JP2009524621A - ポリマー粒子を薬物で負荷する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
塞栓性の微小球(MS)上における結晶の形成は、製品の製造の際に種々の問題を引き起こす。薬物はほとんどがMSの内部に取り込まれるものの、薬物の一部は表面に残る。これらが表面上で結晶になると、バースト効果の増大が引き起こされ、高用量の薬物が急激に放出されてしまう。結晶はまた、疎水性相互作用によって、ビーズを互いに凝集させて集塊を形成させ、注射器のハブに固着させてしまうので、ビーズの投与を困難にし、さらにビーズを破壊されやすくして、送達の際にカテーテルの目詰まりを起こしやすくしてしまう。
Y1BQ1 I
上式中、Y1は下式のうちから選択される:
CH2=C(R10)-CH2-O-、CH2=C(R10)-CH2 OC(O)-、CH2=C(R10)OC(O)-、CH2-C(R10)-O-、CH2=C(R10)CH2OC(O)N(R11)-、R12OOCCR10=CR10C(O)-O-、R10CH=CHC(O)O-、R10CH=C(COOR12)CH2-C(O)-O-、
(上式中、
R10は、水素またはC1-C4アルキル基であり、
R11は、水素またはC1-C4アルキル基であり、
R12は、水素またはC1-4アルキル基、あるいはBQ1であって、ここにBおよびQ1は以下に定義され、
A1は、-O-または-NR11-であり、
K1は、-(CH2)rOC(O)-、-(CH2)rC(O)O-、-(CH2)rOC(O)O-、-(CH2)rNR13-、-(CH2)rNR13C(O)-、-(CH2)rC(O)NR13-、-(CH2)rNR13C(O)O-、-(CH2)rOC(O)NR13-、-(CH2)rNR13C(O)NR13-(ここに、複数の基R13は互いに同じまたは異なる)、-(CH2)rO-、-(CH2)rSO3-のいずれかの基、または、任意に原子価結合Bとの組み合わせであり、rは1〜12であり、R13は水素またはC1-C4アルキル基であり、
Bは、直鎖状のまたは分枝した、アルカンジイル鎖、オキサアルキレン鎖、アルカンジイルオキサアルカンジイル鎖、もしくはアルカンジイルオリゴ(オキサアルカンジイル)鎖であって、任意に1つ以上で全置換に至るまでのフッ素で置換されてもよく、または、Bは、Q1またはY1がBと結合された末端炭素原子を含んでいる場合は、原子価結合であり、
Q1は、イオン基である)。
サイズが500〜700μmで、滅菌注射器にて2 mlのビーズとして供給される市販製品のビーズである「Bead Block(商標)」を用いて、IBUで負荷されたビーズを製造した。そのようなビーズの製造については、国際公開公報WO2004/000548の実施例1において「低AMPS」製品として記載されている。簡潔に述べると、アセタール結合したエチレン系不飽和基と2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸とを重量比約12:1で含むポリビニルアルコールマクロマーの水系混合液を、セルロースアセテート酪酸塩安定化剤を含有する酢酸ブチルの連続相中で撹拌器を用いて懸濁し、レドックス開始を用いたラジカル重合を行ってビーズを形成させ、得られたビーズを洗浄し、染色して、サイズ分画に従ってふるい分けした。そのうち500〜700μm分画と700〜900μm分画を以下の実施例で使用した。Bead Blockを、1瓶当たり2 mlの分量でガラスバイアルへ移した。次に、余剰の生理的食塩水を除去し、ビーズを凍結乾燥させた。IBU/エタノール溶液を、所要の最終濃度となるよう調製した。この溶液1 mlを凍結乾燥したビーズに加えて1時間かけて(静置して)負荷した。その後、余剰の負荷溶液を除去し、ビーズ試料を45℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた。乾燥試料に2 mlの水を加えてビーズを水和させ(図1A)、121℃で15分間オートクレーブして滅菌した(図1C)。図1Cには、比較例を用いた負荷を行った後のビーズ(注:1Dに比べてビーズの不透明度にばらつきがある)によるイブプロフェンの不均一な取り込みと、溶液中に生じた薬物の結晶が示されている。
ビーズを、次の2つの点を除いて比較例と同じ方法で負荷した。負荷溶液はリピオドール(L)の33%IBU/エタノール中溶液からなることと、150 rpmに設定した振盪器上で1時間かけてビーズ試料を振盪したことである。余剰の負荷溶液を除去し、試料を50℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた。その後、負荷ビーズを2 mlの水で水和させ、比較例と同様にして蒸気滅菌した。
この方法で製造された最初の微小球(IBU−LBB)は、スラリー状であって、肉眼では青/白のビーズであった。それらの微小球はガラスバイアルに付着せず、ビーズ表面での白色の結晶の生成は認められなかった。
IBU−LBBビーズは、バイアルを開封したときに凝集せず、生理的食塩水中で自由に分散した。700〜900μmのビーズは、送達可能性試験により、2.7Fr Progreatマイクロカテーテルから問題なく送達できることが示された。
本実施例は、ビーズによる水の取り込みの程度と、用いる水和媒体の効果を調べるために行われた。サイズが700〜900μmのBead Blockを、5%または30%のリピオドールを含有するIBUエタノール溶液を用いて、実施例1と同じ一般的な方法によって1時間かけて負荷した。余剰の負荷溶液を除去し、50℃に設定した真空オーブン中で試料を一晩乾燥させた。2 mlの水、3 mlの水、または2 mlの生理的食塩水のいずれかを用いて試料を水和させ、続いて121℃で15分間かけて蒸気滅菌した。
実施例1に記載した方法でサイズを測定した。サイズ分布のヒストグラムが図3A〜Eに示されている。各グループは、対照のビーズ(凍結乾燥と負荷の前)と比較して統計学的に有意な差(p < 0.0001)を有していた。5%リピオドールを含む2 mlの水を使用した場合と、30%リピオドールを含む2 mlの生理的食塩水を用いた場合との間に有意差はなかった(p = 0.5158)。両方の場合において、サイズの範囲は、許容されるサイズ分布の指針の範囲内に収まっており、全体的にはより高いビーズのサイズの方へシフトしていた(図2)。
実施例2に従い、水和水を取り出し、HPLCバイアル中に入れて、製造途中での薬物の損失を求めた(希釈なし)。各バイアル(2 mlのビーズ)を200 mlのPBS中へ24時間かけて溶出させた。所定の時点(10、20、40、60分後ならびに2、4、24時間後)において、溶液の1 mlを取り出してHPLCバイアルに入れ、薬物の溶出、分解および純度を求めた。その結果、サイズが700〜900μmのビーズについては、5%リピオドールを用いたビーズと30%リピオドールを用いたビーズとの間で溶出速度に違いはなかったことが示された。図4Aは、両方のリピオドール濃度について、最初の2時間のうちに、全IBU用量の99%を越える量が、サイズが700〜900μmのビーズから溶出したことを示している。500〜700μmの範囲についても同様に、最初の2時間で99%を越える量が溶出したが、30%リピオドールを用いた場合の方が、より早い溶出の方へ少しシフトしていた(図4B)。
サイズが700〜900μmのBead Blockを、5%、30%、50%、70%、80%、90%のリピオドールを含むIBUエタノール溶液で1時間かけて負荷した。余剰の負荷溶液を除去し、試料を50℃に設定した真空オーブン中で一晩乾燥させた。試料を2 mlの水で水和させ、続いて121℃で15分間かけて蒸気滅菌した。
5%、30%、70%リピオドールを用いたIBU−ビーズの圧縮試験が図5に表されており、各リピオドール濃度のIBU−LBBは、リピオドールなしの比較製品と同様であって、いずれも、水で水和すると、Bead Blockに比べて圧縮性が高かったことが示されている。30%リピオドールIBU−LBBの水和に生理的食塩水を用いた場合は、負荷を行わなかった対照よりも圧縮性が高かった。
リピオドールの代わりに33%のヒマワリ油/エタノール溶液を用いて、実施例1に記載した方法でBead Blockを負荷した。ビーズは実際に油を取り込み、色を白/青に変化させた。この濃度では、水相の中に油滴が認められた。顕微鏡で観察すると、IBU負荷ビーズ(図1D)と同様の外観であった。
前述のIBU/リピオドール溶液の場合(実施例3)と同様の方法において、IBU/リピオドール溶液を30%、50%、70%、80%、90%の各濃度のリピオドール/エタノール溶液に置き換えて、700〜900μmビーズを用いて試料を調製した。100%リピオドール試料は、ビーズにリピオドールを直接加えて1時間かけて調製した。続いて余剰液を除去してから、エタノールで軽く一度洗浄した。IBU/リピオドールビーズについて記載したのと同様にして、余剰のエタノールを除去し、乾燥させ、水和させて、蒸気滅菌した。試料をX線透視法で観察した。ビーズはX線で観察可能であって、異なるビーズの間で明白な違いは見られなかった。
リピオドール、ダイズ油、綿実油、ミネラルオイル、アーモンド油のいずれかを5%含有するIBUエタノール溶液を用いて、サイズが500〜700μmのBead Blockを1時間かけて負荷した。余剰の負荷溶液を除去し、試料を50℃に設定した真空オーブン中で2時間かけて乾燥させた。全ての試料を水で水和させ、続いて121℃で15分間かけて蒸気滅菌した。
全てのバイアルは、油の種類に関わらず肉眼でも画像解析でも同様に見えた。5種類の油の全てについて、実施例2に記載したのと同様にして溶出試験を行った。24時間で溶出した総用量は25 mg/mlビーズ±5 mgであった(図6A)。その結果、綿実油を除く全ての油は同様の溶出プロフィールを示したが、綿実油は溶出速度を遅くしてしまうようであった。綿実油を除く全ての油が最初の1時間のうちに85%溶出し、綿実油は72%だけ溶出した。全ての試料で4時間以内に99%を超える量が溶出した(図6B)。
ビーズのサイズは、それぞれの油の間で互いに、またリピオドールに対して、統計学的に有意な差がなかった(図7)。
市販の塞栓形成性ビーズである、Embosphere(直径が700〜900μmでコラーゲンにより被覆されたトリスアクリル/ゼラチン微小球の製品)、Embogold(直径300〜500μmの製品)、Contour SE(直径500〜700μmの非イオン性架橋ポリビニルアルコールの製品)といった微小球を、同一のIBU/エタノール/5%リピオドール負荷溶液(125 mg/mL)を用いてIBUで負荷した。負荷の手順は実施例2に記載したものと同様である。
外見的には、Bead Blockの場合を除いてビーズの色は変わらなかったが、Bead Blockは典型的な青/白の色に変化した。Embosphereは非常にガラスバイアルに付着しやすい傾向を示した一方、Contour SEは相当な凝集を示した。付着性と凝集の両方とも、ビーズ表面のIBUの結晶と関連していた。溶出後の画像から、Embosphereは僅かに不透明であって(図9B)、Embogoldは(非常に不透明なBead Block(図9A)に比べて)透明な赤色であったことが示されており、これらのことは、リピオドールの取り込みが少なく、結晶形成の抑制が低いことを示している。Contour SEは不透明であったが、ほとんどのビーズは凝集して油の被膜に封入さていた(図9C)。このことはビーズの不透明色はIBUの取り込みのためであったことを示唆している。凝集は、凍結乾燥段階の後でのビーズ表面のIBUによって引き起こされたのかもしれない。リピオドールによるContour SEの封入は、IBUの溶出が遅いことに現れていた(図8)一方、その他の種類のビーズは、いずれも最初の2時間で98%を超える量が溶出していた。
PTX負荷ビーズを実施例2に記載したのと同じ方法で調製した。Bead Block(500〜700μmと700〜900μm)をまず2 mlガラスバイアル中へ取り分けた。次に余剰の生理的食塩水を除去し、ビーズを凍結乾燥させた。PTX−リピオドール−エタノール溶液を所要の最終濃度となるよう調製し、続いて凍結乾燥したビーズに加えて、プレート振盪器上で150 rpmにて1時間かけて負荷させた。そして余剰の負荷溶液を除去し、ビーズ試料を真空オーブン中で45℃にて一晩乾燥させた。乾燥した試料に2 mlの水を加えてビーズを水和させ、続いて121℃で15分間オートクレーブして蒸気滅菌した。
負荷されたPTXを超音波処理下でDMSOを用いて抽出して、PTXの負荷量を決定した。抽出液をHPLCで分析した結果が、以下の表1に示されている。
*リピオドールは負荷溶液中では23%(v/v)である。
実施例8の試料3および4をPTXの溶出試験に用いた。1.2 mlの各試料を200 mlのPBS緩衝液と回転混合器上で室温にて混合した。所定の時間間隔で50または100 mlの溶液を除去して、50または100 mlの新しいPBSを添加した。HPLC処理後の溶出プロフィールが図13に示されている。
Dex負荷溶液(5 mg/ml)をエタノール中で調製した。この溶液を用いて実施例1に記載した方法でビーズを負荷した。対照として、リピオドールを使用せずにDexエタノール溶液で別のビーズを負荷した。
リピオドールを使用しないで負荷したビーズはDexを取り込まなかったことが、画像によって示された。ビーズの表面にはDexの結晶が存在していた(図11A)。IBU−リピオドールを用いて負荷したビーズは不透明であって、ビーズ表面に結晶は認められなかった(図11B)。
2種類のイオン交換樹脂(Amberlyst(SIGMA社、スルフォン酸系、交換容量1.9 mg/ml)および Amberlite(Sigma、IRA700(クロライド)四級アンモニウム基含有スチレン−DVB樹脂、総交換容量1.4 mg/ml、密度 0.7 g/ml))をIBU−リピオドールで負荷した。負荷と溶出の手順は実施例1と同様に行い、100 mg/mLのIBUを含有する溶液を使用した。
AmberliteによるIBUの取り込みは、ビーズ当たり1 mg/mL未満であった(図12B)。Amberlystは、約15 mg/mLのIBUで負荷された(図12A)。
ヒツジの子宮動脈において、塞栓形成後の12週間にわたってイブプロフェン負荷ビーズの効果を評価した。血管の塞栓形成は、疼痛や炎症などを含む種々の副作用を引き起こすことがある。本実施例の目的は、ヒツジ子宮動脈モデルにおいて、結晶化抑制剤としてダイズ油を含有するイブプロフェン負荷ビーズからのイブプロフェンの放出と、異物炎症反応に及ぼす効果とを評価することであった。以下の事項が評価された。
・血管網内におけるビーズの特性と分布。
・塞栓形成性ビーズに対する異物炎症反応に及ぼすイブプロフェン/ダイズ油の放出の効果。
・ビーズ中に存在するイブプロフェンの量の時間経過。
本実施例で試験したのは、実施例6で記載したものと同じく、結晶化抑制剤としてダイズ油を含有する、イブプロフェンで負荷したビーズ(イブプロフェンビーズ)である。イブプロフェンビーズと同様の方法で処理した製造対照である未負荷のBead Blockの微小球と比較して、試料の試験を行った。2 mlのビーズを比較例1に記載したのと同様に凍結乾燥させ、10容量%のダイズ油と400 mgのイブプロフェンとを含有するエタノール1 ml中に入れた。実施例6と同様の処理を行ってから、抽出とHPLC分析を行った結果、最終製品は、水和したビーズ1 ml当たり125 mgのイブプロフェンと約10 mgのダイズ油を含んでいた。
[塞栓形成法]
ビーズの送達は各動物において優秀であった。全ての動物で塞栓形成が成功した。各動物には両方の子宮動脈に0.5 mLずつ(合計1 mL)のビーズが注入された。
2つのビーズ製品の間で、子宮の異なるゾーンにおける閉塞血管の分布に統計学的な差(p<0.0001、Χ2)があった。すなわち、イブプロフェンビーズは、Bead Blockよりも若干多くの近位の血管を閉塞させた(図14)。図14中においては、EMは子宮内膜を、MMは子宮筋層を、PXは近位をそれぞれ表している。血管の直径はイブプロフェンビーズの場合の方が増大していたが(498μm対436μm、P=0.0001)、閉塞した血管中に見いだされたビーズの平均数には差異がなかった。
塞栓形成後24時間と1週間の時点で、イブプロフェンビーズの場合のほうがBead Blockよりも多くの血管の壊死が認められたが(それぞれ、25.8%対4.9%、32.8%対4.3%)、3週間後と3ヶ月後にはどちらの群においても壊死は見いだされなかった。
特定の時点において、Bead Blockとイブプロフェンビーズとの間で好中球および好酸球の数にわずかな違いが見られた。1週間の時点で、巨細胞は、イブプロフェンビーズの場合の方がBead Blockよりも統計学的により少数であった(p=0.01)。24時間の時点では、両群ともほとんどリンパ球が認められず、両者の数の間に有意な差はなかった。1週間後には、イブプロフェンビーズの周囲では、Bead Blockと比べて有意にリンパ球の数が少なかった(図15)。3週間後と3ヶ月後では、リンパ球の数は、イブプロフェンビーズの場合に顕著に増大し、Bead Blockとの間には有意な差がなかった。
組織スライドの幾つかにおいては、BBとイブプロフェンビーズの両製品の再吸収の兆候として、明らかな食作用、巨細胞の数の増加、およびCD4とCD8の持続的な存在が認められた。このことは、以前のPVA塞栓形成剤を用いた長期的な観察結果からすると予測できたことであった。
1週間目の時点で、イブプロフェンビーズ群においてCD172a陽性細胞の数が低下していたことから、炎症反応が低減したことが確認された。さらに、結晶化抑制剤を添加してもCD8陽性T細胞やCD21B細胞の浸潤は生じなかったことから、最適化されたイブプロフェンビーズの処方には副作用がないことが分かった。その他のCDマーカーは両群の間で差異がなかったが、3ヶ月後の時点で、CD172,CD3,MHC−IIはいずれも低いままであって、「リバウンド作用」はなかったこと、そしてCD21陽性細胞も好酸球も存在せず、過敏性の兆候もなかったことが、本研究により確認できた。
抗イブプロフェン抗体により特異的に染色された部位が、「レチクル」パターンを有する部位として同定された。高濃度の染色が塞栓形成後24時間の時点で観察された。1週間後もなおイブプロフェンは検出可能であったが、ずっと低い濃度であった。塞栓形成後3週間後と3ヶ月後になると、ビーズ中にイブプロフェンは検出されなかった。
本実施例から、イブプロフェンビーズを用いた塞栓形成は、塞栓形成性ビーズに対する異物炎症反応を低減できることが確認される。イブプロフェンは、塞栓形成後1週間までビーズ中で検出できるが、3週間後以降は検出されなくなる。さらに、塞栓形成後1週間の時点での炎症反応の低減は、3週間および3ヶ月の時点で炎症反応に対する有害なリバウンド作用をもたらさない。ダイズ油結晶化抑制剤を含有させたことによる明らかな生体内作用は認められなかった。
Claims (38)
- 非水溶性で非油溶性のポリマーの膨潤性ビーズを、ビーズに浸透可能な有機溶媒の中で、結晶性の薬物の溶液と接触させることにより、薬物をビーズ中に吸収させる方法であって、前記溶液はさらに、前記薬物の結晶化を抑制する結晶改質剤を含むことを特徴とする方法。
- 前記ビーズから過剰な溶媒を除去することによって、乾燥した負荷されたビーズが生産され、前記除去は、好ましくは、ビーズ/液体の分離を行う工程と、前記溶媒の蒸発または昇華を行う工程を含む工程によって行われ、より好ましくは、昇温下でおよび/または減圧下で、蒸発を行う工程によって行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記乾燥した負荷されたビーズが、過剰な水系保存液と接触させられることによって、平衡に達するまで膨潤し、続いて、加熱されることによって滅菌され、前記加熱は、好ましくは90℃以上の温度で5秒間以上行われ、より好ましくはオートクレーブ中で121℃の温度で15分間以上行われることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 前記結晶改質剤が、81℃を越える沸点を有し、好ましくは90℃を越える沸点を有することを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記結晶改質剤が、前記有機溶媒と混和性であり、好ましくは油またはグリコールであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記油が、ダイズ油、ケシの実油、ヒマワリ油、およびミネラルオイルから選択されることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記油がヨード化されていることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、揮発性溶媒であり、好ましくは90℃未満の沸点を有し、より好ましくは80℃未満の沸点を有することを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒が、1価のC1−12脂肪族アルコールから選択され、好ましくはエタノールまたはプロパノールであることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記溶液中の薬物の濃度が、1〜1000 mg/mlの範囲であり、好ましくは10〜500 mg/mlの範囲であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記溶液中の結晶改質剤の濃度が、前記薬物に基づき、1〜99重量%の範囲であり、好ましくは5〜50重量%の範囲であることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 薬物の負荷効率が、前記ビーズと接触した全薬物と前記ビーズ中に負荷された薬物の量に基づき、1〜100%の範囲であり、好ましくは5%以上であり、より好ましくは10%以上であることを特徴とする、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記負荷の工程における薬物対ポリマーの重量比が、10:1〜1:10の範囲であり、好ましくは2:1〜1:2の範囲であることを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリマーが、陰イオンによって荷電しており、前記陰イオンは、好ましくはスルホン酸基、ホスホン酸基、およびカルボン酸基から選択され、より好ましくはスルホン酸基から選択されることを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリマーが、架橋されたポリビニルアルコールであり、好ましくは、エチレン系不飽和ポリビニルアルコールマクロマーをエチレン系不飽和コモノマーと共重合させることによって形成されることを特徴とする、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記膨潤性ビーズが実質的に球形であることを特徴とする、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 前記ビーズが、前記方法の最初の時点において、20℃にてリン酸緩衝液中で平衡に達するまで膨潤すると、平均直径が50〜1500μmの範囲となるようなサイズを有し、好ましくは、平均直径が100〜1200μmの範囲となるようなサイズを有していることを特徴とする、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記ビーズが、20℃にてリン酸緩衝液中で平衡に達するまで膨潤すると、ビーズのうちの90重量%の直径が300μm以下の範囲内となるようなサイズを有していることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- 前記薬物が、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、および鎮痛剤から選択されることを特徴とする、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記薬物が、パクリタキセル、イブプロフェン、およびデキサメタゾンから選択されることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 非水溶性で非油溶性のポリマーの膨潤性ビーズと、結晶性の薬物と、前記薬物の結晶化を抑制する結晶改質剤とを含む組成物であって、前記薬物と前記結晶改質剤は前記ビーズ中に吸収され、前記ポリマーは架橋されたポリビニルアルコールであることを特徴とする組成物。
- 前記結晶改質剤が、81℃を越える沸点を有し、好ましくは90℃を越える沸点を有することを特徴とする、請求項21に記載の組成物。
- 前記結晶改質剤が油またはグリコールであることを特徴とする、請求項21または22に記載の組成物。
- 前記油が、ダイズ油、ケシの実油、ヒマワリ油、およびミネラルオイルから選択されることを特徴とする、請求項23に記載の組成物。
- 前記油がヨード化されていることを特徴とする、請求項24に記載の組成物。
- 前記架橋されたポリビニルアルコールポリマーが、エチレン系不飽和ポリビニルアルコールマクロマーをエチレン系不飽和コモノマーと共重合させることによって形成されることを特徴とする、請求項21〜25のいずれかに記載の組成物。
- 前記ポリマーが、陰イオンによって荷電していることを特徴とする、請求項21〜26のいずれかに記載の組成物。
- 前記ポリマーが、スルホン酸陰イオン基を含むことを特徴とする、請求項27に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、ホスホン酸陰イオン基を含むことを特徴とする、請求項27に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、カルボン酸陰イオン基を含むことを特徴とする、請求項27に記載の組成物。
- 前記膨潤性ビーズが実質的に球形であることを特徴とする、請求項21〜30のいずれかに記載の組成物。
- 滅菌されており、且つ、過剰な水系保存液をさらに含み、前記水系保存液は前記ビーズと接触しており、前記ビーズは平衡に達するまで膨潤していることを特徴とする、請求項21〜31のいずれかに記載の組成物。
- 前記水系保存液がリン酸緩衝液であり、前記ビーズは、平衡に達するまで膨潤すると、平均直径が50〜1500μmの範囲となるようなサイズを有し、好ましくは、平均直径が100〜1200μmの範囲となるようなサイズを有していることを特徴とする、請求項32に記載の組成物。
- 前記ビーズのうちの90重量%が300μm以下の範囲内であることを特徴とする、請求項33に記載の組成物。
- 前記薬物が、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、および鎮痛剤から選択されることを特徴とする、請求項21〜34のいずれかに記載の組成物。
- 前記薬物が、パクリタキセル、イブプロフェン、およびデキサメタゾンから選択されることを特徴とする、請求項35に記載の組成物。
- 前記薬物対ポリマーの比率が、10:1〜1:10の範囲であり、好ましくは2:1〜1:2の範囲であることを特徴とする、請求項21〜36のいずれかに記載の組成物。
- 前記結晶改質剤が、前記ビーズ中の薬物の合計量に基づき、1〜99重量%の範囲で含まれ、好ましくは5〜50重量%の範囲で含まれることを特徴とする、請求項21〜37のいずれかに記載の組成物。
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