JP2009530264A - Cd1dリガンドを使用する免疫化のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、それを必要としている患者においてある抗原に対する長期免疫記憶を誘導する方法を提供し、CD1dリガンドの非存在下で前述の抗原の投与と比較して、前述の患者がその後の前述の抗原への曝露に対する免疫応答を上げることができるように必要な前述の組成物の投与回数および/または頻度を減少するように、以下を含む組成物を前述の患者に投与することを含む:
a)前述の抗原および
b)CD1dリガンド。
a)前述の抗原および
b)CD1dリガンド。
a)前述の抗原および
b)CD1dリガンド;
ここでは、組成物に含まれるCD1dリガンドの量は、患者体重あたり10μg/kg未満、好ましくは、5μg/kg未満、4μg/kg未満、または3μg/kg未満である。
本発明の組成物に含まれるCD1dリガンドは、CD1d分子に結合する任意の分子であってよい。CD1d分子は、インバリアントNKT(iNKT)細胞、B細胞、樹状細胞、単核細胞、および従来のT細胞の上に位置し、本発明のCD1dリガンドは、これらの細胞のいずれかに位置するCD1d分子に結合する。本発明のCD1dリガンドのCD1d分子への結合は、iNKT細胞、B細胞、樹状細胞、単核細胞、および/または従来のT細胞を活性化する。好ましくは、CD1dリガンドのCD1d分子への結合は、iNKT細胞を活性化する。CD1d分子に結合する分子の能力は、当該技術分野で周知の標準方法によって決定される。細胞、特にインパリアントNKT細胞を活性化するCD1dリガンドの能力は、CD1dリガンドの非存在下で放出されるサイトカインの濃度と比較して、CD1dリガンドの存在下で細胞から放出されるサイトカインの濃度を測定することで決定される。好ましくは、本発明の組成物に含まれるCD1dリガンドは、CD1dリガンドの非存在下でインバリアントNKT細胞によるサイトカイン分泌の濃度と比較して、インバリアントNKT細胞によるサイトカイン分泌の濃度を上昇させる。本発明のCD1dリガンドは、Th1サイトカインまたはTh2サイトカインの放出を促進する。好ましくは、本発明のCD1dリガンドは、CD1dリガンドの非存在下でインバリアントNKT細胞によって分泌されるIFN−γ、IL−4、およびIL−13のレベルと比較して、インバリアントNKT細胞によって分泌されるIFN−γ、IL−4、およびIL−13のレベルを上昇させる。
Aは、O、CH2、−CH2CH=CH、−CH=CHCH2を表し、
Qは、nが0もしくは1の整数を表す(CH2)nを表し、
R1は、HもしくはOHを表し、
Xは、1から30の整数を表し、
R2は、以下の(a)乃至(e)から成る群から選択される置換基を表す(式中、Yは、5から17の整数を表す)。
(a)−CH2(CH2)YCH3
(b)−CH(OH)(CH2)YCH3
(c)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
(d)−CH=CH(CH2)YCH3
(e)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3、
R3は、H、OH、NH2、NHCOCH3、またはモノサッカライドを表し、
R4は、OHまたはモノサッカライドを表し、
R5は、H、OH、またはモノサッカライドを表し、
R6は、H、OH、またはモノサッカライドを表し、および
R7は、H、CH3、CH2OH、または−CH2−モノサッカライドを表す。
上述の長期免疫記憶を誘導するための組成物に含まれる抗原は、免疫応答の誘導での用途で周知の任意の抗原であってよい。抗原は、タンパク質抗原またはサッカライド抗原を含んでよい。
抗原がサッカライド抗原の場合、抗原は、好ましくは、キャリアタンパク質に抱合される。好ましくは、サッカライド抗原は、細菌サッカライドであり、特に細菌莢膜サッカライドである。
莢膜サッカライド抗原の調製方法は、周知である。例えば、参照文献22は、髄膜炎菌に由来するサッカライド抗原の調製を記述している。インフルエンザ菌に由来するサッカライド抗原の調製は、参照文献86の第14章に記述されている。肺炎球菌に由来するサッカライド抗原およびコンジュゲートの調製は、当該技術分野で記述されている。例えば、Prevenar(プレベナー)(登録商標)は、7価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンである。ストレプトコッカス・アガラクチアに由来するサッカライド抗原の調製のプロセスは、参照文献23および24に詳細に記述されている。
好ましくは、キャリアはタンパク質である。本発明の組成物でサッカライド抗原が結合される好ましいキャリアタンパク質は、ジフテリアトキソイドまたは破傷風トキソイド等の細菌性毒素である。適切なキャリアタンパク質として、以下が挙げられる:ジフテリア毒素変異体のCRM197[28〜30];ジフテリアトキソイド;髄膜炎菌外膜タンパク質[31];合成ペプチド[32、33];熱ショックタンパク質[34、35];百日咳タンパク質[36、37];サイトカイン[38];リンホカイン[38];ホルモン[38];増殖因子[38];N19タンパク質[40]、インフルエンザ菌(H.influenzae)に由来するタンパク質D[41、42]、肺炎球菌表面タンパク質(PspA)、ニューモリシン[44]、鉄取り込みタンパク質[45]、クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)[46]に由来する毒素Aまたは毒素B、ヒト血清アルブミン(好ましくは組換え型)等の種々の病原体に由来する抗原からの複数のヒトCD4+ T細胞エピトープを含む人工タンパク質。
本発明の組成物に含まれる抗原が、タンパク質抗原である場合、以下から選択される:
−参照文献69〜75に記述されるもののように、髄膜炎菌血清型B株に由来するタンパク質抗原。参照文献73の標準命名法を用いて、NMB2132、NMB1870、およびNMB0992は、適切な抗原の基本として使用される3つの好ましいタンパク質である。
−肺炎球菌に由来するタンパク質抗原(参照文献76に開示されるように、PhtA、PhtD、PhtB、PhtE、SpsA、LytB、LytC、LytA、Sp125、Sp101、Sp128、Sp130、およびSp133に由来する)。
−A型肝炎ウイルス(不活性化ウイル等)に由来する抗原[例えば、参照文献77および78;86の第15章]。
−B型肝炎ウイルスに由来する抗原(例えば、表面抗原および/またはコア抗原)[例えば、参照文献78、79;86の第16章]。
−C型肝炎ウイルスに由来する抗原[例えば80]。使用されるC型肝炎ウイルス抗原は、以下から1つまたは複数を含んでよい:HCV E1および/またはE2タンパク質、E1/E2ヘテロ二量体複合体、コアタンパク質と非構造タンパク質(非構造たんぱく質は、酵素活性を除去するために任意に修飾されるが、免疫原性は保持する)[例えば81、82、および83]、またはこれらの抗原の断片。
−百日咳菌に由来する抗原(百日咳ホロ毒素(PT)および百日咳菌に由来する線維状赤血球凝集素(FHA)、任意にパータクチンおよび/または凝集原2および3の組み合わせ)[例えば参照文献84および85;参照文献86の第21章]。
−ジフテリア抗原(ジフテリアトキソイド等)[例えば参照文献86の第13章]。
−破傷風抗原(破傷風トキソイド等)[例えば参照文献86の第27章]。
−淋病に由来する抗原[例えば69、70、71]。
−肺炎クラミジアに由来する抗原[例えば87、88、89、90、91、92、93]。
−トラコ−マクラミジアに由来する抗原[例えば94]。
−ジンジバリス菌に由来する抗原[例えば95]。
−ポリオ抗原(単数または複数の)[例えば参照文献96、97;86の第24章](IPV等)。
−狂犬病抗原(単数または複数の)[例えば98](凍結乾燥不活性化ウイルス等)[例えば99、RabAvert(登録商標)]。
−麻疹、流行性耳下腺炎、および/または風疹抗原[例えば参照文献86の第19、20、および26章]。
−ピロリ菌に由来する抗原(CagA[100〜103]、VacA[104、105]、NAP[106、107、108]、HopX[例えば109]、HopY[例えば109]、および/またはウレアーゼ等)。
−インフルエンザ抗原(単数または複数の)[例えば参照文献86の第17、18章](赤血球凝集素および/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質)。
−カタル球菌に由来する抗原[例えば110]。
−ストレプトコッカス・アガラクチア(B群連鎖球菌)に由来するタンパク質抗原[例えば111、112]。
−化膿性連鎖球菌(A群連鎖球菌)に由来する抗原[例えば112、113、114]。
−黄色ブドウ球菌に由来する抗原[例えば115]。
−パラミクソウイルスに由来する抗原(単数または複数の)(呼吸器合胞体ウイルス(RSV[116、117])および/またはパラインフルエンザウイルス(PIV3[118]))。
−炭疽菌に由来する抗原[例えば119、120、121]。
−フラビウイルス科(フラビウイルス属)のウイルスに由来する抗原(黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、デングウイルスの4血清型、ダニ媒介性脳炎、ウエストナイルウイルス等に由来)。
−ペスチウイルス抗原(古典的ブタ熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、および/またはボーダー病ウイルスに由来等)。
−パルボウイルス抗原(パルボウイルスB19由来等)。
−単純ヘルペスウイルス(HSV)抗原。本発明での使用に好ましいHSV抗原は、膜糖タンパク質gDである。HSV2型株に由来するgD(「gD2」抗原)を使用することが好ましい。組成物は、C末端膜アンカー領域が除去された[122]gD(例えば、C末端にアスパラギンおよびグルタミンの付加を有する天然タンパク質のアミノ酸1〜306を含む切断型gD)の形態を使用することが可能である。この形態のタンパク質は、切断されて成熟283アミノ酸タンパク質を産生するシグナルペプチドを含む。アンカーの除去は、タンパク質が可溶型に調製されることを可能にする。
−ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原。本発明での使用に好ましいHPV抗原は、ウイルス様粒子(VLP)として周知の構造を形成するために構築することが可能なL1カプシドタンパク質である。VLPは、酵母細胞(出芽酵母等)で、または昆虫細胞(例えば、ヨトウガ等のスポドプテラ細胞で、またはショウジョウバエ細胞で)でL1の組換え発現によって産生される。酵母細胞のために、プラスミドベクターはL1遺伝子(単数または複数の)を有する。昆虫細胞のために、バキュロウイルスベクターはL1遺伝子(単数または複数の)を有する。より好ましくは、組成物は、HPV−16およびHPV−18の両株に由来するL1 VLPを含む。この二価の組み合わせは、効果が高いことが示されている[123]。HPV−16およびHPV−18の株に加えて、HPV−6およびHPV−11の株に由来するL1 VLPを含むことも可能である。発癌性HPV株の使用も可能である。ワクチンは、HPV株あたり20〜60μg/ml(例えば、約40μg/ml)のL1を含んでよい。
さらに本発明の目的は、B群連鎖球菌、髄膜炎菌血清型B株および/またはインフルエンザウイルスからの保護を与えるワクチン組成物を提供することである。CD1dリガンドが、これらの病原体に由来する抗原に対して驚くほど有効なアジュバントであることが判明している。
従って、本発明は以下を含む組成物を提供する:a)CD1dリガンド、およびb)B群連鎖球菌に由来する抗原。.
組成物に包含するB群連鎖球菌に由来する抗原の例は、参照文献111および112に見出せる。このように、組成物は、以下から1つまたは複数を含むタンパク質を含んでよい:(i)参照文献112の連鎖球菌アミノ酸配列(参照文献112の偶数の配列番号2〜10960);(ii)(i)の連鎖球菌アミノ酸配列に少なくと80%の配列同一性を有するアミノ酸配列;(i)の連鎖球菌アミノ酸配列からのエピトープを含むアミノ酸配列。好ましくは、組成物は、参照文献112に記述されるようにGBS1からGBS689のタンパク質から1つまたは複数を含む(参照文献内の表IVを参照)。より好ましくは、組成物はGBS80タンパク質抗原を含む。
本発明は、また、以下を含む組成物を提供する:a)CD1dリガント、およびb)髄膜炎菌に由来する抗原。
本発明は、また、以下を含む組成物を提供する:a)CD1dリガント、およびb)インフルエンザウイルス抗原。
上述の抗原およびCD1dリガンドは、特に、免疫原性組成物およびワクチンに含まれることに適している。本発明のプロセスは、従って、免疫原性組成物またはワクチンとして抗原およびCD1dリガンドを製剤化するステップを含んでよい。本発明は、このような方法で得られることが可能な組成物またはワクチンを提供する。
本発明で使用されるアジュバントとして、以下が挙げられるがこれらに限定されない:
・カルシウム塩およびアルミニウム塩(またはその混合物)を含むミネラル含有組成物。カルシウム塩は、カルシウムホスフェート(例えば、参照文献174に開示される「CAP」粒子等)を含む。アルミニウム塩は、任意の適切な形態(例えばゲル形態、結晶形態、非晶形等)をとる塩を有する水酸化物、ホフォスフェート、硫酸塩を含む。これら塩への吸着は、好まれる。ミネラルを含む組成物は、また、金属塩[175]の粒子として製剤化される。アルミニウム塩アジュバントは、以下にさらに詳細に記述される。
・以下にさらに詳細に記述されるように水中油型乳剤。
・CpGモチーフ(グアノシンに結合したホスフェートによって結合される非メチル化シトシンを含むジヌクレオチド配列)を含むもの、TpGモチーフ[176]、二本鎖RNA、パリンドローム配列を含むオリゴヌクレオチド、またはポリ(dG)配列を含むオリゴヌクレオチド等の免疫賦活性オリゴヌクレオチド。免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート修飾等のヌクレオチド修飾/類似体を含むことが可能であり、かつ二本鎖または(RNAを除いて)一本鎖であってよい。参照文献177〜179は可能な類似体置換(例えば2’−デオキシ−7−デアザグアノシンの置換)を開示している。CpGオリゴヌクレオチドのアジュバント効果は、さらに、参照文献180〜185に述べられている。CpG配列は、TLR9(モチーフGTCGTTまたはTTCGTT[186])に向けられる。CpG配列は、CpG−A ODN(オリゴデオキシヌクレオチド)等のTh1免疫応答の誘発に特異的であってよく、または前述の配列は、CpG−B ODN等のB細胞応答の誘導により特異的であってよい。CpG−A ODNおよびCpG−B ODNは、参照文献187〜189で考察されている。好ましくは、CpGは、CpG−A ODNである。好ましくは、CpGオリゴヌクレオチドは、5’末端が受容体認識に利用できるように構築される。任意に、2つのCpGオリゴヌクレオチド配列は、「イムノマー」を形成するためにそれらの3’末端で結合されてよい。例えば、参照文献190〜192を参照。有用なCpGアジュバントは、CpG7909であり、ProMune(登録商標)(コーリー・ファマシューティカル・グループ(Coley Pharmaceutical Goup Inc.))としても周知である。免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、一般的に、少なくとも20のヌクレオチドを含む。免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、100未満のヌクレオチドを含む。
・3−O−デアシル化モノホスホリル脂質A(「3dMPL」、「MPL(登録商標)」としても周知である)[193〜196]。3dMPLは、サルモネラミネソタ(Salmonella minnesota)のヘプトースがない変異体から調製されたもので、化学的に脂質Aに類似しているが、酸に不安定なホスホリル基および塩基に不安定なアシル基を欠く。3dMPLの調製は、最初に参照文献197に記述された。3dMPLは、関連した分子の混合物の形をとることが可能であり、それらのアシル化によって変わる(例えば、異なる長さになるであろう3、4、5、または6つのアシル鎖を有する)。2つのグルコサミン(2−デオキシ−2−アミノ−グルコースとしても周知である)モノサッカライドは、それらの2位置の炭素で(すなわち2と2’の位置で)N−アシル化され、かつ3’の位置にもO−アシル化がある。
・イミキモド(「R−837」)[198、199]等のイミダゾキノリン化合物、レシキモド(「R−848」)[200]、およびそれらの類似体;ならびにそれらの塩(例えば、塩酸塩)。免疫賦活性イミダゾキノリンについてのさらなる詳細は、参照文献201〜205に見出される。
・参照文献206に開示されるようなチオセミカルバゾン化合物。活性化合物の製剤化、製造、およびスクリーニングの方法も、参照文献206に記述されている。チオセミカルバゾンは、TNF−α等のサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核球細胞の刺激に特に有効である。
・参照文献207に開示されるもの等のトリプタントリン化合物。活性化合物の製剤化、製造、およびスクリーニングの方法も、参照文献207に記述されている。トリプタントリンは、TNF−α等のサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核球細胞の刺激に特に有効である。
・ヌクレオシド類似体、例えば(a)イサトラビン(Isatorabine)(ANA−245;7−チア−8−オキソグアノシン):
R1およびR2は、各々独立して、H、ハロ、−NRaRb、−OH、C1−6アルコキシ、置換C1−6アルコキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、C6−10アリール、置換C6−10アリール、C1−6アルキル、または置換C1−6アルキルである;
R3は、欠けている、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C6−10アリール、置換C6−10アリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである;
R4およびR5は、各々独立して、H、ハロ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−C(O)Rd、C1−6アルキル、置換C1−6アルキルであるか、またはR4−5にあるように、結合されて5員環を形成する;
X1およびX2は、各々独立してに、N、C、O、またはSである;
R8は、H、ハロ、−OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−NRaRb、−(CH2)n−O−Rc、−O−(C1−6アルキル)、−S(O)pRe、または−C(O)−Rdである;
R9は、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、またはR9aである;
ここでR9aは、
R10およびR11は、各々独立してに、H、ハロ、C1−6アルコキシ、置換C1−6アルコキシ、−NRaRb、または−OHである;
RaおよびRbは、各々独立して、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、−C(O)Rd、C6−10アリールである;
各Rcは、独立して、H、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、C1−6アルキル、または置換,C1−6アルキルである;
各Rdは、独立して、H、ハロ、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、置換C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−NH(置換C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(置換C1−6アルキル)2、C6−10アリール、またはヘテロシクリルである;
各Reは、独立して、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C6−10アリール、置換C6−10アリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである;
各Rfは、独立して、H、C1−6アルキル、または置換,C1−6アルキル、−C(O)Rd、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートである;
各nは、独立して0、1、2、または3である;
各pは、独立して0、1、または2である;
または(g)(a)〜(f)の任意の薬学的に許容される塩、(a)〜(f)の任意の互変異性体、またはその互変異性体の薬学的に許容される塩。
・ロキソリビン(7−アリル−8−オキソグアノシン)[211]。
・参照文献212に開示されている以下を含む化合物:
アシルピペラジン化合物、インドールジオン化合物、テトラヒドロイソキノリン(THIQ)化合物、ベンゾシクロジオン化合物、アミノアザビニル化合物、アミノベンゾイミダゾールキノリノン(ABIQ)化合物[213、214]、ヒドラフタルアミド化合物、ベンゾフェノン化合物、イソキサゾール化合物、ステロール化合物、キナゾリノン化合物、ピロール化合物[215]、アントラキノン化合物、キノサリン化合物、トリアジン化合物、ピラゾロピリミジン化合物、およびベンザゾール化合物[216]。
・参照文献217に開示されている以下を含む化合物:3,4−ジ(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン、スタウロスポリン類似体、誘導体化ピリダジン、クロメン−4−オン、インドリノン、キナゾリン、およびヌクレオシド類似体。
・アミノアルキルグルコサミニドホスフェート誘導体(例えばRC−529[218、219]。
・例えば、参照文献220および221に記述されるようにホスファゼン(例えば、ポリ[ジ(カルボキシラトフェノキシ)ホスファゼン](「PCPP」))。
・以下のような小分子免疫賦活剤(SMIP):
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンキノリン−2,4−ジアミン
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−エチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−2−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
1−(2−メチルプロピル)−2−[(フェニルメチル)チオ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
1−(2−メチルプロピル)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
2−{[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ}エタノール
2−{[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ}エチルアセテート
4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
1−{4−アミノ−2−[メチル(プロピル)アミノ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール
1−[4−アミノ−2−(プロピルアミノ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
N4,N4−ジベンンジル−1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
・サポニン[参照文献249の第22章]。広範囲の植物種の樹皮、葉、茎、根、および花にも見つかるステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種基である。バラ科キラヤ(Quillaia saponaria Molina)の樹皮に由来するサポニンは、アジュバントとして広く研究されてきた。サポニンは、また、スミラックス・オルナタ(Smilax ornata)(サルサパリラ)、シュッコンカスミソウ(Gypsophilla paniculata)(ブライダルベール)、およびサボンソウ(Saponaria officianalis)(ソープルート).に由来し商業的に入手可能である。サポニンアジュバント製剤は、精製製剤(QS21等)ならびに脂質製剤(ISCOM等)を含む。QS21は、Stimulon(登録商標)として市販されている。サポニン組成物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)を用いて精製されている。これらの技術を用いる特定の精製画分は同定されており、QS7、QS17、QS18、QS21、QH−A、QH−B、およびQH−Cが挙げられる。好ましくは、サポニンはQS21である。QS21の生成方法は、参照文献222に開示されている。サポニン製剤は、またステロール(例えばコレステロール[223])を含みんでよい。サポニンとコレステロールとの組み合わせは、免疫賦活性複合体(ISCOM)[参照文献249の第23章]と呼ばれる独特の粒子を形成するために使用される。ISCOMは、通常、リン脂質(例えばホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリン)も含む。周知のどんなサポニンでも、ISCOMで使用される。好ましくは、ISCOMは、Qui1A、QHA、およびQHCから1つまたは複数を含む。ISCOMは、さらに、参照文献223〜225に記述されている。任意に、ISCOMは、付加的な界面活性剤[226]がないこともある。サポニンに基づくアジュバントの開発の総説は、参照文献227および228に見出される。
・細菌性ADPリボシル化毒素(例えば、大腸菌(E.coli)熱不安定性エンテロトキシン「LT」、コレラ毒素「CT」、または百日咳毒素「PT」)、およびその解毒化誘導体(例えばLT−K63およびLT−R72[229]として周知の変異毒素)。解毒化ADPリボシル化毒素の粘膜アジュバントとしての使用は、参照文献230に記述されており、非経口アジュバントとしての使用は、参照文献231に記述されている。
・生体接着剤および粘膜付着接着剤(エステル化ヒアルロン酸ミクロスフェア[232]またはキトサンおよびその誘導体[233])。
・微小粒子(すなわち、約100nm〜約150μmの粒径、より好ましくは、約200nm〜約30μmの粒径、または約500nm〜約10μmの粒径)で、生分解性および非毒性の物質から(例えばポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトン等)好ましくはポリ(ラクチド−コグリコリド)によって形成され、任意に、マイナスに帯電した表面を有するように(例えばSDSによって)、またはプラスに帯電した表面を有するように(例えば、CTAB等のカチオン性界面活性剤によって)処理されている。
・リポソーム(参照文献249の第13および14章)。アジュバントとしての使用に適したリポソーム製剤の例は、参照文献234〜236に記述されている。
・ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル[237]。そのような製剤は、さらに、オクトキシノール[238]と組み合わせてポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤、ならびに少なくとも1つの付加的な非イオン界面活性剤(例えばオクトキシノール[239])と組み合わせてポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤を含む。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群から選択される:ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(ラウレス9)、ポリオキシエチレン−9−ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン−8−ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテル。
・ムラミルペプチド(例えば、N−アセチルムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(「thr−MDP」)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(ノル−MDP)、N−アセチルグルコサミニル−N−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン−L−アラニル−ジパルミトキシプロピルアミド(「DTP−DPP」、もしくは「Theramide(登録商標)」)、N−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリロキシ)−エチルアミン(「MTP−PE」)。
・第1のグラム陰性菌から調製される外膜タンパク質プロテオソームと、第2のグラム陰性菌に由来するリポサッカライド(LPS)調製との組み合わせで、外膜タンパク質プロテオソームおよびLPS調製が、安定な非共有結合アジュバント複合体を形成する。そのような複合体は、髄膜炎菌(N.meningitidis)外膜およびLPSから構成される複合体、「IVX−908」を含む。
・メチルイノシン5’−モノホスフェート(「MIMP」[240])。
・以下のような式を有するポリヒドロキシル化ピロリジジン化合物[241]。
例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない:カスアリン(casuarine)、カスアリン−6−α−D−グルコピラノース、3−エピ−カスアリン、7−エピ−カスアリン、3,7−ジエピ−カスアリン等。
・γイヌリン[242]またはその誘導体(例えばアルガムリン)。
・式I、II、もしくはIII、またはその塩:
・陽イオン性脂質および(通常、中性の)コリピド(アミノプロピル−ジメチル−ミリストレイルオキシ−プロパンアミニウムブロマイド−ジフィタノイルホスファチジル−エタノールアミン(「Vaxfectin(登録商標)」)またはアミノプロピル−ジメチル−ビス−ドデシルオキシ−プロパンアミニウムブロマイド−ジオレオイルホスファチジル−エタノ−ルアミン(「GAP−DLRIE:DOPE」)の製剤。(±)−N−(3−アミノプロピル)−N,N−ジメチル−2,3−ビス(シン−9−テトラデセニルオキシ)−1−プロパンアミニウム塩を含有する製剤が好ましい[246]。
・非環式バックボーンを含むホスフェートに結合した脂質を含む化合物(例えばTLR4アンタゴニストE5564[247、248])::
一旦製剤化されると、本発明の組成物は、被験者に直接投与される。治療される被験者は、動物であり得、特にヒト被験者が治療される。ワクチンは、特に、小児およびティーンエイジャーに予防接種をするのに有用である。ワクチンは、MHCII−/−動物モデルにおいて有効であることが示されており、従って、ワクチンは免疫無防備状態の被験者を治療するのに有用であると考えられる。ワクチンは、全身経路および/または粘膜経路で送達される。
用語「構成される」は、「含む」ならびに「成る」を包含する(例えば、Xで「構成される」組成物は、全くXだけから成る、または例えばXプラスY等の付加的なものを含んでよい)。
本発明を実施するための様式に関する付加的情報は、参照文献253に見出される。
概要
CD1d制限インバリアントナチュラルキラーT(iNKT)細胞は、生得的リンパ球であり、α−ガラクトシルセラミド(α−GC)等の糖脂質抗原を認識する。in vivoで適応免疫応答への自然免疫系の影響を研究するために、本発明者らは、iNKT細胞が抗体応答の重要な特徴(例えば、感染症からの保護およびB細胞記憶)に影響をおよぼすかどうかを評価した。α−GCと組み合わせた細菌タンパク質またはウイルスタンパク質でマウスを免疫し、タンパク質およびα−GCで免疫されたマウスが、タンパク質単独によって誘発される力価よりも1〜2ログ高い抗体価をもたらすことを発見した。最も重要なことは、それらのマウスは、インフルエンザ等の感染症からさらに保護されることである。MHCクラスIIが欠如しているマウスは、タンパク質および従来のアジュバントで免疫されるとき、抗体を産生しない。しかし、タンパク質およびα−GCによるこれらのマウスの免疫化は、そのタンパク質に特異的な検出可能なIgGを誘発し、iNKT細胞がB細胞に対するその助けをクラスII制限CD4+ T細胞に部分的に置き換えることを示した。最終的に、タンパク質およびα−GCで免疫されたマウスは、タンパク質特異的記憶B細胞の頻度(タンパク質単独で免疫されたマウスで観察される頻度よりも高い)を有することが分った。さらに、iNKT細胞が欠如しているマウスは、野性型マウスで観察される減衰よりも急速な循環抗体価の減衰を示し、形質細胞の寿命の対するiNKT細胞の予想外の影響を示唆した。つまるところ、これらの結果は、抗体応答の調節におけるiNKT細胞の重要な役割およびin vivoでB細胞記憶の維持を指し示している。
iNKT細胞の活性化は、in vivoでタンパク質抗原に対する抗体応答を増強する
ヒトiNKT細胞が、Bリンパ球の増殖およびin vitroでの免疫グロブリンの生成に役立つことを本発明者らは、最近、実証した。この結果のin vivoでの関連性を決定するために、NKT特異的糖脂質(α−GC)を用いて、または用いずに、細菌タンパク質(TT(破傷風トキソイド)もしくはDT(ジフテリアトキソイド))またはウイルスタンパク質(H3N2(インフルエンザA型株由来の赤血球凝集素−ノイラミニダーゼサブユニット))でC57/BL6マウスを免疫し、種々の時点におけるタンパク質特異的抗体の血清力価を評価した。図1Aは、抗原のすべてで、タンパク質およびα−GCで免疫されたマウス(黒四角)の抗体価が、タンパク質単独で免疫されたマウス(白四角)の抗体価よりも1〜2ログ高かったことを示す。同様の結果がBALB/c、CDl、およびC3H/HeJマウスでも得られた(データ図示せず)。
α−GCが病原体タンパク質に対する抗体応答を増強することを実証して、本発明者らは応答の質に取り組み、これらの抗体が感染症から保護することができるかどうかを追究した。この目的を達成するために、α−GCのアジュバント効果とMF59(インフルエンザワクチンによるヒト用途として承認されているアジュバント)のそれとをインフルエンザウイルス感染症のマウスモデルで比較した。0日目と15日目に、α−GCまたはMF59を用いてH1N1タンパク質(ヒトインフルエンザウイルスA型/ニューカレドニア/20/99由来の)単独で、成体C57BL/9マウスを免疫した。最後の免疫化から2週間後、マウス適応型A/WS/33インフルエンザウイルスを90%致死量(LD)でマウスに接種した。マウスの生存を2週間経過観察した。図3Aに示すように、接種の1日前、H1N1およびα−GCで免疫されたマウスが有する抗体価は、H1N1およびMF59で免疫されたマウスの抗体価に匹敵し、かつタンパク質ワクチン単独で免疫されたマウスで見られた力価よりも有意に高いものである。さらに、接種から2週間後、H1N1およびα−GCで免疫されたマウスの80%、およびタンパク質およびMF59で免疫されたマウスの100%が生存し、一方タンパク質単独に基づいたワクチンで免疫されたマウスのわずか10%が経過観察の終了後も生存していたことを図3Bは示している。
次に、本発明者らは、iNKT細胞をin vivoでB細胞を助けるように向かわせる機序を調べた。
適応免疫系の重要な特徴は、それが以前に遭遇した抗原に対して迅速な「想起」応答を開始する能力である。α−GCのアジュバント効果が想起抗体応答に影響を及ぼしたかどうかを評価するために、マウスを、0週目と2週目にH3N2単独でまたはα−GCで2回免疫した。次いで、H3N2単独での第3の(想起)免疫化を、30週目にすべてのマウスに施した。図1で報告したデータと一致して、最初の2回の投与後、H3N2およびα−GCで免疫されたマウスが、H3N2単独を受けるマウスからの力価よりも有意に高い抗体価を示したことを図5Aは示している。マウスのすべてをH3N2単独による第3の免疫化によって追加免疫したとき、H3N2特異的抗体は、約30週目に両群でバックグラウンド濃度に達し、ゆっくり時間をかけて減衰した。2週間後、抗体応答を評価し、最初の2回の免疫化でタンパク質およびα−GCを施されたマウスは第3の免疫化後に、3回の免疫化のすべてでタンパク質単独で免疫されたマウスの抗体価より有意に高い抗体価を示したことが分った(図5A)。これらの結果と一致して、同時実験で、30週目(第3の免疫化の直前)に、H3N2およびα−GCで2回免疫されたマウスの脾臓で検出されたH3N2抗体分泌細胞(ASC)前駆体の頻度は、H3N2単独で2回免疫されたマウスの脾臓で観察された頻度よりも有意に高いことが分った(図5B)。
上述のように、30週目(第3の免疫化の直前)に、H3N2およびα−GCで2回免疫されたマウスの脾臓で検出したH3N2抗体分泌細胞(ASC)前駆体(すなわち記憶B細胞)の頻度は、H3N2単独で2回免疫されたマウスの脾臓で観察した頻度よりも有意に高かった(図5B)。
結果は、以下のとおりであった。
髄膜炎菌(N.meningitidis)血清型B株(MenB)抗原からの複数の抗原を組み合わせるためのアジュバントとして作用するα−GCの能力を評価した。
Claims (41)
- a)CD1dリガンドと、b)B群連鎖球菌由来の抗原とを含む組成物。
- a)CD1dリガンドと、b)髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)由来の抗原とを含む組成物。
- a)CD1dリガンドと、b)インフルエンザウイルス抗原とを含む組成物。
- 医薬に使用するためのCD1dリガンドおよびB群連鎖球菌由来の抗原。
- 医薬に使用するためのCD1dリガンドおよび髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)由来の抗原。
- 医薬に使用するためのCD1dリガンドおよびインフルエンザウイルス抗原。
- 患者に免疫応答を引き起こす方法であって、患者にCD1dリガンドおよびB群連鎖球菌由来の抗原を投与することを含む方法。
- 患者に免疫応答を引き起こす方法であって、患者にCD1dリガンドおよび髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)由来の抗原を投与することを含む方法。
- 患者に免疫応答を引き起こす方法であって、患者にCD1dリガンドおよびインフルエンザウイルス抗原を投与することを含む方法。
- 前記抗原および前記CD1dリガンドが、同時に、連続して、または別々に投与される、請求項7乃至9のいずれか1項に記載の方法。
- 患者に免疫応答を引き起こすためのB群連鎖球菌由来の抗原、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)由来の抗原、またはインフルエンザウイルス抗原の使用であって、該抗原が、CD1dリガンドとともに投与される、抗原の使用。
- 患者に免疫応答を引き起こすためのCD1dリガンドの使用であって、前記CD1dリガンドが、B群連鎖球菌由来の抗原、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)由来の抗原、またはインフルエンザウイルス抗原とともに投与される、CD1dリガンドの使用。
- 患者に免疫応答を引き起こすためのa)B群連鎖球菌由来の抗原、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)由来の抗原、またはインフルエンザウイルス抗原、およびb)CD1dリガンドの使用。
- 患者に免疫応答を引き起こすためのB群連鎖球菌由来の抗原、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)由来の抗原、またはインフルエンザウイルス抗原の使用であって、該患者が、CD1dリガンドで事前処置されている、抗原の使用。
- 患者に免疫応答を引き起こすためのCD1dリガンドの使用であって、該患者が、B群連鎖球菌由来の抗原、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)由来の抗原、またはインフルエンザウイルス抗原で事前処置されている、CD1dリガンドの使用。
- 前記患者に投与される前記CD1dリガンドの量が、10μg/kg患者体重未満である、請求項7乃至15のいずれか1項に記載の方法または使用。
- キットであって、(a)B群連鎖球菌由来の抗原、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)由来の抗原、またはインフルエンザウイルス抗原と、(b)CD1dリガンドとを含むキット。
- 必要とする患者において抗原に対する長期免疫記憶を誘導する方法であって、
a)該抗原と、b)CD1dリガンドと
を含む組成物を、該患者が該抗原へのその後の曝露に対して免疫応答を引き起こすことができるために必要な該組成物の投与回数および/または頻度が、CD1dリガンドの非存在下での該抗原の投与と比較して低減されるように該患者に投与することを含む、方法。 - 前記患者が、前記抗原へのその後の曝露に対して防御免疫応答を引き起こすことができるために必要な前記組成物の投与回数および/または頻度が、CD1dリガンドの非存在下での該抗原の投与と比較して低減される、請求項18に記載の方法。
- 前記患者が、前記抗原へのその後の曝露に対して防御免疫応答を引き起こすことができるために必要な前記組成物の投与回数が、CD1dリガンドの非存在下での該抗原の投与と比較して低減される、請求項19に記載の方法。
- 防御免疫応答を誘導するために必要とされる投与回数が、単回プライミング投与まで減少する、請求項20に記載の方法。
- 前記患者が、前記抗原へのその後の曝露に対して防御免疫応答を引き起こすことができるために必要な前記組成物の追加免疫投与の頻度が、CD1dリガンドの非存在下での該抗原の投与と比較して低減される、請求項19に記載の方法。
- 追加免疫投与が1年を超える間隔で投与される、請求項22に記載の方法。
- 追加免疫投与のための必要性が完全に除去される、請求項23に記載の方法。
- 患者に抗原に対する免疫応答を誘導する方法であって、該患者にa)該抗原と、b)CD1dリガンドとを投与することを含み、
該抗原およびCD1dリガンドが1年より前にも該患者に投与されている、方法。 - 患者に免疫応答を誘導するための抗原およびCD1dリガンドの使用であって、該抗原およびCD1dリガンドが1年より前にも該患者に投与されている、抗原およびCD1dリガンドの使用。
- 前記免疫応答が防御免疫応答である、請求項25に記載の方法または請求項26に記載の使用。
- 前記抗原およびCD1dリガンドが、同時に、連続して、または別々に投与される、請求項25乃至27のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 前記患者に投与された前記CD1dリガンドの量が、10μg/kg患者体重未満である、請求項18乃至28のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 患者に抗原に対する免疫応答を誘導する方法であって、該患者に
a)該抗原と、b)CD1dリガンドとを投与することを含み、
該組成物に含まれる該CD1dリガンドの量が10μg/kg患者体重未満である、方法。 - 患者に免疫応答を誘導するための抗原およびCD1dリガンドの使用であって、前記CD1dリガンドの量が10μg/kg患者体重未満である使用。
- 前記免疫応答が、防御免疫応答である、請求項30または請求項31に記載の方法または使用。
- 前記CD1dリガンドおよび抗原が、同時に、連続して、または別々に投与される、請求項30乃至32のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 前記抗原が、キャリアタンパク質に結合されたサッカライド抗原である、請求項1〜33のいずれかに記載の方法または使用。
- 前記抗原が、タンパク質抗原である、請求項1〜34のいずれかに記載の方法または使用。
- 前記CD1dリガンドが、インバリアントNKT細胞を活性化する、請求項1〜35のいずれかに記載の方法、使用、組成物、またはキット。
- 前記CD1dリガンドが、該CD1dリガンドの非存在下でインバリアントNKT細胞によって分泌されるIFN−γ、IL−4、およびIL−13のレベルと比較して、インバリアントNKT細胞によって分泌されるIFN−γ、IL−4、およびIL−13のレベルを増加させる、請求項1〜36のいずれかに記載の方法、使用、組成物、またはキット。
- 前記CD1dリガンドが、糖脂質である、請求項1〜37のいずれかに記載の方法、使用、組成物、またはキット。
- 前記CD1dリガンドが、α−グリコシルセラミドである、請求項1〜38のいずれかに記載の方法、使用、組成物、またはキット。
- 前記CD1dリガンドが、α−ガラクトシルセラミドまたはその類似体である、請求項1〜39のいずれかに記載の方法、使用、組成物、またはキット。
- 前記CD1dリガンドが、KRN7000、OCH、またはCRONY−101から選択されるα−ガラクトシルセラミド類似体である、請求項1〜40のいずれかに記載の方法、使用、組成物、またはキット。
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