JP2009528131A - 外科的切除後の組織に残る微視的残余腫瘍の処置方法及び装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、電気穿孔システム、装置及び腫瘍部位周囲の組織を処置するそのような装置を用いる方法に関する。より具体的には、本発明は、電気穿孔パルス及び抗癌剤によって非-癌性組織を明らかに処置することによる、腫瘍量の減量、腫瘍周囲の組織の減少(sparing)及び腫瘍量の大きさ及び再発率の減少に関する。
以下の説明は、本発明を理解するのに有用であるかもしれない情報を含む。いずれかのこのような情報は、現在のクレームされた発明に対して先行技術、又は関連があるとは認められず、あるいは特に又は絶対的に引用されたいずれかの刊行物は先行技術であるとは認められない。
第1の実施態様では、本発明は、組織における癌細胞成長の再発の可能性を減少させる方法を含む。好ましい実施態様では、本方法は、電気エネルギーの電気穿孔パルス及び医薬の両方を前記組織の細胞に提供することを含む。関連した実施態様では、医薬は、好ましくは、電気穿孔パルスの直前に又は同時に、組織に提供される。
当業者であれば理解できるように、以下の説明は、本発明のある好ましい態様を詳細に記載し、よってそれは代表例にすぎず、本発明の具体的範囲を表現するものではない。本発明を詳細に記載する前に、本発明は、変動することがあるので、記載された、特定の装置配置、システム、及び方法論に限定されない。本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを記載する目的であり、添付のクレームによって定義される発明の範囲を限定するものではない。
電気穿孔療法(EPT)は電気的化学療法(ECT)としても知られ、局在化した損傷及び腫瘍塊を処置する方法である。この方法は、ある化学療法的薬物、最も一般的にはブレオマイシンを腫瘍内又は静脈内いずれかで投与することを含む。ほとんどの場合には、電気穿孔(EP)は、ニードル電極のアレイを挿入し、そしてこれらの電極から直接的に癌性塊まで広がっているパルスされた電場を送達することによって実行される。パルスパラメータは、一般的に、以下の範囲内にある:磁場強度 200〜2000 V/cm; パルス長 0.1〜10.0 ms; パルス数 2〜20; 及びパルス周波数 1〜5 Hz。このような電場の適用は、抗癌剤が細胞に入るのを可能にする腫瘍細胞膜の透過を招き、そして、電気穿孔の非存在下で観察されるよりも、薬物取り込みに起因して最高5000倍超の細胞毒性を引き起こす。EPTは、動物の多くの種類の固形癌及びヒトの数種類の腫瘍に対して効果的であることが示されている。事実、頭部及び首の扁平上皮癌の治療用のEPTの安全性及び効果を評価するフェーズIII試験を含めて、現在、数種類の臨床的研究が進行している。しかしながら、このような治療試験は、癌性細胞と一致する非癌性辺縁組織に対するEPTの効果を設計していないし、又はそれを扱いもしくは又は試験することを意図していない、ことを示している。
本方法の1つの実施態様は、外科的損傷辺縁、より一般的には腫瘍辺縁を処置することであり、以下のステップ:(a) 二次的処置による又はよらない慣用的な外科的腫瘍及び辺縁の切除と比べて、優れた再発率を達成し (すなわち、再発の頻度が低い);(b) 辺縁組織の外科的切除の必要性を減少させ又は除き、同時に典型的な外科的辺縁除去と同等又はより良い再発率を維持し、よって機能性組織を保持し;及び (c) 外科的腫瘍切除(辺縁切除あり又は無し)に続く放射線又は化学療法の必要性を減少させ又はなくし、同時に、典型的な外科的辺縁切除、及び例えば放射線及び化学療法のような二次的処置と同等又はより良い再発率を維持する、の方法にある。
電気穿孔パルス及び/又は抗癌剤を用いる開放創の周囲の明らかに健康な組織の処置
正常組織のほとんどの部分を含む開放創の部位で電気穿孔を成功的に使用するために、我々は、抗癌剤を用いるか又は用いない正常組織の電気穿孔が、皮膚、皮下及び筋肉組織における治癒プロセスに有意な影響を与えることなく実行され得る、ことを示す一連の実験を行った。
皮膚及び少なくとも5 mmの筋肉を含む4つの異なった時点、すなわち2日、7日、14日及び21日での組織学的標本は、切開の中心から採取し、10%中性緩衝ホルマリンに直ちに置いた。組織学的試験は、統計的に有意な変化(ブレオマイシン群のみ)が7日目に存在することを示した。非-処置組織及び生理食塩水注射組織は全て、外見上は正常のままであった。21日目までに、全てのブレオマイシン注射試料は、生理食塩水-注射対照に匹敵した。例えば、生理食塩水-注射試料と、生理食塩水-注射及び電気穿孔処理組織試料とを比較すると、電気穿孔の唯一の効果は、1週間での皮膚組織球の数のわずかな増加、及び2週間での皮膚リンパ球での数の減少であった。皮膚、経皮的組織及び筋肉の治癒のような他のパラメータのいずれかに対する電気穿孔効果はなかった。更に、ブレオマイシンと、ブレオマイシン及びEP処置組織試料を比較すると、2日又は1週間で有意な差はなかった。2週間で、電気穿孔は、筋肉ネクローシスを有意に増加させたが、3週までに差は消えた。3週間で、電気穿孔は、皮膚組織球を減少させたが、治癒の証拠として、筋肉内で高い肉芽組織/線維形成を示した。ブレオマイシンの存在下でさえ、電気穿孔によって起こる皮膚、経皮的組織又は筋肉の治癒の連続した有意な差はなかった。
筋肉の電気穿孔は、2週及び3週、おそらく間違いなく1週間内でさえも、ブレオマイシンの存在下又は非存在下でブタ真皮の破断強度において有意な変化を起こさなかった。しかしながら、EPが使用されるかどうかにかかわらず、ブレオマイシンの存在は、切開のみ又はEPありもしくはEP無しで生理食塩水が注射された切開と比べて、処置後最大1〜2週まで、ブタ真皮の破断強度の減少に関連した。組織学に関して、該組織の電気穿孔は、皮膚、経皮的組織及び筋肉の治癒に有意な差を生じなかった。従って、電気穿孔療法は、筋肉又は皮膚の治癒に逆に影響を与えない。このことは、EPTが腫瘍の周囲の組織の処置に使用される場合にも当てはまり、従って、本発明の方法は、腫瘍再発を減ずることを目的とする損傷辺縁の処置における外科的切除又は他の治療的インターベンションに代わるものを提供する。
仮説的な処置レジメ
本方法及び装置を用いる外科手術は、一般的に以下のステップを用いる可能性があるプロトコールに従うことが画される:
1. 主要な腫瘍塊は、当該分野の外科医によって通常実行されるように外科的に切除されるだろう。外科医は、主要な腫瘍塊のみを切除するか、又は外科的辺縁も切除するだろう。あるいは、辺縁組織の切除あり又は無しで、多くの切除療法、例えばRF(無線周波)切除、RDT(光線力学療法)、凍結療法、放射線化学療法、近接照射療法、又は更に直流療法のうちの1つによって切除され得る。
2. 辺縁組織の切除(又は除去)あり又は無しで、腫瘍塊の外科的切除(又は除去)の後、切除(又は除去)部位の周囲の組織全体は、ブレオマイシンを用いるEPT又は他の化学療法的もしくは生物的薬物によって処置されるだろう。薬物-EPT処置は、統計的考慮、科学的研究又は実際の経験に従って外科医によって決定される深さで実行されるだろう。
1. このプロトコールバリエーションでは、腫瘍が標準的辺縁と共に取り除かれた後に、損傷表面全体(腫瘍辺縁床)は、抗癌剤の局所的注射を典型的に含む標準的EPTレジメで、好適な深さ、典型的には1 cmに処理され、次いで、少なくとも複数の電極アレイを備えた装置(例えば、6個のニードルアレイ、又は図1〜5に開示したような本発明の装置の他の電極配置)を用いて、及び例えば、好適な電圧で少なくとも3つの場方向でパルスをかけて、電気穿孔される。場方向とは、任意の2つの反対に荷電された電極間の電気パルスによって生じる電場の空間的及び方向的な方向を意味する。本態様では、プロトコールバリエーションAは、典型的な外科手術後の二次的処置を使用しないで(又はその減じられた使用で)実行される。そのような場合には、本方法は、完全な外科的辺縁切除及び二次的処置に対して同等又はより優れた再発率を達成することを意図する。
2. 必要ならば、腫瘍辺縁床のEPTに従って、患者は、放射線又は化学療法のような慣用的な二次的処置で更に処置され得、それによって辺縁組織のEPT処置無しと比べて腫瘍再発に対する更なる潜在的な保護を提供する。
1. このプロトコールバリエーション法では、腫瘍除去及び減少した辺縁除去又は辺縁除去無しに従って、損傷表面全体が、抗癌剤の局所的注射を典型的に含む標準的EPTレジメで、好適な深さ、典型的には1 cmに処置され、次いで複数の電極アレイ(例えば、6個のニードルアレイ、又は添付図面に開示したアレイ)を用いて、及び例えば、好適な電圧で少なくとも3つの電場方向でパルスをかけて、電気穿孔される。
2. このプロトコール及び更なる慣用的な二次的処置に従う意図した結果は、辺縁組織の完全又は部分的な保持であり、潜在的に改良された治癒率及び再発までの時間である。
切除された組織の辺縁床を処置するために好適な電気穿孔装置の開示をここで考えると、第1の実施態様では、該装置は、最終的には辺縁床によって分布した抗癌剤、例えばブレオマイシンを辺縁組織に送達する能力を提供することを意図する。第2の態様では、該装置は、辺縁床の至るところの細胞に電気穿孔を1〜1.5 cmの深さに起こすために十分な電気エネルギーの複数のパルスを辺縁組織に送達する能力を提供する。
本実施例では、一連の実験は、腫瘍再発率が、外科手術のみの後に又は外科手術及びEPTの後に決定されるマウスで行った。具体的には、本実験は、HT-29ヒト結腸癌細胞の経皮的導入及びそのような導入から起こる腫瘍の切除後のヌードマウスで、外科的辺縁処置に対するEPTの効果を確立するためのin vivo試験を含む。実験は、試験動物の治療に関して人道的条件下で行った。
上記のコホート1〜8に関して、我々は、処置後の3週に試験動物の腫瘍の再発率を試験した。表V及び図15に開示したように、ブレオマイシン及びEPを受けた動物のほとんどは腫瘍再発から保護された(本明細書に記載の略語の定義について図15の記載を参照)。
Claims (22)
- 哺乳動物組織の腫瘍細胞成長の再発を減少させる方法であって、以下のステップ:
(a) 該組織に電気穿孔電気パルスを適用するための供給源を提供し;
(b) 腫瘍成長を減少させることができる薬剤を提供し;
(c) 該組織に該薬剤を投与し;及び
(d) 該組織に該供給源によって電気穿孔電気パルスを適用し、それによって、該細胞に該薬剤を送達して、腫瘍細胞成長を減少させるか又は除くこと、
を含む、前記方法。 - 前記薬剤が、ブレオマイシン、シスプラチン、ポリペプチド、抗体、RNAi、アンチセンス核酸、治療上活性なポリペプチドをコードする発現可能な遺伝子、ケモカイン、及びサイトカインからなる群より選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記薬剤が、前記哺乳動物組織に、静脈内又は腫瘍内のいずれかで送達される、請求項2記載の方法。
- 前記のRNAi、アンチセンス核酸及び発現可能な遺伝子が、ポリ-L-グルタミン酸塩溶液で調合される、請求項2記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、皮膚組織の癌細胞、哺乳動物の頭部部又は首に位置する癌細胞、及び黒色腫細胞からなる群より選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記電気穿孔電気パルスが、1500 V/cm、1200 V/cm、800〜1500 V/cm、200〜800 V/cmからなる群より選ばれる見掛けの場強度を有するパルスを含む、請求項1記載の方法。
- 哺乳動物における切除した腫瘍位置の及びその周囲の哺乳動物組織の腫瘍成長の再発を減少させる方法であって、以下のステップ:
(a) 電気穿孔電気パルスを該組織に適用する供給源を提供し;
(b) 腫瘍成長を減少させることができる薬剤を提供し;
(c) 該組織に該薬剤を投与し;及び
(d) 該組織に該供給源によって電気穿孔電気パルスを適用し、それによって、該細胞に該薬剤を送達して、該組織における腫瘍細胞成長を減少させるか又は除くこと、
を含む、前記方法。 - 前記薬剤が、ブレオマイシン、シスプラチン、タンパク質、抗体、RNAi、アンチセンス核酸、治療上活性なポリペプチドをコードする発現可能な遺伝子、ケモカイン、及びサイトカインからなる群より選ばれる、請求項7記載の方法。
- 前記薬剤が、前記哺乳動物組織において及びその周囲に直接、静脈内又は腫瘍内のいずれかで該組織に投与される、請求項8記載の方法。
- 前記のRNAi、アンチセンス核酸及び発現可能な遺伝子が、ポリ-L-グルタミン酸塩溶液で調合される、請求項8記載の方法。
- その位置で腫瘍を囲む哺乳動物組織(すなわち、辺縁組織)における処置方法であって、以下のステップ:
少なくとも1つの電気穿孔電気パルス、及び皮膚癌を損傷又は殺すことができる薬剤を該辺縁組織に投与し、それによって該辺縁組織を処置すること、
を含む、前記方法。 - 前記薬剤が、静脈内で、又は前記腫瘍組織及び辺縁組織に直接注射することのいずれかで、該哺乳動物組織に投与される、請求項11記載の方法。
- 腫瘍塊の外科的切除の後の組織に残る微視的な残余腫瘍の処置方法であって、以下のステップ:
該腫瘍塊に予め隣接した組織及び腫瘍塊の周辺の組織であって、該残余腫瘍を含む組織に該残余腫瘍を損傷又は殺すことができる薬剤を投与し;及び
少なくとも1つの電気穿孔電気パルスを該組織に投与すること、ここで、該薬剤及び電気穿孔電気パルスの存在は該組織の選択的処置を提供して、該残余腫瘍を殺す、
を含む、前記方法。 - 前記薬剤が、ブレオマイシン、シスプラチン、タンパク質、抗体、RNAi、アンチセンス核酸、治療上活性なポリペプチドをコードする発現可能な遺伝子、ケモカイン、及びサイトカインからなる群より選ばれる、請求項13記載の方法。
- 前記薬剤が、静脈内で、又は前記腫瘍塊に予め隣接した組織及びほぼ前記腫瘍塊に直接注射することのいずれかで、該哺乳動物組織に投与される、請求項14記載の方法。
- 前記のRNAi、アンチセンス核酸及び発現可能な遺伝子が、ポリ-L-グルタミン酸塩溶液で調合される、請求項14記載の方法。
- 腫瘍部位に隣接して位置する及び/又は腫瘍部位の近くに位置する細胞を含む哺乳動物組織を処置するためのシステムであって、以下:
(a) 電気穿孔装置;及び
(b) 治療物質、
を含み、
該装置は、多数の電極が該組織に位置決めされる時に、少なくとも1つの可変体積リザーバから該組織に液量を送ることができる多数の電極の少なくとも1つのアレイを含み、ここで、該電極は、単一の電極対に電圧を印加し、反対の電極対に電圧を印加し、該電極の選択された部分に連続して電圧を印加し、及び該電極の選択された部分に同時に電圧を印加することからなる群より選ばれる所定の形式で更に電圧を与えられ得ることを特徴とする、前記システム。 - 哺乳動物において切除した部位の周囲の組織床を処置するための装置であって、以下:
(a) それによって液状媒体を輸送するための、連続しているルーメンを含む多数の電極のアレイ;
(b) 液状媒体を含み、液体中で該ルーメンと連絡できる、多数のコンパートメントのアレイ;
(c) 多数のプランジャーのアレイであって、各々の1つは、該コンパートメントに適合し、該コンパートメントにおいてスライド可能に調整可能な位置決めすることができる、アレイ;
(d) 該プランジャー位置にスライド可能に調整するためのアクチュエータ;及び
(e) 電気穿孔電気パルスを該電極に与えるための該電極に接続可能な電気エネルギー源、
を含む、前記装置。 - 前記アクチュエータがサムホイールである、請求項14記載の装置。
- 前記アクチュエータがウィングナットである、請求項14記載の装置。
- 前記アクチュエータが電気モーターである、請求項14記載の装置。
- 前記アクチュエータがネジ伝動である、請求項14記載の装置。
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