JP2009523707A

JP2009523707A - キナーゼ阻害薬として活性な置換ピロロ−ピラゾール誘導体

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Publication number: JP2009523707A
Application number: JP2008544965A
Authority: JP
Inventors: バンデイエラ，テイツイアーノ; ロンバルデイ・ボルジア，アンドレア; オウレーニース，ステン・クリステイアン; ペローネ，エツトレ; ベリア，イタロ; フアンチエツリ，ダニエレ; ガルバーニ，アルトウーロ
Original assignee: ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 2005-12-12
Filing date: 2006-12-06
Publication date: 2009-06-25
Anticipated expiration: 2026-12-06
Also published as: EP1963326A1; JP5222731B2; CA2631907A1; US7968583B2; AU2006326063A1; US8461193B2; AU2006326063B2; WO2007068637A1; US20110288088A1; US20090163503A1

Abstract

明細書で定義の式（Ｉ）の置換ピロロ−ピラゾール誘導体およびそれの製薬上許容される塩、それらの製造方法ならびにそれらを含む５種類の医薬組成物が開示されており、本発明の化合物は、癌のような調節異常タンパク質キナーゼ活性に関連する疾患の治療における療法で有用となり得る。

Description

本発明は、タンパク質キナーゼ類の活性を調節するある種の置換二環式ピラゾール化合物に関するものである。従って本発明の化合物は、調節異常のタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる疾患を治療する上で有用である。本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用する疾患の治療方法をも提供するものである。

インシュリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＧＦ１Ｒ）は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のインシュリン受容体サブファミリーメンバーである。ＩＧＦ−１Ｒ成熟タンパク質は、細胞外にあって、リガンド結合機能を有する２つのα鎖および、細胞膜全体に広がり、細胞内キナーゼドメインを含む２つのβ鎖からなる。このジスルフィド連結（α／β）２ヘテロ二量体錯体は、リガンドであるインシュリン様増殖因子−１および−２（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２）に結合し、それらによって活性化され得るもので、それらの因子は、成長ホルモン（ＧＨ）の効果の多くに介在すると考えられ、胎児および出生後の成長および代謝において重要な生理的役割を有する２つの循環増殖因子である。ＩＧＦ−１Ｒへの細胞外リガンド結合によって細胞内チロシンキナーゼ活性化が生じ、ＥＧＦおよびＰＤＧＦ受容体などのいくつかの他のＲＴＫと同様に、その活性化受容体は、非常に広範囲の種類の細胞において、強力な分裂促進、細胞遊走促進および抗アポトーシスの活性を有する。特に、それは、少なくとも２つの主要な細胞シグナル伝達経路、すなわちＳＨＣの召集を介したｒａｓ／ＭＡＰＫ経路およびＩＲＳアダプタータンパク質の召集およびリン酸化を介したＰＩ−３キナーゼ／ＡＫＴ（ＰＫＢ）経路を直接活性化する。前臨床レベルと臨床レベルの両方で、ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達の増加と癌の発生および進行を結びつける多くの証拠がある。この証拠には、ＩＧＦ−１Ｒが細胞形質転換を誘発できるという所見、遺伝子除去によってＩＧＦ−１Ｒを持たない動物からの線維芽細胞が広範囲の発癌遺伝子の形質転換活性に対して極めて耐性が高いという所見、ならびにＩＧＦ類が強力な抗アポトーシス剤であるという所見などがある。各種アプローチによる受容体活性妨害についての研究から、ＩＧＦ−１Ｒ依存性シグナル伝達の阻害によって、イン・ビトロで培養したヒト腫瘍細胞ならびにヒト腫瘍異種移植モデルなどの疾患の動物モデルでの単剤抗腫瘍活性および広範囲の化学治療薬および放射線療法の活性強化が生じ得ることが明らかになっている。そのようなＩＧＦ−１Ｒ阻害戦略には、ドミナントネガティブＩＧＦ−１Ｒ構築物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによる細胞トランスフェクション、細胞外受容体に対して指向するＩＧＦ結合拮抗薬および阻止モノクローナル抗体の使用、そして、注目すべきものとして、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性の選択的小分子阻害薬などがあった。ヒトでのＩＧＦ−１の高循環レベルが乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌および卵巣癌などのいくつかの種類の腫瘍の発生の生涯リスク上昇および多発性骨髄腫での不良転帰に関連しているという所見から、追加のＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達が癌の発生に寄与し、従ってこの受容体の阻害が有用な治療選択肢となり得ることがさらにわかる。重要な点として、臨床サンプルで行った遺伝子およびタンパク質発現の研究から、ＩＧＦ−１Ｒおよびそれのリガンドが広範囲のヒト腫瘍において非常に多く発現されることが明らかになっている。ＩＧＦ類およびＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達、生理的機能および上記でまとめたヒト癌におけるこの系の関与を裏付ける証拠についての詳細な説明、ならびに他の病理についての概論に関しては、その主題に関する多くの総覧およびそれらに含まれる参考文献に記載がある（例えば、Baserga R., Hongo A., Rubini M., Prisco M. and Valentinis B. Biochim Biophys Acta vol. 1332 pp. F105-F126, 1997；Khandwala H.M., McCutcheon I.E., Flyvbjerg A. and Friend K.E. Endocr Rev vol. 21, pp. 215-44, 2000；Le Roith D., Bondy C, Yakar S., Liu J.L. and Butler A. Endocr Rev vol. 22, pp. 53-74, 2001；Valentinis B., and Baserga R. Mol Pathol vol. 54, pp. 133-7, 2001； Wang Y. and Sun Y., Curr Cancer Drug Targets vol. 2 pp. 191-207, 2002；Laron, Z. J Clin Endocrinol Metab vol. 89, pp. 1031-1044, 2004；Hofmann F and Garcia-Echeverria C. Drug Discov Today vol. 10, pp. 1041-7, 2005）。

下記で定義される通りの式（Ｉ）の化合物が、ＩＧＦ−１受容体のチロシンキナーゼ活性の阻害薬であることが認められた。

従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）によって表される置換二環式ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール化合物またはその化合物の異性体、互変異体、担体、代謝物、プロドラッグおよび製薬上許容される塩を提供することにある。

式中、
Ｒは、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ_２Ｒ１０、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびさらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、同一であるか異なっており、独立に水素、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびＲ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、同一であるか異なっており、独立に水素、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、またはＲ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていても良いヘテロシクロアルキル基を形成しており；
Ｒ１０は、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、窒素原子、ＣＨ、ＣＲ２またはＣＲ３を表し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうちの最大で２個が窒素原子を表し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうちの最大で２個がＣＲ２またはＣＲ３を表し：
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りであり；
ＲａおよびＲｂは同一であるか異なっており、水素またはメチルから選択され、ただし
ＲａおよびＲｂが水素原子であり、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのそれぞれがＣＨ、ＣＲ２またはＣＲ３である場合、Ｒ１はＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、ＦおよびＣＨ_３以外であり；
Ａ、ＤおよびＥがＣＨであり、ＢがＣＲ２であり、Ｒ２が４−メチルピペラジンまたはモルホリンである場合、Ｒ１はトリフルオロメチル、Ｆ、ニトロ、アミノ、ＮＨＣＯＲ４^Ｉ以外であり、Ｒ４^Ｉはイソプロピル［−ＣＨ（ＣＨ_３）_２］、シクロブチル、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３またはピロリジン−２−イルである。

本発明は、調節異常タンパク質キナーゼ活性、特にＩＧＦ−１Ｒまたはオーロラキナーゼ活性、より詳細にはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性によって引き起こされるかないしはそれに関連する疾患の治療方法であって、処置を必要とする哺乳動物に対して有効量の上記で定義の式（Ｉ）によって表される置換ピロロピラゾール化合物を投与する段階を有する方法をも提供する。

本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖障害、ウイルス感染、糖尿病性および新生児網膜症などの網膜症および加齢性黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症および血管形成術または手術後の再狭窄などの血管平滑筋増殖または新生内膜形成が関与する状態、血管または臓器移植後に起こるものなどの移植血管疾患、末端肥大症および末端肥大症に続発する障害ならびに良性前立腺肥大などのＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達が示唆される他の肥大状態、乾癬、線維性肺疾患、肺線維症、慢性または急性酸化的ストレスまたは過酸素症誘発組織損傷に関係する病気および肥満などのＩＧＦレベルまたはＩＧＦ−１Ｒ活性の上昇が示唆される代謝障害からなる群から選択される調節異常タンパク質キナーゼ活性によって引き起こされるかないしはそれに関連する疾患を治療するためのものである。

本発明の別の好ましい方法は、癌、扁平上皮癌、骨髄系またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫などの特定の種類の癌を治療するためのものである。

本発明の別の好ましい方法は、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮体癌、胃癌、明細胞腎細胞癌、ブドウ膜メラノーマ、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫および髄芽腫など（これらに限定されるものではない）の特定の種類の癌を治療するためのものである。

本発明の別の好ましい方法は、良性前立腺肥大、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄および再狭窄など（これらに限定されるものではない）の細胞増殖障害を治療するためのものである。

さらに、本発明の方法は、腫瘍血管形成および転移の阻害も提供する。

本発明はさらに、標準的な合成変換からなる方法によって製造される式（Ｉ）の置換ピロロピラゾール誘導体の合成方法をも提供する。

本発明はさらに、１以上の式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、１以上の化学治療薬または放射線療法と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。そのような薬剤には、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤およびアロマターゼ阻害薬などの抗ホルモン薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、微小管を標的とする薬剤、プラチン系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷または挿入剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害薬、他の血管新生阻害剤、キネシン類の阻害薬、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬および低酸素応答の阻害薬などがあり得るがこれらに限定されるものではない。

（発明の詳細）
ピラゾール部分を含み、キナーゼ阻害薬活性を有するいくつかの縮合二環式化合物が、ＷＯ００／６９８４６、ＷＯ０２／１２２４２、ＷＯ０３／０２８７２０、ＷＯ０３／０９７６１０、ＷＯ０４／００７５０４、ＷＯ０４／０１３１４６、ＵＳ２００５／００２６９８４およびＷＯ２００５０３０７７６に開示されている。式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉中心を有する場合があることから、個々の光学異性体またはラセミ混合物として存在し得る。従って、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体およびそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれる。

哺乳動物での代謝を起源とする式（Ｉ）の化合物の誘導体および式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される生体前駆体（別途、プロドラッグとも称される。）も本発明の範囲に含まれる。上記のものに加えて、当業者には公知であるように、式（Ｉ）の化合物のピラゾール環上の未置換窒素は、溶液中で急速に平衡に達して、下記に描いた互変異体の混合物を形成する。

式中、Ｒ、Ｒ１、ＲａおよびＲｂおよびＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅは、上記で定義の通りである。

従って、本発明において、別途具体的に断りがない限り、一方の互変異体のみが式（Ｉ）の化合物について示されている場合、他方の互変異体（Ｉａ）も本発明の範囲に含まれる。

式（Ｉ）の化合物において、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの意味が、アミド結合を介してアミノピラゾール基に連結された得られる６員環が、３個以下の置換基によって置換されていても良い芳香族環であるようなものであることは、当業者には明らかである。環系の代表例には、下記のものがあるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される一般的用語は、別段の断りがない限り、下記に示した意味を有する。

「直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の直鎖および分岐の基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指し、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどである。アルキル基は、置換されていても未置換であっても良い。置換されている場合、置換基は好ましくは、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキサミド、モノアルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、ヒドロキシアルキル、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アリールまたはアリールアルキル（Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである。）からなる群から選択される１〜３個である。

「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」という用語は、１以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ−電子系を持たない３〜６員の全ての炭素単環式環を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエンがあるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は置換されていても未置換であっても良い。置換されている場合、置換基は好ましくは、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキサミド、モノアルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、ヒドロキシアルキル、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アリールおよびアリールアルキル（Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである。）からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基である。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１以上の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子によって置き換わっている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、例えば、オキシラン、アジリジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、ピラゾリン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、ジオキサン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサ（exa）メチレンイミン、ホモピペラジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキル基は置換されていても未置換であっても良い。置換されている場合、置換基は好ましくは、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキサミド、モノアルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、ヒドロキシアルキル、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アリールおよびアリールアルキル（Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである。）からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基である。

「アリール」という用語は、炭素環または複素環のうちの少なくとも一つが芳香族である、縮合しているか単結合によって互いに連結されている１〜４個の環系を有する単環式、二環式または多環式の炭素環ならびに複素環炭化水素を指す。アリール基の例には、例えば、フェニル、α−またはβ−ナフチル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、ピロリル、フロイル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アリール」という用語はまた、非芳香族複素環、代表的には５〜７員複素環にさらに縮合または連結している芳香族炭素環または複素環を指すことができる。そのようなアリール基の例には、例えば２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキザリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
アリール基は、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキサミド、モノアルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、ヒドロキシアルキル、ＯＲ７およびＮＲ８Ｒ９（Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りである。）から選択される１〜３個、好ましくは１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。

「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ_３基を示す。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に連結した水酸基を示す。ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル（−ＣＨ_２ＯＨ）、ヒドロキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）などがある。

「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子に連結したアルキル基を示す（−Ｓ−アルキル）。アルキルチオ基の例には、メチルチオ（−ＳＣＨ_３）、エチルチオ（−ＳＣＨ_２ＣＨ_３）、イソプロピルチオ［−ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２］などがある。

「アルキルカルボニル」という用語は、ＣＯ基に連結したアルキル残基を示す［−Ｃ（＝Ｏ）アルキル］。アルキルカルボニルの例には、メチルカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３］、エチルカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３］などがある。

「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ_２アルキル基を示す。アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル（−ＳＯ_２ＣＨ_３）、エチルスルホニル（−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）などがある。

「アリールアルキル」という用語は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル鎖に連結されたアリール基を示す。アリールアルキルの例には、ベンジル（−ＣＨ_２Ｐｈ）、フェネチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ）などがある。

「モノアルキルカルボキサミド」または「ジアルキルカルボキサミド」という用語は、１個もしくは両方の水素がアルキル基によって置換されているカルボキサミド基を示す。モノアルキルカルボキサミドの例には、メチルカルボキサミド（−ＣＯＮＨＣＨ_３）、エチルカルボキサミド（−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３）などがある。ジアルキルカルボキサミドの例には、ジメチルカルボキサミド［−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２］、ジエチルカルボキサミド［−ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２］などがある。

式（Ｉ）の化合物の「製薬上許容される塩」という用語は、親化合物の生理的有効性および特性を保持する塩を指す。そのような塩には、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、桂皮酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸との酸付加塩；
式（Ｉ）の化合物に存在する酸性プロトンが例えばナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属イオンまたはカルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類イオンなどの金属イオンによって置き換わっているか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基で配位されている場合に形成される塩などがある。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒが、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１が、ハロゲン、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびさらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
ＡおよびＤがＣＨまたは窒素であり、Ｂが窒素、ＣＨまたはＣＲ２であり、ＥがＣＨまたはＣＲ３であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択される化合物である。

他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒが、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択される；
Ｒ１が、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびさらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
ＡがＣＨまたは窒素であり、Ｂが窒素、ＣＨまたはＣＲ２であり、ＥがＣＨまたはＣＲ３であり、ＤがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、ハロゲン、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択される化合物である。

別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒが、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１が、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびさらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｂが、ＣＨまたはＣＲ２であり、ＥがＣＨまたはＣＲ３であり、ＡおよびＤがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、ハロゲン、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
ＲａおよびＲｂがメチルである化合物である。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒがアリールであり；
Ｒ１が、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびさらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
ＢおよびＥがＣＨ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、ＡおよびＤがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、ハロゲン、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
ＲａおよびＲｂがメチルである化合物である。

最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒがアリールであり；
Ｒ１が、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびさらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
ＢがＣＲ２であり、Ａ、ＤおよびＥがＣＨであり；
Ｒ２が、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
ＲａおよびＲｂがメチルである化合物である。

本発明の具体的な化合物（ｃｐｄ．）を下記に挙げる。

１．（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
２．（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
３．ピペリジン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４．ピペリジン−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５．ピペリジン−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
６．テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
７．テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
８．テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
９．テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１０．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１１．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１２．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１３．１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１４．３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１５．３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１６．１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１７．１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１８．１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１９．ピリジン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
２０．Ｎ−［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ニコチンアミド；
２１．Ｎ−［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２２．２−ベンゾイルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２３．５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
２４．チオフェン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
２５．チオフェン−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
２６．フラン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
２７．フラン−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
２８．２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
２９．２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
３０．１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
３１．５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
３２．１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
３３．１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
３４．チアゾール−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
３５．３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
３６．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド；
３７．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
３８．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
３９．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−フルオロ−フェニル｝−アミド；
４０．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニル｝−アミド；
４１．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４２．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４３．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
４４．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
４５．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アミド；
４６．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド；
４７．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
４８．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
４９．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アミド；
５０．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
５１．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
５２．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
５３．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニル｝−アミド；
５４．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
５５．（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド；
５６．（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニル｝−アミド；
５７．１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド；
５８．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド；
５９．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
６０．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
６１．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
６２．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
６３．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
６４．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
６５．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アミド；
６６．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニル｝−アミド；
６７．２−［（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
６８．テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド；
６９．テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
７０．テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
７１．テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アミド；
７２．テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
７３．テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
７４．テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
７５．ピリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド；
７６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
７７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−２−［（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
７８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
７９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
８０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
８１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
８２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
８３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
８４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
８５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
８６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
８７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
８８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（ピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
８９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フェニルアミノ−ベンズアミド；
９０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−イソブチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
９１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
９２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
９３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
９４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
９５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
９６．２−ベンジルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
９７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
９８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
９９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１００．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
１０１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１０２．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１０３．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１０４．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１０５．１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１０６．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１０７．テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１０８．テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１０９．Ｎ−［５−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１１０．Ｎ−［５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１１１．Ｎ−［５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１１２．Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（チオフェン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１１３．Ｎ−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１１４．Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１１５．Ｎ−［５−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１１６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−イソニコチンアミド；
１１７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソニコチンアミド；
１１８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ニコチンアミド；
１１９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
１２０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ニコチンアミド；
１２１．３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
１２２．３−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド；
１２３．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド；
１２４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１２５．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−３−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１２６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１２７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（３−エチル−ウレイド）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１２８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１２９．ピロリジン−１−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１３０．モルホリン−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１３１．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（５−ベンゼンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル）−フェニル］−アミド；
１３２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−ジメチルアミノメチル−６−フルオロ−ベンズアミド；
１３３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ベンズアミド；
１３４．２−シクロペンチルアミノメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−ベンズアミド；
１３５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−６−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド；
１３６．２−シクロブチルアミノメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−ベンズアミド；
１３７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−６−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド；
１３８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−ジメチルアミノメチル−ベンズアミド；
１３９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ベンズアミド；
１４０．２−シクロペンチルアミノメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
１４１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド；
１４２．２−シクロブチルアミノメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
１４３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド；
１４４．テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１４５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンズアミド；
１４６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンズアミド；
１４７．（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド；
１４８．（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニル｝−アミド；
１４９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
１５０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ニコチンアミド；
１５１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド；
１５２．２−クロロ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ニコチンアミド；
１５３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド；
１５４．２，６−ジクロロ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ニコチンアミド；
１５５．６−クロロ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド；
１５６．６−クロロ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド；
１５７．６−クロロ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
１５８．２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ニコチンアミド；
１５９．２−クロロ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
１６０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
１６１．２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ニコチンアミド；
１６２．Ｎ−｛５−［３−フルオロ−５−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ニコチンアミド；
１６３．２−アミノメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−ベンズアミド；
１６４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１６５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１６６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１６７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１６８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１６９．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−１−メチル−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１７０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１７１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドおよび
１７２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド。

本発明の好ましい具体的な化合物（ｃｐｄ．）を下記に挙げる。

（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドおよび
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド。

本発明は、上記で定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物：

（式中、ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りであり、Ｑは低級アルキル基、例えばＣ_１−Ｃ_４アルキル基、より好ましくはメチルまたはエチルである。）を、式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ１およびＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅは上記で定義の通りであり、Ｚはヒドロキシ、ハロゲンまたは好適な脱離基である。）とを反応させる段階；
ｂ）得られた式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、ＲｂおよびＱは上記で定義の通りである。）を、酸性条件下に脱保護する段階；
ｃ）得られた式（Ｖ）の化合物：

（式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、ＲｂおよびＱは上記で定義の通りである。）を式（ＶＩ）の化合物：

（式中、ＺおよびＲは上記で定義の通りである。）と反応させることで、式（ＶＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、ＲｂおよびＱは、上記で定義の通りである。）と反応させ、適宜にそれを別の式（ＶＩＩ）の化合物に変換する段階；
ｄ）塩基性条件下で上記で定義の式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護して相当する式（Ｉ）の化合物を得て、それが１以上の不斉中心を有する場合には単一の異性体にさらに分離し、適宜に、所望に応じてそれを別の式（Ｉ）の化合物および／または製薬上許容される塩に変換しても良い段階
を有する方法も提供する。

留意すべき点として、上記で定義の式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物は、それの異性体型ａまたはｂのいずれかであることができる。

前述のように、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の別の化合物に変換することが可能であり、以下に可能な変換の例を示す。

１）Ｒ１がニトロである式（ＶＩＩ）の化合物の還元によるＲ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物の製造；
２）Ｒ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ４およびＺは上記で定義の通りである。）と反応させることによるＲ１がＮＨＣＯＲ４である式（ＶＩＩ）の化合物の製造；
３）Ｒ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）のイソシアネート：

（式中、Ｒ８は上記で定義の通りである。）と反応させることによる、Ｒ１がＮＨＣＯＮＨＲ８である式（ＶＩＩ）の化合物の製造；
４）Ｒ１がアミノであり、Ｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、ＲｂおよびＱが上記で定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物を、式（Ｘ）の化合物：

（式中、Ｒ１０およびＺは上記で定義の通りである。）と反応させることによる、Ｒ１がＮＨＳＯ_２Ｒ１０であり、Ｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１０およびＱが上記で定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物の製造
５）Ｒ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物を、還元剤の存在下に好適なアルデヒドまたはケトンと反応させることによる、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６基であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方が水素であり、他方がさらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が上記で定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物の製造。

上記のように、式（Ｉ）の化合物は、別の式（Ｉ）の化合物に変換することができ、以下に可能な変換の１例を示す。Ｒ１がアミノである式（Ｉ）の化合物は、還元剤の存在下に好適なアルデヒドまたはケトンとそれを反応させることで、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が変換５）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。上記の合成方法による式（Ｉ）の化合物の合成は、段階的な方法で行うことができ、それによって各中間体を単離し、例えばカラムクロマトグラフィーなどの標準的な精製技術によって精製してから、次の反応を行う。あるいは、合成手順のうちの２以上の段階を、当業界で公知のいわゆる「ワンポット」手順で行うことができ、それによって、前記２以上の段階から得られる化合物のみを単離および精製する。

前記方法の段階ａ）によれば、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、アミノ誘導体をアシル化する従来の方法に従って、各種方法で行うことができる。１例として、式（ＩＩ）の化合物を、Ｚが塩素原子を表す式（ＩＩＩ）のアシルクロライドと反応させることができる。好ましくはこの反応は、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのプロトン捕捉剤の存在下に、室温から還流の範囲の温度で、約３０分〜約９６時間の範囲の時間にわたって行う。

式（ＩＩＩ）の化合物が上記反応を妨害し得る官能基を有する場合、その反応を行う前に、そのような基を保護すべきであることは当業者には公知である。特に、式（ＩＩＩ）の化合物が一般式ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７またはＲ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（Ｒ７あるいはＲ５およびＲ６またはＲ８およびＲ９のうちの一方もしくは両方が水素を表す）の残基によって置換されている場合、そのような基は当業界で公知の方法で保護する。Ｒ１がＮＨＣＯＲ７またはＮＨＳＯ_２Ｒ１０である式（ＩＩＩ）の化合物の場合には、窒素保護基の導入が必要になる場合もある。式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応の直後または合成法における後の段階で、そのような保護基を脱離させても良いことも、当業者には公知である。一部の保護基の脱離は、式（ＩＶ）または（ＶＩＩ）の化合物のピラゾール保護基（−ＣＯＯＱ）にも影響し得る。必要に応じて、そのようなピラゾール保護基を合成法における後の段階で再度導入することができる。

その方法の段階ｂ）によれば、式（ＩＶ）の化合物は、酸性処理によってジヒドロピロール窒素原子で容易に脱保護される。この反応は、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸などの無機酸または有機酸の存在下に、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、低級アルコール（メタノールまたはエタノールなど）などの好適な溶媒中、室温〜約４０℃の範囲の温度で、約１時間〜約４８時間の期間にわたって簡便に行うことができる。

こうして得られる式（Ｖ）の化合物はさらに、方法の段階ｃ）に従って、式（ＶＩ）の化合物と反応させる。以上から、このスルホニル化反応を、スルホンアミドの製造に関して当業界で広く知られている各種方法および実験条件で行うことができることは当業者には明らかである。１例として、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のスルホニルクロライド（その場合、Ｚは塩素原子である。）との間の反応は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのプロトン捕捉剤の存在下に、約−１０℃〜還流の範囲の温度で、例えば約３０分〜約９６時間の範囲の期間にわたって行うことができる。

その方法の段階ｄ）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、カーバメート保護基の選択的加水分解を行うことができる従来の方法に従って作業を行うことで、ピラゾール窒素原子の脱保護によって式（Ｉ）の化合物に変換される。１例として、この反応は、塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化バリウムまたはトリエチルアミンなどの３級アミンまたはヒドラジンの存在下に、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水およびそれらの混合物などの好適な溶媒中で行うことができる。代表的にはその反応は、室温〜約６０℃の範囲の温度で、約３０分間〜約９６時間の期間にわたって行う。

１）に記載の変換によれば、ニトロを還元してアミノ基とする従来の方法に従って、各種方法で、Ｒ１がニトロである式（ＶＩＩ）の化合物のＲ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物への還元を行うことができる。好ましくはこの反応は、０℃〜還流の範囲の温度で、約１時間〜約９６時間の時間にわたり、例えばメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸またはそれらの混合物などの好適な溶媒中、例えば水素および水素化触媒などの好適な還元剤の存在下に、あるいは塩酸などの無機酸の存在下にシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンまたはギ酸またはギ酸アンモニウムおよび水素化触媒または鉄もしくは亜鉛などの金属で処理することで、あるいは塩化スズ（ＩＩ）で処理することで行う。水素化触媒は通常、金属、非常に多くの場合パラジウムであり、それはそのまま用いることができるか、炭素に担持させて用いることができる。

２）に記載の変換によれば、カルボキサミド製造について当業界で広く知られている各種の方法および実験条件で、Ｒ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物のアシル化を行うことができる。１例として、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）カルボン酸誘導体（Ｚは上記で定義の通りである。）との間の反応を、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの３級塩基の存在下に、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、約−１０℃〜還流の範囲の温度で、約１時間〜約９６時間の期間にわたって行うことができる。

３）に記載の変換によれば、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリルなどの溶媒中、約−１０℃〜還流の範囲の温度で、約１時間〜約９６時間の期間にわたって、Ｒ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）のイソシアネートとの反応を行うことができる。

４）に記載の変換によれば、Ｒ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物との反応を、スルホンアミドの製造について当業界で広く知られている各種の方法および実験条件で行うことができる。１例として、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのプロトン捕捉剤の存在下に、約−１０℃〜還流の範囲の温度で、例えば約３０分〜約９６時間の期間にわたって、式（ＶＩＩ）の化合物および式（Ｘ）のスルホニルクロライド（Ｚは塩素原子である。）との間の反応を行うことができる。

５）に記載の変換によれば、Ｒ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物とアルデヒドまたはケトンとの反応を、還元的アルキル化を実施する従来の方法に従って、各種方法で行うことができる。好ましくはこの反応は、例えばメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの好適な溶媒中、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラアルキルアンモニウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシテトラメチルアンモニウム、水素および水素化触媒（例えばニッケルまたは白金またはパラジウムなど）などの好適な還元剤の存在下、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸などの酸触媒の存在下に、約０℃〜還流の範囲の温度で、約１時間〜約９６時間の時間にわたって行う。

式（Ｉ）の化合物は、５）下で上記にて具体的に記載した方法と同様にして、式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。

Ｒ１が保護アミノ基である式（ＶＩＩ）の化合物の脱保護を、アミノ基脱保護の従来の方法に従い、各種方法で行うことができる。アミノ保護基に応じて、この反応は異なる方法で行うことができる。１態様において、そのような反応は、水、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはそれらの混合物などの好適な溶媒中、−１０℃〜８０℃の範囲の温度で、３０分間〜４８時間の範囲の時間にわたり、式（ＶＩＩ）の化合物を塩酸、硫酸もしくは過塩素酸などの無機酸またはトリフルオロ酢酸もしくはメタンスルホン酸などの有機酸で処理することで行うことができる。別の態様において、そのような反応は、水、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはそれらの混合物などの好適な溶媒中、−１０℃〜８０℃の範囲の温度で、３０分間〜７２時間の範囲の時間にわたって、式（ＶＩＩ）の化合物を水酸化リチウムもしくはナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウムもしくはセシウムなどの無機塩基で、あるいはトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基で、あるいは無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物で処理することで行うことができる。さらに別の選択肢では、そのような反応は、水、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの好適な溶媒中、−１０℃〜８０℃の範囲の温度で、３０分間〜７２時間の範囲の時間にわたり、式（ＶＩＩ）の化合物を水素またはシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンおよびパラジウム／炭素などの水素化触媒で、または亜鉛などの金属と塩酸もしくは酢酸などの無機または有機酸で処理することで行うことができる。

置換ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール誘導体は、文献（例えば、Smith, Michael-March′s Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 5^th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 2001）に報告の有機合成における標準的な手順を用いて製造することができる。ある化学官能基の別のものへの変換において、その官能基を含む化合物における１以上の反応性中心を保護して望ましくない副反応を回避する必要がある場合があることは、当業者には公知である。そのような反応性中心の保護と合成変換終了後における後の脱保護は、文献（例えば、Green, Theodora W. and Wuts, Peter G. M. - Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999）に記載の標準的な手順に従って行うことができる。

式（Ｉ）の化合物が１以上の不斉中心を有する場合、その化合物は、当業者には公知の手順によって単一の異性体に分離することができる。そのような手順には、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーなどの標準的なクロマトグラフィー技術または結晶化などがある。１以上の不斉中心を含む化合物の分離の一般的方法は、文献（例えば、Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H., - Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1981）に報告されている。

式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的な手順に従って製薬上許容される塩に変換することもできる。あるいは、塩として得られる式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的な手順に従って遊離塩基または遊離酸に変換することができる。

本発明の方法の出発材料は、公知であるか、公知の方法に従って製造することができる。１例として、Ｑがエチルを表し、ＲａおよびＲｂがメチルである式（ＩＩ）の化合物の製造が、国際特許出願ＷＯ０４／０５６８２７（特には５０頁の実施例６を参照；そこでは、この同じ化合物が５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−３−アミノ−６，６−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシレートと命名されている。）に開示されている。Ｑがエチル以外の低級アルキル基を表す別の式（ＩＩ）の化合物は、上記の特許出願に開示の手順と同様の手順を用いることで製造することができる。式（ＩＩ）の化合物の所望の異性体型は、当業界で公知の方法による異性体の混合物の分離によって得ることができる。

式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物、例えばＺがハロゲン原子、例えば塩素原子を表すものは、公知であるか、相当するカルボン酸から容易に得ることができ、そのカルボン酸は公知であるか、従来の合成方法に従って作業することによって製造することができる。式（ＶＩ）および（Ｘ）の化合物、例えばＺがハロゲン原子、例えば塩素原子を表すものは、公知であるか、従来の合成方法に従ってスルホン酸から製造することができる。式（ＩＸ）の化合物は、公知であるか、例えばトリホスゲンによるアミンの処理のような従来のイソシアネート製造の合成方法に従って合成することができる。

薬理
本明細書で使用される短縮型および略称は、下記の意味を有する。

Ｃｉ：キュリー
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＫＤａ：キロダルトン
マイクロＣｉ：マイクロキュリー
ｍｇ：ミリグラム
マイクロｇ：マイクログラム
ｍＬ：ミリリットル
マイクロＬ：マイクロリットル
Ｍ：モル
ｍＭ：ミリモル
マイクロＭ：マイクロモル
ｎＭ：ナノモル。

アッセイ
本発明の化合物について、下記に記載の方法に従って、生化学アッセイおよび細胞に基づくアッセイでの試験を行った。

生化学アッセイで使用されるＩＧＦ−１Ｒの製造
クローニングおよび発現
ヒトｃＤＮＡを、全キナーゼドメインを含むＩＧＦ−１Ｒの予想細胞質部分（前駆体タンパク質のアミノ酸残基９６０〜１３６７；ＮＣＢＩＥｎｔｒｅｚタンパク質受託＃Ｐ０８０６９参照）のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による増幅用の鋳型として用いた。順プライマー配列５′−ＣＴＣＧＧＡＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＴＡＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＧ−３′および逆プライマー配列５′−ＣＴＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＣＡＧＧＴＣＧＡＡＧＡＣＴＧＧＧＧＣＡＧＣＧＧ−３′を用いてＰＣＲを行った。その後のクローニング段階を容易にするため、両方のプライマーは、ＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ部位配列を含む。グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ開裂部位およびｐＧｅｘ−６Ｐプラスミド（アマシャム・バイオサイセンシーズ（Amersham BioSciences））由来の部分ＭＣＳカセットをコードする配列のｐＶＬ１３９２多重クローニング部位への挿入によって修飾しておいたバキュロウィルス発現系ｐＶＬ１３９２（ファーミンゲン（Pharmingen））用のトランスファーベクターへのＢａｍＨＩ付着末端を用いて、このＰＣＲ産物をフレーム単位でクローニングした。修飾ｐＶＬ１３９２ベクターのｐＧｅｘ−６Ｐ由来ＢａｍＨＩ部位への上記ＩＧＦ−１ＲＰＣＲ産物の挿入によって、ｐＧＥＸ−６ＰＧＳＴタンパク質およびヒトＩＧＦ−１Ｒ細胞質ドメインと融合したＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎペプチドに想到する読み取り枠が得られる。融合タンパク質を得るためには、Ｓｆ２１昆虫細胞（インビトロゲン（Invitrogen））を、バキュロウィルス説明マニュアル（ファーミンゲン）に記載の方法に従って、精製プラスミド２μｇおよびウィルスＤＮＡ１μｇと共トランスフェクションする（バクロゴールド（BaculoGold；商標名）トランスフェクションキット、ファーミンゲン。培地（ＴＮＭ−ＦＨグレース（TNM-FH Grace）培地−ファーミンゲン）１２ｍＬ中にて、単層培養で６×１０^６個のＳｆ２１に対して、共トランスフェクションウィルス６００μＬを用いて、ウィルスの第１の増幅を行う。３日後、培地を回収し、遠心し、無菌試験管に移し入れる。培地４０ｍＬで希釈した３×１０^７個の細胞に対して、２ｍＬを用いて同じ方法で第２の増幅を行う。ウィルスの第３の増幅のためには、培地４０ｍＬで希釈した細胞３×１０^７個当たりに、第２回からの上清１ｍＬを用いる。

振盪しながら２７℃で６５時間にわたり、ウィルス／１×１０^９昆虫細胞（ＭＯＩ＝１．５）１４ｍＬで感染させたＨ５昆虫細胞で、タンパク質発現を行う。１２００×ｇで１０分間遠心することで、細胞を回収する。

タンパク質精製
細胞を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、２０ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．２％ＣＨＡＰＳ、２０％グリセリン、１ｍＭＯＶＡ、「完全」プロテアーゼ阻害薬カクテル（１錠剤／５０ｍＬ緩衝液；Roche Diagnostics, Milan, Italy）に再懸濁させ、ガウリン（Gaulin）ホモジナイザー（Niro Soavi, Italy）での液体押し出しによって溶解させた。得られた溶解物を１４０００×ｇで４５分間遠心し、上清をグルタチオン・セファロース（Amersham Biosciences）１０ｍＬを含むカラムに負荷した。カラムを、最初に５カラム容量についてはＰＢＳ緩衝液で、次に５カラム容量について１００ｍＭＴｒｉｓｐＨ８．０、２０％グリセリンで洗浄し、最後に１０ｍＭグルタチオンの１００ｍＭＴｒｉｓｐＨ８．０、２０％グリセリン溶液で溶離した。１０ｍＬずつの分画を回収し、タンパク質豊富な分画を集めた。代表的には、１×１０^９個の細胞から融合タンパク質２０ｍｇを回収し、これは代表的にはＳＤＳ−ＰＡＧＥと次にクマシー染色で純度＞８５％と判定された。精製タンパク質を−８０℃で保存してから、それを生化学アッセイで用いた。

ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性の阻害薬についての生化学アッセイ
推定キナーゼ阻害薬の阻害薬活性および選択化合物の効力を、トランスリン酸化アッセイを用いて求めた。^３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（γリン酸標識、レディビュー（Redivue；商標名）コード番号ＡＨ９９６８、１０００〜３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham Biosciences Piscataway, NJ, USA）でトレースされるＡＴＰ、至適な補因子および試験化合物の存在下に、適切な緩衝液条件で、キナーゼとともに特異的基質をインキュベートした。

リン酸化反応終了後、９８％より高い冷および放射活性ＡＴＰを、過剰のダウエックス（Dowex）イオン交換樹脂によって捕捉した。重量によって、樹脂を反応ウェルンの底に沈降させた。次に、基質ペプチドを含む上清を抜き取り、カウンティングプレートに移し入れ、放射能（ペプチド中に組み込まれたリン酸に相当）をβ−カウンティングによって評価した。

試薬／アッセイ条件
ｉ．ダウエックス樹脂の準備
湿樹脂５００ｇ（ＳＩＧＭＡ、特注製造されたダウエックス樹脂１×８２００〜４００メッシュ、２．５ｋｇ）を量り取り、１５０ｍＭギ酸ナトリウム（ｐＨ３．００）で希釈して２リットルとした。樹脂を数時間沈降させ、上清を廃棄した。この洗浄手順を、２日間かけて３回繰り返した。最後に、樹脂を沈降させ、上清を廃棄し、２倍容量（樹脂容量に関して）の１５０ｍＭギ酸ナトリウム緩衝液を加えた。最終ｐＨは約３．０であった。洗浄した樹脂を４℃に維持してから使用に供し、１週間より長く安定であった。

ｉｉ．キナーゼ緩衝液（ＫＢ）
キナーゼ緩衝液を、３ｍＭＭｎＣｌ_２、１ｍＭＤＴＴ、３μＭＮａ_３ＶＯ_４および０．２ｍｇ／ｍＬＢＳＡを含む５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）から構成した。３ＸＫＢはＫＢと同じ組成およびｐＨの緩衝液であるが、各成分の濃度は３回である。

ｉｉｉ．酵素前活性化および３Ｘ酵素ミックスの調製
キナーゼ阻害アッセイを開始する前に、ＩＧＦ−１Ｒをリン酸化して、反応速度を直線化した。これを行うため、所望の総量の酵素を、１００μＭＡＴＰを含むＫＢ中３６０ｎＭの酵素濃度で調製し、この調製物を２８℃で３０分間インキュベートした。この前活性化酵素を３ＸＫＢで２０倍希釈することで、３Ｘ酵素ミックスを得た。

ｉｖ．アッセイ条件
６μＭＡＴＰ、１ｎＭ ^３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび１０μＭ基質、ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧＧＧＧＧＫ−ビオチンの配列を有するカルボキシ末端ビオチン化ペプチドの存在下に、最終酵素濃度６ｎＭでキナーゼアッセイを行った。ペプチドは、アメリカン・ペプチド社（American Peptide Company, Inc., Sunnyvale, CA, USA）からペプチド純度＞９５％のバッチで得た。

自動化ダウエックスアッセイ
ａ）７μＬ／ウェルの３Ｘ酵素ミックス（１８ｎＭ前活性化酵素の３Ｘキナーゼ緩衝液溶液）、
ｂ）７μＬ／ウェルの３Ｘ基質／ＡＴＰミックス（３０μＭ基質、１８μＭＡＴＰ、３ｎＭ ^３３Ｐ−Ｙ−ＡＴＰの２回蒸留水（ｄｄＨ_２Ｏ）溶液）、
ｃ）ｄｄＨ_２Ｏ−３％ＤＭＳＯで希釈した７μＬ／ウェル３Ｘ試験化合物
からなる総最終容量２１μＬで試験反応を行った。

化合物希釈およびアッセイ法について下記で報告
ｉ．化合物の希釈
１０ｍＭの試験化合物の１００％ＤＭＳＯ原液を、９６ウェルの１２×８形式のマイクロタイタープレートに分配した。阻害％試験の場合、１ｍＭ、１００μＭおよび１０μＭの希釈プレートを１００％ＤＭＳＯ中で準備し、ｄｄＨ_２Ｏ、３％ＤＭＳＯで３Ｘ最終所望濃度（３０、３および０．３μＭ）に希釈した。マルチメク（Multimek）９６（Beckman Coulter, Inc． 4300N, Harbor Boulevard, P. O. Box 3100 Fullerton, CA92834-3100USA）を用いて、化合物を試験プレートにピペットで入れた。

ＩＣ_５０測定の場合、出発の３０μＭ化合物の３％ＤＭＳＯ溶液を、１ｍＭ／１００％ＤＭＳＯ原液から得た。これらの３０μＭ出発溶液を用いて、ｄｄＨ_２０、３％ＤＭＳＯ中のさらなる９連続１／３希釈液を調製することで、３Ｘ最終アッセイ濃度での１０点希釈曲線を得た。連続希釈は、バイオメク（Biomek）２０００（Beckman Coulter）システムを用いて９６ウェルプレートで実施した。７化合物／プレートの希釈曲線を得て、各プレートには、スタウロスポリンの１０点希釈曲線ならびにいくつかの陰性および陽性対照ウェルも含めた。

ｉｉ．アッセイ法
各試験化合物希釈液（または対照）のＨ_２Ｏ、３％ＤＭＳＯ溶液７μＬを、３８４ウェルＶ型底アッセイプレートの各ウェルにピペットで入れ、次にそのプレートを、アッセイ操作を完了するのに十分な３Ｘ酵素ミックスおよび３ＸＡＴＰミックス（３Ｘ）が入った貯留部を有して準備されたアッセイ開始用の１個の３８４先端ピペッティングヘッドと樹脂分配用の１個の９６先端ヘッドを取り付けたプレートトラック（PlateTrak）１２自動化ステーション（Perkin Elmer, 45 William Street Wellesley, MA 02481-4078, USA）に移し入れた。アッセイ開始時に、液体取り扱いシステムで、ＡＴＰミックス７μＬを吸引し、先端内の空隙（５μＬ）に入れ、３Ｘ酵素ミックス７μＬを吸引する。反応を開始するため、先端内容物を、すでに試験化合物７μＬ（３Ｘ所望最終濃度）の入った試験ウェルに分配し、次に混合サイクルを３回行って、全ての反応成分について所望の最終濃度を回復させた。

プレートを室温で６０分間インキュベートし、ダウエックス樹脂懸濁液７０μＬを反応ミックスにピペットで入れることで反応停止し、次に混合サイクルを３回行った。反応停止後、プレートを１時間休止させて、ＡＴＰ取り込みを最大とした。この時点で、上清２０μＬを各ウェルから７０μＬ／ウェルのマイクロシンチ（Microscint）４０（Perkin Elmer）を含む３８４−オプティプレート（384-Optiplate, Perkin Elmer）のウェルに移し入れた。５分間の軌道振盪後、プレートをパーキンエルマーのトップカウント（Top Count）放射能カウンタで、プレートの読み取りを行った。

ｉｉｉ．データ解析
特注版の「アッセイ・エクスプローラ（Assay Explorer）」ソフトウェアパッケージ（Elsevier MDL, San Leandro, CA 94577）を用いてデータを解析した。単一化合物濃度の場合、阻害薬活性は代表的には、阻害薬がない場合に得られる酵素の総活性と比較した、化合物の存在下で得られた阻害％として表した。所望の阻害を示す化合物についてはさらに解析を行って、ＩＣ_５０計算によって阻害薬の抗力を調べた。この場合、阻害薬の連続希釈を用いて得られた阻害データを、下記等式を用いる非線形回帰によって適合させた。

式中、ｖ_ｂは基底線速度であり、ｖは観察された反応速度であり、ｖ_０は阻害薬非存在下での速度であり、［Ｉ］は阻害薬濃度である。

ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性の阻害薬についての細胞に基づくアッセイ
ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞におけるＩＧＦ−１刺激後の受容体リン酸化のウェスタンブロット分析
Ｅ−ＭＥＭ培地（ＭＥＭ＋アールの（Earle′s）ＢＳＳ＋２ｍＭグルタミン＋０．１ｍＭ非必須アミノ酸）＋１０％ＦＣＳ中細胞２×１０^５個／ウェルで、ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−２２）を１２ウェルの組織培養プレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対湿度で終夜インキュベートした。次に、Ｅ−ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳをＥ−ＭＥＭ＋０．１％ＢＳＡに置き換え、終夜インキュベートすることで、細胞を飢餓状態とした。このインキュベーション後、ウェルを所望濃度の化合物で３７℃にて１時間処理し、次に１０ｎＭ組換えヒトＩＧＦ−１（Invitrogen, Carlsbad, CA, USA）で３７℃にて１０分間刺激した。次に、細胞をＰＢＳで洗浄し、１００μＬ／ウェル細胞溶解物緩衝液（Ｍ−ＰＥＲ哺乳動物タンパク質抽出試薬［製品＃７８５０１、Pierce, Rockford, IL, USA］＋１０ｍＭＥＤＴＡ＋プロテアーゼ阻害薬カクテル［シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）製品＃Ｐ８３４０］＋ホスファターゼ阻害薬カクテル［シグマ−アルドリッチ製品＃Ｐ２８５０＋＃Ｐ５７２６］）中で溶解させた。細胞溶解物を１００００×ｇで５分間遠心することで透明化し、１０μｇ／列の透明化溶解物タンパク質を、ＮｕＰＡＧＥゲル（ＮｕＰＡＧＥ４〜１２％１０列ビス−Ｔｒｉｓゲル、Invitrogen）でＭＯＰＳ展開緩衝液を用いて処理し、ＭｉｎｉＰＲＯＴＥＡＮＩＩチャンバー（Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA）を用いてハイボンド（Hybond）−ＥＣＬニトロセルロースフィルター（Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK）上に移動させた。移動したタンパク質を有するフィルターを、遮断緩衝液（ＴＢＳ＋５％ＢＳＡ＋０．１５％Ｔｗｅｅｎ２０）中で１時間インキュベートし、リン酸化ＩＧＦ−１Ｒ検出用の１／１０００ウサギ抗ホスホＩＧＦ−１ＲＴｙｒ１１３１／ＩｎｓＲＴｙｒ１１４６抗体（製品＃３０２１、Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA）または総ＩＧＦ−１Ｒβ鎖検出用のウサギＩＧＦ−Ｉｒβ（Ｈ−６０）抗体（製品＃ｓｃ−９０３８、Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA, USA）の１／１０００希釈液を含む同じ緩衝液中で２時間プロービングした。いずれの場合も、フィルターを、ＴＢＳ＋０．１５％Ｔｗｅｅｎ２０をいくつか変えてそれで３０分間洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギＩｇＧ（Amersham、製品＃ＮＡ９３４）の１／５０００希釈液を含む洗浄緩衝液中で１時間インキュベートし、再度洗浄し、製造者の推奨法に従って、ＥＣＬ化学発光システム（Amersham）を用いて現像を行った。別段の断りがない限り、使用した試薬は、シグマ−アルドリッチ（St. Louis, MO, USA）からのものであった。

初代ヒト線維芽細胞における増殖因子誘発Ｓ６リボソームタンパク質リン酸化
正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の増殖因子刺激に応答したＳ６リボソームタンパク質のリン酸化を用いて、細胞でのＩＧＦ−１誘発シグナル伝達阻害における化合物の効力およびＥＧＦおよびＰＤＧＦ刺激に対する選択性を評価した。プロモセル（PromoCell, Heidelberg, Germany）から得たＮＨＤＦ細胞を、完全線維芽細胞増殖培地（プロモセル）中にて５％ＣＯ_２を含む加湿雰囲気下にて３７℃に維持した。アッセイには、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む血清を含まない培地中にて細胞５０００個／ウェルの密度で３８４ウェル組織培養プレート（透明で平底の黒色プレート；Matrix Technologies Inc., Hudson, NH, USA）にＮＨＤＦを接種し、５日間インキュベートした。飢餓細胞を所望の用量の化合物で１時間処理し、１０ｎＭＩＧＦ−１（Invitrogen Corp., CA. USA）、１０ｎＭＥＧＦ（Gibco BRL, USA）または１ｎＭＰＤＧＦ−Ｂ／Ｂ（Roche Diagnostics GmbH, Germany）のいずれかでさらに２時間刺激した。次に、細胞をＰＢＳ／３．７％パラホルムアルデヒド中にて室温で２０分間固定し、ＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ／０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で１５分間透過化処理した。次に、ウェルをＰＢＳ／１％無脂肪乾燥ミルク（Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA）で１時間にわたって飽和させ、ＰＢＳ／１％ミルク／０．３％Ｔｗｅｅｎ２０で１／２００希釈した抗−ホスホ−Ｓ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）抗体（Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA、カタログ番号＃２２１１）によって、３７℃で１時間プロービングした。次に、ウェルをＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ／１％ミルク／０．３％Ｔｗｅｅｎ２０＋１μｇ／ｍＬＤＡＰＩ（４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）＋１／５００ヤギ抗ウサギＣｙ５（商標名）結合二次抗体（Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK）とともに、３７℃で１時間インキュベートした。次に、ウェルをＰＢＳで２回洗浄し、各ウェルでＰＢＳ４０μＬを放置して、免疫蛍光分析を行った。ＤＡＰＩおよびＣｙ５（商標名）チャンネルにおける蛍光画像を自動的に取得し、保存し、セロミクス・アレイ・スキャン（Cellomics Array Scan（商標名）ＩＶ装置（Cellomics, Pittsburgh, USA）を用いて解析した。セロミクス細胞傷害性アルゴリズムを用いて、１０視野／ウェルで各細胞についてホスホ−Ｓ６（Ｃｙ５（商標名）シグナルパラメータ：「ミーン・リソ・マス−ｐＨ（Mean Lyso Mass-pH）」）関連の細胞質蛍光を定量し、最後に平均母集団値として表した。別段の断りがない限り、試薬は、シグマ−アルドリッチ（St. Louis, MO, USA）から得た。

オーロラ−２キナーゼ活性阻害薬についての生化学アッセイ
イン・ビトロキナーゼ阻害アッセイを、ＩＧＦ−１Ｒについて記載の方法と同様にして行った。ＩＧＦ−１Ｒと異なり、オーロラ−２酵素は前活性化する必要がない。

ｉ．オーロラ−２用のキナーゼ緩衝液（ＫＢ）
キナーゼ緩衝液を、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭＭｎＣｌ_２、１ｍＭＴＴ、３μＭＮａ_３ＶＯ_４および０．２ｍｇ／ｍＬＢＳＡから構成した。

ｉｉ．オーロラ−２用のアッセイ条件（最終濃度）
酵素濃度２．５ｎＭ、１０μＭＡＴＰ、１ｎＭ ^３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび８μＭの４ＬＲＲＷＳＬＧの繰り返しからなる基質でキナーゼアッセイを行った。

オーロラ−２キナーゼ活性の阻害薬についてのイン・ビトロ細胞増殖アッセイ
ヒト大腸癌細胞系ＨＣＴ−１１６を、１０％ＦＣＳ（EuroClone, Italy）２ｍＭＬ−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＦ１２培地（Gibco）を用いて２４ウェルプレート（Costar）で細胞５０００個／ｃｍ^２で接種し、３７℃、５％ＣＯ_２および９６％相対湿度に維持した。翌日、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から出発して、化合物の適切な希釈液５ｍＬでプレートを処理した。各プレートには、２つの未処理対照ウェルを含めた。７２時間の処理後、培地を抜き取り、０．０５％（重量／体積）トリプシン、０，０２％（重量／体積）ＥＤＴＡ（Gibco）０．５ｍＬを用いて各ウェルから細胞を脱着させた。サンプルをイソトン（Isoton, Coulter）９．５ｍＬで希釈し、マルチサイザー（Multisizer）３細胞カウンタ（Beckman Coulter）を用いてカウンティングした。データを、対照ウェルのパーセントとして評価した。
ＣＴＲの％＝（処理−ブランク）／（対照−ブランク）

マイクロソフト・エクセルＳ字曲線適合を用いるＬＳＷ／データ解析によって、ＩＣ_５０値を計算した。

個々の化合物についての生化学データおよび細胞に基づくアッセイデータを表−１に報告する。

同じ化合物について、ＭＣＦ−７細胞でのＩＧＦ１誘発ＩＧＦ１Ｒリン酸化の阻害を調べ、結果を図１に示してある。

本発明の化合物は、単一薬剤として、あるいは公知の抗癌治療との組み合わせで投与することができ、その組み合わせの例には、例えば抗ホルモン薬（抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤およびアロマターゼ阻害薬など）、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、微小管を標的とする薬剤、プラチン系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷または挿入剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害薬、他の血管新生阻害剤、キネシン類の阻害薬、治療用のモノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬および低酸素応答の阻害薬などと組み合わせた放射線療法または化学療法がある。

固定用量として製剤する場合、そのような組み合わせ製品は、下記で記載の用量範囲内の本発明の化合物および承認されている用量範囲内の他の医薬活性剤を用いる。

組み合わせ製剤が不適切である場合は、式（Ｉ）の化合物を公知の抗癌剤と順次用いることができる。

哺乳動物、例えばヒトに投与する上で好適な本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路によって投与することができ、用量レベルは患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路によって決まる。例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に用いられる好適な用量は、１日１〜５回で約１０〜約５００ｍｇ／投与の範囲であることができる。本発明の化合物は、各種投与形態で、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、液体溶液または懸濁液の形で経口で；坐剤の形で直腸投与で；筋肉投与または静脈および／またはクモ膜下および／または脊髄内の注射もしくは注入のような非経口投与で投与することができる。

本発明は、担体または希釈剤であることができる製薬上許容される賦形剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む医薬組成物をも包含するものである。本発明の化合物を含む医薬組成物は通常、従来の方法に従って製造され、好適な医薬形態で投与される。

例えば、固体経口製剤は、活性化合物とともに、例えば乳糖、ブドウ糖、サッカロース、ショ糖、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール類などの潤滑剤；デンプン類、アラビアガム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；発泡混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸塩などの湿展剤；ならびに通常は医薬製剤で用いられる無毒性で薬理的に不活性な物質を含むことができる。これらの医薬製剤は、公知の方法で、例えば混和、造粒、打錠、糖コーティングまたはフィルムコーティングなどのプロセスによって製造することができる。

経口投与用の液体分散液は、例えばシロップ、乳濁液および懸濁液であることができる。

１例として、シロップは、担体として、サッカロースまたはグリセリンおよび／またはマニトールおよびソルビトールとともにサッカロースを含むことができる。懸濁液および乳濁液は、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含むことができる。

筋肉注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物とともに、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（プロピレングリコールなど）ならびに所望に応じて好適な量のリドカイン塩酸塩などの製薬上許容される担体を含むことができる。

静脈注射もしくは注入用の液剤は、担体として、無菌水を含むことができるか、好ましくはそれは無菌で水系の等張性生理食塩水溶液の形態であることができ、あるいはそれは担体としてプロピレングリコールを含むことができる。

坐剤は、活性化合物とともに、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンなどの製薬上許容される担体を含むことができる。

本発明をさらに良好に説明することを目的として、下記に実施例を示すが、これら実施例は本発明を限定するものではない。

図面の簡単な説明
図１は、式（Ｉ）の化合物（例えば化合物１、１１および９０）による、１０ｎＭＩＧＦ１で刺激されたＭＣＦ−７飢餓細胞でのＩＧＦ１Ｒ自己リン酸化の阻害を示す図である。

飢餓ＭＣＦ−７細胞を１０ｎＭＩＧＦ１で処理することで、リン酸化ＩＧＦ１Ｒ（ｐＩＧＦ１Ｒ）の比較的強い帯域の出現によって示される受容体自己リン酸化が誘発された。ＩＧＦ１による処理に先だって化合物１、１１および９０の濃度を上昇させながら、それらとともに細胞をインキュベートすることで、リン酸化ＩＧＦ１Ｒ（ｐＩＧＦ１Ｒ）の帯域消失によって示されるＩＧＦ１誘発ＩＧＦ１Ｒ自己リン酸化の阻害が生じた。

実験の部
一般的な精製および分析方法
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（メルク等級９３９５、６０Ａ）で行った。ＨＰＬＣは、９９６ウォーターズ（Waters）ＰＤＡ検出器を搭載したウォーターズ２７９０ＨＰＬＣシステムおよび電気スプレー（ＥＳＩ）イオン源を搭載したマイクロマス（Micromass）ＺＱ型単一四重極質量分析計を用いるウォーターズＸＴｅｒｒａＲＰ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラムで行った。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（ｐＨ５．５、酢酸−アセトニトリル９５：５）とし、移動相Ｂは水−アセトニトリル（５：９５）とした。８分以内での１０％から９０％Ｂの勾配を行い、９０％Ｂで２分間保持した。ＵＶ検出は２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで行った。流量１ｍＬ／分。注入容量１０μＬ。全体走査、質量範囲１００〜８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ｋＶであり；ソース温度は１２０℃であり；コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣｒ．ｔ．）は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍでの分数で示している。質量は、ｍ／ｚ比として示してある。

必要な場合には、化合物は、９９６ウォーターズＰＤＡ検出器およびマイクロマスＺＭＤ型単一四重極質量分析計、電子スプレーイオン化、陽性モードを搭載したウォーターズ分取ＨＰＬＣ６００を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラムまたはウォーターズＸＴｅｒｒａＲＰ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。移動相Ａは水−０．０１％トリフルオロ酢酸とし、移動相Ｂはアセトニトリルとした。８分以内での１０％から９０％Ｂの勾配を行い、９０％Ｂで２分間保持した。流量２０ｍＬ／分。別の形態では、移動相Ａを水−０．１％ＮＨ_３とし、移動相Ｂをアセトニトリルとした。８分以内での１０％から１００％Ｂの勾配を行い、１００％Ｂで２分間保持した。流量２０ｍＬ／分。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定は、５ｍｍ二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧバリアン（Varian）］を搭載した４００．４５ＭＨｚで動作するマーキュリー（Mercury）ＶＸ４００で行った。

４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸の製造
段階１
４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２当量、２３．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３当量、１．９８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を、室温で約２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。標題化合物を淡黄色油状（定量的）として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．４７、２．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．６６、５．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６６、８．１７、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）１．５１（ｓ、９Ｈ）。

段階２
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ピペラジン（１７ｍＬ）の溶液を、室温で約６時間攪拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、磁気撹拌下に約２０時間維持した。得られた固体を濾過し、水で十分に洗浄し、４０℃で真空乾燥した。標題化合物を、黄色固体（１６．４ｇ、収率９４％）として得て、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．６９（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ１＝８．９０Ｈｚ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。

同様の操作を行い、好適なアミンを用いて、下記の化合物を得た。

４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．７１（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ１＝８．７７Ｈｚ、Ｊ２＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。

４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．６９（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．６８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ１＝８．９０Ｈｚ、Ｊ２＝２．６８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。

段階３
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸塩酸塩の製造
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）および３７％ＨＣｌ（１００ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中混合物を、室温で約４時間攪拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで十分に洗浄し、４５℃で真空乾燥した。標題化合物を淡黄色固体として得て（１３．４５ｇ、収率８７．５％）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．２７（ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ１＝８．９０Ｈｚ、Ｊ２＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｂｓ、２Ｈ）、３．５５−３．０６（ｂｓ、６Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．９８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ１＝８．９１Ｈｚ、Ｊ２＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｍ、４Ｈ）。

４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ．（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．８１（ｂｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ１＝８．９０Ｈｚ、Ｊ２＝２．５８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、６Ｈ）。

３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイルクロライド塩酸塩の製造
段階１
３−ピロリジン−１−イルメチル−安息香酸メチルエステルの製造
ピロリジン（７．３ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬに投入し、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物を黄色油状物として得た（１．８５ｇ）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）。

段階２
３−ピロリジン−１−イルメチル−安息香酸塩酸塩の製造
３−ピロリジン−１−イルメチル−安息香酸メチルエステル（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の２５％塩酸水溶液（１５ｍＬ）中溶液を、９０℃で４時間攪拌した。溶媒留去して標題化合物を褐色油状物として得て（定量的）、それをそのまま次の段階で用いた。

段階３
３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイルクロライド塩酸塩の製造
３−ピロリジン−１−イルメチル−安息香酸塩酸塩（８５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン懸濁液を、塩化チオニル２．５５ｍＬ（３５ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温で２時間攪拌した。そうして得られた溶液を溶媒留去して乾固させ、残留物を脱水トルエンに懸濁させ、溶媒留去して乾固させ、真空乾燥して、標題化合物を淡褐色固体として得た（定量的）。

６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル［（ＩＶ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］の製造
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸（１５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（５当量、１８．１ｍＬ、２４８．７ｍｍｏｌ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで８０℃にて１４時間処理した。減圧下に溶媒除去後、粗取得物を３−アミノ−６，６−ジメチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１６．１ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５当量、４３．４ｍＬ、２４８．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液を磁気撹拌下に８０℃に維持したものに少量ずつ加えた。反応混合物を８０℃で約６時間攪拌した。溶媒除去後、粗取得物を塩化メチレン（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させ、溶離液としてアセトンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を明黄色粉末として得た（１３．５ｇ、収率４７％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．７０、１０．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６８、７．６６（ｄ、Ｊ１＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ１＝８．７８Ｈｚ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７−４．３９（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．６３，１．６２（ｓ、６Ｈ）、１．４９、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３７、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）、回転異性体の混合物。

同様の操作を行い、好適なカルボン酸を用いて、以下の化合物も得た。

６，６−ジメチル−３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル［（ＩＶ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ１＝ニトロ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．９７、１０．９４（ｓ、１Ｈ）、８．２７、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．７６（ｍ、３Ｈ）、４．５５−４．４８、４．４６−４．３８（ｍ、４Ｈ）、１．６５、１．６３（ｓ、６Ｈ）、１．５０、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３５、１．３４（ｔ、３Ｈ）、回転異性体の混合物。

６，６−ジメチル−３−（４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル［（ＩＶ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝４−モルホリン−４−イル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６８、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．３６（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、１．６１、１．５９（ｓ、６Ｈ）、１．４７、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３４、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）、回転異性体の混合物。

３−（４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル［（ＩＶ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝４−ジメチルアミノ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．６５、１０．６２（ｂｓ、１Ｈ）、７．６７、７．６６（ｄ、Ｊ１＝８．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ１＝８．７０Ｈｚ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７−４．４１（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、６Ｈ）、１．６３、１．６１（ｓ、６Ｈ）、１．４９、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３７、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）、回転異性体の混合物。

３−（４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル［（ＩＶ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝メトキシ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８４、１０．８１（２ｂｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．３３（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、１．６４、１．６３（２ｂｓ、６Ｈ）、１．５１−１．４４（ｍ、９Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ、３Ｈ）。

３−（４−フルオロ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル［（ＩＶ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝フルオロ］
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４９２（ＭＨ^＋）。

３−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル［（ＩＶ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＣＨ、Ｅ＝ＣＲ２、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝フルオロ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δｐｐｍ、ＣＤＣｌ_３）：１１．３７（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、４，６９（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）。

６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル・２塩酸塩［（Ｖ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］の製造
４ＮＨＣｌの１，４−ジオキサン（４当量、１８．４ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）溶液を、６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１０．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に室温で加えた。攪拌を約３０時間続けた。溶媒除去後、粗取得物をジエチルエーテル（１００ｍＬで２回）で処理し、溶媒留去して乾固させた。ジエチルエーテルからの結晶化後に、標題化合物を黄色固体として得た（１０ｇ、定量的）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８８（ｓ、２Ｈ）、９．９４（ｂｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ１＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ１＝８．７８Ｈｚ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−４．４３（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

６，６−ジメチル−３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［（Ｖ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ１＝ニトロ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．０２、９．８４（ｂｓ、１Ｈ）、８．２８、８．２２（ｄｄ、Ｊ１＝８．１７Ｈｚ、Ｊ２＝０．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．０５Ｈｚ、Ｊ２＝７．４３Ｈｚ、Ｊ３＝０．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．１７Ｈｚ、Ｊ２＝８．０５Ｈｚ、Ｊ３＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ１＝７．４３Ｈｚ、Ｊ２＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、４，５８、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１、４．３１（ｓ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．４１、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）、回転異性体の混合物。

６，６−ジメチル−３−（４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［（Ｖ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝モルホリン−４−イル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ１＝８．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ２＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ１＝８．６６Ｈｚ、Ｊ２＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、１．３７−１．３２（ｍ、９Ｈ）。

３−（４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［（Ｖ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝ジメチルアミノ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．７８（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｂｓ、ＮＨ_２＋）、７．６７（ｄ、Ｊ１＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ１＝８．９０Ｈｚ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）。

３−（４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（Ｖ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝メトキシ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｂｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ１＝２．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

３−（４−フルオロ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［（Ｖ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝フルオロ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．１７（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｂｓ、ＮＨ_２＋）、８．１９（ｄｄ、Ｊ１＝８．７７Ｈｚ、Ｊ２＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｂｓ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）。

３−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［（Ｖ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＣＨ、Ｅ＝ＣＲ２、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝フルオロ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９，９（ｂｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｓ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］の製造
６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル・２塩酸塩（１０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６当量、１９．３ｍＬ、１１０．４ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライド（１当量、３．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。攪拌を４時間続けた。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させ、溶離液としてアセトンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄色固体として得た（９ｇ、収率６５％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ２＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ１＝９．０３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝ニトロ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ１＝８．１７Ｈｚ、Ｊ２＝０．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．０５Ｈｚ、Ｊ２＝７．４４Ｈｚ、Ｊ３＝０．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．１７Ｈｚ、Ｊ２＝８．０５Ｈｚ、Ｊ３＝１．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ１＝７．４４Ｈｚ、Ｊ２＝１．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、４．６２、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．５１、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．３７、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）、回転異性体の混合物。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−（４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝モルホリン−４−イル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ１＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ１＝８．７８Ｈｚ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝ジメチルアミノ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ１＝８．９０Ｈｚ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝メトキシ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ１＝２．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｂｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝フルオロ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ１＝８．６５Ｈｚ、Ｊ２＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ、３Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＣＨ、Ｅ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝ニトロ、Ｒ２＝フルオロ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ、３Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ）。

３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］の製造
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（１５当量、２０ｍＬ）、２ＮＨＣｌ（１３当量、１５ｍＬ）のＴＨＦ／水／エタノール（２：１．５：１．５、５０ｍＬ）懸濁液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２当量、０．５５ｇ）で処理した。反応混合物を７０℃で３時間攪拌し、濾過し、ＴＨＦ、次にエタノールで十分に洗浄し、溶媒留去して乾固させた。標題化合物をベージュ粉末（１．４ｇ、収率９３％）として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．６０、１０．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ１＝９．０２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｂｓ、ＮＨ_３＋）、６．３９（ｄｄ、Ｊ１＝９．０２Ｈｚ、Ｊ２＝２．３１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ２＝２．３１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．８１、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）、回転異性体の混合物。

３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ］の製造
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（８．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）シクロヘキセン（２０ｍＬ）のジオキサン（２００ｍＬ）懸濁液を、９０℃で加熱し、５％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を少量ずつ注意深く加えた。攪拌を９０℃で５時間続け、触媒をセライトで濾過し、パッドを温１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒留去後、粗取得物をヘキサン（１００ｍＬ）に懸濁させ、約３０分間攪拌し、濾過して、標題化合物をベージュ固体として得た（７．２ｇ、収率９５％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ１＝８．０５Ｈｚ、Ｊ２＝１．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．５４Ｈｚ、Ｊ２＝６．９５Ｈｚ、Ｊ３＝１．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ１＝８．５４Ｈｚ、Ｊ２＝０．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．０５Ｈｚ、Ｊ２＝６．９５Ｈｚ、Ｊ３＝０．８５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

３−（２−アミノ−４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ、Ｒ２＝モルホリン−４−イル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．５４（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ１＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ１＝９．０３Ｈｚ、Ｊ２＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ２＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）。

３−（２−アミノ−４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ、Ｒ２＝ジメチルアミノ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．６６（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ１＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ１＝９．０３Ｈｚ、Ｊ２＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ２＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、６Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）。

３−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ、Ｒ２＝メトキシ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｂｓ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ１＝２．５Ｈｚ、Ｊ２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｂｓ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

３−（２−アミノ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ、Ｒ２＝フルオロ］
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５３８（ＭＨ^＋）。

３−（２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＣＨ、Ｅ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ、Ｒ２＝フルオロ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ）。

１−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１２の製造

攪拌下に室温に維持した３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．３４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６当量、０．５４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）中混合物に１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロライド（３当量、０．２２５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロライド（５当量、０．４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２当量、２ｍＬ）を加え、攪拌を２０時間続けた。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、室温で２０時間にわたりトリエチルアミン（５ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）で処理した。溶媒除去後、混合物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール−３０％ＮＨ_４ＯＨ１００：１０：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．１４５ｇ、収率４２％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５６、１２．４６（ｂｓ、１Ｈ）、１２．２６（ｂｓ、１Ｈ）、１０．８７、１０．８３（ｂｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９５、７．８２（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８８、６．８４（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．７６、６．６８（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、４．６５、４．５５（ｂｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、ｂｓ、４Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７１、１．６６（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１０

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５４、１２．４４（ｓ、１Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）、１１．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．８５、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．６４（ｍ、２Ｈ）、６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．６４、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６８、１．６４（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

２−ベンゾイルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝ベンゾイルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物２２

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．８９、１２．６２（ｓ、１Ｈ）、１２．５９、１２．３３（ｓ、１Ｈ）、１０．９８、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ２＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、４Ｈ）、６．８５、６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７２、４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７０、１．６５（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

チオフェン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（チオフェン−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物２４

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．８１、１２．６０、１２．５７、１２．３１（４ｂｓ、２Ｈ）、１０．９３、１０．８８（２ｂｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ１＝４．９Ｈｚ、Ｊ２＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｂｔ、１Ｈ）、７．６１（ｂｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ１＝３．８Ｈｚ、Ｊ２＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３、６．７４（２ｂｄ、１Ｈ）、４．６９、４．５６（２ｂｓ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｂｔ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、４Ｈ）、１．７０、１．６６（２ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物３１

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１３．１１（ｂｓ、１Ｈ）、１２．２２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｂｓ、１Ｈ）、９．７５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７−７．６（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ１＝９．３Ｈｚ、Ｊ２＝２．１Ｈｚ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．０２（２ｂｓ、２Ｈ）、３．５７（２ｂｓ、２Ｈ）、３．２５−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）。

チアゾール−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（チアゾール−４−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物３４

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．８−１２．２（４ｂｓ、２Ｈ）、１０．８４、１０．７９（２ｂｓ、１Ｈ）、９．２１（ｂｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２、８．３９（２ｂｓ、１Ｈ）、７．９−７．７５（２ｂｄ、１Ｈ）、７．６６（ｂｔ、１Ｈ）、７．６１（ｂｄ、２Ｈ）、６．８４−６．７４（２ｂｄ、１Ｈ）、４．６６、４．５４（２ｂｓ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．７０、１．６５（２ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

３−メチル−チオフェン−１−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物３５

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５６、１２．３１（２ｂｓ、１Ｈ）、１２．１４、１２．０９（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．９２、１０．８５（２ｂｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｂｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｔ、１Ｈ）、７．６−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、４．６１、４．５３（２ｂｓ、２Ｈ）、３．３（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｂｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７０、１．６５（２ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

２−［（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（３−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）アミノ］、化合物６７

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５４（ｂｓ、１Ｈ）、１１．８４（ｂｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｂｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．４８（ｍ、６Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｂｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、ｂｓ、４Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、ｂｓ、１０Ｈ）。

テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１４４

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５１、１２．０４（ｓ、１Ｈ）、１２．１５、１１．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．７８、１０．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．８６、７．７３（ｄ、Ｊ１＝９．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、６．７７、６．６７（ｄ、ｂｓ、Ｊ１＝９．０２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０、４．５３（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ１＝８．６６Ｈｚ、Ｊ２＝５．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｍ、ｂｓ、４Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．６８、１．６４（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１

（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物２

テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物６

１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４７、１２．１３（２ｂｓ、１Ｈ）、１１．５６、１１．３５（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．７４、１０．７２（２ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０、７．６９（２ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、６．７３、６．６３（２ｄ、１Ｈ）、４．５５、４．４７（２ｂｓ、２Ｈ）、３．９０−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６４、１．５９（２ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）アミノ］、化合物５５

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６１、１２．２０（ｓ、１Ｈ）、１１．６９、１１．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．１４、１１．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．２４、７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．６５、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６５（ｍ、８Ｈ）、互変異体の混合物。

（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニル｝−アミド｛（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝［（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル］アミノ、Ｒ２＝メトキシ｝、化合物５６

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５６（ｂｓ、１Ｈ）、１２．２−１２．０（ｍ、２Ｈ）、１０．９３（ｂｓ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、６．９−６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６４、４．５６（２ｂｓ、２Ｈ）、３．８２（ｂｓ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．５５（ｍ、８Ｈ）、互変異体の混合物。

テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物７

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５２、１２．２２（ｓ、１Ｈ）、１１．６８、１１．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．８０、１０．７６（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８５、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．７６、６．６６（ｄ、ｂｓ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．２６（ｍ、６Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、ｂｓ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、１．６７−１．６３（ｍ、８Ｈ）、互変異体の混合物。

テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝ジメチルアミノ］、化合物６９

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５０、１２．１９（ｓ、１Ｈ）、１１．８７、１１．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．７０、１０．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｓ、１Ｈ）、７．８６、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．５０、６．４１（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、４．５９、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．００、２．９９（ｓ、６Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ、８Ｈ）、互変異体の混合物。

テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝モルホリン−４−イル］、化合物７０

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５４、１２．２４、１１．６８、１１．４６１０．８３、１０．８０（６ｂｓ、３Ｈ）、８．１５（ｂｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０、７．８８、７．７８、７．７６（２ｂｄ、１Ｈ）、７．６７（ｂｔ、１Ｈ）、７．６０（ｂｄ、２Ｈ）、６．８５−６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６１、４．５２（２ｂｓ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．９−１．６（ｍ、１０Ｈ）、互変異体の混合物。

５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物２３

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３６、１２．１３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．６３、１０．５６（ｂｓ、１Ｈ）、９．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、４．７１、４．５７（ｂｓ、２Ｈ）、３．９１−３．０１（ｍ、ｂｓ、８Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−フルオロ−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝フルオロ］、化合物３９

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６３、１２．３９（ｓ、１Ｈ）、１２．０６（ｓ、１Ｈ）、１１．９２、１１．８１（ｓ、１Ｈ）、１１．２６、１１．２０（ｓ、１Ｈ）、８．４３、８．４０（ｄ、Ｊ２＝２．６８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．０９、６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８２、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．６６、４．５４（ｓ、２Ｈ）、１．６９−１．６４（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝メトキシ］、化合物４０

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６２、１２．３４、１２．３０、１２．０６、１１．８７、１１．０７、１１．０３（７ｂｓ、４Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１−７．９（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｂｔ、１Ｈ）、７．６０（ｂｄ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、４．６８、４．６７（２ｂｓ、２Ｈ）、３．８６（ｂｓ、３Ｈ）、１．７２、１．６７（２ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝モルホリン−４−イル］、化合物５９

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５７、１２．４６、１２．２５（３ｂｓ、２Ｈ）、１０．９０、１０．８４（２ｂｓ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｍ、１Ｈ）、４．６６、４．５６（２ｂｓ、２Ｈ）、３．９４（ｂｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、４Ｈ）、１．７１、１．６６（２ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（５−ベンゼンスルホニル−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝フェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１０２

１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４９、１２．４４、１２．２１、１２．１６（４ｓ、２Ｈ）、１１．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．８１、１０．７７（２ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．６１（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．５３、４．４２（２ｓ、２Ｈ）、３．３（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｂｓ、３Ｈ）、１．６７、１．６１（２ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ］、化合物１４５

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６１、１２．２４（２ｂｓ、１Ｈ）、１１．５７（ｂｓ、１Ｈ）、１１．１４（ｂｓ、１Ｈ）、８．４９（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．６６、４．５８（２ｂｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、１．７３、１．６７（２ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］の製造
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）、オキサリルクロライド（５．８ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量、３．３ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物を溶離液としてヘキサン−酢酸エチル６：４を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（２．６ｇ、収率８８％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．８４（ｓ、１Ｈ）、１１．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、ｂｓ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、ｂｓ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ１＝８．０５Ｈｚ、Ｊ２＝１．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ、ｂｓ、Ｊ１＝８．２９Ｈｚ、Ｊ２＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ１＝４．０２Ｈｚ、Ｊ２＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄｄ、Ｊ１＝４．０２Ｈｚ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−｛４−モルホリン−４−イル−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝モルホリン−４−イル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．８８（ｓ、１Ｈ）、１１．７７（ｓ、１Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ２＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ１＝９．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ１＝９．０２Ｈｚ、Ｊ２＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．２４（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−｛４−ジメチルアミノ−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝ジメチルアミノ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．０９（ｂｓ、１Ｈ）、１１．８２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ２＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ１＝９．１５Ｈｚ、Ｊ２＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、６Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−｛２−フルオロ−６−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＣＨ、Ｅ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝フルオロ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ_３）：１１．９７（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｑ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−（２−｛［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾイルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル｛（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ１＝２．２０Ｈｚ、Ｊ２＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ１＝７．８０Ｈｚ、Ｊ２＝１．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ１＝３．２９Ｈｚ、Ｊ２＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｂｓ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−ジメチルアミノ−２−｛［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル｛（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ、Ｒ２＝ジメチルアミノ｝
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．７７（ｓ、１Ｈ）、１０．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ１＝９．０２Ｈｚ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−｛２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル［（ＶＩＩ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．７（ｂｓ、１Ｈ）、１０．９（ｂｓ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）。

１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］、化合物３６の製造

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３当量、０．８２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン−ＭｅＯＨ１：１（４０ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を溶離液として酢酸エチル−ヘキサン６：４を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（０．９２ｇ、収率９０％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６２、１２．３８（ｂｓ、１Ｈ）、１１．８５（ｂｓ、１Ｈ）、１１．７０、１１．４５（ｂｓ、１Ｈ）、１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５、７．８８（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８２、６．７６（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．２２（ｍ、１Ｈ）、４．６７、４．５５（ｂｓ、２Ｈ）、１．７（ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た：２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ］

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４７、１２．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｂｓ、１Ｈ）、６．７７（ｂｓ、１Ｈ）、６．５９−６．４３（ｂｓ、２Ｈ）、４．６２、４．５５（ｂｓ、２Ｈ）、１．６７、１．６４（ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ、Ｒ２＝モルホリン−４−イル］

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３５、１１．９６（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ、４Ｈ）、６．５４（ｂｓ、２Ｈ）、６．２２（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｂｓ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３７、１１．９９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｂｓ、１Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ、４Ｈ）、６．５５（ｂｓ、２Ｈ）、６．３０−６．１５（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、４．５６（ｂｓ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、ｂｓ、４Ｈ）、２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ、Ｒ２＝メトキシ］

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４１、１２．０３（２ｓ、１Ｈ）、１０．４０、１０．３７（２ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．５７（ｍ、４Ｈ）、６．７３、６．６７（２ｂｓ、２Ｈ）、６．３４−６．０９（ｍ、２Ｈ）、４．６１、４．５３（２ｂｓ、２Ｈ）、３．７５、３．７３（２ｓ、３Ｈ）、１．６７、１．６３（２ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ、Ｒ２＝ジメチルアミノ］

ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４９１（ＭＨ^＋）。

２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＣＨ、Ｅ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝アミノ、Ｒ２＝フルオロ］

ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４６６（ＭＨ^＋）。

１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］、化合物５８

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６４、１２．３８（ｓ、１Ｈ）、１１．６８、１１．４４（ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｂｓ、１Ｈ）、８．５２、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６、７．８２（ｄ、ｂｓ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．２４、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｂｓ、１Ｈ）、６．８８、６．８３（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．２６、６．１６（ｄｄ、Ｊ１＝３．６５Ｈｚ、Ｊ２＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９８、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．７１、１．６６（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝モルホリン−４−イル］、化合物３８

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５７、１２．４６（２ｓ、１Ｈ）、１２．２８、１２．２５（２ｓ、１Ｈ）、１１．７６（ｓ、１Ｈ）、１０．９０、１０．８６（２ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．９８、７．８４（２ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｍ、１Ｈ）、４．６７、４．５７（２ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、１．７１、１．６６（２ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝ジメチルアミノ］、化合物３７

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５９、１２．３７（ｂｓ、１Ｈ）、１２．５１、１２．２０（ｂｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ２＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２、７．８０（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７８、６．７３（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．４９、６．４３（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．６４、４．５５（ｂｓ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、６Ｈ）、１．６８、１．６５（ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＣＨ、Ｅ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝フルオロ］、化合物１２３

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．８４（ｓ、１Ｈ）、１１．１３（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｂｓ、２Ｈ）、１．７０（ｂｓ、６Ｈ）。

ピリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］、化合物７５

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６２、１２．４７（ｓ、１Ｈ）、１２．５９、１２．３９（ｓ、１Ｈ）、１１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．７２−８．６７（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｄｄｄ、Ｊ１＝７．６８Ｈｚ、Ｊ２＝２．０７Ｈｚ、Ｊ３＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．５３Ｈｚ、Ｊ２＝７．６８Ｈｚ、Ｊ３＝１．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０、７．８６（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．７３−７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．３２、７．２４（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、４．７５、４．５９（ｓ、２Ｈ）、１．７２、１．６７（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−Ｓ−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）アミノ］、化合物４６の製造

５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−（２−｛［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾイルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を１ＮＮａＯＨ（９ｍＬ）で６０℃にて８時間処理した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムおで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を溶離液として塩化メチレン−ＭｅＯＨ９５：５を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．６ｇ、収率７７％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６１、１２．３９（ｓ、１Ｈ）、１１．５０（ｓ、１Ｈ）、１１．４５（ｓ、１Ｈ）、１１．２９、１１．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ１＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２、７．８６（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．６７−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．２０、７．１２（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、４．６７、４．５４（ｓ、２Ｈ）、１．６９、１．６４（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝ジメチルアミノ］、化合物４７

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４０（ｂｓ、１Ｈ）、１２．２８（ｂｓ、１Ｈ）、１１．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．６７（ｂｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ２＝２．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、ｂｓ、Ｊ１＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）。

１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１１の製造

攪拌下に室温に維持した２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（０．４５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６当量、０．８６ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１５ｍＬ）中混合物に、１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニルクロライド（２．４当量、２ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、メタノール（１００ｍＬ）を加え、攪拌を７０時間続けた。混合物を溶媒留去して乾固させ、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かし、１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で処理し、室温で２０時間攪拌し、塩化メチレン−水１：１（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。溶離液として塩化メチレン−メタノール−３０％ＮＨ_４ＯＨ１００：１０：１を用いるシリカゲルで精製後に標題化合物を、ベージュ固体として得た（０．１５０ｇ、収率２９％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５３、１２．２４（ｓ、１Ｈ）、１２．２１、１２．０５（ｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｓ、１Ｈ）、１０．８０、１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３８、８．３７（ｂｓ、１Ｈ）、７．９０、７．７７（ｄ、Ｊ１＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７２、６．６３（ｄ、ｂｓ、Ｊ１＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１、６．４８（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、４．６５、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６８、１．６３（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１４の製造

攪拌下に室温に維持した１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４当量、０．７６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７当量、１．３ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４．１５当量、０．２７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（４．１５当量、０．１８６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後、３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．３５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を６時間続けた。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた暗褐色油状物を室温で２０時間にわたり４ＮＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で処理し、溶媒留去し、トリエチルアミン（５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）を加え、約４時間攪拌した。溶媒除去後、粗取得物を溶離液として塩化メチレン−メタノール−３０％ＮＨ_４ＯＨ１００：１０：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（０．０９ｇ、収率２６％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６１（ｓ、１Ｈ）、１２．４８（ｓ、１Ｈ）、１２．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．７６−７．５６（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、４．６２、４．５２（ｂｓ、２Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．６４（ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）アミノ］、化合物５７

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６７、１２．３８（ｓ、１Ｈ）、１２．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．６２、１１．５９（ｓ、１Ｈ）、１１．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６５、８．６０（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．５２（ｍ、７Ｈ）、７．２２、７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．６７、４．５３（ｓ、２Ｈ）、１．６９、１．６４（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

ピペリジン−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（ピペリジン−３−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物４の製造

攪拌下に室温に維持した３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０当量、０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）に、Ｎ−ＦＭＯＣ−ピペリジン−３−カルボニルクロライド（５当量、０．８５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。２０時間後、ピペリジン（５ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、攪拌を室温で７０時間続けた。溶媒留去後、粗取得物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール−３０％ＮＨ_４ＯＨ１００：１０：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．１２６ｇ、４１％収率）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４１（ｂｓ、１Ｈ）、１１．５９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．７８（ｂｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ２＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９、７．７０（ｄ、ｂｓ、Ｊ１＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、４．５９、４．５５（ｂｓ、２Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、８Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

ピペリジン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（ピペリジン−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物３

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４８、１２．３６（ｂｓ、１Ｈ）、１２．１０、１１．８９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．７２（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ２＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、６．８４、６．６９（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、４．６５、４．４１（ｂｓ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｍ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、ｂｓ、７Ｈ）、１．５０−１．２９（ｍ、４Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝２−メチルアミノ−アセチルアミノ］、化合物１４６

ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５１９（ＭＨ^＋）。

（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（Ｓ）−（ピロリジン−２−カルボニル）アミノ］、化合物１４７

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５６、１２．２３（２ｂｓ、１Ｈ）、１１．６７（ｂｓ、１Ｈ）、１１．０６（ｂｓ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．５８（ｍ、８Ｈ）、互変異体の混合物。

（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニル｝−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（Ｓ）−（ピロリジン−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝メトキシ］、化合物１４８

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５４、１２．１２（２ｂｓ、２Ｈ）、１０．９０（ｂｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．６５（ｍ、２Ｈ）、４．７１−４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．５５（ｍ、８Ｈ）、互変異体の混合物。

ピリジン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（ピリジン−２−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１９の製造

磁気撹拌下に０℃で維持したピコリン酸（４当量、０．３１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６当量、１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４当量、０．３１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（４当量、０．２１３ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．４２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、攪拌を４時間続けた。溶媒留去後、混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させ、室温で２０時間にわたりトリエチルアミン（５ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）で処理した。溶媒除去後、粗取得物を溶離液として塩化メチレン−メタノール−３０％ＮＨ_４ＯＨ１００：１０：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。そうして得られた固体をメタノール（５ｍＬ）と次にジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（０．１２０ｇ、収率２９％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１３．１９、１３．０６（ｓ、１Ｈ）、１２．５１、１２．１８（ｓ、１Ｈ）、１０．８３、１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．１７、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．４１Ｈｚ、Ｊ２＝７．６８Ｈｚ、Ｊ３＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．８２、６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．７０、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．６９、１．６４（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

Ｎ−［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（ピリジン−４−カルボニル）アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物２１

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１３．０−１２．２（４ｂｓ、２Ｈ）、１０．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．８４（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｂｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．５５（ｍ、３Ｈ）、６．９０−６．７５（２ｂｓ、１Ｈ）、４．７５−４．５０（２ｂｓ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝メトキシ］、化合物８１の製造

２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシテトラメチルアンモニウム（４１３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合物に、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（０．１１６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、溶離液として塩化メチレン−酢酸エチル１／１を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５８ｍｇ）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４４、１２．１５（２ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｂｓ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．５７（ｍ、４Ｈ）、６．３１−６．１４（ｍ、２Ｈ）、４．５７、４．５０（２ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８１、３．７９（２ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６８、１．６３（２ｓ、６Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物９５

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３９、１２．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．７０−７．５８（ｍ、ｂｓ、４Ｈ）、６．２４（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．１２（ｂｓ、１Ｈ）、４．５６、４．５１（ｂｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、１．６６、１．６４（ｂｓ、６Ｈ）、１．３９（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝モルホリン−４−イル］、化合物８０

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４０、１２．１０（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６０（ｍ、ｂｓ、４Ｈ）、６．２８、６．１８（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．１４（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、４．５６、４．５０（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、５Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、１．６７、１．６３（ｂｓ、６Ｈ）、１．４１（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ］、化合物７８

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５０、１２．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．７１、１０．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５９、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｂｓ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６９、１．６４（ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝ジメチルアミノ］、化合物７９

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３６、１２．０５（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．１−６．０（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｂｓ、６Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＣＨ、Ｅ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝フルオロ］、化合物１２４

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５１、１２．３２（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．８９、１０．７６（２ｂｓ、１Ｈ）、７．７１−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．５２−６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、４．６３、４．５２（２ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６９、１．６５（２ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−イソブチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝イソブチルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物９０

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、１０．３７（ｂｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ１＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ１＝９．０３Ｈｚ、Ｊ２＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ２＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、ｂｓ、６Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ、６Ｈ）。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（フラン−２−イルメチル）−アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物９３

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｂｓ、１Ｈ）、８．３６（ｂｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ１＝９．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ１＝３．１７Ｈｚ、Ｊ２＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、ｂｓ、Ｊ１＝３．１７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、ｂｓ、Ｊ１＝９．０２Ｈｚ、Ｊ２＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ２＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物９４

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４０、１２．０４（ｂｓ、１Ｈ）、１１．９３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３８、１０．３２（ｂｓ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｂｓ、１Ｈ）、６．８４（ｂｓ、１Ｈ）、６．３１−６．１４（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、４．５５（ｂｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝Ｊ＝５．３７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

２−ベンジルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝ベンジルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物９６

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４０、１２．０５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｂｓ、１Ｈ）、８．４９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７３−７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．０４（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、４．４４、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、ｂｓ、４Ｈ）、２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物９９

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３９、１２．０５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３３、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、９．３５、９．３０（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９−６．０３（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、４．５５、４．５０（ｂｓ、２Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６７、１．６２（ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１０１

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４０、１２．０３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２９、９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、７．６９−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、ｂｓ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、ｂｓ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．３６−６．１０（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、４．５８−４．５０（ｂｓ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．６１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、ｂｓ、４Ｈ）、２．４１（ｍ、ｂｓ、４Ｈ）、２．２３、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物９７

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３５、１２．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５０（ｍ、４Ｈ）、６．２６−６．０９（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４８（ｍ、８Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１００

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．５７（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、ｂｓ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．５６、３．１３−２．７３（ｍ、ｂｓ、９Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．２８（ｍ、ｂｓ、１０Ｈ）。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ、Ｒ２＝モルホリン−４−イル］、化合物８７

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．９０（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．５８（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、ｂｓ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．２０−２．８７（ｍ、ｂｓ、７Ｈ）、２．７８（ｍ、ｂｓ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、ｂｓ、８Ｈ）、１．３１（ｍ、ｂｓ、１Ｈ）。

Ｎ−［５−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝２−フルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１０９

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３８、１２．０６（２ｓ、１Ｈ）、１０．３５，１０．３０（２ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．３３−６．０７（ｍ、２Ｈ）、４．６４−４．５９（２ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６１，１．５５（２ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジクロロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１１０

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｂｓ、２Ｈ）、４．０８−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．２−３．０（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｂｓ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−［５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３−クロロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１１１

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３９、１２．０６（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、６．３１−６．１５（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、４．５１、４．４５（２ｂｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｂｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６７、１．６３（２ｂｓ、６Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝２，６−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１１３

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３９、１２．０６（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．３７、１０．３２（２ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、６．３１−６．１５（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｍ、１Ｈ）、４．６９、４．６４（２ｂｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６２、１．５９（２ｂｓ、６Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（チオフェン−２−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝チオフェン−２−イル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１１２

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３９、１２．０６（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．３２−６．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｂｓ、６Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３−メトキシフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１１５

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３６、１２．０４（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．１５（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、４．４８、４．４１（２ｂｓ、２Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６９、１．６３（２ｂｓ、６Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［６，６−ジメチル−５−（ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝ピリジン−３−イル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１１４

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．３９、１２．０６（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）、９．０５（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．５２（ｍ、２Ｈ）、６．３２−６．１５（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、４．５４、４．４８（２ｂｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６６、１．６３（２ｂｓ、６Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３−フルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１０４

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４３、１２．０８（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．３９、１０．３４（２ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、８Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｂｓ、６Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（ピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（ピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］、化合物８８の製造

２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、５当量）、３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３当量）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加え、混合物をさらに５時間攪拌し、減圧下に濃縮し、２ＮＮａＯＨで塩基性とし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去後、粗取得物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール−３０％ＮＨ_４ＯＨ１００：１０：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４３（ｂｓ、１Ｈ）、１２．７２（ｂｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、ｂｓ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｂｓ、２Ｈ）、３．２２−３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．１９（ｍ、ｂｓ、１０Ｈ）。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］、化合物７６

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８０（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｂｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ１＝７．９２Ｈｚ、Ｊ２＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．９０Ｈｚ、Ｊ２＝７．０８Ｈｚ、Ｊ２＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、ｂｓ、Ｊ１＝７．９２Ｈｚ、Ｊ２＝７．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、７Ｈ）。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−２−［（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ、Ｒ２＝モルホリン−４−イル］、化合物７７

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．４６（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｂｓ、１Ｈ）、８．６９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ１＝９．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ１＝９．０２Ｈｚ、Ｊ２＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ２＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．３０（ｍ、５Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、７Ｈ）。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド・２塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物９１

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．７５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｂｓ、１Ｈ）、８．２７（ｂｓ、ＮＨ_２ ^＋）、７．７３（ｄ、Ｊ１＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ１＝９．０３Ｈｚ、Ｊ２＝２．３１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ２＝２．３１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．０８（ｍ、ＨＨ）、２．８４（ｄ、３Ｈ）、２．１７−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド・２塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物９２

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．７５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｂｓ、１Ｈ）、８．２７（ｂｓ、ＮＨ_２＋）、７．７３（ｄ、Ｊ１＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ１＝９．０３Ｈｚ、Ｊ２＝２．３１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ２＝２．３１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．０８（ｍ、ＨＨ）、２．８４（ｄ、３Ｈ）、２．１７−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド・２塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝ピペリジン−４−イルアミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物９８

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．７９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｂｓ、１Ｈ）、８．８８（ｂｓ、１Ｈ）、８．５５（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｂｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ１＝９．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｄｄ、ｂｓ、Ｊ１＝９．０７Ｈｚ、Ｊ２＝１．９３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、ｂｓ、Ｊ２＝１．９３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．０１（ｍ、１０Ｈ）、２．８１（ｄ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５３（ｍ、８Ｈ）。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（３−エチル−ウレイド）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝３−エチル−ウレイド、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１２７の製造

３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（３０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、エチルイソシアネート（０．１１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を５０℃で２４時間攪拌した。追加のエチルイソシアネート（１．２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で４日間攪拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物をメタノール／トリエチルアミン８：２１０ｍＬで処理し、室温で４時間攪拌し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール−３０％ＮＨ_４ＯＨ９６：４：０．４と次に９０：１０：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８３ｍｇ）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．４８、１２．０５（２ｓ、１Ｈ）、１０．６５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２５、１０．１６（ｂｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｂｓ、１Ｈ）、６．６６−６．４７（ｍ、１Ｈ）、４．６５、４．５７（２ｂｓ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６８、１．６４（２ｓ、６Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ）、互変異体の混合物。

モルホリン−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１３０の製造

３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（３０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、モルホリン−４−カルボニルクロライド（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、２０当量）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で７日間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に投入し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液としてアセトン）、５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル１１２ｍｇを得て、それをメタノール／トリエチルアミン８：２１０ｍＬで処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール−３０％ＮＨ_４ＯＨ９６：４：０．４を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５３、１２．２３（２ｓ、１Ｈ）、１１．１４、１１．２５（２ｓ、１Ｈ）、１０．７８、１０．７５（２ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８８、７．７５（２ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．６８、６．５９（２ｍ、１Ｈ）、４．６０、４．５２（２ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６８、１．６５（２ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝３，３−ジメチル−ウレイド、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１２８

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５２、１２．１７（２ｓ、１Ｈ）、１１．３８、１１．１７（２ｓ、１Ｈ）、１０．７５、１０．７２（２ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．８９、７．７４（２ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．６７、６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５６、４．５１（２ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６９、１．６５（２ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

ピロリジン−１−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル］、化合物１２９

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５２、１２．１７（２ｓ、１Ｈ）、１１．１７、１０．９８（２ｓ、１Ｈ）、１０．７４、１０．７２（２ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．８７、７．７４（２ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．６５、６．５６（２ｍ、１Ｈ）、４．５８、４．５２（２ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｂｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．６９、１．６５（２ｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソニコチンアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝Ｎ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ］、化合物１１７の製造

段階１
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステルの製造
３−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（０．５ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、粗標題化合物を黄色シロップとして得て、それをそのまま次の段階で用いた。

段階２
３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−イソニコチン酸の製造
粗３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（３．２９ｍｍｏｌ）を０．５Ｎ水酸化ナトリウム（６．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍＬ）で処理し、７５℃で２時間攪拌した。追加量の０．５Ｎ水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）を加え、攪拌を７５℃で２時間続けた。塩酸（０．５Ｎ）を酸性ｐＨとなるまで加え、混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物を無水トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および塩化メチレン（５ｍＬ）に懸濁させ、室温で１時間攪拌し、溶媒留去して乾固させ、水（１０ｍＬ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。沈澱材料を濾過し、水と次にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（８２９ｍｇ）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．８８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）。

段階３
３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−イソニコチノイルクロライドの製造
３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−イソニコチン酸（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１５ｍＬ）およびオキサリルクロライド（０．６５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、６当量）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒留去して乾固させて粗標題化合物を得て、それをそのまま次の段階で用いた。

段階４
３−（｛３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ピリジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル［（ＩＶ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝Ｎ、Ｒ１＝（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］の製造
３−アミノ−４，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−イソニコチノイルクロライド（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１時間攪拌し、溶媒留去して乾固させ、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させることで粗標題化合物を得て、それをそのまま次の段階で用いた。

段階５
３−（｛３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ピリジン−４−カルボニル｝−アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［（Ｖ）Ｑ＝エチル、Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝Ｎ、Ｒ１＝（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］の製造
３−（｛３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ピリジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（０．７５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）および４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物をジエチルエーテルとともに攪拌し、濾過し、乾燥させて粗標題化合物を得て、それをそのまま次の段階で用いた。

段階６
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−イソニコチンアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｂ＝Ｎ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ］、化合物１１７の製造

３−（｛３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ピリジン−４−カルボニル｝−アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．７５ｍｍｏｌ）、脱水塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の混合物に、３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライド（４７８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、メタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を加えた。混合物を加熱して６０℃とし、攪拌を２時間続けた。溶媒を留去し、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１００ｍｇ）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５９、１２．３５（２ｓ、１Ｈ）、１１．０４、１１．０２（２ｓ、１Ｈ）、８．８７、８．８２（２ｓ、１Ｈ）、７．９３、７．８６（２ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、４．６１、４．５２（２ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６８、１．６４（２ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＣＨ、Ｅ＝Ｎ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ］、化合物１２１

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５７、１２．１４（２ｓ、１Ｈ）、１１．１１、１０．３５（２ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７０、４．６５（２ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６７、１．６２（２ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ニコチンアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｎ、Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ］、化合物１１８

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５３、（ｂｓ、１Ｈ）、１０．８４（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．１２−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．５９（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｍ、４Ｈ）。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｎ、Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］、化合物１４９

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５４、１２．２２（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｂｓ、１Ｈ）、８．３１−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｂｓ、６Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ニコチンアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｎ、Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝３−ヒドロキシ−プロピルアミノ］、化合物１５０

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５３、１２．２５（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．８４（ｂｓ、１Ｈ）、８．２７−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．５８（ｍ、３Ｈ）、６．６７−６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．４６（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、８Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｎ、Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝４−メトキシ−ベンジルアミノ］、化合物１５１

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．５２、１２．２５（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．４２−８．００（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．４６（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｂｓ、６Ｈ）、互変異体の混合物。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ベンズアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝イソプロピルアミノ−メチル］、化合物１３９の製造

段階１
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−安息香酸の製造
３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１８ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）溶液に、カリウムフタルイミド（２７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に６時間攪拌し、冷却して０℃とし、１Ｎ塩酸（１８０ｍＬ）で処理した。そうして生成した黄色固体を濾過し、水、エタノールで洗浄し、乾燥機で乾燥させた。エタノールによる結晶化によって、標題化合物を白色固体として得た（２７ｇ）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１３．２１（ｂｓ、１Ｈ）、７．９７−７．８６（ｍ、５Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）。

段階２
３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの製造
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−安息香酸（１．３５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（３０ｍＬ）懸濁液に０℃で攪拌下に、オキサリルクロライド（２．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）および脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５μＬ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１．５時間攪拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を脱水トルエンで希釈し、再度溶媒留去した。そうして得られた粗アシルクロライド（黄色固体）を脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と、３−アミノ−６，６−ジメチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液とで処理した。混合物を室温で２日間攪拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を塩化メチレンに溶かし、１ＮＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、溶離液として塩化メチレン／メタノール９８．５：１．５を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｂｓ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｂｓ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｍ、３Ｈ）。

段階３
３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造
３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液に、４ＮＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、揮発分を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を白色固体として得た（１．２４ｇ）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．７５（ｂｓ、１Ｈ）、９．８９（ｂｓ、２Ｈ）、７．９１−７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｂｓ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）。

段階４
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（３０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライド（０．７７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、酢酸エチルと次に塩化メチレン／メタノール９８：２で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．４ｇ）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｂｓ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

段階５
２−アミノメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミドの製造
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および塩化メチレン（１．５ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（５０μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。還流下に１時間攪拌後、揮発分を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン／メタノール／７ＮＮＨ_３のメタノール溶液９５：４：１で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状として得た（９３ｍｇ）。

ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４６２（ＭＨ^＋）。

段階６
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ベンズアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝イソプロピルアミノ−メチル］、化合物１３９の製造
２−アミノメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、アセトン（２２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸（１７１μＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間攪拌後、混合物を１ＭＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、塩化メチレン／メタノール／７ＮＮＨ_３のメタノール溶液９５：４：１で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。そうして得られた油状物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、２ＮＨＣｌのＥｔ_２Ｏ溶液（０．４ｍＬ）を加えた。揮発分の留去によって、標題化合物５６ｍｇを白色固体として得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．３３（ｂｓ、１Ｈ）、８．６１（ｂｓ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．５１（ｍ、６Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。

同様の操作を行って、下記の化合物を得た。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］、化合物１４１

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．３６（ｂｓ、１Ｈ）、８．８２（ｂｓ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．５２（ｍ、６Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）。

２−シクロブチルアミノメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝シクロブチルアミノメチル］、化合物１４２

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．３０（ｂｓ、１Ｈ）、８．９６（ｂｓ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．５３（ｍ、６Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−６−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンズアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＣＨ、Ｅ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル、Ｒ２＝フルオロ］、化合物１３５

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．４４（ｂｓ、１Ｈ）、８．９６（ｂｓ、２Ｈ）、７．７４−７．３５（ｍ、７Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ベンズアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＣＨ、Ｅ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝イソプロピルアミノ−メチル、Ｒ２＝フルオロ］、化合物１３３

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．４５（ｂｓ、１Ｈ）、８．７６（ｂｓ、２Ｈ）、７．７３−７．３９（ｍ、７Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。

Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−６−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒａ＝Ｒｂ＝メチル、Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝ＣＨ、Ｅ＝ＣＲ２、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ１＝モルホリン−４−イルメチル、Ｒ２＝フルオロ］、化合物１３７

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．４２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｂｓ、１Ｈ）、７．７２−７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｂｓ、２Ｈ）、４．０２−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．１（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）。

式（Ｉ）の化合物（例えば化合物１、１１および９０）による、１０ｎＭＩＧＦ１で刺激されたＭＣＦ−７飢餓細胞でのＩＧＦ１Ｒ自己リン酸化の阻害を示す図である。

Claims

式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ｒは、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ_２Ｒ１０、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびさらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、同一であるか異なっており、独立に水素、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびＲ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、同一であるか異なっており、独立に水素、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、またはＲ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていても良いヘテロシクロアルキル基を形成しており；
Ｒ１０は、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、窒素原子、ＣＨ、ＣＲ２またはＣＲ３を表し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうちの最大で２個が窒素原子を表し、およびＡ、Ｂ、ＤおよびＥのうちの最大で２個がＣＲ２またはＣＲ３を表し：
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、さらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義の通りであり；
ＲａおよびＲｂは同一であるか異なっており、水素またはメチルから選択され、ただし
ＲａおよびＲｂが水素原子であり、およびＡ、Ｂ、ＤおよびＥのそれぞれがＣＨ、ＣＲ２またはＣＲ３である場合、Ｒ１はＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、ＦおよびＣＨ_３以外であり；
Ａ、ＤおよびＥがＣＨであり、およびＢがＣＲ２であり、Ｒ２が４−メチルピペラジンまたはモルホリンである場合、Ｒ１はトリフルオロメチル、Ｆ、ニトロ、アミノ、ＮＨＣＯＲ４^Ｉ以外であり、Ｒ４^Ｉはイソプロピル［−ＣＨ（ＣＨ_３）_２］、シクロブチル、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３またはピロリジン−２−イルである。］
または該化合物の異性体、互変異体、担体、代謝物、プロドラッグおよび製薬上許容される塩。
Ｒが、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１が、ハロゲン、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびさらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
ＡおよびＤがＣＨまたは窒素であり、Ｂが窒素、ＣＨまたはＣＲ２であり、およびＥがＣＨまたはＣＲ３であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択される請求項１で定義される通りの式（Ｉ）の化合物。
Ｒ１が、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびさらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
ＡがＣＨまたは窒素であり、Ｂが窒素、ＣＨまたはＣＲ２であり、ＥがＣＨまたはＣＲ３であり、ＤがＣＨであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、ハロゲン、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択される請求項１または２で定義される通りの式（Ｉ）の化合物。
Ｒが、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１が、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびさらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
ＢがＣＨまたはＣＲ２であり、ＥがＣＨまたはＣＲ３であり、ＡおよびＤがＣＨであり；
ＲａおよびＲｂがメチルである請求項１から３で定義される通りの式（Ｉ）の化合物。
Ｒがアリールであり；
ＢおよびＥがＣＨ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、ならびにＡおよびＤがＣＨである請求項１から４のうちで定義される通りの式（Ｉ）の化合物。
ＢがＣＲ２であり、ならびにＡ、ＤおよびＥがＣＨであり；
Ｒ２が、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＲ７Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択される請求項１から５で定義される通りの式（Ｉ）の化合物。
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド；
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−ジメチルアミノ−フェニル｝−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−ジメチルアミノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルカルバモイル］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
および
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項１で定義される通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物：

（式中、ＲａおよびＲｂは請求項１で定義の通りであり、Ｑは低級アルキル基、例えばＣ_１−Ｃ_４アルキル基、より好ましくはメチルまたはエチルである。）を、式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ１およびＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅは請求項１で定義の通りであり、およびＺはヒドロキシ、ハロゲンまたは好適な脱離基である。）とを反応させる段階；
ｂ）得られた式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、ＲｂおよびＱは上記で定義の通りである。）を、酸性条件下に脱保護する段階；
ｃ）得られた式（Ｖ）の化合物：

（式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、ＲｂおよびＱは上記で定義の通りである。）を式（ＶＩ）の化合物：

（式中、ＺおよびＲは上記で定義の通りである。）と反応させることで、式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、ＲｂおよびＱは、上記で定義の通りである。）の化合物を得て、および場合によりそれを別の式（ＶＩＩ）の化合物に変換する段階；
ｄ）塩基性条件下で上記で定義の式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護して相当する式（Ｉ）の化合物を得て、それが１以上の不斉中心を有する場合には単一の異性体にさらに分離することができ、および場合により、それを別の式（Ｉ）の化合物および／または製薬上許容される塩に変換する段階
を含む、方法。
１）Ｒ１がニトロである式（ＶＩＩ）の化合物の還元によるＲ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物の製造；
２）Ｒ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ４は請求項１で定義の通りであり、およびＺは請求項７で定義の通りである。）と反応させることによるＲ１がＮＨＣＯＲ４である式（ＶＩＩ）の化合物の製造；
３）Ｒ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）のイソシアネート：

（式中、Ｒ８は請求項１で定義の通りである。）と反応させることによる、Ｒ１がＮＨＣＯＮＨＲ８である式（ＶＩＩ）の化合物の製造；
４）Ｒ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物を、式（Ｘ）の化合物：

（式中、Ｒ１０は請求項１で定義の通りであり、およびＺは上記で定義の通りである。）と反応させることによる、Ｒ１がＮＨＳＯ_２Ｒ１０である式（ＶＩＩ）の化合物の製造
５）Ｒ１がアミノである式（ＶＩＩ）の化合物を、還元剤の存在下に好適なアルデヒドまたはケトンと反応させることによる、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６基であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方が水素であり、および他方がさらに置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ７およびＲ９が請求項１で定義の通りであり、ならびにＲ８が上記で定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物の製造
のいずれかの方法で、式（ＶＩＩ）の化合物を他の式（ＶＩＩ）の化合物に変換する段階を含む、請求項８に記載の方法。
Ｒ１がアミノである式（Ｉ）の化合物を、還元剤の存在下に好適なアルデヒドまたはケトンと反応させることで、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が請求項９で定義の通りである式（Ｉ）の化合物に変換する段階をさらに含む請求項８に記載の方法。
処置を必要とする哺乳動物に対して有効量の請求項１で定義される通りの式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、調節異常タンパク質キナーゼ活性によって引き起こされるかおよび／または関連する疾患の治療方法。
調節異常ＩＧＦ−１Ｒまたはオーロラキナーゼ活性によって引き起こされるおよび／または関連する疾患を治療するための請求項１１に記載の方法。
調節異常ＩＧＦ−１Ｒ活性によって引き起こされるおよび／または関連する疾患の治療のための請求項１２に記載の方法。
疾患が、癌、細胞増殖障害、ウイルス感染、糖尿病性および新生児網膜症を含む網膜症および加齢性黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症および血管形成術または手術後の再狭窄などの血管平滑筋増殖または新生内膜形成が関与する状態、血管または臓器移植後に起こるものなどの移植血管疾患、末端肥大症および末端肥大症に続発する障害ならびに良性前立腺肥大などのＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達が関係する他の肥大状態、乾癬、線維性肺疾患、肺線維症、慢性または急性酸化的ストレスまたは過酸素症誘発組織損傷に関係する病気および肥満などのＩＧＦレベルまたはＩＧＦ−１Ｒ活性の上昇が関係する代謝障害からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
癌が、癌、扁平上皮癌、骨髄系またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮体癌、胃癌、腎明細胞癌、ブドウ膜メラノーマ、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫および髄芽腫からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
細胞増殖障害が、良性前立腺肥大、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
腫瘍血管形成および転移阻害を提供する請求項１１に記載の方法。
処置を必要とする哺乳動物に対して、少なくとも一つの細胞増殖抑制剤または細胞傷害剤と組み合わせて、放射線療法または化学療法を行う段階をさらに有する請求項１１に記載の方法。
処置を必要とする哺乳動物がヒトである請求項１１に記載の方法。
受容体を有効量の請求項１に定義される通りの化合物と接触させる段階を有するＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害方法。
治療上有効量の請求項１で定義される通りの式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩ならびに少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
１以上の化学療法薬をさらに含む請求項２２に記載の医薬組成物。
抗癌療法で同時、別個または順次に使用するための併用製剤としての、請求項１で定義される通りの式（Ｉ）の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩または請求項２２に記載の該化合物の医薬組成物および１以上の化学療法薬を含む製品またはキット。
医薬品として使用される、請求項１で定義される通りの式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における請求項１で定義される通りの式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。