JP2009528099A - 抗炎症性鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ｉｖ族の遷移元素の複合体を含む創傷包帯 - Google Patents

Abstract

傷からの浸出液を吸収できる１つ又は２つ以上の吸収成分、非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤並びに銀（Ｖ）イオン及び元素周期表第ＩＶ族の遷移元素の複合体を含む創傷包帯。

Description

本発明は、傷からの浸出液を吸収できる１つ又は２つ以上の吸収成分、非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を含む創傷包帯に関する。

創傷、潰瘍又は痛みは皮膚及び下層組織の損傷と定義してよい。通常、創傷は炎症、肉芽組織化、被覆組織化及び創縫合のような上手く特徴付けられた治癒段階を経て治癒するものである。全段階は、治癒にとって必須であるプロテアーゼ及びシグナル伝達因子（サイトカイン及び成長因子）の平衡的作用によって調節されている。

慢性的な傷では、治癒段階は十分に理解されていない理由によって止まっている。慢性的な傷は、長期の炎症、再被覆組織化の失敗、及び細胞外マトリックスの不完全な再形成によって特徴付けられる。

一般に創傷内の細菌が、適切な創傷治癒に不利益となることが知られている。ひどく細菌感染している潰瘍は、主にそれら自体が痛みを伴い、悪臭を放つものとして存在し、浸出液量が増加している。したがって、創傷中で細菌を低濃度に維持し、病原性を低く抑えて、創傷治癒の停滞及び創傷感染を避けることは決定的に重要である。用語「激しいコロニー化」は、創傷の通常の汚染及び次に顕在的な臨床感染の間の段階を説明するのに使われているので、潰瘍に細菌性平衡失調が存在する望ましくない臨床状態を示す。

主に創傷は、慢性的な、又は持続的な外傷痛と関係する。この外傷痛は、これらの創傷にいつもあるが、昼／夜中に強さが変わることで特徴付けられる。慢性的な静脈脚潰瘍を持つ患者の６０％以上が、慢性的な痛み、すなわち、それらの潰瘍による更に持続的な痛みを経験していると見積もられている。

最近まで、外傷痛の問題の大部分は軽視され、さらには無視されてきた。したがって今までは、慢性的な外傷痛には良くない処置が施され、この問題の調査は制限されてきた。痛みの結果として、歩行力の衰え及び睡眠障害のような現象が、クオリティ・オブ・ライフなどの患者の日々の営みに悪影響を与える。

国際公開第０３／０５５５３６号パンフレット及び国際公開第２００４／１１０５１１号パンフレットには、創傷床に抗炎症性鎮痛剤を運べる創傷包帯が説明されている。一例として、国際公開第０３／０５５５３６号パンフレットには、例えば抗炎症性鎮痛剤としてイブプロフェンを含むポリウレタン発泡体からなる創傷包帯が説明されている。国際公開第２００４／１１０５１１号パンフレットには、ワセリン、カルボキシメチルセルロース及びイブプロフェンの混合物を染み込ませたガーゼからなる創傷‐接触層を含む包帯が説明されている。

主にイブプロフェン及びＮＳＡＩＤ類の経口使用とは別の方法で、創傷に対して局所的な痛みの治療を与えることで、患者の全身性副作用の危険を除くことが、イブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）を含む発泡体の包帯を用いる重大な利点の一つである。

国際公開第０２／０６２４０３号パンフレット及び国際公開第０２／０７８７５５号パンフレットには、銀及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素、特に銀・ナトリウム水素リン酸ジルコニウム複合体を含む複合体を含む包帯が説明されている。これらを利用することで、ポリウレタン発泡シート、及び銀・ナトリウム水素リン酸ジルコニウム複合体を含むヒドロゲルの調製が説明されている。

銀イオンを含み、慢性的な傷に対してそれを放出する包帯を利用して、細菌を殺すことにより細菌の数を減らす。細菌がもう身体反応の病原菌にならないから、このようにしてそれを減らすことにより炎症に作用するであろう。慢性的な傷のプロテアーゼ濃度は、急性創傷内よりも著しく高い。プロテアーゼは身体そのものの細胞及び細菌から生じ、高濃度で存在する場合には、それらは重要なＥＣＭ（細胞外マトリックス）タンパク質及び他の必須タンパク質及び成長因子を分解する。したがって、多量のプロテアーゼは創傷治癒を遅らせる。包帯に存在する銀イオンは創傷治癒に良い影響を与え、患者のクオリティ・オブ・ライフを高めるであろう。

本発明者らは、始めて示すのだが、創傷包帯内でイブプロフェン及び銀を混合したときの相乗的な鎮痛効果を示した。鎮痛剤のイブプロフェン及び抗菌剤の銀を混ぜた鎮痛効果が、それらの薬剤を別々に使用した効果を超えることが、臨床試験によって証明された。

本発明の一態様は、発泡体内に、イブプロフェン並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を含む吸収性ポリウレタン発泡体の包帯に関する。

本発明では、湿性創傷治癒の方式を創傷の痛みの治療及び創傷の細菌性感染の治療と合わせた。

細菌の増殖した痛み及び持続的な外傷痛の両方に処置を施す治療の併用によって、痛みを和らげるとともに、ひどく細菌に侵された創傷によって遅れていた潰瘍治癒を開始することで、患者の日々の生活を改善する良好な可能性が与えられた。

非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤を銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体と併用することで、創傷の炎症を減らし、創傷治癒を鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体の単なる相加効果の域を出ている程度まで高めるであろう。

吸収性発泡体の包帯には、創傷浸出液を吸収して保持することで創傷の治癒を促進することにより湿性創傷治癒を与える能力があるようだ。

主に痛みは激しくコロニー化した潰瘍及び慢性的な静脈脚潰瘍から生まれるから、研究中に痛みの発生を見極めることが重要である。慢性的な痛みは、持続的な痛み（１日２４時間いつも強さが変わる痛み）及び一時的な痛み（例えば包帯の交換のような方法に関連する痛み）と言ってよい。この慢性的な痛みが限界に達すると、同様に患者は、潰瘍の激しいコロニー化による痛みを体験する。潰瘍のこの細菌性平衡失調はしばしば痛み、放置すれば臨床感染に至るであろう。創傷に銀を加えることによって、自由に神経末端を刺激して神経刺激酵素を放出する細菌は殺され、徐々に細菌性感染を原因とする痛みは減るであろう。

本発明者らは、鎮痛剤を含む包帯が、痛みを伴う激しくコロニー化した創傷に稀にしか使われないことを知っている。病院では、鎮痛剤が感染症に対処できることを期待していないし、感染症の問題を隠すことさえするであろう。その結果、多くの患者はそれらの創傷の痛みについて適切な治療を受けられない。本発明によって、例えば痛みを伴う激しくコロニー化した創傷を治療して患者を痛みから救う可能性が与えられる。

２つの見地から外傷痛に対処することができる。銀によって細菌を除去してコロニー化を治療し、持続的な外傷痛の残りはイブプロフェンによって緩和する。これら２種類の痛みは異なる態様で引き起こされるから、鎮痛剤によって持続的な外傷痛を緩和しても、創傷内の感染の痛みを緩和することはできないと考えられていた。しかし、驚くべきことに本発明の包帯は、感染症の問題並びに持続的な外傷痛及び感染症の痛みの両方に対処できると分かった。この相乗効果は両方の痛みの発生源への攻撃によって引き起こされると考えられる。

銀を含む包帯の主要な不利点の一つは、創傷に適用したときに痛みを引き起こすかもしれないということである。痛みの知覚は浸出液の量によるが、直ぐに知覚されて数分は続くであろう。一方、銀イオンは感染症を減らすことで、感染症による創傷の痛みを減らす。さらに、同様にイブプロフェンの存在によって、この一時的な疼痛が緩和されることも観察された。

したがって、銀イオンを用いた治療による痛みの緩和では、痛みが一時的に増加し、後に感染症の緩和によって減少する一方で、イブプロフェンが創傷に放出されるとすぐに痛みを緩和するであろうから、イブプロフェンを用いた治療による痛みの緩和はより瞬間的である。

過度の炎症の環境には既に白血球が存在し、銀イオンが、それらを超炎症状態にさせている細胞の選択性を高めるであろう。しかし、抗炎症性剤としてイブプロフェンを添加すると、炎症をかなり軽減し、さらに創傷治癒に改良効果を与える。

さらに驚くべきことに、鎮痛性について相乗効果が生まれる。

本発明の一実施形態では、非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体の双方が、傷からの浸出液を吸収できる単一吸収成分の１つに含まれている。典型的には、吸収成分は、ポリウレタン発泡体に均質に分散している非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体の混合物を含むポリウレタン発泡体の層である。

同様に、非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体は、傷からの浸出液を吸収できる２つの別々の吸収成分に含まれていてもよい。一例として、包帯は、発泡層の１つがその中に均質に配分されている非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤を含み、もう一方の発泡層がその中に均質に配分されている銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を含むポリウレタン発泡体の２つの層を含む。

本発明の代替的な実施態様によれば、包帯は傷からの浸出液を吸収できる第一及び第二の吸収成分を含み、前記の第一及び第二の吸収成分は非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を含む（前記第二の吸収成分内よりも前記第一の吸収成分内の方が非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤の濃度が高く、前記第一の吸収成分内よりも前記第二の吸収成分内の方が銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体の濃度が高い）。典型的には、本発明のこの実施形態の発明品は、重なった２つのポリウレタン発泡体層を含む。

また別の本発明の実施形態では、第一及び第二の吸収成分（第一の成分は直径５〜１０cmの中心円であり、第二の成分は第一の成分を囲んで環状になっている）を含む。それぞれの成分は１つ又は２つ以上の薬事的活性剤を含んでよい。一の実施形態では、銀を含む抗菌性化合物が吸収性中心円成分に含まれ、抗炎症性鎮痛剤が中心円を囲む吸収性環状成分に含まれている。

原則として、包帯のどこでも創傷液を吸収できる吸収成分を配置してよい。

好ましくは、傷からの浸出液を吸収できる吸収成分は一層状又は互いに重なった二層状である。

傷からの浸出液を吸収できる吸収成分は、創傷浸出液の吸収に有用なことが知られている吸収成分のいずれでもよい。創傷浸出液は、創傷の段階と性質によって決まる異なった組織に現れるであろう。典型的には、それは水性の、液体を含み、水状から非常に粘性（湿っている）までの範囲の粘度を有するタンパク質である。

本発明の包帯のポリウレタン発泡体は、他の吸収性の発泡体、繊維、ヒドロゲル又はペースト、ヒドロゲルシートか、親水コロイド若しくはアルギン酸塩、又は親水コロイド若しくはキャリアに分布しているアルギン酸塩を含むキャリア（例えば親水コロイド接着剤）の形状の別々の成分のような吸収材料と置き換えてもよいし、組み合わせてもよい。

吸収性であるとは、液体、懸濁液、湿気、浸出液、体液、膿などを吸収する能力をいう。ある材料が、それ自体の質量の少なくとも０．１倍を吸収できる場合には吸収性という。

本発明の発泡体の包帯は、好ましくはそれ自体の質量の０．１〜６０倍、より好ましくはそれ自体の質量の０．５〜４０倍、さらに好ましくはそれ自体の質量の５〜２０倍、最も好ましくはそれ自体の質量の８〜１５倍を吸収できる。

好ましくは、本発明のポリウレタン発泡体は傷からの浸出液を吸収できる。

本発明の好ましい実施形態の１つによれば、包帯は１つの発泡層又は互いに重なった２つの発泡層からなる。

皮膚に優しい接着剤が、本発明の包帯の創傷接触面に存在してよい。一の実施形態では、この接着剤は発泡層の表面上に又は吸収成分の周囲に直接に存在する（米国特許出願公開第２００５１１３７３３号明細書及び国際公開第９９／６１０７７号パンフレットを参照）。

本発明の一実施形態では、一活性物質が、吸収成分の代わりに接着剤に存在してよい。

放出性裏地が接着剤表面を保護するであろう。

本発明の包帯は、異なる量の治療的に有効な成分を含む２つの発泡体層を含んでよく、包帯の両側に着脱式の最上部フィルムを含んでよい。使用前には、創傷面と向き合わせる包帯の面から着脱式の最上部フィルムを取り外した。

同様に本発明の包帯は、傷からの浸出液を吸収できる及び非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤を含むことができる吸収成分の第一の層並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を含む第二の層を含んでよい。典型的には、吸収成分の第一の層は非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤を含む吸収性発泡体であり、第二の層は銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を含ませたガーゼ若しくは不織布、又は銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を含む接着剤層である。典型的には第二の層は、創傷及び創傷の周囲の部分と接触している面として使用される。

本発明の別の実施形態によれば、包帯は創傷液を吸収できる及び銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を含むことができる吸収成分の第一の層、並びに非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤を含む第二の層を含む。典型的には吸収成分の第一の層は、銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を含む吸収性発泡体であり、第二の層は非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤を含ませたガーゼ若しくは不織布、又は非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤を含む接着剤層である。典型的には、第二の層は創傷及び創傷の周囲の部分と接触している面として使用される。

適切には、薬事的に有効な成分を含む接着剤層は親水コロイド接着剤である。

本発明の包帯のイブプロフェンは、フェニルプロピオン酸、フェニル酢酸、インドール酢酸、ピロール酢酸、N‐フェニル酢酸、サリチル酸塩、ベンゼン酢酸、エノール酸、フェノール、非酸系又はコキシブ（Coxib）系薬剤などの化学種から選択される別の非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤と置き換えてもよい。

好ましくは、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェンデキシブプロフェン、チアプロフェン酸、ジクロフェナク、アルクロフェナク、フェノクロフェナク、エトドラク、アセクロフェナク、スリンダク、インドメタシン、ケトロラク、トルメチン、メフェナム酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチル酸、ジフニサル、フェニルブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、メノキシカム若しくはロルノキシカム、アミノピレン、アンチピレン、アセトアミノフェン、フェナセチン、ナブメトン、コキシブ（Coxib）系、セレコキシブ（Celecoxib）系若しくはロフェコキシブ（Rofecoxib）系薬剤（任意の既知のプロドラッグ又はこれらの誘導体を含む）ような化合物でよい。

国際公開第０３／０５５５３６号パンフレットに説明されているように、典型的には、包帯中の非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤の量は、これらの化合物の毎日の経口量より低い。すなわち、ナプロキセンは２００ｍｇ以下、ケトプロフェンは１００ｍｇ以下、ピロキシカムは１０ｍｇ以下、イブプロフェンは１２００ｍｇ以下、Celecoxib系薬剤は２００ｍｇ以下、アセチルサリチル酸は２ｇ以下、アセトアミノフェンは１５０ｍｇ以下、ジクロフェナクは１５０ｍｇ以下である。より好ましい非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤の量は、上記服用量の７５質量％以下、さらに好ましくは上記服用量の５０質量％以下、上記服用量のさらに好ましくは２５質量％以下、さらに好ましくは上記服用量の１０又は５質量％以下である。

本発明の包帯中のイブプロフェンの量は、好ましくは０．１〜２．５［ｍｇ／包帯のｃｍ^２］、より好ましくは０．２〜１．２［ｍｇ／ｃｍ^２］、さらに好ましくは０．３〜０．７５［ｍｇ／包帯のｃｍ^２］であり、包帯中のイブプロフェンの総量は１２００ｍｇを超えない。

元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素は、チタン、ジルコニウム又はハフニウムを意味する。銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体は、銀・ナトリウム水素リン酸ジルコニウム複合体であることが好ましい。

銀・ナトリウム水素リン酸ジルコニウム複合体はMilliken社のアルファサン（Alphasan、登録商標）として市販されている。Alphasanは、Alphasan RC２０００（銀イオンを１０％含む）、Alphasan５０００（銀イオンを３．８％含む）及びAlphasan RC７０００（銀イオンを３．１％及び酸化亜鉛を６９％含む）の３つの品質で入手できる。

典型的には、包帯中の銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体の量は、銀イオンの量として計算したとき０．０１〜３０［銀イオンのｍｇ／包帯のｃｍ^２］の範囲であり、より好ましくは銀イオンは０．１〜８［ｍｇ／包帯のｃｍ^２］、さらに好ましくは０．５〜１．７５［ｍｇ／包帯のｃｍ^２］である。

非ステロイド系抗炎症性剤を粒子、例えば被覆粒子として包帯の中に含めてよい。この粒子は、吸収成分の中に含めるか、ガーゼ若しくは不織布の層に含めるか、又は創傷接触面に用いる接着剤の中に含めてよい。

吸収成分の形成後に、非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を吸収成分の中に含めてよい。ただし、非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体は、吸収成分の調製に関連させて、すなわち発泡体の形成又はヒドロゲルの調製の間に含めることが好ましい（例えば国際公開第０２／０６２４０３号パンフレット及び国際公開第０３／０５５５３６号パンフレットを参照）

本発明の包帯中の銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体は、銀イオンを含む別の抗菌剤と置き換えてもよい。そのような薬剤は、スルファジアジン銀、硝酸銀、酢酸銀、乳酸銀、硫酸銀、チオ硫酸銀ナトリウム、又は塩化銀、及び銀を含むゼオライトから選択してよい。

非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体の放出は、包帯に吸収されて保持される創傷浸出液の量によって制御される。さらに所望により、非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤及び／又は銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を被覆することによって、非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体の薬剤活性を遅発性にしてよい。

本発明のこの実施形態では、非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤及び／又は銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体は、制御された放出性を有する被覆粒子状でよい。この被覆は、所望の放出性を有する粒子を与える放出系技術として知られる任意の適切な被覆でよい。例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマー、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、メタクリル酸とメタクリルアルキルエステルのコポリマー、架橋したポリアクリル酸、ＰＬＧ（ラクチドグリコシド）、グリセロール及びパルミトステアリン酸のポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セラック、微晶質のセルロース（ＭＣＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ポリウレタン、ゼラチン又はこれらの組み合わせのようなポリマーで被覆された非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤の粒子でよい。

典型的には、創傷浸出液を非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体と容易に接触させるように、非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を吸収成分中に含めることによって、創傷への放出を可能にする。

そのような吸収成分又は活性物質を含む吸収成分の組み合わせは、一の実施形態では、本発明の創傷包帯を形成することができる。したがって、本発明の一般的な態様は、吸収成分、鎮痛剤並びに銀イオンと元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素との複合体を含む吸収性創傷包帯に関する。

この場合には、したがって吸収成分は、それ自体で接着性を示してよいし、又は接着性を示さなくてもよいし、さらに典型的には包帯のような従来の手段を用いて所望の部位に固定されるであろう。

本発明の包帯は、皮膚に優しい接着剤のような部分を含む皮膚接触面を含んでよい。

同様にそのような包帯は、創傷から見て外側を向いている面の裏面として実質的に水を通さない層又はフィルムを含んでよい。

接着剤は、例えば親水コロイドを含む接着剤又は親水コロイドを含む粘着剤（米国特許第４，２３１，３６９号明細書及び米国特許第４，３６７，７３２号明細書に開示されている）のような他の湿気吸収成分などのそれ自体が周知の任意の皮膚に優しい接着剤でよい。それぞれの吸収成分を含む包帯は、例えば米国特許第５，０５１，２５９号明細書又は米国特許第５，７１４，２２５号明細書に開示されている種類でよい。

水を通さない層又はフィルムは、例えば発泡体、不織布層又はポリウレタン、ポリエチレン、ポリエステル若しくはポリアミドフィルムのような創傷包帯の調製で用いるのにそれ自体が周知の任意の適切な材料でよい。水を通さないフィルムとして使用する適切な材料は、米国特許第５，６４３，１８７号明細書に開示されている低摩擦フィルム材料のようなポリウレタンである。

本発明の別の実施形態では、創傷包帯は繊維、ゲル若しくはヒドロゲル、発泡体又は粉末状のような創腔フィラーでよい。

材料及び方法
Hypol ２００２（Dow Chemical社製ポリウレタンプレポリマー）
Pluronic ６２００（BASF社製ＰＯ‐ＰＥブロックコポリマー消泡剤及び界面活性剤）
水（内部の実験設備の蒸留水）
Alphasan ２０００（Milliken Chemical社製のAlphasan（登録商標）として入手できる銀・ナトリウム水素リン酸ジルコニウム）
イブプロフェン（Ph. Eur QualityのUSPのいずれか）

実施例１：イブプロフェンを含む発泡体の包帯の調製
次の方法でポリウレタン発泡体を調製してよい。１００質量部のHypol ２００２（Dow Chemical社製）を１質量部のPluronic ６２００（BASF社製）、１００質量部の水及び１質量部のイブプロフェンと混合する。この材料をまとめて約１５秒間混ぜる。この液体を型の中に注ぎ、１０分間反応させる。生成した発泡体シートをオーブンで、７０℃で３０分間乾燥させて、４．４ｍｍ厚の２０×２０ｃｍの包帯に切る。さらにこの包帯にγ線を照射して殺菌することもできる。

実施例２：銀・ナトリウム水素リン酸ジルコニウム複合体を含む発泡体の包帯の調製
Hypol ２００２（２０ｇ）、Pluronic ６２００（０．２ｇ）、水（２０ｇ）、銀・ナトリウム水素リン酸ジルコニウム（３ｇ）を混合することにより（最初に水、銀化合物及びPluronicを混合し、次にこの混合物を撹拌中のHypolに添加することにより）ポリウレタン発泡体シートを製造することができる。この混合物も液体であるが、ガラスプレート上に混合物を注ぎ、シリコン処理した剥離紙を混合物上に置き、ガイドバー及びドクターロールを用いて厚さを２ｍｍに調整し、混合物を数分間発泡させることにより薄層に変形する。材料が発泡したら、発泡体シートを乾燥エアーオーブン内で１３０℃で乾燥させる。最終的に発泡したシートは４．５ｍｍの厚さを有し、発泡体中の銀の含有量が９２００［ｍｇ／ｍ^２］である（０．９２「銀のｍｇ／ｃｍ^２］）

実施例１で調製した発泡体の層及び実施例２で調製した発泡体の層からなる発泡体の包帯は、２つの発泡体層を積層させることにより調製してよく、創傷の感染及び痛みの治療に使用してよい。所望により包帯は、創傷に対向する包帯の２つの面のどちらでも使用してよい。

実施例３：イブプロフェン及び銀・ナトリウム水素硫酸ジルコニウムを有する発泡体の包帯の調製
ポリウレタン発泡体は次の方法で調製してよい。１００質量部のHypol ２００２（Dow Chemical社製）を１質量部のPluronic ６２（BASF社製）、１００質量部の水、１質量部のイブプロフェン及び１４質量部のAlphasan（銀イオンを１０％含む品質）と混合させる。この材料をまとめて約１５秒間混合する。この液体を型に注ぎ、１０分間反応させる。生成した発泡体シートをオーブンで７０℃で３０分間乾燥させて、４．０ｍｍ厚の１０×１０ｃｍの包帯に切る。さらに、このデバイスにガンマ線を照射して殺菌してよい。

同様に、ナプロキセン、ケトプロフェン、ピロキシカム、Celecoxib系薬剤、アセチルサリチル酸、インドメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク及び／又はメフェナム酸を含むポリウレタン発泡体の包帯は、１質量部のイブプロフェンの代わりに、０．１質量部のナプロキセン、０．０６質量部のケトプロフェン、０．０４質量部のピロキシカム、０．１質量部のCelecoxib系薬剤、０．５質量部のアセチルサリチル酸、０．０５質量部のインドメタシン、１．５質量部のアセトアミノフェン、０．０５質量部のジクロフェナク、０．５質量部のメフェナム酸を用いて調製できる。

実施例４：痛みの緩和の検出‐臨床試験
この検査は一般的なランダム化された比較試験として設定された。この試験対象集団は、参加機関の外来患者向け診療所から採用した３×３の被験者達からなる。患者毎の治療期間は、２６±２日（最初の５日は主に痛みの評価に関し、残っている期間は例えば炎症マーカーの濃度によって決まる残りの終点に関する）である。

試験サンプルは、バイアタイン（Biatain、登録商標）発泡体の包帯（Coloplast社から市販されているポリウレタン発泡体の包帯）として調製した。包帯は、次のようにまとめたイブプロフェン及び／又は銀複合体を有する３つのサンプルで製造した。
「BiatainIbuAg」は本発明の包帯である。これは弾性の半透性裏面フィルムを有する非接着性ポリウレタン発泡体の包帯であり、この包帯は、発泡体中に均質に分布しているイブプロフェン及び銀・ナトリウム水素リン酸ジルコニウム複合体を含む。
「Biatain-lbu」は、弾性の半透性裏面フィルム及び発泡体中に均質に分布しているイブプロフェンを有する非接着性ポリウレタン発泡体の包帯である。
「Biatain-Ag」は、弾性の半透性裏面フィルム及び発泡体中に均質に分布している銀・ナトリウム水素リン酸ジルコニウム複合体を有する非接着性ポリウレタン発泡体の包帯である。

被験者毎の治療期間は２６（±２）日からなる。最初の３回の臨検は、誤差無しに１日目、３日目、５日目になるように事前に定めた。後の３回の臨検は１２日目、１９日目及び２６日目（±２日の誤差を有する全３回）に計画した。

患者はこの期間に彼らが痛みを知覚した回数を記録した。結果を表１及び表２に示す。

患者の外傷痛の体験は複雑であり、それらに特有の幅広い因子に影響される。したがって、痛みの主観的体験が報告されたとき、試験の最初に各個人の「痛みの体験」の始点を検討して本当の進行状態を知ることが重要である。治療の初日から最終日までの痛みの体験の進行は、１１点の数的ボックス尺度（ＮＢＳ）を用いて報告する（１０は激しい痛みであり、０は痛み無しである）。この進行は絶対値で評価し、例えばＮＢＳを用いる１の変化は患者ごとに平等に体験されるであろうから、始点が８であろうとも７に低下し、又は４であろうとも３に低下する。

表１が最初の５日に亘る痛みの減少度を示す一方で、表２は全期間（２６日）に亘る痛みの減少度を示す。

表からも明らかなように、本発明を全て含めた包帯を用いたときの痛みの減少度は、Biatain-lbu及びBiatain-Ag包帯の減少度の合計よりも著しく高いので、全て含めた包帯の明確な相乗効果を示している。この効果は５日及び２６日のどちらでも明らかである。

実施例５ 創傷浸出液中の炎症マーカー量の決定
臨床的には、激しいコロニー化は創傷治癒の減少、浸出液量の増加、悪臭及び痛みの増加につながる。包帯中の銀の含有量が創傷の激しいコロニー化を減少させ、それにより創傷治癒を適切な状態に戻すであろう。したがって、炎症マーカーを創傷浸出液の銀の含有量と同様に測定し、潰瘍の面積を検査期間の初めから終わりまで計算した。

炎症マーカー（すなわち創傷浸出液中のインターロイキン（ＩＬ）‐１α、ＩＬ‐６、及びＩＬ‐８）の含有量を決定するために、ＥＬＩＳＡ法を利用する。濾紙を用いて創傷液を集め、このタンパク質を１ｍＬの氷冷したＰＢＳに溶出させた。このサンプルは実施例４の患者から採取した。

溶出サンプルのＩＬ‐１αの含有量は、Ｒ＆Ｄ系のプロトコルで説明されているＥＬＩＳＡ吸着法で決定した。手短に説明すると、溶出した創傷液のサンプルをおおまかに希釈し、モノクロナール抗ヒトＩＬ‐１α抗体MAB２００をウェル辺り２μｇ／ｍＬに希釈し、ビオチン化抗体BAF２００をウェル辺り１２．５ｎｇ／ｍＬに希釈した（Ｒ＆Ｄ系）。

溶出サンプルのＩＬ‐６の含有量は、Ｒ＆Ｄ系のプロトコルで説明されているＥＬＩＳＡ吸着法で決定した。手短に説明すると、溶出した創傷液のサンプルをおおまかに希釈し、モノクロナール抗ヒトＩＬ‐６抗体MAB２０６をウェル辺り２μｇ／mＬに希釈し、ビオチン化抗体BAF２０６をウェル辺り２００ｎｇ／mＬに希釈した（Ｒ＆Ｄ系）。

溶出サンプルのＩＬ‐８の含有量は、Ｒ＆Ｄ系のプロトコルで説明されているＥＬＩＳＡ吸着法で決定した。手短に説明すると、溶出した創傷液のサンプルをおおまかに希釈し、モノクロナール抗ヒト抗体ＩＬ‐８MAB２０８をウェル辺り０．５μｇ／mＬに希釈し、ビオチン化抗体BAF２０８をウェル辺り２０ｎｇ／mＬに希釈した（Ｒ＆Ｄ系）。

インターロイキン及びサイトカイン（炎症マーカー）の量並びに浸出液量が毎日及び昼／夜に変化するため、それらの量における銀イオン、イブプロフェン、又はイブプロフェン及び銀イオンの併用の効果の鮮明な写真を撮ることが非常に困難である。Biatain-lbuを用いた治療（イブプロフェンの抗炎症効果による）及び同様に、幾つかのより低い程度ではBiatain-Ag治療（細菌量の減少／消滅のために、細菌はもう身体反応の病原菌にならないから、炎症は緩和するであろう）の後の炎症マーカー量の減少は、予想された通りであった。ただし、今回は表３に示したように、Biatain-Ag又はBiatain-lbuによる治療例だけではない。

驚くべきことに、本発明の併用品の測定結果は全患者の炎症マーカーの減少を示し、銀とイブプロフェンが炎症を減らすことができることを示唆した。

試験結果を表３に示す。それぞれの患者について始点（１日目）及び終点（２６日目）を示す。これらのマーカー量の増減を矢印で示す。減少は下向きの矢印で示し、増加は上向きの矢印で示す。現状維持は横向きの矢印で示す。表に示したように、本発明Biatain-lbu Agの包帯の値は全て炎症マーカーの含有量の減少を示しているが、Biatain-Ag及びBiatian-lbuは濃度の増加及び減少の両方を示している。

実施例６ Ａｇ^＋及びイブプロフェンの放出
３種類の包帯（Biatain-Ag、Biatian- lbu及びBiatain-lbuAg）からの銀イオン及びイブプロフェンの放出を決定した。

この放出は、イブプロフェン及び銀イオンについて放出セット内（かなり浸出している創傷を想定した放出型）で測定した。容量１５mＬ及び直径２．２ｃｍのフランツ型拡散セル（アメリカ合衆国、ペンシルベニア州のPermegear社製）を用いた。試験される発泡体を供与室及び受容室の間のネットに置き、不透過性フィルムでカバーした。発泡体から受容媒質（ｐＨ７．４のリン酸バッファー）へのイブプロフェン及び／又は銀の放出を７日間追跡した。約５、１０、１５、２０、３２、４４、５６、６８、８０、９２、１０４、１１６、１２８、１４０、１５２、１６４時間後のサンプルを集め、それぞれにＨＰＬＣ及びＡＡＳを用いてイブプロフェン／銀を分析した。

Biatain-lbu Agと比較したBiatain-lbuのイブプロフェンの放出特性を示した図である。 Biatain-Ag及びBiatain-lbu Agからの銀イオンの放出特性を示した図である。

Claims (6)

1. 発泡体内にイブプロフェン並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体を含む吸収性ポリウレタン発泡体の包帯。
2. イブプロフェン並びに銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体の混合物がポリウレタン発泡体に均質に分散している請求項１に記載の包帯。
3. 銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体が銀・ナトリウム水素リン酸ジルコニウム複合体である請求項１又は２に記載の創傷包帯。
4. 銀イオン及び元素周期表の第ＩＶ族の遷移元素の複合体の量が、０．０１〜３０［銀のｍｇ／包帯のｃｍ^２］の銀イオン量に対応している請求項１〜３のいずれか１項に記載の創傷包帯。
5. イブプロフェンの量が好ましくは０．１〜２．５［ｍｇ／包帯のｃｍ^２］、より好ましくは０．２〜１．２［ｍｇ／ｃｍ^２］であり、包帯中のイブプロフェンの総量が１２００ｍｇを超えない請求項１〜４のいずれか１項に記載の創傷包帯。
6. 包帯が、水を通さないが蒸気を通す裏面層を含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の包帯。

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