃で１時間保持した。混合物を、ｐＨ９でジクロロメタンと水の間に分配した。乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ジクロロメタン中２−１０％メタノール）に付して、ジエチルエーテルから塩酸塩として単離された標記化合物１００ｍｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ）：１．２（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ），２．２（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．３（３Ｈ，ｓ），３．１−３．６（６Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．３（１Ｈ，ｓ），ＭＨ＋３６２。

実施例３．４−フルオロ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩（Ｅ３）

トランス ３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ２４、１２０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液を、０℃でトリホスゲン（４０ｍｇ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ）で処理し、次いで、０℃で１時間保持した。混合物を、ジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（１０ｇシリカ、ジクロロメタン中０−１０％メタノール）に付して、ジエチルエーテルから塩酸塩として単離された標記化合物９５ｍｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩） δ （ｄ^６ＤＭＳＯ）：１．１（３Ｈ，ｔ），１．２（２Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ），２．１５（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５（１２Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｓ），１０．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｓ），ＭＨ＋３７６。

実施例４．４−フルオロ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩（Ｅ４）

トランス ３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ２６、１００ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液を、０℃でトリホスゲン（３５ｍｇ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ）で処理し、次いで、０℃で１時間保持した。混合物を、ジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（１０ｇシリカ、ジクロロメタン中０−１０％メタノール）に付して、ジエチルエーテルから塩酸塩として単離された標記化合物６５ｍｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩） δ （ｄ^６ＤＭＳＯ）：０．８５（３Ｈ，ｔ），１．２（２Ｈ，ｍ），１．５（４Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ），２．１５（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５（１５Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｓ），ＭＨ＋３９０。

実施例５．４−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｅ５）

３−フルオロ−５−メチル−Ｎ^１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ３７、２８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中攪拌混合物を、アルゴン下、０℃で１５分間、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌｅ）で処理し、トリホスゲン（８９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を室温に加温し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、真空下で濃縮し、次いで、ジエチルエーテルから結晶化し、濾過により回収し、標記化合物の遊離塩基を得た（１６５ｍｇ、５６％）。これをジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解し、１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（５ｍｌ）で処理し、５分間攪拌した。沈渣を濾去し、白色固体として標記化合物を得た（１４７ｍｇ）。ＭＨ^＋＝４０４。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．２０−１．４０（５Ｈ，ｓ＋ｍ），１．４１−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．０３（想定６Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８３−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．７０（想定６Ｈ，いくつかのシグナル），４．５５−４．６７（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．３３（１Ｈ，ｓ）。

実施例６．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−フルオロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩（Ｅ６）

アルゴン下、０℃で（２−アミノ−３−フルオロ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ４９、９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ、０．３７５ｍｍｏｌｅ）、次いで、固形トリホスゲン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で１時間保持した。混合物を、希ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（相分離カートリッジ）乾燥し、真空下で濃縮し、灰白色残渣として標記化合物の遊離塩基を得た。次いで、これを、１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．２５ｍｌ）で処理し、固体を濾過し、白色固体として塩酸塩を得た（３８ｍｇ、３６％）。ＭＨ^＋３９０。
^１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基） δ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．９５（３Ｈ，ｓ），１．１９−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２６（１Ｈ，ｍ），６．２５−６．６５（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）。

実施例７．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩（Ｅ７）

アルゴン下、０℃で（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ５１、１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．４３５ｍｍｏｌｅ）、次いで、固形トリホスゲン（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で１時間保持した。混合物を、希ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（相分離カートリッジ）乾燥し、真空下で濃縮し、灰白色固体として粗物質を得た。次いで、粗物質を、移動相としてアンモニアおよびアセトニトリルを用いてｐＨ１０に調整された水性重炭酸アンモニウム（１０ｍｍｏｌａｒ）を用いてＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅクロマトグラフィーカラムおよび溶媒勾配を用いて精製し、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（２７ｍｇ）。これを１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．２５ｍｌ）で処理し、固体を濾過し、白色固体として標記化合物を得た（３１ｍｇ、３６％）。ＭＨ^＋３９４。
^１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基） δ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．９４（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．２３（３Ｈ，ｔ），１．４４−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．１５（２Ｈ，ｄ），３．４２−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５３（２Ｈ，ｑ），４．２５（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８５（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）。

実施例８．４−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩（Ｅ８）

ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌｅ）を、アルゴン下、室温で（２−アミノ−３−フルオロ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ６３、１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌｅ）を滴下した。反応物を１時間攪拌した後、２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出し、合した有機層を乾燥し、回転蒸発により濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ−Ｅｔ_２Ｏ（１：１）でトリチュレートし、薄紫色固体を得、トルエン（２ｘ５ｍＬ）と共沸し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−０．５％ＮＨ_３ ／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付して、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、次いで、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（０．３０ｍＬ）で処理した。混合物を１時間攪拌し、次いで、溶媒を回転蒸発により除去し、白色固体として標記化合物を得た（１０３ｍｇ、４２％）。ＭＨ^＋３７６。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：１．２３−１．３８（５Ｈ，ｍ），１．７５−２．０７（８Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１），７．２４（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｍ），１１．３５（１Ｈ，ｓ）

実施例９．４，６−ジフルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩（Ｅ９）

ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１８ｍｍｏｌｅ）を、アルゴン下、室温で（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ６５、２０４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌｅ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌｅ）を滴下した。反応物を１時間攪拌した後、２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）および希ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出し、合した有機層を乾燥し、回転蒸発により濃縮した。粗残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−０．５％ＮＨ_３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付して、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、次いで、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（０．２０ｍＬ）で処理した。混合物を３０分間攪拌し、次いで、溶媒を回転蒸発により除去し、淡黄色固体として標記化合物を得た（９７ｍｇ、４０％）。ＭＨ^＋３８０。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：１．２４−１．３８（５Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），９．４５（１Ｈ，ｍ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）。

実施例１０．４−フルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩（Ｅ１０）

トリホスゲン（０．０７２ｇ）を、氷浴温度で攪拌された３−フルオロ−Ｎ−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ６１、０．２０２ｇ）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ヒドロマトリックス（ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ）で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、０−１０％ジクロロメタン−メタノール性アンモニアで溶出されたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た。これをジクロロメタンで溶解し、エーテル中塩化水素で処理し、溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た（０．０９０ｇ）。ＭＨ^＋＝３６２。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：０．９５（３Ｈ，ｓ），１．１５−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．８−２．１（８Ｈ，ｍ），２．７５−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．３（約１０Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），６．９（２Ｈ，ｍ） ７．６（１Ｈ，ｄ），１０．３（１Ｈ，ｍ），１１．５（１Ｈ，ｓ）。

実施例１１．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩（Ｅ１１）

トリホスゲン（０．０３２ｇ）を、氷浴温度で攪拌された３−フルオロ−Ｎ−｛１−［トランス−１−メチル−４−（エトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ５９、０．０９６ｇ，）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を除去した。残渣を、０−１０％ジクロロメタン−メタノール性アンモニアで溶出されたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た。これを、ジクロロメタンで溶解し、エーテル中塩化水素で処理し、溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た（０．０４９ｇ）。ＭＨ^＋＝３７６。
^１Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）（遊離塩基）：０．９５（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｔ），１．４５−１．６（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．８（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．０（４Ｈ，ｍ），２．２−２．４（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｍ），４．３（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｍ）９．６３（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｍ），９．２（１Ｈ，ｓ）。
^１９Ｆ ＮＭＲ δ （ｄ^６ＤＭＳＯ） −１３４．１９ｐｐｍ

全ての^１Ｈ ＮＭＲは、示される構造と一致する。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   −Ｒ^４は、フルオロであり；
   −Ｒ^５は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル，１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、および１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルコキシから選択され；
   −Ｒ^６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル，１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル，１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよび１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−６アルコキシから選択され；
   −Ｒは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−６アルキルおよびＣ_２−６アルキニル、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択され；および
   −Ｑは、水素またはＣ_１−６アルキルである］
   で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
2. Ｒ^５が、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル，１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、および１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−２アルコキシから選択される、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^６が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよび１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ_１−４アルコキシから選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。
4. Ｒが、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルキルおよびＣ_２−４アルキニル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択される、請求項１，２または３記載の化合物。
5. Ｑが、水素およびＣ_１−３アルキルから選択される、請求項１−４のいずれか記載の化合物。
6. １． ４−フルオロ−６−メチル−１−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   ２． ４−フルオロ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   ３． ４−フルオロ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   ４． ４−フルオロ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   ５． ４−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   ６． １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−フルオロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   ７． １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   ８． ４−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   ９． ４，６−ジフルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   １０． ４−フルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   １１． １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
   またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
7. 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
8. 治療に用いるための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
9. ムスカリン性Ｍ_１受容体の促進作用を必要とする病態の治療に用いるための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
10. 精神病性障害または認識機能障害の治療に用いるための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
11. ムスカリン性Ｍ_１受容体の促進作用を必要とする病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
12. 精神病性障害または認識機能障害の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
13. ムスカリン性Ｍ_１受容体の促進作用を必要とする病態を治療する方法であって、有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
14. 精神病性障害または認識機能障害を治療する方法であって、有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
15. 方法が、
    −還元的アルキル化に適当な条件下、式（ＩＩ）：
    

    

    で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中：Ｒ^４’は、請求項１と同義のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、請求項１と同義のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、請求項１と同義のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１と同義のＲ基、またはＲに変換可能な基である］
    とカップリングさせることを含む方法（Ａ１）；
    −グリニャール試薬に適当な条件下、シアン化物の供給源の存在下において、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、シアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成し、アルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させ、式（Ｉ）の化合物を形成しうることを含む方法（Ａ２）：
    

    

    ［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、請求項１と同義のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、請求項１と同義のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１と同義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり；ＱはＣ_１−６アルキルであり、Ｘは、ブロモ、ヨードまたはクロロである］；
    −塩基の存在下において、加熱しながら、不活性溶媒中で式（ＩＶ）：
    

    

    で示される化合物を式（Ｖ）：
    

    

    ［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、請求項１と同義のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、請求項１と同義のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１と同義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義であり、ＸおよびＹは両方とも脱離基を示す］
    で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ｂ）；
    −式（ＶＩ）：
    

    

    ［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、請求項１と同義のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、請求項１と同義のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１と同義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義であり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基である］
    で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＶＩＩ）で処理し、分子内環化をもたらすことを含む方法（Ｃ）；
    −不活性溶媒、例えば、キシレン中での加熱、次いで、ピペリジン二重結合の還元によって、式（ＶＩＩＩ）：
    

    

    で示される化合物を式（ＩＸ）：
    

    

    ［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、請求項１と同義のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、請求項１と同義のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１と同義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義であり、Ｒ^ａはＣ_１−５アルキル基である］
    で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ｄ）；
    −式（Ｘ）：
    

    

    ［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、請求項１と同義のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、請求項１と同義のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１と同義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義である］
    で示される化合物を試薬／試薬の組み合わせと反応させ、化合物（Ｘ）のクルチウス転位、次いで、分子内環化をもたらすことを含む方法（Ｅ）；および
    −アルキル化または光延反応条件下、式（ＸＩ）：
    

    

    で示される化合物を式（ＸＩＩ）：
    

    

    ［式中：Ｒ^４’は、前記のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、請求項１と同義のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、請求項１と同義のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１と同義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義であり、Ｚは、ヒドロキシまたは脱離基である］
    で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ｆ）から選択され、その後、上記の方法のいずれかに関して、
    −いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
    −式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を別の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換してもよい、請求項１記載の化合物の調製方法。
16. 式（ＩＩ）：
    

    

    で示される化合物、式（ＩＶ）：
    

    

    で示される化合物、式（ＶＩ）：
    

    

    で示される化合物、または式（Ｘ）：
    

    

    で示される化合物。
    ［式中：Ｒ^４’は、請求項１と同義のＲ^４基、またはＲ^４に変換可能な基であって、Ｒ^５’は、請求項１と同義のＲ^５基、またはＲ^５に変換可能な基であって、Ｒ^６’は、請求項１と同義のＲ^６基、またはＲ^６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１と同義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｚは脱離基である］。